專利名稱：微膠囊化的組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及某些微膠囊化的組合物，特別是農(nóng)藥組合物，特別是可用于施于已定植的植物，即通過葉面施用的組合物。
使用各種微膠囊化方法或技術(shù)，結(jié)合許多不同的活性成分，將農(nóng)藥和其它農(nóng)業(yè)化學(xué)品微膠囊化，已有了許多年的歷史。通常，生產(chǎn)這些組合物的目的是提供活性成分的控制釋放，且特別是提供更長期效力的釋放，這樣，它可以在一段時(shí)間內(nèi)釋放且在整個(gè)有效期內(nèi)均有作用。這點(diǎn)對于在相對短的時(shí)間或在某些環(huán)境條件下降解或分解的農(nóng)藥或其它成分特別有意義。因?yàn)槲⒛z囊化的組合物可持續(xù)地釋放到環(huán)境中，而非以初始劑量(initial dose)(象在非膠囊化或非控制釋放制劑如溶液、乳劑、顆粒劑等情況下所發(fā)生的)釋放到環(huán)境中，因此使用微膠囊組合物可在更長的一段時(shí)間內(nèi)提供活性成分的有效活性。
微膠囊化的農(nóng)藥主要用作苗前農(nóng)藥，也就是說，它們是在植物苗前或昆蟲出現(xiàn)之前施用到土壤，這樣可用于殺死或控制新生雜草或處于幼蟲階段的害蟲。在這些施用中，希望農(nóng)藥在一段時(shí)間內(nèi)(通常至少需要幾周)以相對較慢的速率釋放到環(huán)境中。
通常，農(nóng)用化學(xué)品的微膠囊化形式通過以下三種常規(guī)方法中的一種生產(chǎn)物理方法、相分離方法和界面聚合法。第三種方法，即界面聚合法，微膠囊壁是通過聚合反應(yīng)形成的聚合材料，聚合反應(yīng)優(yōu)選是在二相界面，通常是水相和與水不混溶有機(jī)相之間發(fā)生。通常二相是水包油形式的乳液；另外它們也可以是油包水形式的乳液。
US 4,285,720公開了用界面聚合技術(shù)生產(chǎn)微膠囊化的與水不混溶材料，包括農(nóng)藥或其它農(nóng)用化學(xué)品的方法。通常，此方法涉及以下兩相的生產(chǎn)，即含有水、一種或多種表面活性劑和保護(hù)性膠體的水相，和包含意欲膠囊化的材料、任選一種或多種溶劑和一種或多種有機(jī)多異氰酸酯的有機(jī)相。意欲膠囊化的材料或是上述溶劑均可作為多異氰酸酯的溶劑。
之后將二相混合，產(chǎn)生有機(jī)相于水相中的物理分散液。通常是在攪拌下將有機(jī)相加入水相來做到這點(diǎn)。調(diào)節(jié)攪拌及其它條件來產(chǎn)生水包油乳液，其中有機(jī)相(以所需大小的微滴形式)分散于水相中。之后，通過調(diào)節(jié)所得混合物的pH值和溫度，在有機(jī)相微滴和水相間的界面，實(shí)現(xiàn)多異氰酸酯的縮合反應(yīng)，形成聚合物或微膠囊的殼壁，包封有機(jī)相。
US 4,285,720中描述的方法構(gòu)想了利用一種或多種多異氰酸酯，且可以產(chǎn)生具有微滴大小為約0.5至約4,000微米，優(yōu)選約1至100微米的微膠囊。已證實(shí)，根據(jù)此專利的實(shí)施例以及其一般的技術(shù)生產(chǎn)的微膠囊，在提供各種農(nóng)藥控制和相對長期(經(jīng)幾周)的釋放方面是非常有效的。
然而，意欲用于葉面施用的微膠囊材料需要不同的性能。與相對長期的控制釋放相反，用于葉面施用的微膠囊劑需要相對快地釋放所有的材料，以提供迅速的農(nóng)藥活性。
利用來保護(hù)植物抵御蟲害的農(nóng)藥中引人注目的是擬除蟲菊酯類。在目前的農(nóng)業(yè)實(shí)踐中，用于植物葉面施用的含有擬除蟲菊酯的組合物是以非膠囊化形式提供的，典型的是乳油和可溫性粉劑，它們與水混合形成組合物，然后噴灑到植物上。
然而，已知在處理擬除蟲菊酯類時(shí)，某些情況下會(huì)引起有害的皮膚反應(yīng)。此反應(yīng)特征為灼傷、麻刺感、麻木或針刺般痛感，此反應(yīng)發(fā)生在操作者臉部最為明顯。這種反應(yīng)，稱作異常感覺(paraesthesia)，它通常是由被污染的手不經(jīng)意間將痕量的擬除蟲菊酯轉(zhuǎn)移到操作者的臉上而造成的。此問題在用諸如粉劑和顆粒劑等固體制劑時(shí)會(huì)特別嚴(yán)重。
農(nóng)藥的微膠囊化通?？墒罐r(nóng)藥操作的安全性增加至這樣的程度，即膠囊的聚合物壁使活性農(nóng)藥與操作者的接觸降至最小的程度。農(nóng)藥的微囊化也可以提供一些優(yōu)點(diǎn)，如可提供比相應(yīng)的乳油、可濕性粉劑或粉劑更高濃度形式的材料，相應(yīng)地降低被采用并釋放入環(huán)境的惰性材料如溶劑、表面活性劑、分散劑、載體等的量。然而，迄今為止已被利用來用于農(nóng)藥土壤施用的典型的緩慢控制釋放的微膠囊劑，在需要相對較快且完全釋放的施用方面是并不令人滿意。
發(fā)明概述本發(fā)明包括用于制備微膠囊的方法，該方法包含如下步驟(a)制備包含意欲膠囊化的與水不混溶材料、芳族二異氰酸酯和任選的含有三個(gè)或更多的異氰酸基的芳族多異氰酸酯的有機(jī)相，其中芳族多異氰酸酯與芳族二異氰酸酯的重量比為至多約1∶1.5；(b)將有機(jī)相引入包含水、保護(hù)性膠體和任選的表面活性劑的水相中；(c)在高剪切力下混合，形成水包油乳液，其中油滴平均具有約1至約5微米的大?。缓?d)調(diào)節(jié)(如必要)所需的溫度和/或水包油乳液的pH值，使界面聚合反應(yīng)發(fā)生，形成含有有機(jī)相的聚脲微膠囊。
附圖詳述


圖1-5是本發(fā)明組合物的殺蟲和除草評(píng)價(jià)結(jié)果的圖解描述。
發(fā)明詳述現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，具有相對較快地釋放且適合用于葉面施用的微膠囊化的農(nóng)用化學(xué)品可以通過利用描述于US 4,285,720中的一般方法并作二種基本變化與改進(jìn)而制備。這些變化與改進(jìn)涉及使用本文所描述的產(chǎn)生囊壁中無交聯(lián)或具有相對低交聯(lián)度的微膠囊的單體或單體混合物，并且形成水包油乳液，其中油相包含平均顆粒大小為約1至約5微米，優(yōu)選約2至約4.5微米的相對較小的微滴。此外，由于尺寸相對較小，使得所產(chǎn)生的本發(fā)明的膠囊具有相對薄的壁。US 4,285,720的內(nèi)容在此引入作為參考。
簡而言之，本發(fā)明方法涉及將與水不混溶材料(在此情況下優(yōu)選含有擬除蟲菊酯殺蟲劑的有機(jī)相)包封于聚脲的離散的膠囊中。在此方法中，異氰酸酯單體水解形成胺，接著與另外的異氰酸酯單體反應(yīng)，形成聚脲。通常，此方法包括兩個(gè)階段。
在第一階段中，制備與水不混溶的相于水相中的物理分散液。與水不混溶相包含意欲膠囊化的農(nóng)藥和下文描述的其它材料。如本領(lǐng)域中已知的，分散液通過高剪切裝置產(chǎn)生，并且進(jìn)行此步驟，直到獲得所需的微滴大小(如下文所討論的)。在此方法中余下的過程中，只需要溫和地?cái)嚢琛?br> 在第二階段中，分散液在高剪切力下攪拌，并保持在約20℃至約90℃的溫度下，在此期間，發(fā)生涉及有機(jī)二異氰酸酯和有機(jī)多異氰酸酯的反應(yīng)，從而在有機(jī)相和水相的微滴之間的界面形成聚脲。調(diào)節(jié)所得的混合物的pH值和溫度范圍促進(jìn)縮合反應(yīng)完成。
水相由水、保護(hù)性膠體和優(yōu)選表面活性劑制備。通常，在此相中的一種或多種表面活性劑可以是HLB范圍為約12至約16的陰離子或非離子表面活性劑。如果使用不只一種表面活性劑，單個(gè)表面活性劑的HLB值可以低于12或高于16，只要組合的表面活性劑的總的HLB值落在約12-16的范圍內(nèi)。適合的表面活性劑包括直鏈醇的聚乙二醇醚類、乙氧基化的壬基苯酚類、萘磺酸鹽、長鏈烷基苯磺酸鹽、環(huán)氧丙烷與環(huán)氧乙烷的嵌段共聚物、陰離子/非離子混合物等。優(yōu)選表面活性劑的疏水部分具有與與水不混溶的相似的化學(xué)特征。因此，當(dāng)后者含有芳族溶劑時(shí)，適合的表面活性劑應(yīng)是一種乙氧基化的壬基苯酚。特別優(yōu)選的表面活性劑包括環(huán)氧丙烷和環(huán)氧乙烷的嵌段共聚物以及陰離子/非離子混合物。
存在于水(或連續(xù))相中的保護(hù)性膠體必須強(qiáng)烈地吸附在油滴的表面上，其可選自廣泛的材料，如聚丙烯酸酯、甲基纖維素、聚乙烯醇、聚丙烯酰胺、聚(甲基乙烯基醚/馬來酸酐)、聚乙烯醇和甲基乙烯醚/馬來酸的接枝共聚物[水解的甲基乙烯醚/馬來酸酐(參見，美國專利4,448,929，在此引入作為參考)]；和木質(zhì)素磺酸的堿金屬或堿土金屬鹽。然而，優(yōu)選的是，保護(hù)性膠體選自木質(zhì)素磺酸的堿金屬或堿土金屬鹽，最優(yōu)選木質(zhì)素磺酸鈉。
在此方法中，基于水相的重量，表面活性劑(如果使用的話)濃度的范圍是約0.01至約3.0％，但也可以使用更高濃度的表面活性劑。保護(hù)性膠體通常以按重量計(jì)約0.1至約5.0％的量存在于水相中。所采用的保護(hù)性膠體的量取決于多種因素，如分子量、相容性等，只要它的存在足以包覆所有的油滴的表面。保護(hù)性膠體可以先于有機(jī)相，加入到水相中，也可以在加入有機(jī)相或形成其分散液后，加入到整個(gè)體系中。選擇表面活性劑使之不能把保護(hù)性膠體從微滴表面置換掉。
有機(jī)相包含意欲膠囊化的與水不混溶農(nóng)藥和/或其它農(nóng)用化學(xué)品、任選一種或多種溶劑、芳族二異氰酸酯以及優(yōu)選還包含芳族多異氰酸酯。適合的溶劑包括芳族烴，如二甲苯類、萘或芳烴的混合物；脂族或環(huán)脂族烴如己烷、庚烷和環(huán)己烷；烷基酯包括乙酸烷基酯和鄰苯二甲酸烷基酯、酮類，如環(huán)已酮或乙酰苯、氯代烴、植物油、或者二或多種這些溶劑的混合物。
我們發(fā)現(xiàn)，通過改進(jìn)US 4,285,720的方法，可以獲得這樣的微膠囊，即當(dāng)施用于農(nóng)業(yè)環(huán)境時(shí)，該微膠囊可以相對較快地釋放膠囊化的內(nèi)含物。
快速釋放特點(diǎn)是通過提供具有以下特征的微膠囊來完成的，即在聚合囊壁中無交聯(lián)度或具有相對小的交聯(lián)度和具有相對小的平均顆粒大小(如下文所討論)。囊壁由芳族二異氰酸酯或一種或多種芳族二氰酸酯與具有三個(gè)或更多個(gè)異氰酸基的多異氰酸酯的混和物形成，其中多異氰酸酯與二異氰酸酯的重量比是約1∶100至約1∶1.5，優(yōu)選約1∶50至1∶10。
可以用于本發(fā)明中的二異氰酸酯和多異氰酸酯是US 4,285,720中描述的那些。可用于本發(fā)明方法中的二異氰酸酯包括間亞苯基二異氰酸酯、對亞苯基二異氰酸酯、1-氯-2,4-亞苯基二異氰酸酯、4,4’-亞甲基二(苯基異氰酸酯)、3,3’-二甲基-4,4'-亞聯(lián)苯基二異氰酸酯、4,4’-亞甲基二(2-甲基苯基異氰酸酯)、3,3’-二甲氧基-4,4'-亞聯(lián)苯基二異氰酸酯、2,4-亞甲苯基二異氰酸酯、2,6-亞甲苯基二異氰酸酯、2,4-和2,6-亞甲苯基二異氰酸酯的異構(gòu)體混合物和2,2’5,5’-四甲基-4,4'-亞聯(lián)苯基二異氰酸酯。
可用于本發(fā)明的芳族多異氰酸酯具有三個(gè)或更多個(gè)異氰酸基，包括聚亞甲基多苯基異氰酸酯(可得自ICI或Bayer)，三苯甲烷三異氰酸酯(triphenylmethane triisocyanate)(“Desmodur R”)和1摩爾三甲基醇丙烷與3摩爾亞甲苯基二異氰酸酯的加成物(“Desmodur TH”)(Desmodur產(chǎn)品可得自Bayer A.G.)。
為提供所需的囊壁性能，是否需要多異氰酸酯，或者如果需要的話，相對量是多少，這些都將取決于組合物中的一或多種活性成分，以及組合物欲將使用于何處。例如，我們發(fā)現(xiàn)，對于用于葉面施用的含有除草劑吡氟禾草靈丁酯的微囊化組合物而言，僅使用亞甲苯基二異氰酸酯的混和異構(gòu)體而無需多異氰酸酯，和使用其中多異氰酸酯與二異氰酸酯的重量比可以高達(dá)約1∶1.5的混合物，均可以制備出令人滿意的膠囊劑。然而，對于含有殺蟲劑氯氟氰菊酯的組合物而言，需要一些多異氰酸酯來在膠囊壁中產(chǎn)生交聯(lián)。其中，多異氰酸酯二異氰酸酯的重量比應(yīng)當(dāng)是約1∶100至約1∶3，優(yōu)選約1∶50至約1∶10。
雖然US 4,285,720中公開了這二種類型的異氰酸酯的混合物的用途，特別是亞甲苯基二異氰酸酯(TDI)(各種異構(gòu)體)和多亞甲基多苯基異氰酸酯(PPD，而且實(shí)施例給出了PPI∶TDI的重量比從約2∶1至約1∶1的這兩種異氰酸酯混合物的用途，但此專利中未提供這些混合物的其它用途信息。
在此方法中，使用的有機(jī)異氰酸酯的總量將決定形成的微膠囊的囊壁含量。通常按微膠囊重量計(jì)，異氰酸酯(和相應(yīng)的由其形成的微膠囊壁)包含約2.0至約15％，最優(yōu)選約5至約10％。
被膠囊化的材料是農(nóng)用化學(xué)品，優(yōu)選農(nóng)藥，且優(yōu)選適合于葉面施用的材料。適合于本發(fā)明的農(nóng)藥包括殺蟲劑(特別是擬除蟲菊酯類)、除草劑和殺真菌劑。其它農(nóng)用化學(xué)品如植物和昆蟲生長調(diào)節(jié)劑也可以包括在內(nèi)。被膠囊化的材料可以是兩種或多種這些成分的組合。
對US 4,285,720方法作出的第二個(gè)明顯的改變在于所產(chǎn)生的微膠囊的大小，該大小相應(yīng)于在水包油乳液中的有機(jī)相的微滴大小。上述專利公開的是，所需的微滴大小是在約0.5至約4000微米的范圍內(nèi)，對于大多數(shù)農(nóng)藥施用而言，優(yōu)選的范圍是約1至100微米。然而，采用根據(jù)本發(fā)明的方法，平均顆粒大小應(yīng)該更小，即約1至約5微米，優(yōu)選約2至約4.5微米。如本領(lǐng)域通常所知的，微滴大小可以通過攪拌速度和時(shí)間以及通過所采用的表面活性劑的類型和用量來調(diào)節(jié)。
為獲得適宜的乳液，將有機(jī)相在攪拌下加入到水相中。采用適合的分散裝置來將有機(jī)相分散于水相中。這種裝置可以是任何高剪切裝置，操作這種裝置使得能夠獲得大小在約1至約5，優(yōu)選約2至4.5微米范圍內(nèi)的所需的微滴(和相應(yīng)的微膠囊顆粒)。一旦獲得合適大小的微滴，就停止分散裝置的操作并且在此方法的余下的過程中，只需進(jìn)行溫和地?cái)嚢琛?br> 為形成微膠囊，然后將二相混合物的溫度從環(huán)境溫度升至約20℃至約90℃，優(yōu)選約40℃至約90℃。根據(jù)體系要求，如US 4,285,720中所述，可以調(diào)節(jié)pH值至適宜的水平。
除了液體農(nóng)藥或其它農(nóng)用化學(xué)品，有機(jī)相也可以含有懸浮的生物活性固體，如PCT申請No.95/13698中所述；例如，它可以含有懸浮于液體農(nóng)藥中的第二種固體農(nóng)藥。另外，如果膠囊化的農(nóng)藥對紫外光或光化學(xué)效應(yīng)光敏感或?qū)е陆到?，膠囊劑也可以含有選自二氧化鈦，氧化鋅和二氧化鈦和氧化鈦的混合物的懸浮固體紫外光保護(hù)劑，如我們在1995年4月27日申請的，系列號(hào)為08/430,030，題目為“含有生物活性化合物和紫外光保護(hù)劑懸浮液的微膠囊劑”的共同未決的專利申請中的描述。
利用本發(fā)明的改進(jìn)，可生產(chǎn)出微膠囊化的農(nóng)藥，這些膠囊化的農(nóng)藥具有在操作期間安全的優(yōu)點(diǎn)，而且當(dāng)施用時(shí)，它們可以等同于這些農(nóng)藥的液體制劑如乳油。此外，使用本發(fā)明的微膠囊劑使得可以用一種等效的微膠囊化制劑(它可以含有更高濃度的農(nóng)藥且相應(yīng)更低濃度的溶劑、表面活性劑等)來替代先前已經(jīng)使用的乳油，因此可降低釋放入環(huán)境的溶劑、表面活性劑等的量。此后一種改進(jìn)是可能的，因?yàn)榭梢灾苽涓叨蕊柡腿芤夯蜣r(nóng)藥于有機(jī)溶劑中的懸浮液的微膠囊劑，而相同的濃度或許不適合于乳油，因?yàn)檗r(nóng)藥在貯存、操作期間和其它環(huán)境下可能會(huì)結(jié)晶出來。此外，與乳油相比較，所生產(chǎn)的微囊劑是水基制劑，即所述膠囊的含水懸浮液，它進(jìn)一步降低在制劑中并且隨后將引入環(huán)境中的溶劑的相對量。
業(yè)已顯示，本發(fā)明的膠囊提供的生物活性大致等同于乳油。因此它們適合用于通常乳油使用的地方——不僅可以用于植物的葉面施用，而且可以作其它施用，如施于土壤或施于建筑之中或周圍。
本發(fā)明通過下列實(shí)施例加以說明制備微膠囊化的氯氟氰菊酯產(chǎn)品的一般方法如下將工業(yè)級(jí)(純度88％)的氯氟氰菊酯溶解于溶劑中，制備有機(jī)相。如果包括二氧化鈦，如實(shí)施例3中的情況，先將分散劑加入到溶液中，接著加入二氧化鈦。最后加入有機(jī)異氰酸酯。
通過將特定的成分溶解于水中，制備出水相。之后通過高速攪拌器攪拌，將有機(jī)相與水相混和，從而形成水包油乳液。繼續(xù)攪拌，直到油滴的平均大小是3.0+1微米。然后，在保持溫和攪拌的同時(shí)，將乳液的溫度用時(shí)約30分鐘升至50℃，且在此水平保持3小時(shí)，在此期間形成微膠囊殼。
讓所得的懸浮液冷卻至室溫。然后加入附加成分，并用硫酸來調(diào)節(jié)pH值至5.0，由此產(chǎn)生更穩(wěn)定的懸浮液。膠囊的大小相應(yīng)于原有油滴大小。在顯微鏡下觀察，觀察到形成完好的離散顆粒。
用于下列實(shí)施例的成分是氯氟氰菊酯，工業(yè)級(jí)(純度88％)Solvesso 200芳族溶劑(可得自Exxon)二氧化鈦-USP328-0.3微米顆粒大小，來源于Whittaker,Clark &Daniels Ltd。
Hypermer LP1、Hypermer LP5和Atlox 4912分散劑(可得自ICI)Reax 100M保護(hù)性膠體(木質(zhì)素磺酸鈉鹽，40wt％水溶液，可得自Westvaco Chemicals)Tergitol NP7和XD表面活性劑(可得自Union Carbide)
Witconate 90表面活性劑(可得自Witco)Kelzan(黃原膠，可得自Monsanto)Proxel GXL(殺生劑，可得自ICI)實(shí)施例中給出了這些成分的量。
實(shí)施例1組合物組分重量，克 重量，％有機(jī)相氯氟氰菊酯(工業(yè)級(jí))116.829.2Solvesso 200 54.8 13.7多亞甲基多苯基異氰酸酯0.4 0.1甲苯二異氰酸酯(80％2,4-異構(gòu)體；20％2,6-異構(gòu)體)13.5 3.4水相Reax 100M(40％wt溶液) 15.9 4.0Tergitol NP7(20wt％溶液) 12.7 3.2水181.745.4附加成分氨(30wt％水溶液) 2.0 0.5Kelzan0.4 0.1Proxel GXL0.4 0.1濃硫酸1.2 0.3總量 400.0100.0
實(shí)施例2組分重量，克 重量，％有機(jī)相氯氟氰菊酯(工業(yè)級(jí))103.1 25.8Solvesso 200 65.616.4多亞甲基多苯基異氰酸酯0.4 0.1甲苯二異氰酸酯(80％2,4-異構(gòu)體；20％2,6-異構(gòu)體)13.33.3水相Reax 100M(40％wt溶液) 10.32.6Witconate 90 1.0 0.3Tergitol XD 3.1 0.8水192.4 48.1附加成分氨(30wt％水溶液) 2.0 0.5Kelzan0.5 0.1Proxel GXL0.4 0.1Reax 85A 5.8 1.5濃硫酸1.9 0.5總量 400.0 100.0
實(shí)施例3組分重量，克 重量，％有機(jī)相氯氟氰菊酯(工業(yè)級(jí))113.2 28.3Solvesso 200 58.414.6二氧化鈦 9.7 2.4Hypermer LP5 6.1 1.5Hypermer LP1 2.1 0.5多亞甲基多苯基異氰酸酯0.5 0.1甲苯二異氰酸酯(80％2,4-異構(gòu)體；20％2,6-異構(gòu)體)14.83.7水相Reax 100M(40％wt溶液) 10.52.6Witconate 90 1.0 0.3Tergitol XD 3.1 0.8水176.5 44.2附加成分氨(30wt％水溶液) 2.0 0.5Kelzan0.5 0.1Proxel GXL0.4 0.1濃硫酸1.2 0.3總量 400.0 100.0
實(shí)施例4A-4F-吡氟禾草靈丁酯制備微膠囊劑的一般方法如下通過將148g工業(yè)級(jí)吡氟禾草靈丁酯(純度90.7％)與所指的12.0g亞甲苯基二異氰酸酯(TDI,80％2,4-異構(gòu)體和20％2,6-異構(gòu)體的混合物)和多亞甲基多苯基異氰酸酯(PPI)混合，制備出有機(jī)相。
通過將3.72g Reax 100M(40wt％水溶液)和3.72g Tergitol XD(20wt％水溶液)溶解于水中，制備出水相。在攪拌下，將有機(jī)相傾入水相中，并繼續(xù)攪拌，直到油滴的平均大小介于4.1至4.7微米之間。之后，在保持溫和攪拌的同時(shí)，將乳液的溫度升至50℃，并在此水平保持3小時(shí)。
所得的微膠囊劑懸浮液冷卻到室溫。下文的表1為對膠囊劑的描述。
表1實(shí)施例序號(hào) 4a 4b 4c 4d 4e 4f吡氟禾草靈丁酯wt％ 43.7 43.7 43.7 43.743.7 43.7PPI∶TDI重量比 只有 80∶20 60∶40 40∶60 20∶80 只有PPITDI顆粒大小，微米 4.7 4.54.44.2 4.34.1生物效力評(píng)價(jià)在大田試驗(yàn)中，實(shí)施例1-3的產(chǎn)品的生物活性與氯氟氰菊酯標(biāo)準(zhǔn)乳油(EC)的生物活性作比較。如下文所示，在這些試驗(yàn)中，甚至在施用的當(dāng)天，使用本發(fā)明產(chǎn)品獲得的昆蟲防治水平也可以與用非膠囊化的產(chǎn)品的相比。
防治棉花上的棉鈴象(ANTHONOMUS GRANI)將產(chǎn)品施用于隨機(jī)完全區(qū)組，設(shè)四組重復(fù)。每個(gè)產(chǎn)品以三種施用量--0.01、0.02和0.03磅氯氟氰菊酯/英畝施用。通過確定每一試驗(yàn)小區(qū)中棉鈴象損害的棉蕾(未開的花蕾)(％)水平來評(píng)價(jià)活性，而這點(diǎn)是通過如下手續(xù)完成在處理后第3和7天，從每一試驗(yàn)小區(qū)收集50個(gè)刮刀大小(eraser sized)的花蕾，并由之評(píng)價(jià)棉鈴象的危害。將數(shù)據(jù)進(jìn)行因子(factorial)分析。綜合結(jié)果示于
圖1中。
防治大豆上的黎豆夜蛾(ANTICARSICA JEMMATALIS)將產(chǎn)品施用于隨機(jī)完全區(qū)組，設(shè)四組重復(fù)。每個(gè)產(chǎn)品以三種施用量——0.01、0.02和0.03磅氯氟氰菊酯/英畝施用。通過在施用后第3和7天每12行走行(feet)的幼蟲數(shù)來確定活性。將數(shù)據(jù)進(jìn)行因子分析。綜合結(jié)果示于圖2中。
防治棉花上的煙芽夜蛾(HELIOTHIS VIVESCENS)在此試驗(yàn)中，活性通過大田生長的棉花的實(shí)驗(yàn)室葉片生物測定來確定。每種制劑以三種施用量——0.0025、0.005和0.01磅氯氟氰菊酯/英畝施用。處理的葉片收集于大田，轉(zhuǎn)移到實(shí)驗(yàn)室，并與1-3齡煙芽夜蛾幼蟲(每葉5蟲)一起放置在培養(yǎng)皿中。結(jié)果示于圖3和4中，分別代表在處理后0和1天的評(píng)價(jià)。
在所有的三種試驗(yàn)中，在可比施用量下施用的制劑間不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。
在溫室試驗(yàn)中，實(shí)施例4a-4f的產(chǎn)品的生物效力與此除草劑的標(biāo)準(zhǔn)乳油(EC)的生物效力相比較。
試驗(yàn)材料的可噴霧乳液是按0.016、0.031、0.063和0.125磅吡氟禾草靈丁酯/英畝的施用量苗后施用，苗后施用于包括四種雜草——狗尾草(Setaria viridis)、闊葉臂形草(Bracharia platyphylla)、馬唐(Digitariasarngiralis)和費(fèi)氏狗尾草(Setaria faberi)的托盤上。
在處理后第14和21天(“DAT”)，對雜草防治進(jìn)行評(píng)級(jí)。圖5顯示試驗(yàn)材料的等級(jí)，是所有四種施用量的平均值。由此圖可見，與乳油相比，只用PPI(實(shí)施例4a)或使用PPI∶TDI的比率大于1∶1(實(shí)施例4b和4c)制備的組合物效果差，而本發(fā)明的組合物(實(shí)施例4d-4f)顯示出與EC可比的防治周數(shù)(week control)。
哺乳動(dòng)物毒性評(píng)價(jià)實(shí)施例2和3的產(chǎn)品用于哺乳動(dòng)物皮膚與眼刺激試驗(yàn)。為比較起見，試驗(yàn)樣品包括含有按重量計(jì)12.5％氯氟氰菊酯的乳油(“EC”)和緩釋的微膠囊化的氯氟氰菊酯(10wt％)(“SR”)。試驗(yàn)程序如下進(jìn)行眼刺激試驗(yàn)試驗(yàn)在新西蘭白兔上進(jìn)行，一組六只。體重在給藥的當(dāng)天稱量。所有的兔子重量均超過2千克。產(chǎn)品以原有濃度施用。然而，在原濃度下施用乳油產(chǎn)生機(jī)能異常(parasthesia)，使得在這些試驗(yàn)中不能進(jìn)行完全的評(píng)價(jià)。因此，也施用此EC(0.5w/v)的稀釋的水噴霧液。
將大致0.1ml的每一種試驗(yàn)材料注入至每一兔子左眼的結(jié)膜囊中，并輕輕閉合眼瞼1-2秒鐘。右眼作為對照。在施用后的大約1小時(shí)和1、2和3天，檢查試驗(yàn)與對照眼。使用Draize等級(jí)來記錄眼反應(yīng)的級(jí)別。如果在第3天觀察到刺激征兆，則將觀察時(shí)期延至第4和7天，并至少每周觀察一次，直到第21天或直到眼睛出現(xiàn)正常，不論那種情況出現(xiàn)得早。皮膚刺激試驗(yàn)如下通過豚鼠脅腹試驗(yàn)測定皮膚刺激試驗(yàn)在體重為250-350克的雌性豚鼠上進(jìn)行，一組6只。在每一面脅腹剃出大約6厘米×5厘米的面積。將100微升的試驗(yàn)物質(zhì)施用于每一動(dòng)物的一面脅腹，并將對照(只有載體或是空白制劑)施用于另一面脅腹。施用大約15分鐘后，觀察每一只豚鼠5分鐘，記錄豚鼠試圖將其頭完全扭向施用位點(diǎn)的那一側(cè)脅腹的次數(shù)。在施用后大約30分鐘、1、2、3、4、5和6小時(shí)時(shí)，再重復(fù)觀察5分鐘。在上述觀察時(shí)間點(diǎn)使用攝像機(jī)進(jìn)行觀察，攝像機(jī)上安裝有計(jì)數(shù)裝置以便記錄。以頭扭向試驗(yàn)與對照脅腹間的次數(shù)差異來計(jì)算反應(yīng)。潛在的機(jī)能異常反應(yīng)級(jí)別根據(jù)下列標(biāo)準(zhǔn)來定性平均扭頭次數(shù)/時(shí)間點(diǎn)分類＜5實(shí)際上無反應(yīng)5-12 低13-20 中21-39 高＞40 非常高毒性評(píng)價(jià)的結(jié)果于表1中所示。
表Ⅰ組合物 眼刺激皮膚刺激EC中度/嚴(yán)重嚴(yán)重(稀釋)(無) (實(shí)際無)實(shí)施例2- 溫和實(shí)施例3 無/中度 溫和SR中度溫和前面的結(jié)果表明，一方面，本發(fā)明的微膠囊化的組合物具有與含有相同活性成分的非膠囊化組合物可比的生物效力。這些結(jié)果表明，雖然進(jìn)行了膠囊化，但本發(fā)明組合物可提供活性成分的相對快速釋放和有效利用率。另一方面，在眼和皮膚刺激方面的特性，它并不類似于非膠囊化的產(chǎn)品。這種性能的組合是出人意外的。
權(quán)利要求
1.一種制備含有農(nóng)用活性材料的微膠囊劑的方法，它包含如下步驟(a)制備包含意欲膠囊化的與水不混溶材料、芳族二異氰酸酯和任選的含有三個(gè)或更多的異氰酸基的芳族多異氰酸酯的有機(jī)相，其中有機(jī)相包括芳族二異氰酸酯和芳族多異氰酸酯時(shí)，多異氰酸酯和二異氰酸酯的重量比為從約1∶100至約1∶1.5；(b)將有機(jī)相引入包含水、保護(hù)性膠體和任選的表面活性劑的水相中，從而形成有機(jī)相于水相中的分散液；(c)在高剪切力下混合分散液，形成水包油乳液，其中油滴的平均大小為約1至約5微米；(d)必要時(shí)調(diào)節(jié)水包油乳液的溫度和/或pH值，使聚合反應(yīng)發(fā)生，形成含有有機(jī)相的聚脲微膠囊。
2．根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中，有機(jī)相不合具有三個(gè)或更多個(gè)異氰酸基的芳族多異氰酸酯。
3．根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中，有機(jī)相包含芳族二異氰酸酯和具有三個(gè)或更多個(gè)異氰酸基的芳族多異氰酸酯。
4．根據(jù)權(quán)利要求3的方法，其中，芳族二異氰酸酯與芳族多異氰酸酯的重量比是約1∶50至約1∶10。
5．根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一方法，其中，油滴的平均大小為約2至約4.5微米。
6．根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一方法，其中，芳族二異氰酸酯是亞甲苯基二異氰酸酯。
7．根據(jù)權(quán)利要求1或3-6中任一方法，其中，芳族多異氰酸酯是多亞甲基多苯基異氰酸酯。
8．根據(jù)權(quán)利要求7的方法，其中，芳族二異氰酸酯是亞甲苯基二異氰酸酯。
9．根據(jù)權(quán)利要求1-8中任一方法，其中，被膠囊化的材料包含擬除蟲菊酯殺蟲劑。
10．根據(jù)權(quán)利要求1-9中任一方法，其中，被膠囊化的材料包含氯氟氰菊酯。
11．根據(jù)權(quán)利要求1-8中任一方法，其中，膠囊化的材料包含吡氟禾草靈丁酯。
12．用權(quán)利要求1的方法生產(chǎn)的微膠囊劑。
13．用權(quán)利要求3的方法生產(chǎn)的微膠囊劑。
14．用權(quán)利要求1-11中任一方法生產(chǎn)的微膠囊劑。
全文摘要
特別適合于葉面施用的聚脲微膠囊劑,它通過界面聚合方法制備,其中聚脲是由芳族二異氰酸酯和任選的具有三個(gè)或更多個(gè)異氰酸基的芳族多異氰酸酯形成,當(dāng)兩種類型的異氰酸酯都存在時(shí),多異氰酸酯:二異氰酸酯的重量比是約1∶100至約1∶15,且其中生產(chǎn)出的微膠囊劑的平均顆粒大小為約1至約5微米。與常規(guī)的液體農(nóng)藥組合物(例如乳油)相比,此微膠囊劑可以提供更安全的操作性和更高的活性成分負(fù)載,同時(shí)提供基本上與液體組合物等同的生物活性。
文檔編號(hào)A01N53/14GK1222095SQ9719566
公開日1999年7月7日 申請日期1997年5月19日 優(yōu)先權(quán)日1996年5月23日
發(fā)明者陳金玲, K-S·李, M·羅德森, H·B·舍爾 申請人:澤尼卡有限公司