專利名稱：喹諾酮-及二氮雜萘酮甲酸衍生物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及新的6-位上有氫的喹諾酮-及二氮雜萘酮甲酸衍生物，它們的制備方法，以及含有它們的抗菌組合物和飼料添加劑。
現(xiàn)有技術早已公開了這類喹諾酮甲酸具有抗菌活性，這類例子可見us4，416，884，EP-A393，400。DE-A3，007，006已描述了8-甲基-7-哌嗪基喹諾酮甲酸，且Journal of Medicinal Chemistry35，198(1992)描述了7-(3-氨基吡咯烷基)-8-氟-喹諾酮甲酸。
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)以外消旋體形式或作為對映體純化合物的通式Ⅰ化合物，它們的可藥用的水合物及酸加成鹽和通過堿化形成的該羧酸的堿金屬鹽，堿土金屬鹽，銀鹽及鈲鹽 其中R1代表可被羥基，鹵素或C1-C3烷氧基任意取代的直鏈或支鏈的C1-C4烷基，可被C1-C3烷基或鹵素任意取代的C3-C6環(huán)烷基，或C2-C4鏈烯基，此外代表C1-C3烷氧基，氨基，含有1至3個碳原子的單烷基氨基，每個烷基含有1至3個碳原子的二烷基氨基，或可被鹵素任意單取代至三取代的苯基，R2代表氫，可被羥基，甲氧基，氨基，甲氨基或二甲氨基任意取代的含有1至4個碳原子的烷基，或(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)-甲基，X1代表氫，鹵素，氨基，甲基或三氟甲基，Z代表具有下式結構的基團 其中R3代表氫，羥基，-NR7R8，羥甲基或-CH2-NR7R8，其中R7代表氫，可被羥基任意取代的C1-C3烷基，或代表烷氧基部分含有1至4個碳原子的烷氧羰基，或C1-C3脂?；?，R8代表氫或甲基，R4代表氫，直鏈或支鏈C1-C3烷基或環(huán)丙基，R4′代表氫或甲基，R5代表氫或甲基，R6代表氫，甲基或結構為-CH＝CH-CO2R5′，-CH2-CH2-CO3R5′，-CH2-CO-CH2，-CH2-CH2-CN基團，R5′代表甲基或乙基，B代表-CH2-，O或直接鍵，
A代表N或C-R9，其中R9代表H，鹵素，甲基，三氟甲基，乙烯基，乙炔基，羥基或甲氧基，或與R1一同形成具有下式結構的橋 與已知的這種結構類型的代表性化合物相比，本發(fā)明化合物具有更強有效的抗菌活性，特別是對革蘭氏陽性菌。
因而本發(fā)明化合物適宜作為用于治療或預防細菌感染的人和獸藥中的活性成分，獸藥也包括用于魚的治療。
優(yōu)選的式(Ⅰ)化合物是其中R1代表可被羥基或氟任意取代的C1-C2烷基，可被氟任意取代的C3-C5環(huán)烷基，或乙烯基，氨基，含有1至2個碳原子的單烷基氨基，每個烷基含有1至2個碳原子的二烷基氨基，或可被鹵素單取代至二取代的苯基，R2代表氫，可被氨基或二甲氨基任意取代的含有1至2個碳原子的烷基，或(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基，X1代表氫，氟，氯，三氟甲基或氨基，Z代表具有下述結構的基團 其中R3代表氫，羥基，-NR7R8，羥甲基或-CH2-NR7R8，其中
R7代表氫，可被羥基任意取代的C1-C2烷基，或代表烷氧基部分含有1至4個碳原子的烷氧羰基，或C1-C3脂?；?，和R8代表氫或甲基，R4代表氫，直鏈或支鏈C1-C3烷基或環(huán)丙基，R5代表氫或甲基，B代表-CH2-，O或直接鍵，A代表N或C-R9，其中R9代表H，氯，氟，甲基，三氟甲基，羥基或甲氧基，或與R1一同形成具有下式結構的橋 的化合物及它們的可藥用的水合物和酸加成鹽以及通過使其堿化形成的該羧酸的堿金屬鹽，堿土金屬鹽，銀鹽和鈲鹽。
特別優(yōu)選的式Ⅰ化合物是其中R1代表甲基，乙基，可被氟任意取代的環(huán)丙基，或可被氟單取代或二取代的苯基，R2代表氫，甲基或乙基，X1代表氫，氟，三氟甲基或氨基，Z代表下式結構的基團 其中R3代表氫，羥基，-NR7R8，羥甲基或-CH2-NR7R8，
其中R7代表氫，甲基，烷氧基部分含有1至4個碳原子的烷氧羰基，或C1-C3脂?；琑8代表氫或甲基，R4代表氫，直鏈或支鏈C1-C3烷基或環(huán)丙基，R5代表氫或甲基，B代表-CH2-，O或直接鍵，A代表N或C-R9，其中R9代表H，氯，氟，甲基，甲氧基，三氟甲基，或與R1一同形成具有下式結構的橋 的化合物以及它們的可藥用水合物和酸加成鹽以及通過使其堿化所形成的該羧酸的堿金屬鹽，堿土金屬鹽，銀鹽和鈲鹽。
此外，還發(fā)現(xiàn)式(Ⅰ)化合物可通過使如下的式(Ⅱ)化合物與式(Ⅲ)化合物反應制得，如果需要，在酸清除劑存在下進行。
其中R1，R2，X1和A的定義同上，且X2代表鹵素，特別是氟或氯，Z-H(Ⅲ)其中
Z的定義同上。
例如，如果使用1-環(huán)丙基-7，8-二氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉甲酸和4-甲氨基-1，3，3a，4，7，7a-六氫異吲哚，則反應過程可用下列反應式表示 用作原料化合物的式(Ⅱ)化合物是已知的或可按已知方法制得。如果需要，它們可以外消旋體，對映體或純非對映體形式使用。
下列化合物可作為實例1-環(huán)丙基-7，8-二氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉甲酸，7-氯-1-環(huán)丙基-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉甲酸，7-氯-1-乙基-8-氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉甲酸，1-乙基-7-氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉甲酸，7-氯-1-乙基-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉甲酸乙酯，7，8-二氯-1-乙基-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉甲酸，1-乙基-7-氟-8-甲基-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉甲酸，7-氯-1-(4-氟苯基)-1，4-二氫-5-甲基-4-氧代-1，8-二氮雜萘-3-甲酸乙酯，8-氯-1-氯丙基-5，7-二氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉甲酸乙酯，5-氨基-1-環(huán)丙基-7，8-二氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉甲酸乙酯，
1-環(huán)丙基-5，7，8-三氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉甲酸乙酯，1-環(huán)丙基-7-氟-1，4-二氫-8-甲基-4-氧代-3-喹啉甲酸，1-環(huán)丙基-7，8-二氟-1，4-二氫-5-甲基-4-氧代-3-喹啉甲酸，5-溴-1-環(huán)丙基-7，8-二氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉甲酸，5-氯-1-環(huán)丙基-7，8-二氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉甲酸，1-環(huán)丙基-7-氟-1，4-二氫-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉甲酸，7，8-二氟-1-(2，4-二氟苯基)-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉甲酸，8-氯-7-氟-1-(2，4-二氟苯基)-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉甲酸，7-氟-1-(2，4-二氟苯基)-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉甲酸，10-氟-2，3-二氫-3-甲基-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-d，e][1，4]苯并噁嗪-6-甲酸;
10-氯-2，3-二氫-3-甲基-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-d，e][1，4]苯并噁嗪-6-甲酸;
10-氯-8-氟-2，3-二氫-3-甲基-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-d，e][1，4]苯并噁嗪-6-甲酸;
10-氯-2，3-二氫-3-甲基-8-硝基-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-d，e][1，4]苯并噁嗪-6-甲酸;
10-氯-2，3-二氫-3，8-二甲基-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-d，e][1，4]苯并噁嗪-6-甲酸;
8-氯-6，7-二氫-1-氧代-1H，5H-苯并[ij]喹嗪-2-甲酸，8-氯-1-環(huán)丙基-7-氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉甲酸，7，8-二氟-1-(2-氟環(huán)丙基)-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉甲酸，8-氯-7-氟-1-(2-氟環(huán)丙基)-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉甲酸1-環(huán)丙基-7，8-二氟-5-三氟甲基-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉甲酸，
1-環(huán)丙基-5，7-二氟-8-三氟甲基-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉甲酸，7-氯-1-環(huán)丙基-1，4-二氫-4-氧代-1，8-二氮雜萘-3-甲酸，和7-氯-1-(2，4-二氟苯基)-1，4-二氫-4-氧代-1，8-二氮雜萘-3-甲酸，一些用作原料化合物的式(Ⅲ)胺是已知的。手性胺可以外消旋體或對映體純化合物或非對映體純化合物的形式被使用。
下列化合物可作為實例2，7-二氮雜二環(huán)[3，3，0]辛烷，2，8-二氮雜二環(huán)[4，3，0]壬烷，2-甲基-2，8-二氮雜二環(huán)[4，3，0]壬烷，2-氧雜-5，8-二氮雜二環(huán)[4，3，0]壬烷，5-甲基-2-氧雜-5，8-二氮雜二環(huán)[4，3，0]壬烷，4-氨基-1，3，3a，4，7，7a-六氫異吲哚，4-甲氨基-1，3，3a，4，7，7a-六氫異吲哚，5-甲基-4-甲氨基-1，3，3a，4，7，7a-六氫異吲哚，7-甲基-4-甲氨基-1，3，3a，4，7，7a-六氫異吲哚，7a-甲基-4-甲氨基-1，3，3a，4，7，7a-六氫異吲哚，6，7-二甲基-4-甲氨基-1，3，3a，4，7，7a-六氫異吲哚，4-二甲氨基-1，3，3a，4，7，7a-六氫異吲哚，4-乙氨基-1，3，3a，4，7，7a-六氫異吲哚，4-氨乙基-1，3，3a，4，7，7a-六氫異吲哚，4-甲氨基甲基-1，3，3a，4，7，7a-六氫異吲哚，4-羥基-1，3，3a，4，7，7a-六氫異吲哚，4-異丙基-4-甲氨基-1，3，3a，4，7，7a-六氫異吲哚，
4-氨基-7-異丙基-1，3，3a，4，7，7a-六氫異吲哚，4-羥甲基-1，3，3a，4，7，7a-六氫異吲哚，4-氨基-7-環(huán)丙基-1，3，3a，4，7，7a-六氫異吲哚。
大多數(shù)取代的1，3，3a，4，7，7a-六氫異吲哚是新的，例如它們可通過下述反應制得，通過式(1)二烯與式(2)的親二烯體的狄爾斯-阿德爾反應，繼之還原羰基，并且，如果需要，消去保護基。
其中R4的定義同上，R10的定義與R3的定義相同或代表能夠轉換成R3的官能團， 其中R11代表氫或保護基如三甲基甲硅烷基，芐基，C1-C4烷基苯甲基，甲氧芐基或benzy lhydryl。
狄爾斯-阿德耳反應的適宜稀釋劑包括所有惰性有機溶劑，這些溶劑優(yōu)先包括醚如二異丙醚，二正丁醚，二甲氧基乙烷，四氫呋喃及苯甲醚，烴，例如象己烷，甲基環(huán)己烷，甲苯，二甲苯和 ，以及鹵代烴，例如象氯仿，1，2-二氯乙烷和氯苯。但是，上述狄爾斯-阿德耳反應也可在無溶劑條件下進行。
反應溫度可在相當大的范圍內變化，通常，上述反應在約-20℃和+200℃之間，優(yōu)選在-20℃和+150℃之間進行。狄爾斯-阿德耳反應通常在大氣壓下進行，然而為了加快反應，也可以使用最高達1.5Gpa的壓力。
所述羰基基團可用復合氫化物還原。在路易斯酸催化劑如三甲基氯硅烷，醚合三氟化硼或氯化鋁存在下可使用的氫化物如氫化鋁鋰，硼氫化鋰，三乙基硼氫化鋰，氫化雙-[2-甲氧乙氧基]鋁鈉或硼氫化鈉。
可使用的稀釋劑為醚，例如象乙醚，四氫呋喃，二噁烷或二甲氧基乙烷，以及烴，例如象己烷，甲基環(huán)己烷和甲苯，或為它們的混合物。
反應溫度可在-40和+180℃之間，優(yōu)選0℃和140℃之間的范圍內變化。通常，還原在大氣壓下進行，但也可以減壓或超大氣壓下進行。
推薦使用100和1000Kpa間的壓力，以使得用低沸點溶劑能達到較高的反應溫度。
所用復合氫化物的量至少與還原所需的化學計量相當，然而通常使用過量，優(yōu)選30%和300%間的復合氫化物。
可能存在的保護基一般通過保護基化學的公知方法消去(例如，參見T.W.Greene，“Protective Groups in Organic Synthesis”，John，Wiley & Sons New York(1981)。
式(1)和(2)起始物為已知的或可通過公知的有機化學方法制備[例如，參見J.Am Chem，Soc.100，5179(1978)，J.Org.Chem 43，2164(1978)，DE 3，927，115，J.Org.Chem.40，24(1975)]。
如果，例如，使用1-(叔丁氧羰基氨基)-1，3-丁二烯和馬來酰亞胺作原料及氫化鋁鋰作還原劑，則此反應過程可用下列反應式表示 在該制備方法的一個具體實施方案中如果使用了適當溶劑，例如象四氫呋喃，則所有步驟可以在不分離中間體的情況下進行。如果，例如，使用1-(叔丁氧羰基氨基)-1，3-戊二烯和N-三甲基甲硅烷基-馬來酰亞胺作原料，則該反應過程可用下列反應式表示 在該情況下可使用NMR譜檢測環(huán)己烯環(huán)所有取代基相互間的順式排列。
式(Ⅱ)與式(Ⅲ)的反應，(其中式(Ⅲ)化合物也可以其鹽，例如象鹽酸鹽的形式被使用)，優(yōu)選在稀釋劑中進行，所述稀釋劑如二甲基亞砜，N，N-二甲基甲酰胺，N-甲基吡咯烷酮，六甲基磷酰三胺(hexamethyl-phosphoric triamide)，四氫噻吩砜，乙腈，水，醇，如甲醇，乙醇，正丙醇，異丙醇，乙二醇-甲醚或吡啶。也可使用這些稀釋劑的混合物。
可使用的酸結合劑均為慣用的無機和有機酸結合劑。它們優(yōu)選包括堿金屬氫氧化物，堿金屬碳酸鹽，以及有機胺和脒。下列逐一所述的酸結合劑特別合適三乙胺，1，4-二氮雜二環(huán)[2，2，2]辛烷(DABCO)1，8-二氮雜二環(huán)[5，4，0]-十-碳-7-烯(DBU)或過量胺(Ⅲ)。
該反應溫度可在相當大的范圍內變化。通常，該反應在約20和200℃之間，優(yōu)選80和180℃之間進行。
該反應可在大氣壓下進行，但也可在升高的壓力下進行。通常該反應在約1和100bar之間，優(yōu)選1和10bar之間的壓力下進行。
進行按照本發(fā)明的反應時，每摩爾化合物(Ⅱ)使用1至15mol，優(yōu)選1至6mol化合物(Ⅲ)。
反應過程中游離氨基可通過用適宜的氨基保護基，例如用叔丁氧羰基基因加以保護，并且在反應結束后通過用適宜酸，如鹽酸或三氟乙酸處理使其再變成游離氨基(參見Houben-Weyl，Methoden der-Organischen Chemie[Methods of Organic Chemistry]，Vol，E4，P.144(1983);J.F.W.Mcomie，Protective Groups in Organic Che-mistry(1973)，P43)。
本發(fā)明的酯可通過下述反應制得在約0至100℃，優(yōu)選0至50℃下，將通過使羧酸堿化而形成的本發(fā)明羧酸的堿金屬鹽(該化合物可在氮原子上通過保護基，如叔丁氧羰基基團任意被保護)與合適的鹵代烷基衍生物在溶劑中反應，所述溶劑如二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺，N-甲基吡咯烷酮，二甲基亞砜或四甲基脲。
本發(fā)明化合物的酸加成鹽可按慣用方法制備，例如象通過將甜菜堿溶于足量酸的水溶液中并用與水可混溶的有機溶劑如甲醇，乙醇，丙酮或乙腈沉淀鹽的方式。也可以將等量甜菜堿和酸在水或醇如乙二醇-甲醚中加熱，隨后將混合物蒸發(fā)至干或抽吸濾出沉淀的鹽。可藥用的鹽可被理解為是，例如，鹽酸，硫酸，乙酸，乙醇酸，乳酸，琥珀酸，檸檬酸，酒石酸，甲磺酸，4-甲苯磺酸，半乳糖醛酸，葡糖酸，雙羥萘酸，谷氨酸或天冬氨酸的鹽。
本發(fā)明羧酸的堿金屬鹽或堿土金屬鹽可通過例如象將甜菜堿溶于不足化學計量的堿金屬氫氧化物溶液或堿土金屬氫氧化物溶液中，過濾除去未溶的甜菜堿并將濾液蒸發(fā)至干的方式制得?？伤幱玫柠}為鈉，鉀或鈣鹽。相應的銀鹽可通過使堿金屬鹽或堿土金屬與合適的銀鹽如硝酸銀反應制得。
除實施例中所述本發(fā)明化合物之外，還可以制備下述表中所列化合物，這些化合物可以外消旋體或對映純或非對映體純的形式存在








本發(fā)明化合物具有強有效的抗菌活性而同時具有低毒性，并顯示出對革蘭氏陽性和革蘭氏陰性微生物具有廣譜抗菌作用，特別是對腸桿菌科;尤其還對那些對各種抗菌素如象青霉素，先鋒霉素，氨基苷類，磺胺和四環(huán)素有抵抗性的細菌有作用。
這些有用的特性使之可被用作藥物中的化學治療活性化合物，并可作為無機或有機物的防腐劑，尤其是對所有類型的有機物，例如，聚合物。潤滑劑，染料，纖維，皮革，紙張和木材，食品和水。
本發(fā)明化合物對極其廣譜的微生物有活性。使用這些化合物可以抗革蘭氏陰性和革蘭氏陽性細菌以及類似細菌的微生物并可預防，緩解和/或治療由這些病原體引起的疾病。
本發(fā)明化合物的特點在于對休眠和抵抗性微生物具有改進活性。對休眠細菌，即不顯示可檢測生長的細菌，本發(fā)明化合物的作用濃度遠低于先前已知物。與先前已知化合物相比所顯示的優(yōu)點不僅適用于所用的量而且也適用于殺傷速度。該結果可在處理革蘭氏陽性和革蘭氏陰性細菌的情況下觀察到，特別是對金黃色葡萄球菌，銅綠假單胞菌，糞腸球菌和大腸埃希氏菌。
本發(fā)明化合物對被歸為對可比較物低敏感類的細菌也令人驚奇地顯示出增高的活性，特別是對金黃色葡萄球菌，大腸埃希氏菌，銅綠假單胞菌和類腸球菌。
本發(fā)明化合物對細菌和類細菌微生物特別有效。因而它們特別適合預防和化學治療由這些病原體引起人體和動物體中的局部和全身感染。
此外，本發(fā)明化合物還適于抗原生動物糖(Protozoonoses)和蠕蟲糖(Helminthoses)。
本發(fā)明化合物可以各種藥物制劑形式使用?？梢蕴峒暗膬?yōu)選的藥物制劑為片劑，包衣片劑，膠囊，丸劑、粒劑、栓劑、溶液，懸浮液和乳狀液。糊劑，軟膏，凝膠體，乳膏，洗劑，粉劑及噴霧劑。
在ISO-Sensitest瓊脂(Oxoid)上通過系列稀釋法試驗測定最低抑制濃度(MIC)，對各測試物，制備一系列含有各種活性物濃度的瓊脂板，所述濃度在每種情況下以兩倍的稀釋比率降低。該瓊脂板用多點接種器(Multipoint inoculator)(Denley)接種。對于接種使用預先按每接種點含有大約104群落形成單位方式稀釋的病原體的過夜培養(yǎng)物。接種后的瓊脂板在37℃培養(yǎng)，約20小時后觀察到微生物的生長。MIC值(ug/ml)表示肉眼觀察無生長時的最低活性化合物濃度。
本發(fā)明某些化合物以及與其比較作為參考化合物的7-(3-氨基吡咯烷-1-基)-1-環(huán)丙基-8-氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸(Jour-nal of Medicinal Chemistry 35，198(1992))的MIC值列于下述表中。

中間體的制備實施例A4-甲氨基-1，3，3a，4，7，7a-六氫異吲哚， 方法Ⅰ將14.4g(60mmol)70%1-(叔丁氧羰基氨基)-1，3-丁二烯[J.Org，Chem，43，2164(1978)]的30ml無水四氫呋喃溶液滴加到預先加入的10.1g(60mmol)N-三甲基甲硅烷基馬來酰亞胺[J.Org，Chem，40，24(1975)]的30ml無水四氫呋喃混合物中。待放熱反應平息后，繼續(xù)回流1小時。
然后在氮氣氛下將冷卻的反應混合物滴加到預先加入的在200ml無水四氫呋喃中的7.6g(0.2mol)氫化鋁鋰中。然后將此混合物回流14小時。待反應混合物冷卻后接連地滴加處于23ml四氫呋喃中的7.6g水，7.6g 10%濃度的氫氧化鈉溶液和22.8g水。濾去所得鹽，并將濾液真空濃縮。所得殘留物(10.3g)在37℃/0.8mbar下蒸餾。
餾出液溶于80ml無水戊烷中，過濾混合物，將產(chǎn)物冷卻至-70℃結晶。
產(chǎn)量3.3g，熔點72-82℃。
上述產(chǎn)物用等摩爾量ZN鹽酸處理得到熔點為265-263℃的4-甲氨基-1，3，3a，4，7，7a-六氫異吲哚二鹽酸鹽(用甲醇結晶)。
方法Ⅱa)4-(叔丁氧羰基氨基)-1，3-二氧代-1，3，3a，4，7，7a-六氫異吲哚。
將溫度維持在20至30℃下，先加入溶在200ml無水四氫呋喃中的48.8g(0.5mol)馬來酰亞胺，然后滴加入120g(0.5mol)約70%1-(叔丁氧羰基氨基)-1，3-丁二烯的500ml無水四氫呋喃溶液，室溫下續(xù)攪拌過夜。然后將混合物濃縮并用乙酸乙酯重結晶，得到熔點為177至182℃的產(chǎn)物57g，由母液中又得到溶點為158至160℃的產(chǎn)物13g。
b)4-甲氨基-1，3，3a，4，7，7a-六氫異吲哚氮氣氛下將27.1g(0.71mol)氫化鋁鋰加到300ml無水四氫呋喃中，并滴加入57g(0.21mol)4-(叔丁氧羰基氨基)-1，3-二氧代-1，3，3a，4，7，7a-六氫異吲哚的570ml無水四氫呋喃溶液?；旌衔锝又亓鬟^夜。待混合物冷卻后，依次向此定量混合物內滴加入處于82ml四氫呋喃的27.1g水，27.1g10%濃度的氫氧化鈉溶液和81.3g水。抽吸濾去生成的鹽并用四氫呋喃洗滌，并真空濃縮濾液，殘留物在高真空下蒸餾。
產(chǎn)量19.1g實施例B4-氨基-1，3，3a，4，7，7a-六氫異吲哚
將13.3g(50mmol)4-叔丁氧羰基氨基-1，3-二氧代-1，3，3a，4，7，7a-六氫異吲哚(來自實施例A，方法Ⅱ)在166ml三氟乙酸中室溫攪拌過夜。然后在10mbar下蒸去三氟乙酸，并將殘留物在50℃和高真空下從殘留酸中分離出來。所得產(chǎn)物隨后溶于無水四氫呋喃中并真空濃縮。此殘留物溶于100ml無水四氫呋喃中并在氮氣氛下將該混合物滴加到11.3g(0.3mol)氫化鋁鋰的300ml無水四氫呋喃溶液中。接著將所得混合物回流16小時。待混合物冷卻后依次滴加入處于34ml四氫呋喃的11.3g水，11.3ml10%濃度氫氧化鈉溶液和34ml水。抽吸濾去沉淀并用四氫呋喃洗滌。濃縮濾液并蒸餾殘余物。
產(chǎn)量2.2g，含量92%(氣相色譜測定)。
沸點70℃/0.2mbar。
實施例C7-甲基-4-甲氨基-1，3，3a，4，7，7a-六氫異吲哚 類似實施例A，方法Ⅰ，將21.9g(0.12mol)1-(叔丁氧羰基氨基)-1，3-戊二烯與20.3g(0.12mol)N-三甲基甲硅烷基馬來酰亞胺反應，所得產(chǎn)物隨后用15.2g(0.4mol)氫化鋁鋰還原。粗產(chǎn)物用四氫呋喃重結晶。
產(chǎn)量6.2g，熔點106-108℃。
實施例D7-異丙基-4-甲氨基-1，3，3a，4，7，7a-六氫異吲哚
將50g(0.24mol)1-(叔丁氧羰基氨基)-5-甲基-1，3-己二烯與23g(0.24mol)馬來酰亞胺一同在75ml乙醇和75ml水中攪拌回流24小時。待混合物冷卻后，抽吸濾出固體并用水洗滌，干燥后得到56.3g(理論值的76%)熔點為192-195℃的固體。取15g(0.049mol)上述固體與11g(0.29mol)氫化鋁鋰一同在300ml四氫呋喃中回流攪拌10小時。冷卻后，混合物用10ml水水解，抽吸濾去沉淀并用四氫呋喃洗滌，將合并的濾液蒸發(fā)至干，得到8.7g固體，該固體通過結晶(石油醚/乙酸乙酯＝1∶5)純化。
產(chǎn)量43.5g(51%理論值)。
熔點76-81℃。
實施例E4-氨基-7-異丙基-1，3，3a，4，7，7a-六氫異吲哚 該化合物按類似實施例B的方法制得。
1H NMR(200MHz，CDCl3)δ＝0.95(6H);2.3-2.7(m，7H);5.75(2H)。
NSm/e(%相對強度)180[M+](7);163(45);120(100);67(100)。
實施例F4-羥甲基-1，3，3a，4，7，7a-六氫異吲哚 將在100ml二噁烷中的25g(0.22mol)2，4-戊二烯甲酸甲酯和20g(0.21mol)馬來酰亞胺攪拌回流40小時。將濃縮后所得油(51g)在350ml四氫呋喃和20g(0.52mol)氫化鋁鋰中攪拌回流16小時。冷卻后，混合物用63ml水，63ml10%濃度氫氧化鈉溶液及最后用60ml水水解，抽吸濾去沉淀并用四氫呋喃洗滌數(shù)次。將合并的濾液濃縮并在高真空下蒸餾。
產(chǎn)率10g(30%理論值)。
沸點96-115℃/0.07mbar。
實施例G4-甲氨基甲基-1，3，3a，4，7，7a-六氫異吲哚 a)1-叔丁氧羰基氨基-2，4-戊二烯室溫下將1-氨基-2，4-戊二烯(P.A.Grieco等Tetrahedron 42，2847)與碳酸二叔丁酯在二噁烷中于PH8-10下反應12小時，定量得到1-叔丁氧羰基氨基-2，4-戊二烯，為淺色油狀物。
1H NMR(200 MHz，CDCl3)δ＝1.45(9H)，3.78(2H);4.65(br.，1H);5.05-5.21(m，2H);5.60-5.75(m，1H);6.08-6.42 ppm(m，2H)。
b)4-叔丁基氧羰基氨基甲基-1，3-二氧代-1，3，3a，4，7，7a-六氫異吲哚將30g(0.16mol)1-叔丁氧羰基氨基-2，4-戊二烯和16g(0.16mol)馬來酰亞胺一同在120ml二噁烷中回流攪拌12小時。待混合物冷卻后，將其濃縮至其體積的一半，抽吸濾出固體。
產(chǎn)量35.3g(76%)熔點197.5-198.5℃c)4-甲氨基甲基-1，3，3a，4，7，7a-六氫異吲哚按類似于實施例A，方法Ⅱb所述方法，將4-叔丁氧羰基氨基甲基-1，3-二氧代-1，3，3a，4，7，7a-六氫異吲哚用氫化鋁鋰還原，得到-黃色油狀物。
沸點＝78℃/0.05mbar。
實施例H4-氨甲基-1，3，3a，4，7，7a-六氫異吲哚 按類似于實施例B所述的方法，使用4-叔丁氧羰基氨甲基-1，3-二氧代-1，3，3a，4，7，7a-六氫異吲哚制得標題化合物。沸點＝135-140℃/0.1mbar。
實施例I6-甲基-4-甲氨基-1，3，3a，4，7，7a-六氫異吲哚 a)4-(叔丁氧羰基氨基)-1，3-二氧代-6-甲基-1，3，3a，4，7，7a-六氫異吲哚該反應按類似于實施例A方法Ⅱa的方法在二噁烷中采用1-叔丁氧羰基氨基-3-甲基-1，3-丁二烯來進行反應。
熔點135℃。
b)6-甲基-4-甲氨基-1，3，3a，4，7，7a-六氫異吲哚類似實施例B，將實施例Ia)的產(chǎn)物(5.6g(20mmol))和2.2g(60mmol)氫化鋁鋰在60ml四氫呋喃中一同回流15小時。蒸餾處理后得到1.2g沸點為68-71℃/0.2-0.3mbar產(chǎn)物。
實施例J4-氨基-7-甲基-1，3，3a，4，7，7a-六氫異吲哚 a)4-(叔丁氧羰基氨基)-1，3-二氧代-7-甲基-1，3，3a，4，7，7a-六氫異吲哚該反應使用1-叔丁氧羰基氨基-1，3-戊二烯按類似實施例A方法Ⅱa的方法來進行，并將反應產(chǎn)物用二噁烷重結晶。
產(chǎn)率79%。
熔點298-211℃。
b)4-氨基-7-甲基-1，3，3a，4，7，7a-六氫異吲哚類似實施例B，使用實施例Ja)的產(chǎn)物，得到沸點為83-92℃/0.1mbar的油狀游離胺，將此油狀體放置結晶。
含量90%(氣相色譜測定)。
實施例K4-氨基-7-環(huán)丙基-1，3，3a，4，7，7a-六氫異吲哚 a)4-(叔丁氧羰基氨基)-7-環(huán)丙基-1，3-二氧代-1，3，3a，4，7，7a-六氫異吲哚將1-叔丁氧羰基氨基-4-環(huán)丙基-1，3-丁二烯(按類似J.Org.Chem，43，2164中所述方法制備;IR(CCl4)330，1720，1605cm-1按類似于實施例A/方法Ⅱ的方法反應。
熔點195.5-196.5℃。
b)4-氨基-7-環(huán)丙基-1，3，3a，4，7，7a-六氫異吲哚類似實施例B，將實施例Ka)的產(chǎn)物與氫化鋁鋰反應得到粘性油狀物。
FAB MS(甘油/二甲基亞砜)m/e(79[M+H]+)。
實施例L
1-環(huán)丙基-7-氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉-甲酸 a)(2，4-二氟苯甲酰基)丙二酸二乙酯在0℃將13.47g(0.14mol)氯化鎂加到140ml無水乙腈中，并在冰浴冷卻下滴加23.5g(0.14mol)丙二酸二乙酯，接著在0℃滴加入28.17g(0.28mol)三乙胺，此混合物攪拌30分鐘后在0℃滴加22.4g(0.14mol)2，4-二氟苯甲酰氟(us 4，847，442)，待混合物升至室溫后繼續(xù)攪拌過夜?；旌衔镉?0ml18%濃度鹽酸處理并用二氯甲烷萃取，將二氯甲烷相用硫酸鈉干燥并真空濃縮。
粗產(chǎn)量41.4gb)(2，4-二氟苯甲?；?乙酸乙酯將置于130ml水中的41.4g粗(2，4-二氟苯甲?；?丙二酸二乙酯和170mg對-甲苯磺酸回流8.5小時。混合物用二氯甲烷萃取，且將二氯甲烷相用水洗滌，用硫酸鈉干燥并真空濃縮。
粗產(chǎn)量29.0gc)2-(2，4-二氟苯甲?；?-3-乙氧基丙烯酸乙酯將29.0g(0.127mol)b的產(chǎn)物在29.98g(0.20mol)原甲酸乙酯和34.5g(0.34mol)乙酐中于150-160℃加熱2小時。在最高達100℃的浴溫和高真空下蒸去所有揮發(fā)性組分，所得粗產(chǎn)物直接用于下步反應。
粗產(chǎn)量28.4gd)3-環(huán)丙基氨基-2-(2，4-二氟苯甲酰基)丙烯酸乙酯0℃下將置在220ml乙醇中的6.27g(0.11mol)環(huán)丙胺滴加到28.4gc的粗產(chǎn)物中，并在室溫下續(xù)攪拌2小時。加入220ml水，分離結晶出的產(chǎn)物。
產(chǎn)量22.2g(54%理論值)。
熔點71℃。
e)1-環(huán)丙基-7-氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉甲酸乙酯。
將29.5g(0.01mol)d步的產(chǎn)物在33ml二甲基甲酰胺和0.63g(0.015mol)氟化鈉中于140℃加熱6小時，冷卻后，混合物用水處理，且分離結晶出的產(chǎn)物并于100℃干燥。
產(chǎn)量2.1g(76%理論值)。
熔點190-192℃。
f)1-環(huán)丙基-7-氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉甲酸將2.75g(0.01mol)1-環(huán)丙基-7-氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉甲酸乙酯在12ml乙酸，12ml水和1.2ml濃硫酸的混合物中回流4小時，冷卻后的反應混合物傾入冰-水中，濾出沉淀，水洗并在干燥柜中于100℃干燥。
產(chǎn)量2.2g(89%理論值)。
熔點291℃(分解)。
實施例M8-氯-1-環(huán)丙基-7-氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉甲酸
a)3-氯-2，4-二氟苯甲酸將200g(0.92mol)3-氟-2，4-二氟代三氟甲苯加到400ml濃硫酸中，此混合物在118℃下攪拌加熱3小時。冷卻后，將其傾到500冰上，抽吸濾出白色固體并于真空及60℃下干燥。
產(chǎn)量172g(97%理論值)熔點173-175℃。
b)3-氯-2，4-二氟苯甲酰氯70℃將亞硫酰氯計量加到235g(1.22mol)3-氯-2，4-二氟苯甲酸的800ml甲苯和3ml二甲基甲酰胺的懸浮液中，直至形成清亮溶液且不再觀察到有氣體逸出為止。然后蒸去甲苯和過量的亞硫酰氯，隨后蒸餾得到產(chǎn)物。
產(chǎn)量256g(99%理論值)沸點108-110℃/22mbarc)(3-氯-2，4-二氟苯甲酰基)丙二酸二乙酯將3.9g(0.16mol)鎂加入到8.6ml乙醇中，該反應用四氯化碳引發(fā)。在維持內部溫度為50-60℃下滴加23.1g(0.144mol)丙二酸二乙酯的16.3ml乙醇溶液。混合物接著在60℃攪拌1小時，然后在-10至-5℃下滴加31.3g(0.148mol)3-氯-2，4-二氟苯甲酰氯的16ml甲苯溶液，并在0℃繼續(xù)攪拌1小時隨后使混合物升至室溫并攪拌過夜。反應混合物傾入冰-水中，用10ml濃硫酸酸化并用甲苯萃取。甲苯相用飽和氯化鈉溶液洗滌，真空除去溶劑。
粗產(chǎn)量49.9g。
d)(3-氯-2，4-二氟苯甲?；?乙酸乙酯將49.9gC步所得粗產(chǎn)物在60ml和1.83g對-甲苯磺酸中回流4.5小時。當此定量混合物冷卻后，用二氯甲烷萃取，二氯甲烷相用飽和氯化鈉溶液洗滌，用硫酸鈉干燥并真空濃縮。
粗產(chǎn)量37.3g。
e)2-(3-氯-2，4-二氟苯甲酰基)-3-乙氧基丙烯酸乙酯將37.3gd步所得粗產(chǎn)物與33.4g(0.226mol)原甲酸乙酯和37.2g(0.365mol)乙酐一同在150-160℃加熱2小時。先在真空下，隨后在高真空和最高達100℃的浴溫下除去過量試劑。
粗產(chǎn)量40.2g。
f)2-(3-氯-2，4-二氟苯甲?；?-3-環(huán)丙氨基丙烯酸乙酯將40.2ge步所得粗產(chǎn)物溶于100ml乙醇中，并在冰浴冷卻下滴加入9.6g(0.168mol)環(huán)丙胺。室溫下繼續(xù)攪拌30分鐘，接著將反應混合物用100ml冰-水處理，分離所沉淀的產(chǎn)物，水洗并在100℃干燥。
產(chǎn)量30.8g(63%理論值，以(c)為基準)。
熔點101-104℃。
g)8-氯-1-環(huán)丙基-7-氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉甲酸乙酯將在90ml二甲基甲酰胺中的15g(0.046mol)f步所得粗產(chǎn)物和7.2g(0.052mol)碳酸鉀在140-150℃加熱2小時。當該定量混合物冷卻后，將其傾入水中，分離產(chǎn)物，水洗并在100℃干燥。
產(chǎn)量13.5g(95%理論值)
熔點149-153℃。
h)8-氯-1-環(huán)丙基-7-氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉甲酸將13.5g(0.044mol)g步所得酯在52ml乙酸，52ml水和5.2ml濃硫酸的混合物中回流4小時，當該定量混合物冷卻后，將其傾入冰-水中，分離產(chǎn)物，用水徹底洗滌并在100℃干燥。
產(chǎn)量11.6g(94%理論值)熔點192-193℃。
實施例N1-環(huán)丙基-5，7，8-三氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉甲酸 將36.7g(0.118mol)1-環(huán)丙基-5，7，8-三氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉甲酸乙酯(JP1，308，281)加到285ml乙酸，190ml水和30ml濃硫酸的混合物中，并將混合物回流2小時。此定量混合物傾到冰上，并分離產(chǎn)物，水洗并于100℃干燥。
產(chǎn)量31.6g(94%理論值)。
熔點218-220℃。
實施例O1-乙基-7，8-二氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉甲酸
a)2，3，4-三氟苯甲酰氯50℃下通過計量旋管(worm)將1000g(5.68mol)2，3，4-三氟苯甲酸分批加到1300ml亞硫酰氯和5ml二甲基甲酰胺中。當計量加料結束后，將混合物回流至無氣體逸出。然后蒸去過量的亞硫酰氯，并真空蒸餾產(chǎn)物。
產(chǎn)量1027g(93%理論值)。
沸點65℃/10mbar。
b)(2，3，4-三氟苯甲?；?丙二酸二乙酯將3.6g(0.148mol)鎂屑加到8.1ml乙醇中，此反應用幾滴四氯化碳引發(fā)，接著在內部溫度為50和60℃范圍內滴加21.8g(0.136mol)丙二酸二乙酯的15ml乙醇和58ml甲苯的溶液，隨后在60℃繼續(xù)攪拌一小時。在-10至-5℃下滴加27.6g(0.15mol)2，3，4-三氟苯甲酰氯的15.4ml甲苯溶液，并在0℃續(xù)攪拌一小時，隨后使混合物升至室溫并攪拌過夜。此定量混合物傾入60ml冰-水中，用9.7ml濃硫酸處理并用甲苯萃取。甲苯相用飽和氯化鈉溶液洗滌并真空除去溶劑。
精產(chǎn)量45.2gc)(2，3，4-三氟苯甲?；?乙酸乙酯將45.2g b步所得粗產(chǎn)物在57ml水中和1.66g對-甲苯磺酸中回流4.5小時。待定量混合物冷卻后，用二氯甲烷萃取，并將二氯甲烷相用飽和氯化鈉溶液洗滌，用硫酸鈉干燥并真空濃縮。
粗產(chǎn)量33g。
d)3-乙氧基-2-(2，3，4-三氟苯甲?；?丙烯酸乙酯將33g c步所得產(chǎn)物和31.5g(0.213mol)原甲酸乙酯和31.5g(0.344mol)乙酐一同在150-160℃加熱兩小時。先真空，然后在最高達100℃的浴溫及高真空下除去過量試劑。
粗產(chǎn)量34.5ge)3-乙氨基-2-(2，3，4-三氟苯甲?；?丙烯酸乙酯0℃下將9.06g(0.03mol)d步所得產(chǎn)物加到60ml乙醇中，滴加2.12ml(0.033mol)70%濃度乙胺溶液。室溫下繼續(xù)攪拌4小時，滴加入60ml水，分離沉淀的產(chǎn)物，水洗并在約100℃干燥。
產(chǎn)量5.0g(55%理論值)。
熔點106-108℃。
f)1-乙基-7，8-二氟-1，4-二氫-4-氧化-3-喹啉甲酸乙酯將5.0g(0.017mol)e步所得產(chǎn)物和2.6g(0.091mol)碳酸鉀一同在30ml二甲基甲酰胺中在100℃加熱4小時。待此定量混合物冷卻后，將其傾入冰-水中并分離產(chǎn)物，水洗并于100℃干燥。
產(chǎn)量3.6g(77%理論值)。
熔點164-166℃。
g)1-乙基-7，8-二氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉甲酸將3.5g f步所得產(chǎn)物在16ml乙酸，16ml水及1.6ml濃硫酸的混合物中于140℃加熱4小時，待此定量混合物冷卻后，將其傾入冰-水中并分離沉淀出的產(chǎn)物，水洗并于100℃干燥。
產(chǎn)量3.9g(99%理論值)。
熔點237-239℃。
實施例P7，8-二氟-1-(2，4-二氟苯基)-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉甲酸 a)2-(2，3，4-三氟苯甲酰基)-3-(2，4-二氟苯基氨基)丙烯酸乙酯。
按類似實施例Oe的方法，將9.06gOd步所得產(chǎn)物與4.26g(0.33mol)2，4-二氟苯胺反應。
產(chǎn)量7.3g(63%理論值)。
熔點123-125℃。
b)7，8-二氟-1-(2，4-二氟苯基)-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉甲酸乙酯。
按類似于實施例Of的方法，使7.3g(0.019mol)a步所得產(chǎn)物與2.96g(0.021mol)碳酸鉀反應。
產(chǎn)量5.8g(83%理論值)。
熔點159-160℃。
c)7，8-二氟-1-(2，4-二氟苯基)-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉甲酸。
按類似于實施例Og的方法，使5.7g(0.016mol)b步所得產(chǎn)物的反應。
產(chǎn)量4.9g(94%理論值)熔點222-224℃。
實施例Q8-氯-1-乙基-7-氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉甲酸 a)2-(3-氯-2，4-二氟苯甲?；?-3-乙基氨基丙烯酸乙酯將9.55g(0.03mol)2-(3-氯-2，4-二氟-苯甲酰基)-3-乙氧基丙烯酸乙酯溶于66ml乙醇中，在冰冷卻下滴加入2.12ml(0.033mol)70%濃度乙胺溶液，待混合物升至室溫后繼續(xù)攪拌過夜。加水之后，將產(chǎn)物分離，水洗并干燥。
產(chǎn)量6.3g(66%理論值)。
熔點107-109℃。
b)8-氯-1-乙基-7-氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉甲酸乙酯將3.175g(0.01mol)a步所得產(chǎn)物以及1.56g(0.011mol)碳酸鉀在20ml二甲基甲酰胺在100℃加熱4小時。待定量混合物冷卻后，將其傾入冰-水中，并分離產(chǎn)物，水洗并于100℃干燥。
產(chǎn)量2.8g(94%理論值)。
熔點167-169℃。
c)8-氯-1-乙基-7-氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉甲酸將2.7g(9.1mol)b步所得產(chǎn)物在11ml乙酸，11ml水入1.1ml濃硫酸的混合物內回流4小時。此定量混合液用水洗滌，并分離產(chǎn)物，水洗并于100℃干燥。
產(chǎn)量2.4g(98%理論值)。
熔點211-212℃。
實施例R8-氯-7-氟-1-(2，4-二氟苯基)-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉甲酸 a)2-(3-氯-1，4-二氟苯甲?；?-3-(2，4-二氟苯氨基)丙烯酸乙酯。
將9.55g(0.03mol)2-(3-氯-2，4-二氟苯甲?；?-3-乙氧基丙烯酸乙酯和4.26g(0.033mol)2，4-二氟苯胺按類似于實施例Oa的方式反應。
產(chǎn)量9.4g(78%理論值)。
熔點115-116℃。
b)8-氯-7-氟-1-(2，4-二氟苯基)-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉甲酸乙酯將4.01g(0.01mol)a步所得產(chǎn)物與1.56g(0.011mol)碳酸鉀在二甲基甲酰胺中按類似于實施例Ob的方式反應。
產(chǎn)量3.3g(86%理論值)。
熔點183-185℃。
c)8-氯-7-氟-1-(2，4-二氟苯基)-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉甲酸。
將3.2g(8.4mmol)b步所得酯按類似于實施例Oc的方式水解。
產(chǎn)量2.7g(91%理論值)。
溶點204-206℃。
實施例S1-環(huán)丙基-7-氟-1，4-二氫-8-甲基-4-氧代-3-喹啉甲酸。
a)3-環(huán)丙氨基-2-(2，4-二氟-3-甲基苯甲?；?丙烯酸乙酯0℃下將2.3g(0.034mol)環(huán)丙胺滴加到攪拌的10g(0.034mol)3-乙氧基-2-(2，4-二氟-3-甲基苯甲?；?丙烯酸乙酯(DE3，615，767)溶液內，并在室溫下續(xù)攪拌30分鐘。此定量混合物傾入冰-水中并用乙醇/水洗滌所沉淀出的產(chǎn)物。
產(chǎn)量6.5g(62%理論值)。
熔點96-97℃。
b)1-環(huán)丙基-7-氟-1，4-二氫-8-甲基-4-氧代-3-喹啉甲酸乙酯將6.5g(0.021mol)a步所得產(chǎn)物以及3.4g(0.025mol)碳酸鉀在30ml二甲基甲酰胺中加熱至140℃，待定量混合物冷卻后，將其傾入冰-水中，分離產(chǎn)物，水洗并于100℃干燥。
產(chǎn)量5.5g(90%理論值)。
熔點167-168℃。
c)1-環(huán)丙基-7-氟-1，4-二氫-8-甲基-4-氧代-3-喹啉甲酸。
將4.5g(0.016mol)b步所得酯在18ml乙酸，14ml水及1.6ml濃硫酸的混合物中回流2小時，將此定量混合物傾入水中，分離產(chǎn)物并用水徹底洗滌。
產(chǎn)量3.9g(93%理論值)。
熔點236-238℃。
實施例T7-氯-1-環(huán)丙基-1，4-二氫-4-氧代-1，8-二氮雜萘-3-甲酸乙酯 a)(2，6-二氯煙?；?丙二酸二乙酯將7.21g(0.075mol)氯化鎂在0℃加到75ml無水乙腈內，并在冰浴冷卻下滴加12.12g(0.075mol)丙二酸二乙酯，隨后在0℃滴加入15.34g(0.150mol)三乙胺，將混合物攪拌60分鐘后于0℃滴加17.0g(0.075mol)2，6-二氯煙酰氫[Helvetia Chimica Acla 59，222，(1976)]，待混合物升至室溫繼續(xù)攪拌過夜?；旌衔镉?0ml18%濃度鹽酸處理并用甲基叔丁基醚萃取，醚相用硫酸鈉干燥并真空濃縮。
b)(2，6-二氯煙?；?乙酸乙酯將上述(2，6-二氯煙?；?丙二酸二乙酯粗產(chǎn)物在45ml水和90mg對-甲苯磺酸中回流2小時?；旌衔镉枚燃淄檩腿。⒍燃淄橄嘤盟礈?，用硫酸納干燥并真空濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠純化(二氯甲烷為洗脫劑)。
產(chǎn)量14.2g(72%理論值，兩步計算)。
c)2-(2，6-二氯煙?；?-3-乙氧基丙烯酸乙酯將43g(0.162mol)b步產(chǎn)物在38.1g(0.26mol)原甲酸乙酯和42.4g(0.42mol)乙酐中于150-160℃加熱兩小時。在最高達100℃的浴溫下高真空蒸去所有揮發(fā)性組分，所得粗產(chǎn)物直接用于下步反應。
粗產(chǎn)量50.5gd)3-環(huán)丙氨基-2-(2，6-二氯煙?；?丙烯酸乙酯0℃下將1.88g(0.33mol)環(huán)丙胺滴加到9.54gc步粗產(chǎn)物的66ml乙醇中，室溫下繼續(xù)攪拌過夜。加入水，并分離所結晶出的產(chǎn)物。
產(chǎn)量9.3g(94%理論值)熔點123-124℃。
e)1-環(huán)丙基-7-氯-1，4-二氫-4-氧代-1，8-二氮雜萘-3-甲酸乙酯將3.29g(0.01mol)d步所得產(chǎn)物在20ml二甲基甲酰胺中和1.6g(0.019mol)碳酸鉀中于100℃加熱一小時。待此定量混合物冷卻后，加水，并分離所結晶出的產(chǎn)物并于100℃干燥。
產(chǎn)量2.8g(95%理論值)熔點187-190℃實施例U7-氯-1-(2，4-二氟苯基)-1，4-二氫-4-氧代-1，8-二氮雜萘-3-甲酸乙酯 a)2-(2，6-二氯煙酰基)-3-(2，4-二氟苯氨基)丙烯酸乙酯。
將處于66ml乙醇中的4.26g(0.33mol)2，4-二氟苯胺于0℃滴加到9.54g上述TC步粗產(chǎn)物中，并于室溫攪拌過夜。加入水，分離所結晶出的產(chǎn)物。
產(chǎn)量8.8g(73%理論值)熔點128-129℃。
b)7-氯-1-(2，4-二氟苯基)-1，4-二氫-4-氧代-1，8-二氮雜萘-3-甲酸乙酯將4.01g(0.01mol)a步所得產(chǎn)物在20ml二甲基甲酰胺中和1.6g(0.019mol)碳酸鉀中于100℃加熱一小時?；旌衔锢鋮s后，加水，并分離所結晶出的產(chǎn)物并于100℃干燥。
產(chǎn)量3.5g(96%理論值)熔點200-202℃。
實施例V8-氯-7-氟-1-(順式-2-氟環(huán)丙基)-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉甲酸 a)2-(3-氯-2，4-二氟甲?；?-3-(順式-2-氟環(huán)丙基氨基)丙烯酸乙酯0℃將4.8g(0.015mol)2-(3-氯-2，4-二氟苯甲?；?-3-乙氧基丙烯酸乙酯和1.67g(0.015mol)順式-2-氟環(huán)丙胺鹽酸鹽(JP3，291，258A2)加到22.5ml二氯甲烷和9ml水的混合物中，接著于0℃滴加1.275g碳酸氫鈉的15ml水溶液，并在混合物升至室溫后繼續(xù)攪拌過夜。分相并用二氯甲烷再萃取，二氯甲烷相用硫酸鈉干燥，真空除去溶劑。
產(chǎn)量4.9g(94%理論值)，油狀物。
b)8-氯-7-氟-1-(順式-2-氟環(huán)丙基)-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉甲酸乙酯將4.0g(0.012mol)a步所得產(chǎn)物以及1.9g(0.014mol)碳酸鉀在25ml二甲基甲酰胺中于100℃加熱四小時，待定量混合物冷卻后，將其傾入冰-水中并用二氯甲烷萃取。有機相用硫酸鈉干燥，真空除去溶劑，粗產(chǎn)物與乙腈一同攪拌并分離出產(chǎn)物。
產(chǎn)量1.9g(48%理論值)熔點179-180℃。
c)8-氯-7-氟-1-(順式-2-氟環(huán)丙基)-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉甲酸將1.0g(3mmol)b步所得產(chǎn)物在4ml乙酸，4ml水及0.4ml濃硫酸的混合物中回流4小時，此定量混合物用冰-水處理，分離產(chǎn)物，水洗并于100℃干燥。
產(chǎn)量0.76g(85%理論值)熔點178-180℃。
實施例W8-氯-7-氟-1-(反式-2-氟環(huán)丙基)-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉甲酸 a)2-(3-氯-2，4-二氟苯甲?；?-3-(反式-2-氟環(huán)丙氨基)-丙烯酸乙酯于0℃將4.8g(0.015mol)2-(3-氯-2，4-二氟苯甲?；?-3-乙氧基丙烯酸乙酯和1.67g(0.015mol)反式-2-氟環(huán)丙胺鹽酸鹽(JP3，291，258 A2)加到22.5ml二氯甲烷和9ml水的混合物中，接著于0℃滴加1.275g碳酸氫鈉的15ml水溶液，使混合物升至室溫并續(xù)攪拌過夜，分相并用二氯甲烷再萃取，二氯甲烷相用硫酸鈉干燥，真空除去溶劑。
產(chǎn)量5.0g(96%理論值)，油狀物。
b)8-氯-7-氟-1-(反式-2-氟環(huán)丙基)-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉甲酸乙酯將4.2g(0.012mol)a步所得產(chǎn)物以及1.9g(0.014mol)碳酸鉀在25ml二甲基甲酰胺中于100℃加熱4小時。待定量混合物冷卻后將其傾入冰-水中，并分離產(chǎn)物。
產(chǎn)量3.0g(76%理論值)熔點184-186℃。
c)8-氯-7-氟-1-(反式-2-氟環(huán)丙基)-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉甲酸將2.3g(7mmol)b步所得產(chǎn)物在9.2ml乙酸，9.2ml水及0.9ml濃硫酸混合物中回流4小時，此定量混合物用冰-水處理，并分離產(chǎn)物，水洗并于100℃干燥。
產(chǎn)量1.8g(86%理論值)熔點234-236℃。
實施例X7，8-二氟-1-(順式-2-氟環(huán)丙基)-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉甲酸
a)2-(2，3，4-三氟苯甲?；?-3-(順式-2-氟環(huán)丙基氨基)丙烯酸乙酯于0℃將4.35g(0.015mol)2-(2，3，4-三氟苯甲?；?-3-乙氧基丙烯酸乙酯和1.67g(0.015mol)順式-2-氟環(huán)丙胺鹽酸鹽(JP3，291，258 A2)加到22.5ml二氯甲烷和9ml水的混合物中，接著在0℃滴加1.275g碳酸氫鈉的15ml水溶液，將混合物升至室溫并繼續(xù)攪拌過夜。分相并用二氯甲烷再萃取，二氯甲烷相用硫酸鈉干燥，并真空除去溶劑。
產(chǎn)量4.7g(94%理論值)熔點78-80℃。
b)7，8-二氟-1-(順式-2-氟環(huán)丙基)-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉甲酸乙酯將4.5g(0.0136mol)a步所得產(chǎn)物以及2.12g(0.015mol)碳酸鉀在25ml二甲基甲酰胺中于100℃加熱2小時。待定量混合物冷卻后，將其傾入冰-水內，分離產(chǎn)物。
產(chǎn)量3.1g(74%理論值)熔點189-190℃。
c)7，8-二氟-1-(順式-2-氟環(huán)丙基)-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉甲酸將3.1g(10mmol)b步所得產(chǎn)物在13ml乙酸，13ml水及1.3ml(濃硫酸混合物中回流2小時，定量混合物用冰-水處理，并分離產(chǎn)物，水洗并于100℃干燥。
產(chǎn)量2.4g(85%理論值)熔點229-230℃。
實施例Y1-環(huán)丙基-7-氟-8-三氟甲基-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉甲酸 a)2，4-二氟-3-三氟甲基苯甲酸氮氣氛下將91g(0.5mol)1，3-二氟-2-三氟甲基苯溶于300ml無水四氫呋喃和300ml無水乙醚的混合物內，并于-70℃滴加220ml(0.55mol)2.5M正丁基鋰的己烷溶液。然后繼續(xù)攪拌1小時，于-20℃下將約200g的二氧化碳通過上述溶液。混合物接著升至5℃化凍，繼續(xù)攪拌1小時，并將混合物用200ml 2N鹽酸水解。分出含水相并用乙醚萃取兩次。合并的有機相用稀鹽酸及水洗滌，硫酸鎂干燥并在旋轉蒸發(fā)儀上蒸發(fā)。
產(chǎn)量48.6g(43%理論值)
熔點70-71℃。
b)2，4-二氟-3-三氟甲基苯甲酰氯室溫下將19.3g(0.085mol)2，4-二氟-3-三氟甲基苯甲酸分批加到130ml亞硫酰氯中。待加料完成后，將混合物在50℃加熱至無氣體逸出為止。然后蒸去過量的亞硫酰氯，所得粗產(chǎn)物直接用于下步反應。
產(chǎn)量20.0g(90%理論值)c)(2，4-二氟-3-三氟甲基苯甲?；?丙二酸二乙酯將2.15g(0.09mol)鎂屑加到4.8ml乙醇中，此反應用數(shù)滴四氯化碳引發(fā)，隨后維持內溫為50和60℃之間的條件下滴加12.8g(0.075mol)丙二酸二乙酯的9ml乙醇和35ml甲苯溶液。然后于60℃續(xù)攪拌1小時。于-10至-5℃下滴加20.0g(0.082mol)2，4-二氟-3-三氟甲基苯甲酰氯的9ml甲苯溶液，并于0℃續(xù)攪拌1小時，隨后將混合物升至室溫繼續(xù)攪拌。此定量混合物傾入35ml冰-水中，用5.7ml濃硫酸處理，將混合物用甲苯萃取。甲苯相用飽和氯化鈉溶液洗滌，真空除去溶劑。
粗產(chǎn)量30.0gd)(2，4-二氟-3-三氟甲基苯甲?；?乙酸乙酯將30.0gc步所得粗產(chǎn)物在30ml水和0.96g對-甲苯磺酸中回流4.5小時，待定量混合物冷卻后，將其用二氯甲烷萃取，并用飽和氯化鈉溶液洗滌二氯甲烷相，用硫酸鈉干燥并真空濃縮。
粗產(chǎn)量22g。
e)3-乙氧基-2-(2，4-二氟-3-三氟甲基苯甲?；?丙烯酸乙酯將22gd步所得產(chǎn)物與17.4g(0.12mol)原甲酸乙酯及19.4g(0.19mol)乙酐一同于150-160℃加熱2小時。先真空然后在最高達100℃的浴溫及高真空下除去過量反應試劑。
粗產(chǎn)物23.1g。
f)3-環(huán)丙氨基-2-(2，4-二氟-4-三氟甲基苯甲?；?丙烯酸乙酯于0℃將23.0g(0.065mol)e步所得產(chǎn)物加到140ml乙醇中，并滴加4.08g(0.072mol)環(huán)丙胺，室溫下續(xù)攪拌過夜，滴加140ml水，分離所沉淀出的產(chǎn)物。該產(chǎn)物用水洗滌并在約100℃下干燥。
產(chǎn)量9.4g(39%理論值)熔點104-105℃。
g)1-環(huán)丙基-7-氟-8-三氟甲基-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉甲酸乙酯將9.0g(0.025mol)f步所得產(chǎn)物與3.9g(0.028mol)碳酸鉀在50ml二甲基甲酰胺中于100℃加熱4小時。待定量混合物冷卻后傾入冰-水中，并分離產(chǎn)物，水洗及100℃下干燥。
產(chǎn)量8.1g(98%理論值)熔點154-155℃。
h)1-環(huán)丙基-7-氟-8-三氟甲基-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉甲酸將8.0g(0.023mol)g步所得產(chǎn)物在30ml乙酸，30ml水及3ml濃硫酸混合物中于140℃加熱2小時。定量混合物冷卻后將其傾入冰-水中，分離所沉淀出的產(chǎn)物，水洗并于100℃干燥。
產(chǎn)量7.0g(96%理論值)。
熔點209-210℃。
實施例Z1-環(huán)丙基-5，7-二氟-8-三氟甲基-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉甲酸a)2，4，6-三氟-3-三氟甲基苯甲酸標題化合物通過使1，3，5-三氟-2-三氟甲基苯按類似于實施例Ya的方法反應制得。
熔點70-71℃。
b)2，4，6-三氟-3-三氟甲基苯甲酰氯室溫下將5.8g(0.024mol)2，4，6-三氟-3-三氟甲基苯甲酸分批加到40ml亞硫酰氯中，加料完成之后，混合物在50℃加熱至無氣體逸出為止。然后蒸去過量的亞硫酰氯，所得粗產(chǎn)物直接用于下步反應。
產(chǎn)量6.0g(95%理論值)。
c)(2，4，6-三氟-3-三氟甲基苯甲?；?丙二酸二乙酯將0.58g(0.024mol)鎂屑加到1.3ml乙醇中，此反應用數(shù)滴四氯化碳引發(fā)，接著在維持內溫為50和60℃間的條件下滴加入3.4g(0.019mol)丙二酸二乙酯的2.4ml乙醇和90ml甲苯溶液。然后在60℃續(xù)攪拌1小時。在-10至-5℃下滴加5.8g(0.027mol)2，4，6-三氟-3-三氟甲基苯甲酰氯的2.5ml甲苯溶液，并在0℃續(xù)攪拌1小時隨后使混合物升至室溫并續(xù)攪拌。將定量混合物傾入10ml冰-水內，用1.5ml濃硫酸處理，并將混合物用甲苯萃取。甲苯相用飽和氯化鈉溶液洗滌，真空除去溶劑。
粗產(chǎn)量8.6g。
d)(2，4，6-三氟-3-三氟甲基苯甲?；?乙酸乙酯將8.6gc步所得粗產(chǎn)物在9ml水和0.26g對-甲苯磺酸中回流4.5小時。待定量混合物冷卻后，將其用二氯甲烷萃取，二氯甲烷相用飽和氯化鈉溶液洗滌，用硫酸鈉干燥并真空濃縮。
粗產(chǎn)量5.6g。
e)3-乙氧基-2-(2，4，6-三氟-3-三氟甲基苯甲?；?-丙烯酸乙酯將5.4g(0.01mol)d步所得產(chǎn)物和4.0g(0.027mol)原甲酸乙酯和4.45g(0.043mol)乙酐一同在150-160℃下加熱2小時。先在真空下然后在高真空及最高達100℃浴溫下除去過量反應試劑。
粗產(chǎn)量3.8g。
f)3-環(huán)丙氨基-2-(2，4，6-三氟-4-三氟甲基苯甲?；?丙烯酸乙酯于0℃將3.8g(0.01mol)e步所得產(chǎn)物加到22ml乙醇中，并滴加入0.63g(0.011mol)環(huán)丙胺。室溫續(xù)攪拌過夜，滴加22ml水，分離所沉淀出的產(chǎn)物。該產(chǎn)物用水洗并在約100℃干燥。
產(chǎn)量3.3g(86%理論值)。
熔點146-148℃。
g)1-環(huán)丙基-5，7-二氟-8-三氟甲基-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉甲酸乙酯將3.5g(9.2mmol)f步所得產(chǎn)物以及1.45g(0.01mol)碳酸鉀在18ml二甲基甲酰胺中于100℃加熱1小時。此定量混合物冷卻后將其傾入冰-水內，分離產(chǎn)物并用水洗滌。此產(chǎn)物經(jīng)硅膠純化，洗脫劑為環(huán)己烷/四氫呋喃7/3。
產(chǎn)量1.4g(42%理論值)。
熔點197-198℃。
h)1-環(huán)丙基-5，7-二氟-8-三氟甲基-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉甲酸將1.4g(3.9mol)g步所得產(chǎn)物在5ml乙酸，5ml水及0.5ml濃硫酸的混合物中于140℃加熱2小時。待定量混合物冷卻后將其傾入冰-水中，分離所沉淀出的產(chǎn)物，水洗并于100℃干燥。
產(chǎn)量1.1g(84%理論值)。
溶點208-210℃。
實施例AA1-環(huán)丙基-7，8-二氟-5-三氟甲基-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉甲酸 a)2，3，4-三氟-6-三氟甲基苯甲酸標題化合物通過使1，2，3-三氟-5-三氟甲基苯按類似于實施例Ya的方法反應制得。
熔點83-84℃b)2，3，4-三氟-6-三氟甲基苯甲酰氯室溫下將5.8g(0.024mol)2，3，4-三氟-6-三氟甲基苯甲酸分批加到40ml亞硫酰氯中，加料完成之后，混合物在50℃加熱至無氣體逸出為止。然后蒸去過量的亞硫酰氯，所得粗產(chǎn)物直接用于下步反應。
產(chǎn)量5.0g(79%理論值)c)(2，3，4-三氟-6-三氟甲基苯甲?；?丙二酸二乙酯將0.47g(0.019mol)鎂屑加到1.0ml乙醇中，此反應用數(shù)滴四氯化碳引發(fā)，接著在維持內溫為50和60℃間的條件下滴加入2.8g(0.016mol)丙二酸二乙酯的2.0ml乙醇和7.5ml甲苯溶液。然后在60℃續(xù)攪拌1小時。在-10至-5℃下滴加4.8g(0.027mol)2，3，4-三氟-6-三氟甲基苯甲酰氯的2.0ml甲苯溶液，并在0℃續(xù)攪拌1小時隨后使混合物升至室溫并續(xù)攪拌。將定量混合物傾入10ml冰-水內，用1.25ml濃硫酸處理，并將混合物用甲苯萃取。甲苯相用飽和氯化鈉溶液洗滌，真空除去溶劑。
粗產(chǎn)量6.6g。
d)(2，3，4-三氟-6-三氟甲基苯甲酰基)乙酸乙酯將6.6gc步所得粗產(chǎn)物在7.5ml水和0.21g對-甲苯磺酸中回流4.5小時。待定量混合物冷卻后，將其用二氯甲烷萃取，二氯甲烷相用飽和氯化鈉溶液洗滌，用硫酸鈉干燥并真空濃縮。
粗產(chǎn)量4.2g。
e)3-乙氧基-2-(2，3，4-三氟-6-三氟甲基苯甲?；?-丙烯酸乙酯將4.0g(0.013mol)d步所得產(chǎn)物和3.5g(0.024mol)原甲酸乙酯和3.4g(0.033mol)乙酐一同在150-160℃下加熱2小時。先在真空下然后在高真空及最高達100℃浴溫下除去過量反應試劑。
粗產(chǎn)量2.7g。
f)3-環(huán)丙氨基-2-(2，3，4-三氟-6-三氟甲基苯甲?；?丙烯酸乙酯于0℃將2.7g(7.3mmol)e步所得產(chǎn)物加到16ml乙醇中，并滴加0.46g(8mmol)環(huán)丙胺。室溫續(xù)攪拌過夜，滴加16ml水，分離所沉淀出的產(chǎn)物。該產(chǎn)物用水洗并在約100℃干燥。
產(chǎn)量2.1g(75%理論值)熔點165-168℃。
g)1-環(huán)丙基-7，8-二氟-5-三氟甲基-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉甲酸乙酯將2.1g(5.5mmol)f步所得產(chǎn)物以及0.88g(6.4mmol)碳酸鉀在11ml二甲基甲酰胺中于100℃加熱1小時。此定量混合物冷卻后將其傾入冰-水內，分離產(chǎn)物并用水洗滌。
產(chǎn)量1.7g(85%理論值)。
熔點188-190℃。
h)1-環(huán)丙基-7，8-二氟-5-三氟甲基-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉甲酸將1.5g(4.2mmol)g步所得產(chǎn)物在5.5ml乙酸，5.5ml水及0.55ml濃硫酸的混合物中于140℃加熱2小時。待定量混合物冷卻后將其傾入冰-水中，分離所沉淀出的產(chǎn)物，水洗并于100℃干燥。
產(chǎn)量1.3g(92%理論值)。
熔點226-228℃。
活性化合物的制備實施例1
7-(2，8-二氮雜二環(huán)[4.3.0]壬-8-基)-1-環(huán)丙基-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉甲酸將741mg(3mmol)1-環(huán)丙基-7-氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉甲酸以及567mg(4.5mol)2.8-二氮雜二環(huán)[4.3.0]壬烷和672mg1，4-二氮雜二環(huán)[2.2.2]-辛烷在30mlN-甲基吡咯烷酮中于100℃加熱2小時?；旌衔镌诟哒婵障聺饪s，并將殘留物與乙腈一同徹底攪拌，于100℃干燥。
產(chǎn)量820mg(77%理論值)。
熔點250-252℃(分解)。
實施例2 1-環(huán)丙基-1，4-二氫-7-(4-甲氨基-1，3，3a，4，7，7a-六氫異吲哚-2-基)-4-氧代-3-喹啉甲酸標題化合物按類似實施例1的方法由4-甲氨基-1，3，3a，4，7，7a-六氫異吲哚反應制得。
熔點238-240℃。
實施例3 7-(2，7-二氮雜二環(huán)[3.3.0]辛-7-基)-8-氯-1-環(huán)丙基-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉甲酸將650mg(2.3mmol)8-氯-1-環(huán)丙基-7-氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉甲酸以及315mg(2.8mmol)2，7-二氮雜二環(huán)[3.3.0]辛烷和510mg(4.6mmol)1，4-二氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷在23ml二甲基亞砜中于120℃加熱6小時。高真空下除去所有揮發(fā)性組分，并將殘留物與乙腈一同徹底攪拌，在約100℃干燥。
產(chǎn)量629mg(72%理論值)。
熔點202-204℃(分解)。
下述化合物按類似于實施例3的方式制備。



7-(4-氨基-1，3，3a，4，7，7a-六氫異吲哚-2-基)-8-氯-1-環(huán)丙基-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉甲酸鹽酸鹽。
將2g(5mmol)7-(4-氨基-1，3，3a，4，7，7a-六氫異吲哚-2-基)-3-氯-1-環(huán)丙基-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉甲酸在60ml半濃鹽酸中于60℃攪拌30分鐘。真空除去過量鹽酸，殘留物與乙腈一同攪拌。
產(chǎn)量1.8g(82%理論值)。
熔點118-120℃(分解)。
實施例16 7-(2，7-二氮雜二環(huán)[3.3.0]辛-7-基)-1-環(huán)丙基-8-氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉甲酸將620mg(2.3mmol)1-環(huán)丙基-7，8-二氟-1，3-二氫-4-氧代-3-喹啉甲酸以及315mg(2.8mmol)2，7-二氮雜二環(huán)[3.3.0]辛烷和0.51g(4.6mmol)1，4-二氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷在23ml二甲亞砜中于120℃加熱2小時。高真空下移去所有揮發(fā)性組分，殘留物與乙腈一同充分攪拌并于約100℃干燥。
產(chǎn)量770mg(93%理論值)。
熔點249-251℃(分解)。
下述化合物按類似于實施例16方式制備


實施例28 7-(4-氨基-7-甲基-1，3，3a，4，7，7a-六氫異吲哚-2-基)-1-環(huán)丙基-8-氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉甲酸鹽酸鹽標題化合物按類于實施例15的方法由7-(4-氨基-7-甲基-1，3，3a，4，7，7a-六氫異吲哚-2-基)-1-環(huán)丙基-8-氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉甲酸制得。
熔點262-264℃(分解)實施例29 1-環(huán)丙基-5，8-二氟-1，4-二氫-7-(7-甲基-4-甲氨基)-1，3，3a，4，7，7a-六氫異吲哚-2-基)-4-氧代-3-喹啉甲酸將1.1g(4mmol)1-環(huán)丙基-5，7，8-三氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉甲酸以及797mg(4.8mmol)7-甲基-4-甲氨基-1，3，3a，4，7，7a-六氫異吲哚和896mg(8mmol)1，4-二氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷在40ml二甲基亞砜中室溫攪拌2天。高真空下移去所有揮發(fā)性組分，殘留物與乙腈-同攪拌并于約100℃干燥。
產(chǎn)量1.2g(70%理論值)溶點210-212℃(分解)。
實施例30 7-(4-氨基-1，3，3a，4，7，7a-六氫異吲哚-2-基)-1-環(huán)丙基-5，8-二氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉甲酸。
標題化合物按類似實施例29的方法由4-氨基-1，3，3a，4，7，7a-六氫異吲哚反應制得。
熔點272-274℃(分解)。
實施例31 7-(4-氨基-7-甲基-1，3，3a，4，7，7a-六氫異吲哚-2-基)-8-氯-1-乙基-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉甲酸將270mg(1mmol)8-氯-1-乙基-7-氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉甲酸以及180mg(1.2mmol)4-氨基-7-甲基-1，3，3a，4，7，7a-六氫異吲哚和224mg(2mmol)1，4-二氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷在10ml二甲基亞砜中于100℃加熱3小時。高真空下除去所有揮發(fā)性組分，并將殘留物與乙腈一同攪拌并于100℃干燥。
產(chǎn)量340mg(85%理論值)。
熔點164-166℃。
實施例32 7-(4-氨基-1，3，3a，4，7，7a-六氫異吲哚-2-基)-8-氯-1-乙基-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉甲酸標題化合物按類似實施例31的方式由4-氨基-1，3，3a，4，7，7a-六氫異吲哚反應制得。
熔點194-196℃(分解)。
實施例33
7-(4-氨基-7-甲基-1，3，3a，4，7，7a-六氫異吲哚-2-基)-8-氯-1-(2，4-二氟苯基)-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉甲酸標題化合物按類似實施例31的方法由8-氯-7-氟-1-(2，4-二氟苯基)-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉甲酸與4-氨基-7-甲基-1，3，3a，4，7，7a-六氫異吲哚反應制得。
熔點231-233℃(分解)。
實施例34 7-(4-氨基-1，3，3a，4，7，7a-六氫異吲哚-2-基)-8-氯-1-(2，4-二氟苯基)-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉甲酸標題化合物按類似實施例31的方法，由8-氯-7-氟-1-(2，4-二氟苯基)-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉甲酸與4-氨基-1，3，3a，4，7，7a-六氫異吲哚反應制得。
熔點256-258℃(分解)。
實施例357-(4-氨基-1，3，3a，4，7，7a-六氫異吲哚-2-基)-1-環(huán)丙基-1，4-二氫-4-氧代-1，8-二氮雜萘-3-甲酸鹽鹽酸
a)7-(4-氨基-1，3，3a，4，7，7a-六氫異吲哚-2-基)-1-環(huán)丙基-1，4-二氫-4-氧代-1，8-二氮雜萘-3-甲酸乙酯氬氣氛下室溫將292mg(1mmol)7-氯-1-環(huán)丙基-1，4-二氫-4-氧代-1，8-二氮雜萘-3-甲酸乙酯以及0.3g(2.2mmol)4-氨基-1，3，3a，4，7，7a-六氫異吲哚在3ml二甲基甲酰胺和6ml乙腈混合物中攪拌2小時，高真空除去溶劑，殘留物與乙腈一同攪拌。
產(chǎn)量160mg(40%理論值)熔點192-193℃(分解)。
b)7-(4-氨基-1，3，3a，4，7，7a-六氫異吲哚-2-基)-1-環(huán)丙基-1，4-二氫-4-氧代-1，8-二氮雜萘-3-甲酸鹽酸鹽將150mg(0.38mmol)上步所得酯在4.2ml乙酸和3.4ml18%濃度鹽酸中回流10小時。將混合物用旋轉蒸發(fā)儀蒸發(fā)至于并將殘留物在約100℃干燥。
產(chǎn)量110mg(73%理論值)。
熔點268-270℃(分解)。
實施例367-(4-氨基-7-甲基-1，3，3a，4，7，7a-六氫異吲哚-2-基)-1-環(huán)丙基-1，4-二氫-4-氧代-1，3-二氮雜萘-3-甲酸鹽酸鹽
a)7-(4-氨基-7-甲基-1，3，3a，4，7，7a-六氫異吲哚-2-基)-1-環(huán)丙基-1，4-二氫-4-氧代-1，8-二氮雜萘-3-甲酸乙酯標題化合物按類似實施例35a的方法由4-氨基-7-甲基-1，3，3a，4，7，7a-六氫異吲哚反應制得。
熔點172-176℃。
b)7-(4-氨基-7-甲基-1，3，3a，4，7，7a-六氫異吲哚-2-基)-1-環(huán)丙基-1，4-二氫-4-氧代-1，8-二氮雜萘-3-甲酸鹽酸鹽標題化合物按類似于實施例35b的方法由上面所得化合物反應制得。
溶點260-262℃。
實施例377-(4-氨基-1，3，3a，4，7，7a-六氫異吲哚-2-基)-1-(2，4-二氟苯基)-1，4-二氫-4-氧代-1，8-二氮雜萘-3-甲酸鹽酸鹽
a)7-(4-氨基-1，3，3a，4，7，7a-六氫異吲哚-2-基)-1-(2，4-二氟苯基)-1，4-二氫-4-氧代-1，8-二氮雜萘-3-甲酸乙酯按類似于實施例35a的方法，由7-氯-1-(2，4-二氟苯基)-1，4-二氫-4-氧代-1，8-二氮雜萘-3-甲酸乙酯與4-氨基-1，3，3a，4，7，7a-六氫異吲哚反應制得標題化合物。
熔點178-180℃。
b)7-(4-氨基-1，3，3a，4，7，7a-六氫異吲哚-2-基)-1-(2，4-二氟苯基)-1，4-二氫-4-氧代-1，8-二氮雜萘-3-甲酸鹽酸鹽按類似于實施例35b的方法，由上面所得化合物反應制得標題化合物。
熔點254-256℃。
實施例387-(4-氨基-7-甲基-1，3，3a，4，7，7a-六氫異吲哚-2-基)-1-(2，4-二氟苯基)-1，4-二氫-4-氧代-1，8-二氮雜萘-3-甲酸鹽酸鹽 a)7-(4-氨基-7-甲基-1，3，3a，4，7，7a-六氫異吲哚-2-基)-1-(2，4-二氟苯基)-1，4-二氫-4-氧代-1，8-二氮雜萘-3-甲酸乙酯按類似于實施例35a的方法，由7-氯-1-(2，4-二氟苯基)-1，4-二氫-4-氧代-1，8-二氮雜萘-3-甲酸乙酯與4-氨基-7-甲基-1，3，3a，4，7，7a-六氫異吲哚反應制得標題化合物。
熔點143-144℃。
b)7-(4-氨基-7-甲基-1，3，3a，4，7，7a-六氫異吲哚-2-基)-1-(2，4-二氟苯基)-1，4-二氫-4-氧代-1，8-二氮雜萘-3-甲酸鹽酸鹽按類似于實施例35b的方法，由上面所得化合物反應制得標題化合物。
熔點244-245℃。
實施例397-(4-氨基-1，3，3a，4，7，7a-六氫異吲哚-2-基)-8-氯-1-(順式-2-氟環(huán)丙基)-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉甲酸 室溫下將299mg(1mmol)8-氯-7-氟-1-(順式-2-氟-環(huán)丙基)-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉甲酸以及165mg(1.2mmol)4-氨基-1，3，3a，4，7，7a-六氫異吲哚和224mg(2mmol)1，4-二氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷在10ml二甲基亞砜中攪拌過夜。高真空下除去所有揮發(fā)性組分，殘留物與乙腈一同攪拌并于100℃干燥。
產(chǎn)量400mg(95%理論值)。
熔點159-160℃。
實施例407-(4-氨基-7-甲基-1，3，3a，4，7，7a-六氫異吲哚-2-基)-8-氯-1-(順式-2-氟環(huán)丙基)-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉甲酸 按類似于實施例39的方法，由8-氯-7-氟-1-(順式-2-氟環(huán)丙基)-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉甲酸與4-氨基-7-甲基-1，3，3a，4，7，7a-六氫異吲哚反應制得標題化合物。
熔點168-170℃。
實施例417-(4-氨基-1，3，3a，4，7，7a-六氫異吲哚-2-基)-8-氯-1-(反式-2-氟環(huán)丙基)-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉甲酸 室溫下將299mg(1mmol)8-氯-7-氟-1-(反式-2-氟環(huán)丙基)-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉甲酸以及165mg(1.2mmol)4-氨基-1，3，3a，4，7，7a-六氫異吲哚和224mg(2mmol)1，4-二氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷在10ml二甲基亞砜中攪拌過夜。高真空下除去所有揮發(fā)性組分，殘留物與乙腈一同攪拌并于100℃干燥。
產(chǎn)量400mg(95%理論值)。
熔點181-183℃。
實施例427-(4-氨基-7-甲基-1，3，3a，4，7，7a-六氫異吲哚-2-基)-8-氯-1-(反式-2-氟環(huán)丙基)-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉甲酸 按類似于實施例41的方法，由8-氯-7-氟-1-(反式-2-氟環(huán)丙基)-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉甲酸與4-氨基-7-甲基-1，3，3a，4，7，7a-六氫異吲哚反應制得標題化合物。
熔點177-179℃。
實施例437-(4-氨基-1，3，3a，4，7，7a-六氫異吲哚-2-基)-8-氟-1-(順式-2-氟環(huán)丙基)-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉甲酸
室溫下將283mg(1mmol)7，8-二氟-1-(順式-2-氟環(huán)丙基)-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉甲酸以及165mg(1.2mmol)4-氨基-1，3，3a，4，7，7a-六氫異吲哚和224mg(2mmol)1，4-二氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷在10ml二甲基亞砜中攪拌過夜。高真空下除去所有揮發(fā)性組分，殘留物與乙醇一同攪拌并于100℃干燥。
產(chǎn)量330mg(82%理論值)。
熔點244-246℃(分解)。
實施例447-(4-氨基-7-甲基-1，3，3a，4，7，7a-六氫異吲哚-2-基)-8-氟-1-(順式-2-氟環(huán)丙基)-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉甲酸 按類似于實施例43的方法，由7，8-二氟-1-(順式-2-氟環(huán)丙基)-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉甲酸與4-氨基-7-甲基-1，3，3a，4，7，7a-六氫異吲哚反應制得標題化合物。
熔點204-206℃(分解)。
實施例457-(4-氨基-1，3，3a，4，7，7a-六氫異吲哚-2-基)-1-環(huán)丙基-8-氟-5-三氟甲基-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉甲酸 室溫下將333mg(1mmol)1-環(huán)丙基-7，8-二氟-5-三氟甲基-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉甲酸以及165mg(1.2mmol)4-氨基-1，3，3a，4，7，7a-六氫異吲哚和224mg(2mmol)1，4-二氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷在二甲基亞砜中攪拌過夜。高真空下除去所有揮發(fā)性組分，殘留物與乙腈一同攪拌并于100℃干燥。
產(chǎn)量330mg(73%理論值)。
熔點248-249℃(分解)。
實施例467-(4-氨基-7-甲基-1，3，3a，4，7，7a-六氫異吲哚-2-基)-1-環(huán)丙基-8-氟-5-三氟甲基-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉甲酸
按類似于實施例45的方法，由1-環(huán)丙基-7，8-二氟-5-三氟甲基-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉甲酸與4-氨基-7-甲基-1，3，3a，4，7，7a-六氫異吲哚反應制得標題化合物。
熔點242-244℃(分解)。
實施例477-(4-氨基-1，3，3a，4，7，7a-六氫異吲哚-2-基)-1-環(huán)丙基-5-氟-8-三氟甲基-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉甲酸 按類似于實施例45的方法，由1-環(huán)丙基-5，7-二氟-8-三氟甲基-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉甲酸與4-氨基-1，3，3a，4，7，7a-六氫異吲哚反應制得標題化合物。
熔點238-240℃(分解)。
實施例487-(4-氨基-7-甲基-1，3，3a，4，7，7a-六氫異吲哚-2-基)-1-環(huán)丙基-5-氟-8-三氟甲基-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉甲酸
按類似于實施例45的方法，由1-環(huán)丙基-5，7-二氟-8-三氟甲基-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉甲酸與4-氨基-7-甲基-1，3，3a，4，7，7a-六氫異吲哚反應制得標題化合物。
熔點234-236℃(分解)。
實施例497-(4-氨基-7-甲基-1，3，3a，4，7，7a-六氫異吲哚-2-基)-1-環(huán)丙基-8-三氟甲基-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉甲酸 315mg(1mmol)1-環(huán)丙基-7-氟-8-三氟甲基-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉甲酸以及165mg(1.2mmol)4-氨基-1，3，3a，4，7，7a-六氫異吲哚和224mg(2mmol)1，4-二氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷在10ml二甲基亞砜中于100℃攪拌2小時。高真空下除去所有揮發(fā)性組分，殘留物與乙腈一同攪拌并于100℃干燥。
產(chǎn)量280mg(65%理論值)。
熔點168-170℃(分解)。
實施例501-環(huán)丙基-5，8-二氟-1，4-二氫-7-(4-甲氨基-1，3，3a，4，7，7a-六氫異吲哚-2-基)-4-氧代-3-喹啉甲酸 室溫下將4.245g(0.015mol)1-環(huán)丙基-5，7，8-三氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉甲酸以及2.736g(0.018mol)4-甲氨基-1，3，3a，4，7，7a-六氫異吲哚和3.36g(0.03mol)1，4-二氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷在150ml二甲基亞砜中攪拌過夜。高真空下除去所有揮發(fā)性組分，殘留物與乙腈一同攪拌。
產(chǎn)量5.5g(88%理論值)。
溶點238-240℃(分解)。
實施例515-氨基-1-環(huán)丙基-8-氟-1，4-二氫-7-(4-甲氨基-1，3，3a，4，7，7a-六氫異吲哚-2-基)-4-氧代-3-喹啉甲酸
將處于200ml二甲基亞砜中的2g(4.8mmol)1-環(huán)丙基-5，8-二氟-1，4-二氫-7-(4-甲氨基-1，3，3a，4，7，7a-六氫異吲哚-2-基)-4-氧代-3-喹啉甲酸置于高壓釜內，加入5ml液氨后將混合物在140℃和6bar下攪拌9小時。真空除去所有揮發(fā)性組分，殘留物與乙醇一同攪拌。
產(chǎn)量0.7g(35.5%理論值)。
熔點156-158℃(分解)。
權利要求
1.外消旋體形式或作為對映體純化合物的通式(Ⅰ)喹諾酮-和二氮雜萘酮甲酸衍生物，它們的可藥用的水合物和酸加成鹽以及通過堿化而形成的這些羧酸的堿金屬鹽，堿土金屬鹽，銀鹽和鈲鹽 其中R1代表可被羥基，鹵素或C1-C3烷氧基任意取代的直鏈或支鏈的C1-C4烷基，可被C1-C3烷基或鹵素任意取代的C3-C6環(huán)烷基，或C2-C4鏈烯基，此外還代表C1-C3烷氧基，氨基，含有1至3個碳原子的-烷基氨基，每個烷基含有1至3個碳原子的二烷基氨基，或可被鹵素任意單取代至三取代的苯基，R2代表氫，可被羥基，甲氧基，氨基，甲氨基或二甲氨基任意取代的含有1至4個碳原子的烷基，或(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)-甲基，X1代表氫，鹵素，氨基，甲基或三氟甲基，Z代表具有下式結構的基團 其中R3代表氫，羥基，-NR7R8，羥甲基或-CH2-NR7R8，其中R7代表氫，可被羥基任意取代的C1-C3烷基，或代表烷氧基部分含有1至4個碳原子的烷氧羰基，或C1-C3脂?；蚏3代表氫或甲基，R4代表氫，直鏈或支鏈C1-C3烷基或環(huán)丙基，R4′代表氫或甲基，R5代表氫或甲基，R6代表氫，甲基或結構為-CH=CH-CO2R5′，-CH2-CH2-CO2R5′，-CH2-CO-CH3，-CH2-CH2-CN的基團，R5′代表甲基或乙基，B代表-CH2-，0或直接鍵，和A代表N或C-R9，其中R9代表H，鹵素，甲基，三氟甲基，乙烯基，乙炔基，羥基或甲氧基，或與R1-同形成具有下式結構的橋
2.根據(jù)權利要求1的喹諾酮-和二氮雜萘酮甲酸衍生物，其特征為式(Ⅰ)中R1代表可被羥基或氟任意取代的C1-C2烷基，可被氟任意取代的C3-C5環(huán)烷基，或乙烯基，氨基，含有1至2個碳原子的單烷基氨基，每個烷基含有1至2個碳原子的二烷基氨基，或可被鹵素單取代至二取代的苯基，R2代表氫，可被氨基或二甲氨基任意取代的含有1至2個碳原子的烷基，或(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基，X1代表氫，氟，氯，三氟甲基或氨基，Z代表具有下述結構的基團 其中R3代表氫，羥基，-NR7R8，羥甲基或-CH2-NR7R8，其中R7代表氫，可被羥基任意取代的C1-C2烷基，或代表烷氧基部分含有1至4個碳原子的烷氧羰基，或C1-C3脂?；?，R8代表氫或甲基，R4代表氫，直鏈或支鏈C1-C3烷基或環(huán)丙基，R5代表氫或甲基，B代表-CH2-，O或直接鍵，和A代表N或C-R9，其中R9代表H，氯，氟，甲基，三氟甲基，羥基或甲氧基，或與R1-同形成具有下式結構的橋
3.根據(jù)權利要求1的喹諾酮-及二氮雜萘酮甲酸衍生物，其特征為式(Ⅰ)中R1代表甲基，乙基，可被氟任意取代的環(huán)丙基，或可被氟單取代或二取代的苯基，R2代表氫，甲基或乙基，X1代表氫，氟，三氟甲基或氨基，Z代表下式結構的基團 其中R3代表氫，羥基，-NR7R8，羥甲基或-CH2-NR7R8，其中R7代表氫，甲基，烷氧基部分含有1至4個碳原子的烷氧羰基，或C1-C3脂?；?，R8代表氫或甲基，R4代表氫，直鏈或支鏈C1-C3烷基或環(huán)丙基，R5代表氫或甲基，B代表-CH2-，O或直接鍵，和A代表N或C-R9，其中R9代表H，氯，氟，甲基，甲氧基，三氟甲基，或與R1-同形成具有下式結構的橋
4.權利要求1至3的喹諾酮-及二氮雜萘酮甲酸衍生物用于治療疾病。
5.權利要求1至3的喹諾酮-及二氮雜萘酮甲酸衍生物用于治療細菌感染。
6.含有權利要求1至3的喹諾酮-及二氮雜萘酮甲酸衍生物的藥物。
7.含有權利要求1至3的喹諾酮-及二氮雜萘酮甲酸衍生物的抗菌組合物。
8.權利要求1至3的喹諾酮-及二氮雜萘酮甲酸衍生物在藥物制備中的應用。
9.權利要求1至3的喹諾酮-及二氮雜萘酮甲酸衍生物用于材料的保護。
10.含有權利要求1至3的喹諾酮-及二氮雜萘酮甲酸衍生物的飼料和預混料。
11.制備權利要求1至3的喹諾酮-及二氮雜萘酮甲酸衍生物的方法，其特征在于使式(Ⅱ)化合物與式(Ⅲ)化合物反應，如果需要，在酸清除劑存在下進行。其中 R1，R2，X1和A的定義同權利要求1至3所述，以及X2代表鹵素Z-H(Ⅲ)其中Z的定義同權利要求1至3所述。
12.下組化合物1-環(huán)丙基-7-氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉甲酸，8-氯-1-環(huán)丙基-7-氟-1，14-二氫-4-氧代-3-喹啉甲酸，1-環(huán)丙基-5，7，8-三氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉甲酸，1-乙基-7，8-二氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉甲酸，7，8-二氟-1-(2，4-二氟苯基)-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉甲酸，8-氯-1-乙基-7-氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉甲酸，8-氯-7-氟-1-(2，4-二氟苯基)-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉甲酸，1-環(huán)丙基-7-氟-1，4-二氫-8-甲基-4-氧代-3-喹啉甲酸，7-氯-1-環(huán)丙基-1，4-二氫-4-氧代-1，8-二氮雜萘-3-甲酸乙酯，7-氯-1-(2，4-二氟苯基)-1，4-二氫-4-氧代-1，8-二氮雜萘-3-甲酸乙酯，8-氯-7-氟-1-(反式-2-氟環(huán)丙基)-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉甲酸，7，8-二氟-1-(順式-2-氟環(huán)丙基)-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉甲酸，1-環(huán)丙基-7-氟-8-三氟甲基-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉甲酸，1-環(huán)丙基-5，7-二氟-8-三氟甲基-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉甲酸，1-環(huán)丙基-7，8-二氟-5-三氟甲基-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉甲酸。
全文摘要
本發(fā)明是有關新的6-位上有氫的喹諾酮-及二氮雜萘酮甲酸衍生物，它們的制備方法，以及含有它們的抗菌組合物和飼料添加劑。
文檔編號A01N43/90GK1097423SQ94101078
公開日1995年1月18日 申請日期1994年1月19日 優(yōu)先權日1993年1月19日
發(fā)明者S·巴特爾, A·克雷斯, F·庫尼什, U·彼得森, T·申克, K·格羅, M·施力瓦, K·-D·布雷姆, R·恩達曼, K·-G·梅茨格 申請人:拜爾公司