專利名稱：作為殺蟲劑的雙環(huán)胺的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的雙環(huán)胺、其制備方法、其構(gòu)成的殺蟲劑組合物，及其與此有關(guān)的殺滅及控制昆蟲害蟲的方法。
本發(fā)明提供式(Ⅰ)及式(Ⅱ)化合物，及其衍生的酸加成鹽、季銨鹽及N-氧化物
(Ⅰ)
(Ⅱ)其中R1代表式(A)基團(tuán)
(A)其中W、X、Y和Z各自代表或者是CR基團(tuán)或者為氮原子，條件是W、X、Y和Z中不超過2個(gè)代表氮原子而每個(gè)R代表獨(dú)立選自氫及鹵原子及氰基、氨基、肼基、酰氨基、羥基、烷基、羥基烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、鏈烯基、鏈烯氧基、烷氧基鏈烯基、鏈炔基、羧?；?、烷氧基羰基、芳基及雜環(huán)基團(tuán)，所述基團(tuán)含有達(dá)6個(gè)碳原子，其中R2代表基團(tuán)XR3而X代表氧或基團(tuán)NR4，其中R3和R4獨(dú)立選自氫或選自烷基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、鏈烯基、芳鏈烯基、鏈炔基、雜環(huán)烷基、烷氧羰基及羧?；鶊F(tuán)，所述基團(tuán)含有1-15個(gè)碳原子，所述基團(tuán)可由選自鹵素、氰基、羧基、羧?；?、氨基甲?；⑼檠豸驶?、烷氧基、亞烴基二氧基、羥基、硝基、鹵代烷基及烷基基團(tuán)中的一或多個(gè)取代基任選取代；R1優(yōu)選鹵素取代的苯基、吡啶基或二嗪基團(tuán)。
本發(fā)明優(yōu)選提供式(Ⅰ)及式(Ⅱ)化合物及其酸加成鹽，其中R1代表任選鹵素取代的苯基基團(tuán)或任選鹵素取代的吡啶基、噠嗪基或吡嗪基、R3和R4(若存在)各自代表氫或C1-6烷基、鏈烯基、鏈炔基、苯基、苯甲基、吡啶甲基、噻吩基甲基、噻唑基甲基基團(tuán)，這些基團(tuán)可由選自烷基、烷氧基、烷氧基羰基、氰基、可選取代的烷磺?；鶊F(tuán)或鹵原子中的一或多個(gè)任選取代。
化合物的特別優(yōu)選的基團(tuán)是那些其中R1代表任選鹵素取代的苯基或吡啶基團(tuán)，X代表氧而R3代表含有達(dá)4個(gè)碳原子的烷基基團(tuán)的基團(tuán)。
化合物的最優(yōu)選的基團(tuán)是那些其中R1代表5-鹵代吡啶-3-基基團(tuán)，X代表氧而R3代表烷基的基團(tuán)。
本發(fā)明的式Ⅰ的特別化合物包括下表Ⅰ中列出的化合物，其中給出了每個(gè)化合物中R1和R2代表的基團(tuán)。
表Ⅰ編號 R1R21 5-氯吡啶-3-基甲氧基2 3,5-二氟苯基 甲氧基3 2,3-二氟苯基 甲氧基4 五氟苯基 甲氧基5 2,3-二氯苯基 甲氧基6 5-氯吡啶-3-基苯甲氧基7 4-甲氧基苯基 苯甲氧基8 苯基 苯甲氧基9 3,5-二氟苯基 羥基103,5-二氟苯基 苯甲氧基113,5-二氟苯基 二甲基氨基123,5-二氟苯基 苯基氨基133,5-二氟苯基 3-甲基苯甲氨基143,5-二氟苯基 4-氯苯甲氧基155-溴吡啶-3-基甲氧基165-氯吡啶-3-基烯丙氧基175-氯吡啶-3-基炔丙氧基185-氯吡啶-3-基二甲基氨基1 95-氯吡啶-3-基 苯基氨基205-氯吡啶-3-基氨基215-氯吡啶-3-基羥基225-氯吡啶-3-基叔丁氧基羰基氨基235-氯吡啶-3-基2,2-二氟乙氧基245-氯吡啶-3-基2-甲基丙氧基255-氯吡啶-3-基乙酰氧基265-氯比啶-3-基乙酰氨基275-甲氧吡啶-3-基 甲氧基285-氯吡啶-3-基苯甲酰氧基296-氯噠嗪-3-基甲氧基306-氯吡嗪-2-基甲氧基315-溴嘧啶-4-基甲氧基式Ⅱ的化合物的特殊實(shí)例包括表Ⅱ中列出的那些，其中R1和R3的含義給出如下編號 R1R3325-氯吡啶-3-基甲基335-氯吡啶-3-基苯甲基345-氯吡啶-3-基2,2-二氟乙基355-氯吡啶-3-基2-甲基丙基應(yīng)該知道式Ⅰ的雙環(huán)胺化合物能夠以一種以上的異構(gòu)體形式存在，原因是基團(tuán)R1和R2可或者為外向或者為內(nèi)向關(guān)系的位置，因此本發(fā)明范圍包括其外和內(nèi)形式及其混合物，也包括由于順和反取代構(gòu)型或者R1或R2中任一存在的手性中心引起的任何異構(gòu)體變化。
適當(dāng)?shù)乃峒映甥}包括那些與無機(jī)酸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸及磷酸，或者有機(jī)羧酸如草酸、酒石酸、乳酸、丁酸、甲苯甲酸、乙酸及苯二甲酸，或磺酸如甲磺酸、苯磺酸及甲苯磺酸形成的鹽。
式(Ⅰ)化合物的制備可通過應(yīng)用一或多個(gè)下面所述的合成技術(shù)來完成，且在實(shí)施例中進(jìn)一步說明。
通式(Ⅰ)的化合物可由通式(Ⅵ)化合物通過與適當(dāng)?shù)膲A，如二異丙基氨化鋰(LDA)處理，再與芳基或雜芳基鹵化物(R1Hal)反應(yīng)而制備。
通式(Ⅵ)化合物可在適當(dāng)堿如乙醇鉀存在下通過用芳烴磺酰甲基異氰化物(如甲苯磺酰甲基異氰化物)處理通式(Ⅷ)化合物而制備。
通式(Ⅷ)化合物可通過Robinson托品酮合成而制備，見，如，J.Chem.Soc.,1917,111,762。另外，通式(Ⅷ)化合物可由環(huán)庚-2,6-二烯酮(Ⅺ)通過與胺(R2NH2)以如Tetrahedron,1973,155,Bull,Chem.Soc.Jpn.,1971,44,1708及J.Org.Chem.1971,36,1718中所述類似的方法進(jìn)行反應(yīng)而制備。
在另一方法中，其中R2代表XR3基團(tuán)的式(Ⅰ)化合物，可由其中R2剛為氫的對應(yīng)化合物(其制備在International Patent Application WO96/37494已公開)通過與過氧化物如二甲基二環(huán)氧乙烷反應(yīng)生成其中R2為羥基的式(Ⅰ)化合物，然后再與R3-L化合物反應(yīng)而制備，R3-L是易取代原子或基團(tuán)如鹵原子或甲磺酸酯或甲苯磺酸酯基。在該方法的一個(gè)改變中，其中R2為氫的式(Ⅰ)化合物可與二酰基過氧化物如苯甲?；^氧化物反應(yīng)，再水解得到的酯生成其中R2為羥基的化合物。
另外，在適當(dāng)堿如氫化鈉存在下，通式(Ⅰ)化合物可如J.Med.Chem.,1975,18,496中所述，通過用通式(Ⅹ)的芳基或雜芳基乙腈處理通式(Ⅸ)化合物而制備，。
可用下列方法制備式Ⅰ化合物，其中R2代表氨基或取代氨基基團(tuán)。
N,N-二烷基肼可與環(huán)庚-2,6-二烯酮反應(yīng)生成8-二烷基氨基-8-氮雜[3.2.1]辛-3-酮。然后按以下所列的方法將這些原料轉(zhuǎn)化成所要求的式(Ⅰ)產(chǎn)物，如外向-3-(5-氯吡啶-3-基)-內(nèi)向-3-氰基-8-N,N’-二甲氨基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷(1)。
另一方法應(yīng)用其中R1為氫的式(Ⅰ)化合物與適當(dāng)?shù)陌坊瘎┤鏞-2,4-二硝基苯基羥胺反應(yīng)，例如由外向-3-(5-氯吡啶-3-基)-內(nèi)向-3-氰基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷與該試劑，在適當(dāng)堿如二異丙基乙胺存在下，在如四氫呋喃溶劑中，在65℃下反應(yīng)數(shù)小時(shí)來說明。
在另一方法中其中R2為氫的式(Ⅰ)化合物可與N-叔丁氧基羰基取代的oxiridazine反應(yīng)生成其中R2為叔丁氧基羰基氨基的化合物，然后將其轉(zhuǎn)化成其中R2為氨基的式(Ⅰ)化合物(J Vidal,L Guy,S Sterin,ACollet J.Org.Chem.,58(1993)18,4791及J Vidal,S Damestoy,SSterin,A Collet Tetrahedron Lett.,36,(1995),9,1439)。例如，外向-3-(5-氯吡啶-3-基)-內(nèi)向-3-氰基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷可與叔丁氧基氨基甲?；〈膒henyloxiradazine反應(yīng)生成外向-3-(5-氯吡啶-3-基)-內(nèi)向-3-氰(基-8-叔丁氧基-氨基甲?；?8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷。它可與適當(dāng)?shù)乃崛缛宜?、再與堿如氫氧化鈉水溶液轉(zhuǎn)化生成外向-3-(5-氯吡啶-3-基)-內(nèi)向-3-氰基-8-氮基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷。
因此可將氨基進(jìn)一步衍生，如乙?；蛲榛善渌氖?Ⅰ)化合物。
在以上所列的某些方法中式(Ⅱ)N-氧化物是作為副產(chǎn)物而產(chǎn)生的。它們也可由其中R2為羥基的式(Ⅰ)化合物在銀鹽如碳酸銀存在下烷基化而專門制得。
據(jù)信關(guān)于通式(Ⅵ)化合物以前未有敘述。因此本發(fā)明的另一方面提供了式(Ⅵ)化合物，其中R2具有以上給出的任何意義。
本發(fā)明的另一方面提供了在害蟲所在地(locus)抗昆蟲及類似害蟲的方法，即通過將殺蟲有效量的包括式Ⅰ化合物或其酸加成鹽的殺蟲組合物施加到該所在地或害蟲上而實(shí)現(xiàn)。
式Ⅰ化合物及其酸加成鹽可用于抗擊及控制昆蟲害蟲如鱗翅目、雙翅目、同翅目及鞘翅目(包括條葉甲屬(diabrotica)如玉米根蟲)以及其它無脊椎害蟲如螨類害蟲的傳染。這些可用本發(fā)明化合物抗擊及控制的昆蟲及螨類害蟲包括那些與農(nóng)業(yè)(該術(shù)語包括供食品及纖維制品的作物的生長)、園藝及蓄牧業(yè)、林業(yè)、蔬菜物種產(chǎn)物的儲存、如水果、谷物及木材有關(guān)的害蟲，也包括那些與人及動物的疾病傳播有關(guān)的害蟲?？捎墒舰窕衔锟刂频睦ハx及螨類害蟲種類的實(shí)例包括蚜蟲(Myzus Persicae)，蚜蟲(Aphis gossypii)、蚜蟲(Aphis fabae)、蚊子(Aedes aegypti)、蚊類(Anopheles spp.)、蚊類(Cules spp)、盲蝽(Dysdercus fasciatus)、家蠅(Musca domestica)、白蝶(Pieris brassicae)、小菜蛾(Plutella xylostella)、辣根猿葉蟲(Phaedon cochleariae)、介殼蟲(Aonidiella spp.)、粉虱(Trialeurodes spp)、椰粉虱(Bemisiatabaci)、_蠊(Blattella germancia)、_蠊(Periplaneta americana)、_蠊(Blattaorientalis)、棉葉波紋葉蛾(Spodoptera Littoralis)、煙青蟲(Heliothisvirescens)、蝗蟲(Chortiocetes terminifera)、根蟲(Diabrotica spp)、地老虎(Agrotis spp)、玉米禾螟(Chilo partellus)、光蟬(Nilaparvatalugens)、葉蟬(Nephotettix cincticeps)、蘋果全爪螨(Panonychus ulmi)、柑桔全爪螨(Panonychus citri)、二點(diǎn)葉螨(Tetranychus urticae)、朱砂葉滿(Tetranychus cinnabarinus)、柑桔銹蜘蛛(Phyllcoptruta oleivora)、茶黃螨(Polphagtarsonemus latus)及螨類(Brevipalpus spp)。
為將式Ⅰ化合物應(yīng)用于線蟲、昆蟲或螨類害蟲的所在地，或應(yīng)用于易受線蟲、昆蟲或螨類害蟲攻擊的植物上，通常將該化合物制成包括除式Ⅰ化合物外還有適當(dāng)惰性稀釋劑或載體物質(zhì)，和/或表面活性劑的組合物。一般用于控制線蟲害蟲的組合物的量為每公頃0.01-10kg活性組分的比率，優(yōu)選每公頃0.1-6kg。
這些組合物可以以撒粉粉末、可濕粉末、顆粒(慢或快速釋放)、乳化或懸浮濃縮液、液體溶液、乳劑、種子肥料、氣霧/煙霧劑或控釋組合物如微包膠囊顆?；驊腋∫旱男问綉?yīng)用于土壤、植物或種子中，施加于害蟲的所在地、或者害蟲的棲息地處。
撒粉粉末是通過將活性組分與一或多種細(xì)粉的固體載體和/或稀釋劑混合而制成，如天然瓷土、高嶺土、葉蠟石、皂土、礬土、膠嶺石、硅藻土、土堊、硅藻土、磷酸鈣、碳酸鈣和碳酸鎂、硫黃、石灰、面粉、滑石粉及其它有機(jī)及無機(jī)的固體載體。
顆粒或者可通過吸收活性組分于多孔的顆粒物質(zhì)中如浮石、活性白土、漂白土、硅藻土、硅藻土、玉米穗軸等，或吸收在硬芯物質(zhì)上如砂土、硅酸鹽、礦物質(zhì)碳酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽等而制成。常用于幫助固體載體浸漬、粘合、包衣的試劑包括脂肪族及芳香族石油溶劑、醇、聚乙烯乙酸酯、聚乙烯醇、醚、酮、酯、糊精、糖及植物油以及活性成分。也包括其它的添加劑，如乳化劑、濕潤劑及分散劑。
微包膠囊劑(微懸浮體CS)或其它控釋制劑也可專門用于一段時(shí)間內(nèi)的緩釋及用于種子的處理上。
另外組合物可以液體制劑的形式用于浸濕、灌溉添加物或噴灑，其通常為在一或多種已知濕潤劑、分散劑或乳化劑(表面活性劑)存在下活性組分的水溶液分散劑或乳化劑。以水溶液分散劑或乳化劑形式應(yīng)用的組合物一般以含有高比例活性組分或組分的乳化濃縮液(EC)或懸浮濃縮液(SC)的形式提供。EC為均相液體組合物，通常含有溶于基本上不揮發(fā)的有機(jī)溶劑的活性組分。SC為水中固體活性組分的細(xì)粒大小的分散液。要使用這些濃縮液，要將其在水中稀釋，通常以噴灑于要處理的區(qū)域的方式來應(yīng)用。
適于EC的液體溶劑包括甲基酮、甲基異丁基酮、環(huán)己酮、二甲苯、甲苯、氯苯、石蠟、煤油、白油、醇(如丁醇)、甲基萘、三甲基苯、三氯乙烯、N-甲基-2-吡咯烷酮及四氫糠醇(THFA)。
潤濕劑、分散劑及乳化劑可以是陽離子、陰離子或非離子類型。適當(dāng)?shù)年栯x子類型試劑包括，如季銨化合物，如溴化十六烷基三甲基銨。適當(dāng)?shù)年庪x子類型試劑包括如皂類，硫酸的脂肪族單酯的鹽如十二烷基硫酸鈉，磺酸酯化的芳香族化合物的鹽如十二烷基苯磺酸鈉，木素磺化鈉、鈣或鋁、或磺酸萘丁酯及磺酸二異丙基及三異丙基萘的鈉鹽混合物。適當(dāng)?shù)姆请x子型試劑包括，如，環(huán)氧乙烷與脂肪醇，如油醇或鯨蠟醇，或與烷基酚如辛基酚、壬基酚及辛基甲酚的縮合產(chǎn)物。其它非離子試劑是衍生自長鏈脂肪酸和己糖醇酐的部分酯、該部分酯與環(huán)氧乙烷的縮合產(chǎn)物，以及卵磷脂。
這些濃縮的通常需經(jīng)受長時(shí)期的儲存，而且在儲存后能夠用水稀釋形成水溶液制劑，其在足夠長的時(shí)間里保持均相且能通過常用的噴灑設(shè)備應(yīng)用。該濃縮物可含10-85％重量的活性組分或組分。當(dāng)被稀釋成水溶液制劑時(shí)，該制劑所含活性組分的量可根據(jù)使用的目的而變化。
式Ⅰ化合物也可制成用于種子處理的粉末(干種子處理DS或水分散粉末WS)或液體(流體濃縮物FS，液體種子處理LS，或微囊懸浮體CS)。
在使用中可通過任何已知的應(yīng)用殺害蟲組合物的方法，如通過撒粉、噴灑或顆?；旌希瑢⒔M合物施加于昆蟲害蟲、害蟲的所在地、害蟲的棲息地、或害蟲容易傳播的生長的植物上。
式Ⅰ化合物可以是組合物的唯一活性組分或者可以與一或多種另外的活性組分如適當(dāng)?shù)臍⑾x劑、增效劑、除莠劑、殺真菌劑或植物生長調(diào)節(jié)劑混合。
混有式Ⅰ化合物的包涵物中適當(dāng)?shù)母郊踊钚越M分可以是能擴(kuò)大本發(fā)明組合物活性范圍或能增加在害蟲部位的持續(xù)時(shí)間的化合物。它們可以通過增加起效速度或克服排斥性來增加式Ⅰ化合物的活性或補(bǔ)充活性。另外該類型的多成分混合物可幫助克服或防止對單獨(dú)組分的耐藥性的產(chǎn)生。所包括的具體的其它活性組分將依混合物的所要求效用及所要求的補(bǔ)充作用的類型面而決定。適當(dāng)?shù)臍⑾x劑實(shí)例包括以下a)擬除蟲菊酯如芐氯菊酯、氰戊菊酯、溴氰菊酯、在特殊λ-氯氟氰菊酯的氯氟氰菊酯、氟氯菊酯、甲氰菊酯、氟氰菊酯、五氟苯菊酯、對魚類安全的除蟲菊酯如，醚菊酯、天然除蟲菊酯、胺菊酯、S-反丙烯除蟲菊、解草啶、右旋炔丙菊酯和5-芐基-3-呋喃甲基-(E)-(1R,3S)-2,2-二甲基-3-(2-oxothiolan-3-ylidenemethyl)環(huán)丙烷甲酸鹽；b)有機(jī)磷酸酯包括丙溴磷、硫丙磷、甲基對硫磷、甲基谷硫磷、甲基一O五九、庚烯磷、甲基乙拌磷、克線磷、久效磷、丙溴磷、三唑磷、甲胺磷、樂果、磷胺、馬拉硫磷、毒死蜱、伏殺硫磷、特丁硫磷、豐索磷、地蟲磷、甲拌磷、辛硫磷、甲基嘧啶磷、乙基嘧啶磷、殺螟硫磷或二嗪磷；c)氨基甲酸酯(包括芳基氨基甲酸酯)如抗蚜威、除線威、克百威、呋線威、殺蟲丹、涕滅威、thiofurox、丁硫克百威、噁蟲威、仲丁威、殘殺威、或草氨酰。d)苯甲?；迦鐨⑩忞?、氟啶脲；e)有機(jī)錫化合物如環(huán)己錫、六苯丁錫氧、氮環(huán)錫；f)大環(huán)內(nèi)酯類如阿維菌素或milbemycins，如阿維菌素、ivermectin、及milbemycin。g)激素及外激素；h)有機(jī)氯化合物如六氯苯、DDT、氯丹或狹氏劑；i)脒，如殺蟲脒或雙甲脒；j)熏蒸劑；k)吡蟲啉。
除以上列出的主要化學(xué)類殺蟲劑外，其它具有特殊靶向的殺蟲劑若適于該混合物所要求的用途可以用在混合物中。例如對個(gè)別作物的選擇性殺蟲劑，如可使用用于稻子的內(nèi)莖特殊殺蟲劑如殺螟丹或噻嗪酮。另外，專門用于特殊昆蟲物種/階段的殺蟲劑如殺卵-幼蟲劑如chlofentezine,flubenzimine，噻螨酮和四氯殺螨砜，殺運(yùn)動蟲劑(motilicides)如三氯殺螨醇、克螨特、殺螨劑如溴螨酯、乙酯殺螨醇或生長調(diào)節(jié)劑如優(yōu)蚊腙、滅蠅胺、烯蟲酯、氟啶脲和除蟲脲也包括在組合物中。
組合物中所用適當(dāng)?shù)脑鲂┑膶?shí)例包括胡椒基丁醚、增效菊、丙基增效散及十二烷基咪唑。
組合物中包括的適當(dāng)除草劑、殺真菌劑及植物生長調(diào)節(jié)劑將依所預(yù)期的靶向及所要求的效果而定。
可包括的稻類選擇性除莠劑的實(shí)例為敵稗用于棉花的植物生長調(diào)節(jié)劑的實(shí)例為“Pix”，用于稻子的殺真菌劑的實(shí)例包括殺稻瘟劑如殺稻瘟菌素-S。組合物中式Ⅰ化合物與其它活性組分的比率將依一系列因素而定，包括該混合物的靶向類型、所要求的效用等。但總的來說，以通常所用的大約比率或以增效作用出現(xiàn)的稍低比率來應(yīng)用組合物的其它活性組分。
通過下列實(shí)施例說明本發(fā)明。實(shí)施例1-10說明式(Ⅰ)化合物系列的制備。實(shí)施例11-17說明適于本發(fā)明式Ⅰ化合物的應(yīng)用的制劑。下列組分根據(jù)注冊商標(biāo)分類，具有如下所示組合物。
注冊商標(biāo)組合物Synperonic NP 8 壬基苯酚-環(huán)氧乙烷Synperenic NP 13冷凝物Synperonic OP 10Amomasol H 烷基苯溶劑Solvess 200 惰性有機(jī)稀釋劑Keltrol 多糖實(shí)施例1本實(shí)施例說明外向-3-(5-氯吡啶-3-基)-內(nèi)向-3-氰基-8-甲氧基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷的制備。
將N,N-二異丙基乙胺(14.5ml)滴加到攪拌的O-甲基羥胺鹽酸鹽(2.32g)的異丙醇(25ml)混懸液中。30分鐘后滴加環(huán)庚-2,6-二烯酮(3.0g)的異丙醇(5ml)液。24小時(shí)后加入N,N-二異丙基乙胺(4.9ml)。6小時(shí)后將混合液室溫下放置過夜。減壓蒸發(fā)混合液，加入乙醚，將生成的混合液用2M鹽酸提取(x3)。將合并的水相用乙醚洗(x3)，用氫氧化鈉中和再用乙醚提取(x3)。將合并的提取液用鹽水洗滌、干燥(MgSO4)，減壓蒸發(fā)。Kugelrohr蒸餾得8-甲氧基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-酮(0.86g)。將甲苯磺酰甲基異氰化物(2.52g)以保持溫度低于10℃的速度加入到攪拌的叔丁醇鉀(2.17g)的1,2-二甲氧基乙烷(10ml)的混懸液中。45分鐘后滴加8-甲氧基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-酮(1.0g)的1,2-二甲氧基乙烷(10ml)液。30分鐘后將混合物升至室溫。4小時(shí)后將混合液室溫下放置過夜，然后加入水。將得到的混合液用乙酸乙酯提取(x3)，將合并的提取液用鹽水洗滌、干燥(MgSO4)再將壓蒸發(fā)。色譜分離[SiO2；己烷∶乙酸乙酯(90∶10)]得外向-3-氰基-8-甲氧基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷(0.40g)。將雙(三甲基甲硅烷基)氨化鋰(2.42ml的1M四氫呋喃溶液)滴加到0℃下攪拌的外向-3-氰基-8-甲氧基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷(0.40g)及3,5-二氯吡啶(0.358g)的四氫呋喃溶液中。1小時(shí)后將混合液升溫至室溫。5小時(shí)后加入水，用乙酸乙酯提取混合液(x3)。將合并的提取液用鹽水洗滌、干燥(MgSO4)、減壓蒸發(fā)。薄屬層析[SiO2；乙酸乙酯]制備得外向-3-(5-氯吡啶-3-基)-內(nèi)向-3-氰基-8-甲氧基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷(0.192g)。mp 107.5-108.5℃。
實(shí)施例2本實(shí)施例說明外向-3-(5-氯吡啶-3-基)-內(nèi)向-3-氰基-8-甲氧基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷的制備。
將外向-3-(5-氯吡啶-3-基)-內(nèi)向-3-氰基-8-甲氧基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷(參考1)(2.00g)加入到磷酸氫二鈉(5.47g)的四氫呋喃(20ml)的混懸液中。將混合液室溫下攪拌，用15分鐘滴加二苯甲酰過氧化物(3.07g，70％穩(wěn)定的水溶液)的四氫呋喃(30ml)溶液。將混合液攪拌24小時(shí)，用偏亞硫酸氫鈉處理，再在飽和的碳酸鈉水溶液和乙酸乙酯中分配。分離有機(jī)部分，水層再用乙酸乙酯提取3次，將合并的有機(jī)相干燥(硫酸鎂)，減壓蒸發(fā)得灰白色固體3.89g。將固體經(jīng)層析(硅膠，10-30％乙酸乙酯/己烷)分離得所需產(chǎn)物，為無色固體2.56g,mp153-5℃。1H NMR(CDCl3)2.25-2.80(8H,m)；4.00-4.20(2H，寬m)；7.40-7.50(2H,m)；7.55-7.65(1H,m)；7.85(1H,t)；7.90-8.10(2H,m)；8.55(1H,s)；8.75(1H,d)實(shí)施例3本實(shí)施例說明外向-3-(5-氯吡啶-3-基)-內(nèi)向-3-氰基-8-羥基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷的制備。
于室溫下通氮?dú)庵校?5分鐘的時(shí)間將實(shí)施例2中的產(chǎn)物(2.58g)分部分加入到攪拌的氫氧化鉀(0.59g)的甲醇(50ml)溶液中。將得到的混懸液攪拌2小時(shí)生成黃色溶液，儲存18小時(shí)。減壓蒸除甲醇，將殘留物在乙酸乙酯和水(10ml)中分配。分離有機(jī)部分，將水層用乙酸乙酯再提取三次，將合并的有機(jī)相干燥(硫酸鎂)干燥，減壓蒸餾得無色固體，1.99g。用熱己烷(3×100ml)提取固體，從溶液中過濾不溶性固體，真空干燥得所需產(chǎn)物，為無色固體，1.71g。
實(shí)施例4本實(shí)施例說明外向-3-(5-氯吡啶-3-基)-內(nèi)向-3-氰基-8-羥基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷的制備。
將外向-3-(5-氯吡啶-3-基)-內(nèi)向-3-氰基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷(參考1)(0.10g)的丙酮(1ml)液攪拌下冷卻至0℃，一次性加入二甲基二環(huán)氧乙烷(參考2)(10.6ml 0.038M的丙烷溶液)。將淡粉紅色混合液在0℃下攪拌15分鐘，減壓蒸發(fā)得黃色固體。將固體溶于乙酸乙酯中、干燥(硫酸鎂)，再減壓蒸發(fā)得黃色固體，0.090g。將固體用制備的厚層層析(硅膠，用乙酸乙酯洗脫)分離得所需固體，0.025g為無色固體。mp 133.5-135.5℃，分子離子263。1HNMR(CDCl3)表明是軸向和赤道向(axial and equatorial)N-羥基異構(gòu)體的混合物，比率為2∶5。1.80-2.20(1H，寬單峰)；1.90(d)和2.10(m)(共3H)；2.35(m)和2.85(dd)共5H；3.60(寬單峰)和3.75(寬單峰)共2H；7.85(t)和7.95(t)共1H；8.52(1H,m)；8.70(d)和8.80(d)共1H。
實(shí)施例5本實(shí)施例說明外向-3-(5-氯吡啶-3-基)-內(nèi)向-3-氰基-8-(2,2-二氟乙氧基)-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷和外向-3-(5-氯吡啶-3-基)-內(nèi)向-3-氰基-8-(2,2-二氟乙基)-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-N-氧化物的制備。
在室溫下攪拌氫化鈉(60％分散礦油中，0.030g)的干燥N,N-二甲基甲酰胺(1ml)，并滴加步驟2中產(chǎn)物(0.20g)的干燥N,N-二甲基甲酰胺(3ml)溶液。將黃色溶液攪拌0.5小時(shí)，冷卻至-10℃，加入2-溴-1,1-二氟乙烷(0.11g)的干燥N,N-二甲基甲酰胺溶液。將反應(yīng)液在0℃下攪拌5小時(shí)，在-10℃下儲存18小時(shí)。將反應(yīng)液升至室溫，倒入水(5ml)中，用乙酸乙提取三次，將合并的有機(jī)相用飽和的氯化鈉水溶液洗滌二次、干燥(硫酸鈉)。減壓蒸除溶劑得黃色油狀物，經(jīng)制備厚層層析(硅膠，用50％乙酸乙酯的己烷洗脫)分離得外向-3-(5-氯吡啶-3-基)-內(nèi)向-3-氰基-8-(2,2-二氟乙氧基)-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷(0.025g)，為無色固體，mp 112-4℃。1HNMR(CDCl3)1.90-2.70(8H,m)；3.70及3.80(2H,m)3.80-4.00(2H,m)；5.80-6.20(1H,tt)；7.80及7.90(1H,2t)；8.55(1H,d)；8.65及8.75(1H,2d)為軸向和赤道向(axial and equatorial)異構(gòu)體的混合物，比率1∶4；及外向-3-(5-氯吡啶-3-基)-內(nèi)向-3-氰基-8-(2,2-二氟乙基)-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-N-氧化物，0.048g。為無色固體。mp 171-3℃。1HNMR(CDCl3)2.20(2H,d)；2.35(2H,m)；2.80(2H,m)；3.55(2H,dd)；3.65-3.85(4H,m)；6.60-7.00(1H,tt)；8.18(1H,t)；8.60(1H,d)；8.90(1H,d).
參考1 Zeneca Ltd.WO 96/37494,13th May 1996。
參考2R.W.Murray及R Jeyarawan J.Org.Chem.50 2847(1985)。
實(shí)施例6用類似的方法由外向-3-(5-氯吡啶-3-基)-內(nèi)向-3-氰基-8-羥基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷及適當(dāng)?shù)臒N基溴化物來制備下列化合物(a)外向-3-(5-氯吡啶-3-基)-內(nèi)向-3-氰基-8-(苯甲氧基〕-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷，無色固體，mp 66-8℃。1HNMR(CDCl3)由軸向和赤道向(axial and equatorial)N-苯甲氧基異構(gòu)體的混合物構(gòu)成，比率3∶7；1.90(dd),2.20-2.40(m)2.65-2.75(dd)共8H；3.60(寬m)和3.75(寬m)共2H；4.70(s)和4.80(s)共2H；7.25-7.40(5H,m)；7.80(t)和7.88(t)共1H；8.52(1H，二個(gè)d)8.65(d)和8.75(d)共1H。(b)外向-3-(5-氯吡啶-3-基)-內(nèi)向-3-氰基-8-(烯丙基氧基)-8-氮雜[3.2.1]辛烷，無色固體，mp 51-3℃。1HNMR(CDCl3)由軸向和赤道向(axial and equatorial)N-烯丙氧基異構(gòu)體的混合物構(gòu)成，比率3∶7；1.90-2.80(8H,m)；3.70和3.80(2H,m)；4.20和4.30(2H，二個(gè)dd)；5.15-5.40(2H,m)；5.85-6.10(1H,m)；7.80和7.90(1H，二個(gè)t)；8.55(1H,d)；8.65和8.80(1H，二個(gè)d)。(c)外向-3-(5-氯吡啶-3-基)-內(nèi)向-3-氰基-8-(2-甲基丙氧基)-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷，黃色油狀物，1HNMR(CDCl3)由軸向和赤道向(axial and equatorial)N-烷氧基異構(gòu)體的混合物組成，比率1∶2；0.90和0.95(6h，二個(gè)d)；1.80-2.10(2H,m)；2.20-2.35(4H,m)；2.38(2H,d)；2.68和2.75(二個(gè)d)共1H；3.45和3.55(二個(gè)d)共2H；3.68和3.75(寬m)共2H；7.80和7.95(二個(gè)t)共1H；8.55(1H,d)；8.68和8.78(二個(gè)d)共1H。(d)外向-3-(5-氯吡啶-3-基)-內(nèi)向-3-氰基-8-(2-甲基丙基)-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-N-氧化物，黃色膠狀物，1H NMR(CDCl3)1.18(6H,d)；2.15-2.20(1H,m)；2.25-2.38(3H,m)；2.48-2.62(1H,m)；2.70-2.80(2H,m)3.25(2H,d)；3.50和3.58(2H,dd)；3.70(2H，寬m)；8.25(1H,t)；8.55(1H,d)；8.95(1H,d)實(shí)施例7制備外向-3-(5-氯吡啶-3-基)-內(nèi)向-3-氰基-8-(芐基)-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-N-氧化物。
在外向-3-(5-氯吡啶-3-基)-內(nèi)向-3-氰基-8-羥基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷(0.050g)的干燥甲苯(1ml)溶液中加入碳酸銀(0.052g)及溴芐(0.025ml)處理。將反應(yīng)混合液在通氮?dú)庀聰嚢?，加熱回?.5小時(shí)。將混合液冷卻至室溫、過濾，用二氯甲烷沖洗不溶物，將合并的濾液減壓蒸發(fā)得黃色油狀物。該油狀物經(jīng)制備厚層層析(硅膠，50％乙酸乙酯的己烷液)分離得所需產(chǎn)物，為橙色膠狀物，0.028g。1HNMR(CDCl3)由軸向和赤道向(axial and equatorial)N-芐基氧化物異構(gòu)體的混合物構(gòu)成，2.10-2.35(2H,m)；2.50(2H,m)；2.85(2H,m)；3.50(2H,dd)；3.60-3.80(2H，寬m)4.45(2H,s)7.45(3H,m)；7.60(2H,m)；7.85和8.20(1H，二個(gè)t)；8.55(1H,d)；8.70和8.90(1H，二個(gè)d)。
實(shí)施例8下列實(shí)施例說明外向-3-(5-氯吡啶-3-基)-內(nèi)向-3-氰基-8-乙酰氧基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷的制備。
在-10℃通氮?dú)庀聰嚢铓浠c(0.015g,60％分散于礦油中)在干燥N,N-二甲基甲酰胺(1ml)中的混懸液，滴加外向-3-(5-氯吡啶-3-基)-內(nèi)向-3-氰基-8-羥基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷(0.100g)的干燥N,N-二甲基甲酰胺(1ml)溶液。攪拌反應(yīng)0.75小時(shí)，加入乙酰氯(0.027ml)，將混合液在0℃下攪拌3小時(shí)，在-10℃下儲存18小時(shí)。加水處理混合液，再用乙酸乙酯提取三次。合并有機(jī)相，用飽和氯化鈉溶液洗二次，干燥(硫酸鎂)，減壓蒸發(fā)得油狀物。該油狀物經(jīng)制備厚層層析分離得所要求產(chǎn)物，為無色固體0.055g,mp 141-2℃。1H NMR(CDCl3)2.05(3H,s)；2.20-2.65(8H,m)；3.85-4.00(2H,m)；7.80和17.90(二個(gè)t)共1H；8.55(1H,d)；8.70(1H,d)實(shí)施例9本實(shí)施例說明外向-3-(5-氯吡啶-3-基)-內(nèi)向-3-氰基-8-叔丁氧基羰基氨基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷的制備。
于室溫通氮?dú)庀聦⑼庀?3-(5-氯吡啶-3-基)-內(nèi)向-3-氰基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷(1.0g)溶解于叔丁基甲基醚中，加入叔丁氧基羰基-3-(4-氰基苯基)-oxiziridine(1.0g)。將溶液攪拌2小時(shí)，儲存18小時(shí)。從溶液中過濾生成的沉淀，無色固體，用乙醚洗滌，真空干燥得外向-3-(5-氯吡啶-3-基)-內(nèi)向-3-氰基-8-叔丁氧基羰基氨基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷，0.96g,mp 183-5℃。1H NMR(CDCl3)1.45(9H,s)；2.10-2.20(2H,m)；2.30-2.40(2H,dd)；2.45-2.60(4H,m)；3.58(2H，寬m)；5.65(1H,s)；7.75(1H,t)；8.55(1H,d)；8.72(1H,d).
實(shí)施例10本實(shí)施例說明制備外向-3-(5-氯吡啶-3-基)-內(nèi)向-3-氰基-8-氨基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷的二鹽酸鹽。
用鹽酸水溶液(1.0ml,4M)處理外向-3-(5-氯吡啶-3-基)-內(nèi)向-3-氰基-8-叔丁氧基羰基氨基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷(0.10g)，并于室溫下攪拌2小時(shí)。將溶液減壓蒸發(fā)，向殘留物中加入甲苯，再蒸發(fā)得所要求產(chǎn)物，外向-3-(5-氯吡啶-3-基)-內(nèi)向-3-氰基-8-氨基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷的二鹽酸鹽，為無色固體，0.050g。1HNMR(氘化的DMSO)2.25-2.40(4H，寬單峰)；2.45-2.75(4H,m)；3.95(2H，寬單峰)；8.25(1H，寬單峰)；8.68(1H,d)；8.80(1H,d)，留下的氫與NMR溶劑中的剩余水交換，在5.0寬單峰。
實(shí)施例11本實(shí)施例說明用水稀釋能轉(zhuǎn)化成適于噴灑目的的液體制劑的可乳化的濃縮組合物。該濃縮物具有以下組成％重量化合物No.1 25.5SYNPERONIC NP 13 2.5十二烷基苯磺酸鈣 2.5AROMASOLH70
實(shí)施例12本實(shí)施例說明用水稀釋能轉(zhuǎn)化成適于噴灑目的的液體制劑的可濕性粉末組合物。該可濕性粉末具有以下組成％重量化合物No.1325.0二氧化硅 25.0木素磺化鈉 5.0十二烷基硫酸鈉 2.0高嶺石 43.0實(shí)施例13本實(shí)施例說明可直接用于植物或其它表面的撒粉粉末，其包括1％重量的化合物No.25及99％重量的滑石粉。
實(shí)施例14本實(shí)施例說明用石蠟性稀釋劑混合后適于通過極低體積技術(shù)應(yīng)用的濃縮液體制劑。
％重量化合物No.29 90.0SOLVESSO 200 10.0實(shí)施例15本實(shí)施例說明用水稀釋后能轉(zhuǎn)化成適于水溶液噴灑應(yīng)用的制劑的囊性混懸濃縮液。
％重量化合物No.45 10.0烷基苯溶劑(如AROMASOL H) 5.0
甲苯二異腈酸鹽3.0乙二胺2.0聚乙烯醇 2.0皂土 1.5多糖(如KELTROL) 0.1水 76.4實(shí)施例16顆粒劑的制備％重量化合物No.40.5SOLVESSO 200 0.2壬酚乙氧基化物0.1(如Synperonic NP 8)碳酸鈣顆粒(0.3-0.7mm)99.2實(shí)施例17水的混懸濃縮液％重量化合物No.8 5.0高嶺石 15.0木素磺化鈉 3.0壬酚乙氧基化物 1.5(如Synperonic NP 8)丙二醇 10.0皂土2.0多糖(如Keltrol) 0.1殺菌劑(如Proxel；Proxel為注 0.1
冊商標(biāo))水 63.3實(shí)施例18本實(shí)施例說明水分散顆粒制劑。
％重量化合物No.205二氧化硅 5木素磺化鈉10二辛基磺基琥珀酸鈉 5乙酸鈉10蒙脫石粉 65實(shí)施例19本實(shí)施例說明式Ⅰ化合物的殺蟲性質(zhì)。式Ⅰ化合物的活性用各種害蟲來確定。除另有說明，將這些害蟲用含有化合物重量百萬分之五百(ppm)的液體組合物處理。這些組合物是通過將所述化合物溶解于丙酮和乙醇混合液(50∶50)中，再用含有0.05％重量濕潤劑的水(以商品名“SYNPERONIC”NP 8出售)稀釋直至液體組合物含有所需濃度的式Ⅰ化合物而制得?！癝YNPERONIC”為注冊商標(biāo)。
對每個(gè)害蟲采用的實(shí)驗(yàn)方法基本相同，包括通常為底物的介質(zhì)(宿主植物或喂養(yǎng)害蟲的食料)以維持一定數(shù)目的害蟲，再將介質(zhì)及害蟲兩者或其一與組合物處理。然后在處理之后通常在2-5天時(shí)間內(nèi)測定害蟲的死亡率。
以下給出抗桃樹蚜蟲(Myzus persicae)試驗(yàn)的結(jié)果。結(jié)果表明死亡率的等級(評分)以A、B或C標(biāo)示，其中C表示少于40％的死亡率、B表示40-79％的死亡率而A表示80-100％的死亡率；“-”表示或者沒測試該化合物或者沒有獲得有意義的結(jié)果。在該試驗(yàn)中將白菜的葉子用蚜蟲感染，用待測化合物噴灑感染的葉子，3天后測定死亡率。
在該試驗(yàn)中表1中化合物No.1,6,16,20,23,25,32,33,34和35給出A級。
(Ⅰ)
(Ⅵ)
(Ⅷ)
(Ⅸ)R1-CH2-CN(Ⅹ)
(Ⅺ)
(A)
權(quán)利要求
1．式(Ⅰ)或式(Ⅱ)化合物，及其衍生的酸加成鹽及季銨鹽及N-氧化物
(Ⅰ)
(Ⅱ)其中R1代表式(A)基團(tuán)
(A)其中W、X、Y和Z各自代表或者是CR基團(tuán)或者為氮原子，條件是W、X、Y和Z中不超過2個(gè)代表氮原子而每個(gè)R代表獨(dú)立選自氫及鹵原子及氰基、氨基、肼基、酰氨基、羥基、烷基、羥基烷基、烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、鏈烯基、鏈烯氧基、烷氧基鏈烯基、鏈炔基、羧酰基、烷氧羰基、芳基及雜環(huán)基團(tuán)，所述基團(tuán)含有達(dá)6個(gè)碳原子，其中R2代表基團(tuán)XR3而X代表氧或基團(tuán)NR4，其中R3和R4獨(dú)立選自氫或選自烷基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、鏈烯基、芳鏈烯基、鏈炔基、雜環(huán)烷基、烷氧羰基及羧?；鶊F(tuán)，所述基團(tuán)含有1-15個(gè)碳原子，所述基團(tuán)可由選自鹵素、氰基、羧基、羧?；被柞；⑼檠豸驶?、烷氧基、亞烴基二氧基、羥基、硝基、鹵代烷基及烷基基團(tuán)一或多個(gè)取代基任選取代。
2．根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R1代表鹵素取代的苯基、吡啶基或二嗪基基團(tuán)。
3．根據(jù)權(quán)利要求1的化合物及其酸加成鹽，其中R1代表任選鹵素取代的苯基基團(tuán)或任選鹵素取代的吡啶基、噠嗪基或吡嗪基、X代表氧，而R3代表氫或可由一或多個(gè)烷基、烷氧基、烷氧基羰基或氰基或鹵原子任選取代的C1-6烷基、鏈烯基、鏈炔基、苯基、芐基、乙?；虮郊柞；鶊F(tuán)。
4．根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R1為鹵素取代的吡啶基，X為氧而R3為C1-6烷基基團(tuán)。
5．殺昆蟲劑、殺螨劑及殺線蟲劑組合物，其包括殺昆蟲、殺螨蟲或殺線蟲有效量的根據(jù)權(quán)利要求1的化合物。
6．在害蟲所在地(locus)抗擊(combating)及控制螨蟲或線蟲害蟲的方法，其包括用有效量的根據(jù)權(quán)利要求5的組合物對害蟲或害蟲的所在地進(jìn)行處理。
7．根據(jù)權(quán)利要求11的方法，其中害蟲是生長植物的昆蟲害蟲。
8．制備式(Ⅰ)化合物的方法，其包括將式(Ⅵ)化合物
(Ⅵ)與式R1Hal化合物其中Hal為鹵素，在堿存在下進(jìn)行反應(yīng)。
9．式(Ⅵ)化合物
(Ⅵ)其中R2具有權(quán)利要求1中給出的任何意義。
10．制備式(Ⅵ)化合物的方法，其包括步驟(a)環(huán)庚-2,6-二烯酮與式R2NH2化合物，其中R2按權(quán)利要求1中定義，進(jìn)行反應(yīng)得到式(Ⅷ)化合物及(b)式(Ⅷ)化合物與芳烴磺酰基甲基異氰化物反應(yīng)。
全文摘要
本發(fā)明提供新型式(Ⅰ)及式(Ⅱ)化合物,及其衍生的酸加成鹽和季銨鹽和N－氧化物,其中R
文檔編號A01N43/90GK1218470SQ97194560
公開日1999年6月2日 申請日期1997年5月9日 優(yōu)先權(quán)日1996年5月13日
發(fā)明者R·薩爾蒙, M·B·霍特森 申請人:曾尼卡有限公司