點涂制劑的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種點涂制劑。局部施用于動物的起驅(qū)避作用的組合物，該組合物由3-12重量%的有效物質(zhì)組分、至少80重量％的鋪展劑組分和0-10重量％的載體物質(zhì)和/或助劑組成，其中所述有效物質(zhì)組分由一種或多種天然的驅(qū)避劑組成，該驅(qū)避劑中有至少50重量％的楝樹提取物和/或癸酸，和其中至少50重量％的所述鋪展劑組分由C6-C12脂肪酸酯或者由兩種或更多種C6-C12的脂肪酸酯的混合物組成。
【專利說明】點涂制劑
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及具有至少一種植物驅(qū)避劑作為有效物質(zhì)的局部施用于動物的起驅(qū)避作用的組合物。
【背景技術(shù)】
[0002]體外寄生蟲，如扁虱、跳蚤、虱子、頭虱和螨蟲，經(jīng)常發(fā)現(xiàn)在動物上，如狗、貓、馬、嚙齒動物，但也有鴿子和蛇。體外寄生蟲從它們的宿主動物獲取食物，而且是穩(wěn)定的刺激物源。此外，他們是病原 體的傳播者，如扁虱作為萊姆病和腦膜炎的傳播者。因此希望盡量少的接觸這些寄生物。
[0003]存在已知的組合物和方法用于控制和抵抗這些體外寄生蟲。這些產(chǎn)品中有一些內(nèi)吸收的產(chǎn)品，即那些其有效物質(zhì)滲透到動物的血管中，并只要寄生物吸血，起到殺蟲劑作用。盡管具有卓越的功效，當(dāng)存在其它幾乎等效的、可以外部使用的替代品時，內(nèi)吸殺蟲劑不是想要的。內(nèi)吸殺蟲劑被證明對抗跳蚤是有效的，但它們在控制扁虱侵害時具有很少或根本沒有效果。內(nèi)吸性起作用的藥劑必須借助注射或者口服用藥，這兩種使用方式對于待治療的動物以及對于動物的主人都較不受歡迎。
[0004]也已經(jīng)已知的有可局部施用的藥劑，例如那些在噴霧方法中、作為項圈或者作為點涂劑使用的。此類產(chǎn)品被描述于例如DE 10117676 Al、DE35 31920 Al、DE3529693 Al、GB-A-2088212,EP0518989 BI和 DE69126776 T2。
[0005]在這些文件中作為載體物質(zhì)或者稀釋劑和其它的助劑，如乳化劑、增附劑、鋪展劑和表面活性劑，例如提到N-甲基吡咯烷酮、二甲苯、甲苯、環(huán)己酮和烷基乙二醇醚。
[0006]取決于含有的有效物質(zhì)和/或載體物質(zhì)和/或助劑，這些組合物中的一些可以在施用到例如狗身上時，在施用處造成臨時性的皮膚過敏、強烈的發(fā)癢、毛發(fā)脫落、發(fā)紅和/或起泡。這些不想要的效果例如對于有效物質(zhì)芐氯菊酯是已知的，并且取決于該有效物質(zhì)在皮膚上的濃度和停留時間。
[0007]烷基乙二醇醚具有高的沸點和非常好的水溶性、以及好的與有機溶劑的可混和性。它作為促進滲透的助劑的適用性是有爭議的，這是因為有時也觀察到滲透性降低。對于點涂產(chǎn)品，烷基乙二醇醚的好的水溶性是缺點，這是因為在所述組合物沒有足夠快和完全地滲透到待治療的動物的皮膚中的情況下，其在接下來接觸水時被沖洗掉。因此，有時遠(yuǎn)低于所需的作用時間。
[0008]WO 2005/002339試圖通過起到驅(qū)蟲劑和驅(qū)避作用的組合物消除上述的缺點，該組合物可以局部施用于家畜，而且含有非常高的濃度(50-90重量％)的芐氯菊酯或芐氯菊酯的立體異構(gòu)體，以及為達到100重量％所需量的肉豆蘧酸異丙酯。
[0009]所述組合物的缺點在于芐氯菊酯的濃度極高，因為芐氯菊酯不是完全無害的。雖然芐氯菊酯對于溫血動物只具有低的急性毒性，并且在體內(nèi)通過水解迅速地分解，但美國環(huán)境保護署將其列為可能具有致癌性的。另外與這種物質(zhì)接觸在人身上可能導(dǎo)致發(fā)癢、毛發(fā)脫落和過敏癥狀。對于貓和魚，芐氯菊酯是毒性的。[0010]肉豆蘧酸異丙酯，也稱為十四酸異丙酯、肉豆蘧酸-2-丙酯、肉豆蘧黃油衍生物或者縮寫成IPM，是肉豆蘧酸(C14-單羧酸)的酯。肉豆蘧酸例如在黃油、棕櫚仁油和椰子油脂中出現(xiàn)。肉豆蘧酸異丙酯是一種油組分，其在化妝品中作為鋪展劑和回脂劑(RUckfettungmittel)以及作為增溶劑使用。因為它是鋪展劑，它提供了油或脂在皮膚上好的分布。它是皮膚相容的，并且容易滲透到皮膚中。它尤其應(yīng)用于護膚膏、驅(qū)蚊油，防曬油，唇膏之類的。
[0011]商業(yè)上可購得的基于天然成分的點涂產(chǎn)品例如含有3.0%薄荷油、4.5%肉桂油、
4.5%香茅油、5.0 % 丁香油、5.0 %百里香油，5.0% 2-丙酸苯乙酯、香草、和73.0%的肉豆蘧酸異丙酯作為活性成分。
[0012]楝樹提取物或楝樹油從楝樹成熟花朵的種子中獲得，和作為殺生物劑已知。它已經(jīng)與香茅和丁香花油一起以16重量％的高濃度提供在點涂產(chǎn)品(bogacare?)中,但是其它的成分未知。同樣已知的是含有3重量％楝樹提取物、9.8重量％乙基丁基乙酰氨基丙酸酯和86.95重量％的水溶性好的乙基二乙二醇(Bob Martin?楝樹點涂劑)。
[0013]在EP2410861 Al和W02011/03694 Al中描述了除了楝樹提取物或者楝樹以外主要含有肉豆蘧酸異丙酯的點涂產(chǎn)品。這些產(chǎn)品，尤其是楝樹提取物和癸酸的組合顯示了非常好的抗跳蚤和扁虱的效果，但它在氣味和油膩性方面不令人滿意。特別是對于長毛的動物，當(dāng)不仔細(xì)地施用時可能存在油膩的地方。[0014]因此，本發(fā)明的目的在于，提供具有盡可能低的對治療的哺乳動物的負(fù)面影響、低的環(huán)境毒性和長久的功效的驅(qū)避體外寄生蟲的組合物，其同時較少地或者不發(fā)出氣味并且具有降低的油膩性/油性。特別是具有天然有效物質(zhì)的起到驅(qū)避作用的組合物。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0015]對于驅(qū)避劑產(chǎn)品，因為寄生蟲是通過從皮膚上揮發(fā)的有效物質(zhì)由于嗅覺或者當(dāng)寄生蟲與宿主動物的皮膚接觸時被驅(qū)避的，極其令人驚奇的是通過改變鋪展劑已經(jīng)能夠直接在施用后改善了氣味和油性，并且是在至少保持相同的功效的情況下。
[0016]按照本發(fā)明的局部施用于哺乳動物的起驅(qū)避作用的組合物的特點在于，3-12重量％的有效物質(zhì)組分、至少80重量％的鋪展劑組分和0-10重量％的載體物質(zhì)和/或助劑組成，其中所述有效物質(zhì)組分由一種或多種天然的驅(qū)避劑組成，該驅(qū)避劑中有至少50重量％的楝樹提取物/楝樹油和/或癸酸，和其中至少50重量％的所述鋪展劑組分由C6-C12脂肪酸酯或由兩種或更多種的C6-C12的脂肪酸酯的混合物組成。
[0017]優(yōu)選的C6-C12脂肪酸酯是用C1-C4-醇酯化的月桂酸酯(C12)、癸酸酯(C10)、辛酸酯(CS )和己酸酯(C6 )，特別是月桂酸酯和癸酸酯。
[0018]目前優(yōu)選的C6-C12脂肪酸酯是月桂酸酯和/或C6-C12脂肪酸異丙酯。
[0019]特別優(yōu)選的C6-C12脂肪酸酯是月桂酸異丙酯。
[0020]除了 C6-C12脂肪酸酯之外，可存在長鏈的脂肪酸酯，特別是肉豆蘧酸酯。少量的棕櫚酸酯也是可以的，但是這降低了有效物質(zhì)的溶解性，從而必須任選通過混入更好溶解的鋪展劑彌補溶解性損失。
[0021]低的有效物質(zhì)濃度意指最多大約12重量％的濃度，特別是3-12重量％的濃度，優(yōu)選4-8重量％的濃度，例如5-8重量％的或者5-7重量％的濃度。[0022]特別合適的有效物質(zhì)/驅(qū)避劑是楝樹提取物/楝樹油(下面只稱為楝樹提取物)和/或癸酸。這些占本發(fā)明的全部有效物質(zhì)量的至少50重量％，優(yōu)選至少70重量％，特別是至少90重量％和特別優(yōu)選大約100重量％。作為載體物質(zhì)以至少50重量％的量使用按照本發(fā)明的至少一種C6-C12脂肪酸酯。鋪展劑(C6-C12脂肪酸酯和長鏈脂肪酸酯，如肉豆蘧酸異丙酯)的總量為至少80重量％。優(yōu)選的鋪展劑是在水中難溶的到不溶的鋪展劑，特別是月桂酸異丙酯，或者月桂酸異丙酯和肉豆蘧酸異丙酯。
[0023]令人驚奇地發(fā)現(xiàn)，C6-C12脂肪酸酯，特別是月桂酸異丙酯，盡管它除了作為鋪展劑的功能外引起了加強的皮膚滲透，沒有損害驅(qū)避劑作用，但是劇烈地降低了歸因于楝樹提取物的氣味和油性。據(jù)推測(本發(fā)明人沒有想要以任何一種方式被自己的理論所束縛)，所述組合物令人驚奇的好的特性是基于在盡可能大的皮膚表面上的鋪展或者分布、低的水溶性和滲透性之間的平衡關(guān)系，其中推測有效物質(zhì)轉(zhuǎn)移進皮膚中只進行到最外部的皮膚層，例如只到表皮(表皮)，從而由于皮膚表面和表皮之間的濃度落差隨著時間再次有一定量的驅(qū)避劑從皮膚中到達皮膚表面，并在那里施展其作用。
[0024]通過驅(qū)避劑和鋪展劑的疏水特性，連同部分組合物任選滲透到皮膚中，阻止了有效物質(zhì)在與水接觸時(例如在下雨時)被沖洗掉，從而達到長時間的作用。
[0025]鋪展劑意指在皮膚上特別好分布的通常油性的液體(例如見R.Keymer, Pharm.1nd.32,577，(1970))。鋪展劑的例子有:
-不同粘性的硅油
-脂肪酸酯，例如硬脂酸乙酯、己二酸二正丁酯、月桂酸己酯、壬酸二丙二醇酯、中等鏈長的支鏈脂肪酸與飽和脂肪醇C16-C18形成的酯、肉豆蘧酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯、鏈長C12-C18的飽和脂肪醇的辛酸/癸酸酯、硬脂酸異丙酯、油酸油酯、油酸癸酯、油酸乙酯、乳酸乙酯、異壬酸鯨蠟硬脂酯、Decylolea、棕櫚酸乙基己酯、蠟狀的脂肪酸酯如人造的鴨子尾腺油脂(Entenbiirzeldriisenfett)、鄰苯二甲酸二丁酯、己二酸二異丙酯、與后者相關(guān)的酯的混合物
-甘油三酯，例如辛酸/癸酸甘油三酯、含有天然脂肪酸的甘油三酯混合物、飽和的或不飽和的可能還含有羥基基團的脂肪酸的偏甘油酯混合物、C8/C10脂肪酸的甘油單酯-脂肪醇，例如異十三醇、2-辛基十二烷醇、鯨蠟硬脂醇、油醇和-脂肪酸，例如油酸
-醚，例如二辛醚、天然油如葵花油、鱷梨油。
[0026]優(yōu)選的鋪展劑是在水中難溶的到不溶的鋪展劑。
[0027]除C6-C12脂肪酸酯，很適合用于鋪展的油是肉豆蘧酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯、以及甘油三酯(如辛酸/癸酸甘油三酯)、和含有天然脂肪酸的甘油三酯混合物。
[0028]除了 C6-C12脂肪酸之外，可存在選自受歡迎的鋪展劑類別(如上面所述的鋪展劑)的其它的鋪展劑，而除了 C6-C12脂肪酸酯之外，優(yōu)選的鋪展劑組合物含有至少大約10重量％的不是通過C6-C12脂肪酸提供的鋪展劑成分，如肉豆蘧酸異丙酯，優(yōu)選至少50重量％，特別是至少大約80重量％，如大約100重量％。
[0029]除了所述有效物質(zhì)和鋪展劑或者鋪展劑組合物，起到驅(qū)避作用的組合物可以含有其它的載體物質(zhì)和/或助劑，如促進均質(zhì)的有效物質(zhì)分布(以溶液或者乳狀液的形式)的試劑、增附劑、穩(wěn)定劑、成膜劑、調(diào)節(jié)劑、香料、毛皮增亮劑和著色劑。這些物質(zhì)在化妝中的應(yīng)用是已知的。其它的載體物質(zhì)和/或助劑通常出現(xiàn)的量為最多10重量％，優(yōu)選最多5重量％，特別是最多2重量％和特別優(yōu)選最多大約I重量％。優(yōu)選的組合物由有效物質(zhì)，如楝樹提取物或癸酸或楝樹提取物和癸酸的混合物，以及肉豆蘧酸異丙酯組成，或者它額外含有最多2重量％的助劑，如香料，其中由于本發(fā)明的組合物通常遠(yuǎn)低于I重量％的香料的量足夠掩蓋住有效物質(zhì)組分的令人不快的殘余氣味。
[0030]【專利附圖】

【附圖說明】
下面描述的實驗結(jié)果在附圖中描繪。其中:
圖1顯示了從治療開始跳蚤侵害平均值與時間的關(guān)系，和 圖2顯示了從治療開始扁虱侵害平均值與時間的關(guān)系。
[0031]【具體實施方式】
與在大多數(shù)情況下含有必須被允許作為藥品的有效物質(zhì)如氟蟲腈、芐氯菊酯等的殺死寄生物的產(chǎn)品不同，許多驅(qū)避劑產(chǎn)品含有天然有效物質(zhì)和被劃分為殺生物劑。[0032]已知的驅(qū)避劑有效物質(zhì)例如有醚油(etherische Gl)，例如楝樹提取物(從印楝植物中獲得，并因此也作為印楝提取物或者印楝油已知)和癸酸(出自棕櫚油)，通常含有作為載體物質(zhì)(賦形劑)的不同的油(甘油三酯)。
[0033]名稱楝樹提取物、楝樹油意指以不同方法獲得的產(chǎn)品。
[0034]優(yōu)選的楝樹提取物例如是用CO2在高壓下從印棟的種子(印棟種子沖提取的楝樹提取物。這樣的提取物可以從Terra Nostra GmbH (Geisenfeld,德國)購得。這樣的提取物的主要成分是脂肪酸，例如油酸、硬脂酸、亞油酸和棕櫚酸，它們可以以游離的脂肪酸和/或甘油三脂的形式存在。其它的通常的成分包括檸檬苦素類化合物，如印苦楝素、印楝沙蘭林(Salannin)和印楝素(Azadirachtin)。此外,這種提取物按照真菌毒素最大量規(guī)定(MHmV)不應(yīng)含有黃曲霉毒素。這種楝樹提取物對應(yīng)于CAS編號84696_25_3。
[0035]Sigma-Aldrich公司提供具有相同CAS編號(CAS編號84696-25-3)的一種出自楝樹樹皮的水性、含有丙二醇的植物提取物(見http://www.sigmaaldrich.com/catalog/product/fluka/73279?l ang=de&region=CH)。
[0036]同樣優(yōu)選的是冷壓的楝樹提取物或者楝樹油，其可以從公司Plasma PowerPrivate Limited (Chennai,印度)以名稱Plasma Neem? oil購得。這種產(chǎn)品的CAS編號為 8002-65-1。
[0037]所述楝樹產(chǎn)品的主要缺點在于它的令人不快的氣味和油性。
[0038]在本發(fā)明的范圍內(nèi)現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)，在使用C6-C12脂肪酸酯作為載體物質(zhì)和鋪展劑時-盡管它們感覺起來也是油性的，在施用后整個組合物的油性劇烈地減少，并且同時劇烈地降低了氣味并保持了相同的功效。
[0039]按照本發(fā)明局部施用于哺乳動物的起驅(qū)避作用的組合物由3-12重量％的有效物質(zhì)組分、至少80重量％的鋪展劑組分和0-10重量％的載體物質(zhì)和/或助劑組成，其中所述有效物質(zhì)組分由一種或多種天然的驅(qū)避劑組成，該驅(qū)避劑中有至少50重量％的楝樹提取物和/或癸酸，和其中至少50重量％的所述鋪展劑組分由C6-C12脂肪酸酯組成。
[0040]在優(yōu)選的組合物中楝樹和/或癸酸占起到驅(qū)避作用的有效物質(zhì)的至少70重量％，特別是至少90重量％和特別優(yōu)選大約100重量％。
[0041]在另一個優(yōu)選的實施方案中，所述載體組分或者鋪展劑包含50-100重量％的C6-C12脂肪酸酯，特別是月桂酸異丙酯，和至少10重量％的剩余成分由肉豆蘧酸異丙酯組成，也就是說
-X重量％的C6-C12脂肪酸酯
-100-x重量％的其他鋪展劑，其中有I重量％的肉豆蘧酸異丙酯；對應(yīng)于I (100-x)重量％的肉豆蘧酸異丙酯，基于所有的鋪展劑量計。
[0042]在一個優(yōu)選的實施方案中，所述組合物由3-12重量％，特別是5-8重量％的天然驅(qū)避劑，以及0-5重量％的助劑，特別是0-1重量％的助劑，特別是遠(yuǎn)低于I重量％的香料，至少50重量％的月桂酸異丙酯和剩余物肉豆蘧酸異丙酯組成。
[0043]特別發(fā)現(xiàn)，由4重量％的楝樹和4重量％的癸酸和(i ) 92重量％的月桂酸異丙酯或者(ii)92重量％的比例為9:1的月桂酸異丙酯和肉豆蘧酸異丙酯和(iii)6重量％的楝樹和94重量％的月桂酸異丙酯或者(iv)6重量％的癸酸和94重量％的月桂酸異丙酯組成的組合物在好的功效的情況下幾乎不導(dǎo)致令人不快的氣味或者油性的毛皮。
[0044]對于具有非常高濃度的體外寄生蟲的區(qū)域或者對于非常缺乏抵抗力的哺乳動物，有意義地和優(yōu)選地選取或者使用較高度濃縮的組合物，例如8-12重量％，特別是9-10重量％。在第一個實驗中，如此高度濃縮的組合物對于狗和貓沒有不可接受的副作用。
[0045]除了楝樹提取物和/或癸酸，所述有效物質(zhì)組分也可以包含大蒜提取物、朽1檬桉(Eucalyptus citriodora)、番爺提取物、精油(如薄荷)、香柏木提取物(Zedernholzextrakt)、香茅油、馬蜂澄(Citrus hystrix)的提取物、楓茅(Cymbopogonwinterianus)的提取物、灰羅勒(Ocimum americanum)的提取物和它們的混合物。
[0046]由楝樹提取物和癸酸組成的優(yōu)選混合物是比例為30:70到70:30，特別是比例40:60到60:40，特別優(yōu)選大約50:50的混合物。
[0047]這樣的組合物原則上對于局部施用于所有哺乳動物，包括人類，是合適的。優(yōu)選作為點涂配制劑使用。另一種使用方式是以項圈的形式。這樣的項圈可以由通過本發(fā)明的組合物浸潰的、有吸附能力的材料制備。
[0048]對于點涂劑應(yīng)用優(yōu)選的家畜和寵物是狗和貓，但也有嚙齒動物、豚鼠、鴿子和蛇。項圈特別適用于狗和貓。
[0049]本發(fā)明的組合物可以通過將各種成分簡單地混合在一起制備。
[0050]作為點涂產(chǎn)品應(yīng)用，對于狗和貓優(yōu)選將所述組合物以Iml到2ml的單位量裝入安瓿中。這些安瓿對于點涂產(chǎn)品是已知的。
[0051]替代性地,可以將所述組合物裝入噴霧器中,例如用于治療大型動物,例如馬。
[0052]C6-C12脂肪酸酯，例如月桂酸異丙酯，也可以用于減少含有待局部施用的驅(qū)避劑有效成分的不屬于上述組合物優(yōu)選范圍的組合物的氣味和油性。
[0053]實施例:
實施例1至4:研究的配方 表1
【權(quán)利要求】
1.局部施用于動物的起驅(qū)避作用的組合物，該組合物由3-12重量％的有效物質(zhì)組分、至少80重量％的鋪展劑組分和0-10重量％的載體物質(zhì)和/或助劑組成，其中所述有效物質(zhì)組分由一種或多種天然的驅(qū)避劑組成，該驅(qū)避劑中有至少50重量％的楝樹提取物和/或癸酸，和其中至少50重量％的所述鋪展劑組分由C6-C12脂肪酸酯或者由兩種或更多種C6-C12的脂肪酸酯的混合物組成。
2.按照權(quán)利要求1的組合物，其特征在于，所述C6-C12脂肪酸酯選自與C1-C4-醇進行酯化的月桂酸酯(C12)、癸酸酯(C10)、辛酸酯(CS)和己酸酯(C6)和它們的混合物。
3.按照權(quán)利要求1或者2的組合物，其特征在于，C6-C12脂肪酸酯含有月桂酸酯和優(yōu)選由月桂酸酯組成。
4.按照上述權(quán)利要求之一的組合物，其特征在于，C6-C12脂肪酸酯是脂肪酸異丙酯。
5.按照上述權(quán)利要求之一的組合物，其特征在于，鋪展劑組分含有肉豆蘧酸異丙酯。
6.按照上述權(quán)利要求之一的組合物，其特征在于，至少90重量％，特別是大約100重量％的所述鋪展劑組分由C6-C12脂肪酸酯，特別是由月桂酸異丙酯組成。
7.按照上述權(quán)利要求之一的組合物，其特征在于，所述組合物由3-12重量％的有效物質(zhì)組分、0-5重量％的助劑，特別是0-1重量％的助劑，和剩余物月桂酸異丙酯和肉豆蘧酸異丙酯組成，其中月桂酸異丙酯與肉豆蘧酸異丙酯的比例為70:30到100:0，特別是比例80:20到100:0，特別優(yōu)選比例90:10至Ij 100:0。
8.按照上述權(quán)利要求之一的組合物，其特征在于，在除了楝樹提取物和癸酸之外的有效物質(zhì)組分中含有選自醚油和醚油混合物的天然驅(qū)避劑。
9.按照上述權(quán)利要求之一的組合物，其特征在于，所述有效物質(zhì)組分選自楝樹提取物、癸酸、和楝樹提取物和癸酸以比例30:70到70:30，特別是以比例40:60到60:40，特別優(yōu)選以比例大約50:50的混合物。
10.按照上述權(quán)利要求之一的組合物，其特征在于，所述有效物質(zhì)組分的量為4-8重量％，特別是5-8重量％。
11.按照權(quán)利要求1至9之一的組合物，其特征在于，所述有效物質(zhì)組分的量為8-12重量％，特別是9-10重量％。
12.按照上述權(quán)利要求之一的組合物，其特征在于，所述動物是家畜和/或?qū)櫸?，特別是狗和/或貓和/或馬，特別優(yōu)選狗和/或貓。
13.按照上述權(quán)利要求之一的組合物，其特征在于，所述組合物是點涂配制劑。
14.按照權(quán)利要求1至12之一的組合物，其特征在于，所述組合物以施加在有吸附能力的材料上，特別是項圈的部分的形式存在。
【文檔編號】A01N37/02GK103947689SQ201310129535
【公開日】2014年7月30日 申請日期:2013年4月15日 優(yōu)先權(quán)日:2012年4月16日
【發(fā)明者】W.R.邁耶 申請人:索爾諾瓦股份公司