用作抗糖尿病藥劑的新的環(huán)狀氮雜苯并咪唑衍生物的制作方法
【專利摘要】結構式(I)的新化合物是AMP-蛋白激酶的活化劑，并可用于治療、預防和抑制AMPK活化的蛋白激酶所介導的疾病。本發(fā)明的化合物可用于治療II型糖尿病、高血糖癥、代謝綜合征、肥胖癥、高膽固醇血癥和高血壓。
【專利說明】用作抗糖尿病藥劑的新的環(huán)狀氮雜苯并咪唑衍生物
[0001]發(fā)明背景
糖尿病的特征為:在禁食狀態(tài)下或在口服葡萄糖耐量試驗期間給予葡萄糖之后，血漿葡萄糖水平升高(高血糖癥)。在I型糖尿病或胰島素依賴性糖尿病(IDDM)中，患者產生很少的胰島素，或不產生胰島素，胰島素是調節(jié)葡萄糖使用的激素。在II型糖尿病或非胰島素依賴性糖尿病(NIDDM)中，胰腺中的胰島細胞還產生胰島素。II型糖尿病患者對于胰島素在主要胰島素敏感組織(包括肌肉、肝和脂肪組織)中刺激葡萄糖和脂類代謝的的效果具有抗性。這些患者通常具有正常的胰島素水平，并且可能患有高胰島素血癥(血漿胰島素水平升高)，這是由于他們需要通過分泌(secreting)高數量胰島素而補償降低的胰島素效果(Polonsky, Int.J.0bes.Relat.Me tab.Disord.24 Suppl 2: S29-31, 2000)。胰島素抵抗基本上不是由胰島素受體數量減少所引起的，而是胰島素受體結合后的缺陷所引起的，這還沒有被完全理解。這種對胰島素反應的缺乏，導致葡萄糖在肌肉中的吸收、氧化和儲存時不充分的胰島素介導的活化，和在脂肪組織中脂解以及在肝中的葡萄糖產生和分泌時不充分的胰島素介導的抑制。最終，由于不能適當地補償胰島素抵抗，患者可能形成糖尿病。在人中，胰島中的細胞最初通過增加胰島素輸出量來補償胰島素抵抗。相對于非糖尿病性的胰島素抵抗個體，由于β_細胞質量的不適當提高(或實際降低)所引起的II型糖尿病，明顯是由于β -細胞的細胞程序死亡提高所造成的(Butler等人，Diabetes52:102-110, 2003)。
[0002]持久性的或無控制的高血糖癥與增加和過早發(fā)病與致死有關。通常，異常葡萄糖體內平衡直接和間接地與肥胖癥、高血壓和脂質、脂蛋白與載脂蛋白代謝的改變以及其它代謝和血液動力學疾病相關。II型糖尿病患者顯著地提高大血管和微血管并發(fā)癥的危險，包括動脈粥樣硬化，冠心病，中風，周圍血管疾病，高血壓，腎病，神經病和視網膜病。因此，葡萄糖體內平衡、脂類代謝、肥胖癥和高血壓的有效治療控制在糖尿病的臨床控制和治療方面是極其重要的。
[0003]患有胰島素抵抗的患者常常顯現一些被統(tǒng)稱為綜合征X或代謝綜合征的癥狀。代謝綜合征的患者形成動脈粥樣硬化和冠心病的危險提高。
[0004] 目前存在一些治療II型糖尿病的方法，每個方法具有其本身的局限性和潛在危險。體育鍛煉和降低卡路里飲食攝入常常顯著地改善糖尿病的癥狀，并且是通常推薦的II型糖尿病和與胰島素抵抗相關的糖尿病前期癥狀的一線治療方法。由于十分穩(wěn)固的久坐生活方式和過量的食物消耗，尤其是含有高數量油脂和碳水化合物的食品，這種治療的依從性通常很差。糖尿病的藥物治療主要集中在病理生理學的三個領域:(I)肝臟葡萄糖產生(雙縮胍，例如，苯乙雙胍和二甲雙胍)，(2)胰島素抵抗(PPAR激動劑，例如，羅格列酮，曲格列酮，engliazone,巴格列酮，MCC-555，萘格列酮，T-131，LY-300512，LY-818 和吡格列酮)，
(3)胰島素分泌(磺酰脲，例如，甲苯磺丁脲，格列甲嗪和格列美脲(glimipiride)) ； (4)腸促胰島激素模擬物(GLP-1衍生物和類似物,例如,艾塞那肽(exenatide)和liraglitide)；和(5)腸促胰島激素降解的抑制劑(DPP-4抑制劑，例如，西他列汀)。
[0005]糖尿病的許多現行治療法具有不希望有的副作用。苯乙雙胍和二甲雙胍可以引起乳酸性酸中毒、惡心/嘔吐和腹瀉。二甲雙胍比苯乙雙胍的副作用危險低，并且普遍地是II型糖尿病治療的處方。目前銷售的PPARY激動劑是在降低血漿葡萄糖和血色素AlC方面的效果很一般，并且不會極大地改善脂類代謝或脂質特性。磺酰脲和相關的胰島素促泌劑可以促使胰島素分泌，即使葡萄糖水平低的時候，導致血糖過低癥，在嚴重的情況下，這可能是致命的。因此，必須小心地控制給予胰島素促泌劑。因此，還需要通過新的作用機理工作而且副作用更小的糖尿病治療法。
[0006]AMP活化的蛋白激酶(AMPK)已經被確定為碳水化合物和脂肪酸代謝的調節(jié)劑，在對環(huán)境和營養(yǎng)應激的響應過程中，其有助于保持能量平衡。有證據說明，AMPK的活化，通過降低葡萄糖生成和重新形成脂肪(脂肪酸和膽固醇合成)，并且通過提高脂肪酸氧化和骨骼肌葡萄糖吸收，對脂質和葡萄糖代謝產生許多有益效果。抑制ACC(通過AMPK所引起的磷酸化)可導致脂肪酸合成降低和脂肪酸氧化增加，同時，抑制HMG-CoA還原酶(通過AMPK所引起的磷酸化)可導致膽固醇合成降低(Carling, D.等人，FEBS Letters223:217(1987))。
[0007]在肝中，AMPK活化導致脂肪酸和膽固醇合成降低，抑制肝臟葡萄糖產生，增加脂肪酸氧化。已經表明，在肝和肌肉中，AMP活化的蛋白激酶通過甘油-3-磷酸酰基轉移酶來調節(jié)三酰甘油合成和脂肪酸氧化(Muoio，D.Μ.等人，Biochem.J.338:783(1999))。AMPK的另一種酶作用物(substrace)(肝細胞核因子_4 α )，已經證明其涉及I型成年型糖尿病(Leclerc，1.等人，Diabetes 50:1515(2001))。相信通過AMPK活化調節(jié)的其它方法包括:在骨骼肌中刺激葡萄糖轉運，以及在肝中調節(jié)脂肪酸和葡萄糖代謝的主要基因(Hardie, D.G.和 Hawley, S.A., Bioessays 23: 1112(2001)，Kemp, B.E.等人，Biochem.Soc.Transactions 31:162 (2003), Musi, N.和 Goodyear, L.J.CurrentDrug Targets-1mmune, Endocrine and Metabolic Disorders 2:119 (2002); Lochhead,P.A.等人，Diabetes 49:896 (2000);和 Zhou, G.等人，J.0f Clin.1nvest.108:1167(2001)。
[0008]在肥胖癥和II型糖尿病的 嚙齒類動物模型中，體內研究已經證明了緊急和長期給予AMPK活化劑AICAR的下列有益效果:I)改善胰島素抵抗糖尿病(ob/ob)小鼠的葡萄糖體內平衡；2)降低ob/ob和db/db小鼠的血糖濃度,給藥8周之后,血糖降低35% ;和3)在顯示胰島素抵抗綜合征特征的大鼠中，代謝失調減輕，血壓降低(Bergeixm，R.等人，Diabetes 50:1076(2001) ; Song, S.Μ.等人，Diabetologia 45:56(2002) ; Halseth,A.E.等人，Biochem.and Biophys.Res.Comm.294:798 (2002);和 Buhl, E.S.等人，Diabetes 51: 2199(2002))。給予肥胖 Zucker(fa/fa)大鼠 7 周 AICAR 的進一步研究，通過口服葡萄糖耐量試驗評價表明，血漿甘油三酯和游離脂肪酸降低；HDL膽固醇增加；葡萄糖代謝正?；?Minokoshi, Y.等人，Nature 415: 339(2002))。顯性負性(dominantnegative)的AMPK在轉基因小鼠的骨骼肌中的表達，已經證明AICAR對刺激葡萄糖轉運的效果依賴于 AMPK 活化(Mu, J.等人，Molecular Cell 7: 1085(2001))。
[0009]最近的數據還說明，AMPK活化與抗糖尿病藥物二甲雙胍的葡萄糖和脂質降低效果有關。已經證明，高濃度的糖尿病藥物二甲雙胍可以體內活化AMPK(Zhou，G.等人，J.0fClin.1nvest.108: 1167(2001) ; Musi, N.等人 Diabetes 51: 2074(2002))。
[0010]基于這些研究，人們期望，AMPK在肝中的體內活化可以降低肝葡萄糖排出量、改善總體葡萄糖體內平衡、降低脂肪酸和膽固醇合成、增加脂肪酸氧化。人們預期，刺激骨骼肌中的AMPK可增加葡萄糖吸收和脂肪酸氧化，同時改善葡萄糖體內平衡，改善胰島素作用。最后，增加能量消耗應該使體重降低。另據報道，血壓降低是AMPK活化的結果。
[0011]脂肪酸合成增加是許多腫瘤細胞的特征，因此，通過AMPK活化來降低脂肪酸的合成還可以用作癌癥治療。AMPK的活化還可以用于治療腦缺血事件(Blazquez，C.等人，J.Neurochem.73: 1674(1999));防止反應性氧物種的傷害(Zhou, Μ.等人，Am.J.Physiol.Endocrinol.Metab.279: E622 (2000));改善局部循環(huán)系統(tǒng)(Chen, Z.-P.,等AAMP-activated protein kinase phosphorylation of endothelial NO synthase.FEBSLetters 443: 285(1999))。
[0012]人們預期，活化AMPK的化合物通過改善葡萄糖和脂類代謝和降低體重，可用于治療II型糖尿病，肥胖癥，高血壓，血脂異常，癌癥和代謝綜合征，以及心血管疾病，例如心肌梗塞和中風。還需要適合用作人類藥物的、具有藥物動力學和藥效特性的有效的AMPK活化劑。
[0013]苯并咪唑化合物公開在下列中:WO 2010/051206 ；W0 2010/051176 ；W02010/047982 ；W0 2010/036613 ；W0 93/07124 ；W0 95/29897 ；W0 98/39342；W0 98/39343 ；WO 00/03997；W0 00/14095 ；W0 01/53272；W0 01/53291 ；W0 02/092575；W0 02/40019 ；W003/018061 ;W0 05/002520 ;W0 05/018672 ;W0 06/094209 ；US 6,312, 662 ；US 6,489, 476 ；US 2005/0148643 ；DE 3 316 095 ;JP 6 298 731 ；EP 0 126 030 ；EP 0 128 862 ；EP 0129 506;和 EP 0 120 403。AMPK 活化劑公開在下列中:W0 08/006432 ;W0 05/051298 ;W005/020892 ；US 2007/015665 ；US 2007/032529 ；US 2006/287356 ;和 US 2005/038068。
[0014]本發(fā)明概述
本發(fā)明涉及結構式I的新的苯并咪唑衍生物:
【權利要求】
1.結構式I的化合物:
2.按照權利要求1的化合物，其中: T選自:CR3, N和N-氧化物； U選自=CR1, N和N-氧化物； V選自:CR2，N和N-氧化物； W選自:CR4，N和N-氧化物， 條件是，T、U、V和W中的至少一個是N或N-氧化物； X不存在，或選自:
(1)-CH2-,
(2)-CHF-，
(3)-CF2-,
(4)-S-,
(5)-O-,
(6)-O-CH2-?
(7)-NH-，
(8)-C(O)-,
(9)-NHC (O)-，(10)-C(O)NH-,
(11)-NHSO2-,
(12)-SO2NH-,和
(13)-CO2-, 其中每個CH2是未取代的或被I或2個選自下列的取代基取代:羥基，鹵素，NH2, CV6烷基，CO2H, CO2CV6烷基，COCh烷基，苯基和-CH2苯基，且其中每個NH是未取代的或被I個選自下列的取代基取代=Ch烷基，CO2H, CO2Ch烷基，COCV6烷基，苯基和-CH2苯基； Y選自:
(1)C3-J0環(huán)烷基，
(2)C3_10環(huán)烯基， (3)C2_10環(huán)雜烷基，
(4)C2-10環(huán)雜纟布基， (5)芳基，和 (6)雜芳基， 其中環(huán)烷基、環(huán)烯基、環(huán)雜烷基、環(huán)雜烯基、芳基和雜芳基是未取代的或被1、2、3或4個選自Rb的取代基取代； Z選自: (1)氧代，
(2)-CN,
(3)-CF3,
(4)-C^6 烷基，
(5)-(CH2)t-鹵素，
(6)- (CH2) fOCH 烷基，
(7)-(CH2)nCO2H,
(8)-(CH2)nOCOH,
(9)-(CH2)nCO2Ri,
(10)-(CH2)nOCORi,
(11)-(CH2)nOH,
(12)-(CH2)nC(O)N(Rg)2,
(13)-(CH2)nC(O) (CH2)nN(Rg)2,
(14)-(CH2)nOC(O) (CH2)nN(Rg)2, (15)-(CH2)烷基，
(16)-(CH2)nNHSO2Ri, (17)-(CH2)烷基，
(18)-(CH2)nSO2NHRg,
(19)-(CH2)nSO2NHC (O) Ri,
(20)-(CH2)nSO2NHCO2Ri,
(21)-(CH2)nSO2NHCON(Rg)2,
(22)-(CH2)nC(O)NHSO2Ri,(23)-(CH2)nNHC(O)N(Rg)2,
(24)- (CH2) nC3_10 環(huán)烷基-CO2Re, (25)雜芳基，
(26)_(:2_1(|環(huán)雜烯基，和
(27)-C2_1(l環(huán)雜烷基， 其中每個CH2是未取代的或被I或2個選自C^6烷基、-OH和-NH2的取代基取代，其中每個NH是未取代的或被I個選自Re的取代基取代，其中每個烷基、環(huán)烷基、環(huán)雜烷基、環(huán)雜烯基、芳基和雜芳基是未取代的或被1、2、3或4個選自Re的取代基取代； 每個R1和R2獨立地選自: (1)氫， (2)鹵素，
(3)CN,
(4)CF3, (5)-Cm 烷基，
(6)_C2_6 烯基，
(7)-C2_6 炔基，
(8)-(CH2)PC3_10 環(huán)烷基，
(9)- (CH2) PC3_7 環(huán)烷基-芳基， (10)- (CH2)PC3_7環(huán)烷基-雜芳基， (11)-(CH2)pU烯基， (12)-(CH2)PC4_7 環(huán)烯基-芳基， (13)-(CH2)PC4_7環(huán)烯基-雜芳基， (14)-(CH2)pC2,環(huán)雜烷基， (15)-(CH2)pC2,環(huán)雜烯基，
(16)-(CH2)p 芳基，
(17)-(CH2)p 芳基-C3_7 環(huán)烷基， (18)-(CH2)p芳基-C2_7環(huán)雜烷基， (19)-(CH2)p 芳基-芳基， (20)-(CH2)p芳基-雜芳基，
(21)-(CH2)p 雜芳基， (22)-C2_6烯基-烷基， (23)_C2_6烯基-芳基， (24)_C2_6烯基-雜芳基， (25)_C2_6烯基-C3_7環(huán)烷基， (26)-C2_6烯基-C3_7環(huán)烯基， (27)-C2_6烯基-C2_7環(huán)雜烷基， (28)-C2_6烯基-C2_7環(huán)雜烯基，
(29)-C2_6 炔基-(CH2) !_3-0-芳基， (30)_C2_6炔基-烷基，(31)_C2_6炔基-芳基， (32)_C2_6炔基-雜芳基， (33)-C2_6炔基-C3_7環(huán)烷基， (34)-C2_6炔基_C3_7環(huán)烯基， (35)_C2_6炔基-C2_7環(huán)雜烷基， (36)-C2_6炔基-C2_7環(huán)雜烯基，和
(37)-C(O)NH-(CH2)ch3 苯基， 其中每個CH2是未取代的或被I或2個選自下列的取代基取代:鹵素，CF3, -OH, -NH2, -C^6烷基，-OCV6烷基，-NHCh烷基和-Nd6烷基)2，其中每個烷基、烯基和炔基是未取代的或被1、2或3個選自下列的取代基取代:鹵素，CF3, -OH, -NH2, -(^6烷基，-OCh烷基，-NHCh烷基和-N((V6烷基)2，且其中每個環(huán)烷基、環(huán)烯基、環(huán)雜烷基、環(huán)雜烯基、苯基、芳基和雜芳基是未取代的或被1、2、3或4個獨立地選自Ra的取代基取代， 條件是，R1和R2中的至少一個并且只有一個選自:氫，鹵素，-CN, -CF3, -C1^6烷基，-C2_6烯基和-C2_6炔基； R3和R4是各自獨立地選自: (1)氫，
(2)鹵素，
(3)-C^6 烷基，
(4)-C2_6 烯基，
(5)-C2_6 炔基，
(6)-C3-J0 環(huán)烷基，
(7)-C3_1Q 環(huán)烯基， (8)芳基， (9)雜芳基，
(10)-CN,
(11)-CF3,
(12)-OH，
(13)-OC1^ 烷基，
(14)-NH2,
(15)-NHC1-J5 烷基， (16)-N^6 烷基)2，
(17)-SC1^ 烷基，
(18)-SOC1-J5 烷基，
(19)-SO2CV6 烷基，
(20)-NHSO2CV6 烷基，
(21)-NHC(O)Ch 烷基，
(22)-SO2NHCV6 烷基，和
(23)-C (O) NHC1^ 烷基； R5選自:(1)氫，(2)-Cm 烷基，(3)-CH2CO2H，和(4)-CH2CO2Ch 烷基;每個Ra獨立地選自:(1)鹵素，(2)氧代，(3)-(CH2)mOH,(4)-(CH2)mN(Rj)2,(5)-(CH2)fflNO2,(6)-(CH2)mCN,(7)-C^6 烷基，(8)-(CH2)fflCF3,(9)-(CH2)mOCF3,(10)-OCH2OCV6 烷基 ，(11)-(CH2)mC(O)N(Rj)2,(12)-(CH2)mC (=N-OH) N (Rj)2,(13)-(CH2) WCh 烷基，(14)-(CH2)mO-(CH2) m_C3_7 環(huán)烷基，(15)-(CH2)m0-(CH2)m-C2_7 環(huán)雜烷基，(16)-(CH2)mO-(CH2)m-芳基，(17)-(CH2)mO-(CH2)m-雜芳基，(18)-(CH2)mSC^6 烷基，(19)-(CH2)mS (O)Ch 烷基，(20)-(CH2)mSO2US,(21)-(CH2)mS02C3_7 環(huán)烷基，(22)-(CH2) mS02C2_7 環(huán)雜烷基，(23)-(CH2)mSO2-芳基，(24)-(CH2)mSO2-雜芳基，(25)- (CH2)》0興_6 烷基，(26)- (CH2) mS02NHC3_7 環(huán)烷基，(27)- (CH2)mS02NHC2_7 環(huán)雜烷基，(28)-(CH2)mSO2NH-芳基，(29)-(CH2)mSO2NH-雜芳基，(30)- (CH2) mNHSOfCu 烷基，(31)-(CH2)mNHS02-C3_7 環(huán)烷基，(32)- (CH2)mNHS02-C2_7 環(huán)雜烷基，(33)-(CH2)mNHSO2-芳基，(34)- (CH2) mNHS02NH-雜芳基，(35)-(CH2)mC(O)Rf,
(36)-(CH2)mC(O)N(Rj)2,
(37)-(CH2)mN(Rj)C(O)N(Rj)2,
(38)-(CH2)mCO2H,
(39)-(CH2)mOCOH,
(40)-(CH2)mCO2Rf,
(41)-(CH2)mOCORf,
(42)_(CH2)mC3_7 環(huán)烷基，
(43)_(CH2)mC3_7 環(huán)烯基，
(44)- (CH2)mC2_6 環(huán)雜烷基，
(45)- (CH2)mC2_6 環(huán)雜烯基，
(46)-(CH2)m 芳基，和
(47)-(CH2)m 雜芳基， 其中每個CH2是未取代的或 被I或2個選自下列的取代基取代:氧代，-(CH2)0_3OH, -CN, -NH2, -NH(C卜6 烷基)，-N(C1^ 烷基)2, -C卜6 烷基,-OC^6 烷基，鹵素，-CH2F, -CHF2, -CF3, -CO2H, -CO2C1^烷基，_C3-7環(huán)烷基，苯基，CH2苯基，雜芳基和CH2雜芳基，其中烷基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、環(huán)雜烷基、環(huán)雜烯基、芳基和雜芳基是未取代的或被1、2、3或4個選自下列的取代基取代:氧代，-(CH2) o_3OH, -CN, -NH2, -NH((V6烷基)，-N((V6烷基)2，-C1^6烷基，-OCV6 烷基，鹵素，-CH2F, -CHF2, -CF3, -CO2H, -CO2CV6 烷基，-SO2CV6 烷基，_。3_7 環(huán)烷基，苯基，CH2苯基，雜芳基和CH2雜芳基； 每個Rb獨立地選自: (1)氫，
(2)-C^6 烷基，
(3)-C3-S環(huán)烷基，
(4)-C3_6環(huán)烯基， (5)-C2_6環(huán)雜烷基， (6)_C2_6環(huán)雜烯基， (7)芳基， (8)雜芳基，
(9)-(CH2)t-鹵素，
(10)-(CH2)s-OH,
(11)-NO2,
(12)-NH2,
(13)-NH (C1^ 烷基)， (14)-N^6 烷基)2，
(15)-OC^6 烷基，
(16)-(CH2)qCO2H, (17)-(CH2)qCO2US,
(18)-CF3,(19)-CN,
(20)-SO2CV6 烷基，和
(21)-(CH2)sCON(Re)2, 其中每個CH2是未取代的或被I或2個鹵素取代，且其中每個烷基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、環(huán)雜烷基、環(huán)雜烯基、芳基和雜芳基是未取代的或被1、2或3個鹵素取代； 每個Rci獨立地選自: (1)鹵素， (2)氧代，
(3)-(CH2)rOH,
(4)-(CH2)rN(Re)2,
(5)-(CH2)rCN,
(6)-C^6 烷基，
(7)-CF3,
(8)-C卜6 烷基-0H,
(9)-OCH2OCV6 烷基 ，
(10)-(CH2)rOC1^6
(11)-OCH2 芳基，
(12)-(CH2)rSCh6 烷基，
(13)-(CH2)rC(O)Rf,
(14)-(CH2)rC(O)N(Re)2,
(15)-(CH2)rCO2H,
(16)-(CH2)rCO2Rf,
(17)_(CH2)rC3_7 環(huán)烷基，
(18)- (CH2) rC2_6 環(huán)雜烷基，
(19)-(CH2)r 芳基，和
(20)- (CH2) r 雜芳基， 其中每個CH2是未取代的或被I或2個選自下列的取代基取代:氧代，-OH, -CN, -N(Rh)2, -CV6 烷基，-OCh 烷基，鹵素，-CH2F, -CHF2, -CF3, -CO2H, -CO2Ch 烷基，_C3_7環(huán)烷基和雜芳基，其中烷基、環(huán)烷基、環(huán)雜烷基、芳基和雜芳基是未取代的或被1、2、3或4個選自下列的取代基取代:氧代，-OH, -CN, -N(Rh)2, -C1^6烷基，-OC1^6烷基肩素，-CH2F，-CHF2, -CF3, -CO2H, -CO2CV6 烷基，-C3-T 環(huán)烷基和雜芳基； 每個Re、Rg和Rh獨立地選自: (1)氫， (2)-C1^烷基，和
(3)-O-C1-J5 烷基， 其中烷基是未取代的或被1、2、3或4個選自下列的取代基取代:-0H，氧代，鹵素，C^6烷基，-OC1-S 烷基，-NH2, -NH (C^6 烷基)和-N (C1^ 烷基)2 ； 每個P獨立地選自: (I)氫，(2)Cm烷基， (3)C3_6環(huán)烷基，
(4)-C (O) Ri，和
(5)-SO2Ri, 其中烷基和環(huán)烷基是未取代的或被1、2、3或4個選自下列的取代基取代:-0H，氧代，鹵素，Cu 烷基，-OC1-J5 烷基，-NH2, -NH(Cu 烷基)和-N((V6 烷基)2 ； 每個Rf和Ri獨立地選自: (1)Cm烷基， (2)C4_7環(huán)烷基， (3)C4_7環(huán)烯基， (4)C3_7環(huán)雜烷基， (5)C3_7環(huán)雜烯基， (6)芳基，和 (7)雜芳基， 其中烷基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、環(huán) 雜烷基、環(huán)雜烯基、芳基和雜芳基是未取代的或被1、2、3或4個選自下列的取代基取代:氧代，-OH, -CN, -NH2, -C1^6烷基，-OC1^6烷基，鹵素，-CH2F,-CHF2, -CF3, -CO2H, -CO2CV6 烷基，_。3-7 環(huán)烷基和雜芳基；η 是 0、1、2、3 或 4 ;m 是 0、1、2、3 或 4 ;
P 是 0、1、2 或 3 ；
q 是 0、1、2、3 或 4 ;
r是0、1或2 ；
s 是 0、1、2、3 或 4 ;和
t 是 0、1、2、3 或 4， 或其可藥用鹽。
3.按照權利要求2的化合物，其中T是N或N-氧化物山是-0^-;￥是-0?2-;胃是-0?4-；或其可藥用鹽。
4.按照權利要求2的化合物，其中X選自:
(1)-ο-，和
(2)-O-CH2-； 或其可藥用鹽。
5.按照權利要求4的化合物，其中X是-O-;或其可藥用鹽。
6.按照權利要求2的化合物，其中Y選自: (1)C3_10環(huán)烷基， (2)C2_1Q環(huán)雜烷基，和 (3)芳基， 其中環(huán)烷基、環(huán)雜烷基和芳基是未取代的或被1、2、3或4個選自Rb的取代基取代；或其可藥用鹽。
7.按照權利要求6的化合物，其中Y選自:(1)C3_7環(huán)烷基， (2)C2_1Q環(huán)雜烷基，和 (3)苯基， 其中每個環(huán)烷基、環(huán)雜烷基和苯基是未取代的或被1、2、3或4個選自Rb的取代基取代；或其可藥用鹽。
8.按照權利要求7的化合物，其中Z選自: (1)氧代，
(2)-CF3,
(3)-C^6 烷基，
(4)-(CH2)t-鹵素，
(5)-(CH2)nCO2H,
(6)-(CH2)nOH,和
(7)- (CH2) ΑΟΧη 烷基， 其中每個CH2是未取代的或被I或2個選自C^6烷基、-OH和-NH2的取代基取代，其中每個烷基是未取代的或被1、2、3或4個選自的取代基取代；或其可藥用鹽。
9.按照權利要求8的 化合物，其中Z選自:
(1)-(CH2)nCO2H，和
(2)-(CH2)nOH, 其中每個CH2是未取代的或被I或2個選自下列的取代基取代:(^_6烷基，-OH和-NH2 ；或其可藥用鹽。
10.按照權利要求1的化合物,其中每個R1和R2獨立地選自: (1)鹵素，
(2)-C4-J0 環(huán)烯基， (3)-苯基， (4)-苯基-C2_8炔基-Cp8烷基， (5)-苯基-C2_3炔基-C3_7環(huán)烷基， (6)-苯基_C2_3炔基-C2_1Q環(huán)雜烷基， (7)-苯基-C3_7環(huán)烷基， (8)-苯基-C2_7環(huán)雜烷基， (9)-苯基-C2_1Q環(huán)雜烯基， (10)-苯基-芳基， (11)-苯基-雜芳基， (12)-雜芳基，和 (13)-C2_6炔基-苯基， 其中每個烷基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、環(huán)雜烷基、環(huán)雜烯基、苯基、芳基和雜芳基是未取代的或被1、2、3或4個獨立地選自Ra的取代基取代，條件是，R1和R2中的至少一個并且只有一個選自鹵素；或其可藥用鹽。
11.按照權利要求10的化合物，其中R1獨立地選自:
(I)-C4_1Q 環(huán)烯基，(2)-苯基， (3)-苯基-C2炔基CV5烷基， (4)-苯基-C2_3炔基_C3_7環(huán)烷基， (5)-苯基_C2_3炔基-C2_1Q環(huán)雜烷基， (6)-苯基-C3_7環(huán)烷基， (7)-苯基-C2_7環(huán)雜烷基， (8)-苯基-C2_1Q環(huán)雜烯基， (9)-苯基-苯基， (10)-苯基-雜芳基， (11)-雜芳基，和 (12)-C2_6炔基-苯基， 其中每個烷基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、環(huán)雜烷基、環(huán)雜烯基、苯基和雜芳基是未取代的或被1、2、3或4個獨立地選自Ra的取代基取代；和R2選自鹵素； 或其可藥用鹽。
12.按照權利要求11的化合物,其中每個R1獨立地選自: (1)-苯基-C2_7環(huán)雜烷基， (2)-苯基-C2_1Q環(huán)雜烯基， (3)-苯基-苯基，和 (4)-苯基-雜芳基， 其中每個環(huán)雜烷基、環(huán)雜烯基、雜芳基和苯基是未取代的或被1、2、3或4個獨立地選自Ra的取代基取代；和R2是鹵素； 或其可藥用鹽。
13.按照權利要求2的化合物，其中每個R1和R2獨立地選自: (1)鹵素，
(2)-C4-J0 環(huán)烯基， (3)-苯基， (4)-苯基-C3_7環(huán)烷基， (5)-苯基-C2_7環(huán)雜烷基， (6)-苯基-芳基， (7)-苯基-雜芳基， (8)-雜芳基，和 (9)-C2_6炔基-苯基， 其中每個炔基是未取代的或被1、2或3個選自下列的取代基取代:鹵素，CF3, -OH, -NH2, -C1^6烷基，-OC1^6烷基，-NHCh烷基和-N((V6烷基)2，其中每個環(huán)烷基、環(huán)烯基、環(huán)雜烷基、苯基和雜芳基是未取代的或被1、2、3或4個獨立地選自Ra的取代基取代，條件是，R1和R2中的至少一個并且只有一個選自鹵素；或其可藥用鹽。
14.按照權利要求13的化合物，其中R1獨立地選自:(1)-c4_1Q 環(huán)烯基， (2)-苯基， (3)-苯基-C3_7環(huán)烷基， (4)-苯基-C2_7環(huán)雜烷基， (5)-苯基-苯基， (6)-苯基-雜芳基， (7)-雜芳基，和 (8)-C2_6炔基-苯基， 其中每個炔基是未取代的或被1、2或3個選自下列的取代基取代:鹵素，CF3, -OH, -NH2, -C1^6烷基，-OC1^6烷基，-NHCh烷基和-N((V6烷基)2，其中每個環(huán)烷基、環(huán)烯基、環(huán)雜烷基、苯基和雜芳基是未取代的或被1、2、3或4個獨立地選自Ra的取代基取代；和R2選自:鹵素; 或其可藥用鹽。
15.按照權利要求14的化合物，其中每個R1獨立地選自: (1)-苯基-C2_7環(huán)雜烷基，和 (2)-苯基-苯基， 其中每個環(huán)雜烷基和苯基是未取代的或被1、2、3或4個獨立地選自Ra的取代基取代，和 R2選自鹵素； 或其可藥用鹽。
16.按照權利要求2的化合物，其中R3是氫或不存在；R4是氫或不存在；R5是氫；或其可藥用鹽。
17.按照權利要求1的化合物，其中: T是N; U 是-CR1-； V是-CR2-； W 是-CR4-； X選自:
(1)-0-，和
(2)-O-CH2-； Y選自:
(1)-C3-J0 環(huán)烷基， (2)-C2_1Q環(huán)雜烷基，和 (3)-苯基， 其中環(huán)烷基、環(huán)雜烷基和苯基是未取代的或被1、2、3或4個選自Rb的取代基取代； Z選自: (1)氧代，
(2)-CF3,
(3)-C^6 烷基，(4)-(CH2)t-鹵素，
(5)-(CH2)nCO2H,
(6)-(CH2)nOH,和
(7)- (CH2) ΑΟΧη 烷基， 其中每個CH2是未取代的或被I或2個選自C^6烷基、-OH和-NH2的取代基取代，其中每個烷基是未取代的或被1、2、3或4個選自Re的取代基取代； R1獨立地選自:
(1)-C4_1Q 環(huán)烯基， (2)-苯基， (3)-苯基-C2炔基CV5烷基， (4)-苯基-C2_3炔基_C3_7環(huán)烷基， (5)-苯基_C2_3炔基-C2_1Q環(huán)雜烷基， (6)-苯基-C3_7環(huán)烷基， (7)-苯基-C2_7環(huán)雜烷基，
(8)-苯基-C2_1Q環(huán)雜烯基， (9)-苯基-苯基， (10)-苯基-雜芳基， (11)-雜芳基，和 (12)-C2_6炔基-苯基， 其中每個烷基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、環(huán)雜烷基、環(huán)雜烯基、苯基和雜芳基是未取代的或被1、2、3或4個獨立地選自Ra的取代基取代； R2選自鹵素； R4是氫；和 R5是氫； 或其可藥用鹽。
18.按照權利要求2的化合物，其中: T是N; U 是-CR1-； V是-CR2-； V是-CR4-； X選自:
(1)-O-，和
(2)-O-CH2-； Y選自: (1)C3-J0環(huán)烷基， (2)C2_1Q環(huán)雜烷基，和 (3)苯基， 其中環(huán)烷基、環(huán)雜烷基和苯基是未取代的或被1、2、3或4個選自Rb的取代基取代； Z選自:(1)氧代，
(2)-CF3，
(3)-Cm 烷基， (4)-(CH2)t-鹵素，
(5)-(CH2)nCO2H,
(6)-(CH2)nOH,和
(7)- (CH2) ΑΟΧη 烷基， 其中每個CH2是未取代的或被I或2個選自C^6烷基、-OH和-NH2的取代基取代，其中每個烷基是未取代的或被1、2、3或4個選自的取代基取代； R1獨立地選自:
(1)-C4_1Q 環(huán)烯基， (2)-苯基， (3)-苯基-C3_7環(huán)烷基， (4)-苯基-C2_7環(huán)雜烷基， (5)-苯基-雜芳基， (6)-苯基-苯基， (7)-雜芳基，和 (8)-C2_6炔基-苯基， 其中每個炔基是未取代的或被1、2或3個選自下列的取代基取代:鹵素，CF3, -OH, -NH2, -C1^6烷基，-OC1^6烷基，-NHCh烷基和-N((V6烷基)2，其中每個環(huán)烷基、環(huán)烯基、環(huán)雜烷基、苯基和雜芳基是未取代的或被1、2、3或4個獨立地選自Ra的取代基取代； R2選自鹵素; R4是氫；和 R5是氫； 或其可藥用鹽。
19.按照權利要求2的化合物，其中: T是N; U 是-CR1-； V是-CR2-； W 是-CR4-； X 是-O-； Y選自: (1)C3_7環(huán)烷基， (2)C2_1Q環(huán)雜烷基，和 (3)苯基， 其中每個環(huán)烷基、環(huán)雜烷基和苯基是未取代的或被1、2、3或4個選自Rb的取代基取代； Z選自:
(I)-(CH2)nCO2H，和(2)-(CH2)nOH,其中每個CH2是未取代的或被I或2個選自C^6烷基和-OH的取代基取代；R1選自:(1)-苯基-C2_7環(huán)雜烷基，和(2)-苯基-苯基，其中每個環(huán)雜烷基和苯基是未取代的或被1、2、3或4個獨立地選自Ra的取代基取代；R2選自鹵素；R4是氫；和R5是氫；或其可藥用鹽。
20.按照權利要求19的化合物，選自:
21.按照權利要求1的化合物，其中: T是N; U 是-CR1-； V是-CR2-； W 是-CR4-； X 是-O-； Y選自c2_1(l環(huán)雜烷基，其中每個環(huán)雜烷基是未取代的或被1、2、3或4個選自Rb的取代基取代； Z 選自:_(CH2)nOH; R1獨立地選自: (1)-苯基-C2_1Q環(huán)雜烯基， (2)-聯(lián)苯,和 (3)-苯基-雜芳基， 其中每個環(huán)雜烯基、苯基、聯(lián)苯和雜芳基是未取代的或被1、2、3或4個獨立地選自Ra的取代基取代； R2選自鹵素; R4是氫；和 R5是氫； 或其可藥用鹽。
22.按照權利要求21的化合物，選自:
23.包含按照權利要求1的化合物和可藥用載體的藥物組合物。
24.包含按照權利要求1的化合物和選自辛伐他汀、依澤替米貝、它拉那班(taranabant)和西他列汀的化合物以及可藥用載體的組合物。
25.按照權利要求1的化合物用于制備藥物的用途，該藥物在需要其的哺乳動物中用于治療對AMP活化的蛋白激酶的活化產生反應的障礙、病癥或疾病。
26.按照權利要求25的用途，其中障礙、病癥或疾病選自:11型糖尿病、高血糖癥、代謝綜合征、肥胖癥、高膽固醇血癥和高血壓。
27.按照權利要求25的用途，其中障礙、病癥或疾病是II型糖尿病。
28.按照權利要求25的用途，其中障礙、病癥或疾病是肥胖癥。
29.在需要的患者中治療對AMP活化的蛋白激酶的活化產生反應的障礙、病癥或疾病的方法，該方法包括:給予治療有效量的按照權利要求1的化合物。
30.按照權利要求29的方法，其中障礙、病癥或疾病選自:11型糖尿病、高血糖癥、代謝綜合征、肥胖癥、高膽固醇血癥、高血壓和癌癥。
【文檔編號】A01N43/58GK103476258SQ201280018539
【公開日】2013年12月25日 申請日期:2012年2月23日 優(yōu)先權日:2011年2月25日
【發(fā)明者】R.阿南德, J.M.阿普加, T.比夫圖, P.陳, L.楚, V.J.科蘭德里, G.董, J.F.德羅平斯基, D.馮, J.D.?？怂? J.蔣, A.J.金, K.J.利維特, B.李, X.錢, I.塞巴特, L.魏, R.R.維爾克寧, Z.吳 申請人:默沙東公司