專利名稱：4-[2-(取代苯亞甲基)肼基]-5,6,7-三烷氧基喹唑啉類化合物及制備方法及應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及具有抗癌作用和抗植物病菌的4-[2-(取代苯亞甲基)肼基]-5，6，7-三烷氧基喹唑啉類化合物制備方法及應(yīng)用。
背景技術(shù)：
喹唑啉類化合物表現(xiàn)出良好的生物活性，成為化學(xué)界和生物學(xué)界學(xué)者們研究的熱點(diǎn)之一。在農(nóng)藥方面，喹唑啉類化合物具有抗菌，抗病毒，殺螨等生物活性。其中殺菌劑氟喹唑(Fluquinconazole)是一種廣譜的內(nèi)吸性殺菌劑,對(duì)麥角甾醇的生物合成有良好的抑制作用。在醫(yī)藥方面，自從1994年Fry等發(fā)現(xiàn)4-苯胺基喹唑啉(PD 153035)作為EGFR酪氨酸激酶的特異性抑制劑以來，喹唑啉類化合物已發(fā)展出第一代及第二代的以EGFR為靶標(biāo)的抗癌藥物。第一代EGFR可逆抑制劑吉非替尼ZD1839 (Iressa)和埃羅替尼0SI-774·(Tarceva)等因其良好的抗癌活性已經(jīng)商品化。然而，它們對(duì)癌細(xì)胞生長僅產(chǎn)生抑制效果，無法有效地滅殺癌細(xì)胞，且長期使用會(huì)導(dǎo)致腫瘤的耐藥，因此它們?cè)谂R床上的效果受到限制，這就促使了第二代EGFR不可逆抑制劑的研發(fā)。目前，第二代對(duì)EGFR有不可逆抑制效果的藥物也己進(jìn)入臨床測(cè)試階段，如Boehringer Ingelheim開發(fā)的BIBW2992已經(jīng)進(jìn)入臨床II期，且可與其他治療方法相結(jié)合進(jìn)行組合治療，效果更佳。2000 年 Shalaby 等(Shalaby, A. A. ; El-Khamry, A. M. A. ; Shiba, S. A.Synthesis and antifungal activity of some new quinazoline and benzoxazinonederivatives \J]. Arch der Pharmazie, 2000, 333: 365-372.)報(bào)道了新型喹唑啉化合物，生物活性測(cè)試表明對(duì)洋蔥白根病和莖腐病有較好抑制效果，在15 μ g/mL藥劑濃度下抑制率可達(dá)68-88%。2004年丁明武等(丁明武，陳云峰，楊尚君.2-烷氧基-3H-喹唑啉-4-酮的合成與殺菌活性L/].有機(jī)化學(xué)，2004，24 (8) : 923-926.)報(bào)道了新型喹唑啉酮化合物，表現(xiàn)出較好的抑菌活性，在50 mg/ L濃度時(shí),對(duì)水稻紋枯菌(Pellicularia sasakii)的抑制率為89%.
2007 年 Xu 等(Xu, G. F. ; Song, B. A. ; Bhadury P. S. ; Yang S. ; Zhang P. Q.;Jin L. H. ; Xue ff. ; Hu D. Y. and Lu P. Synthesis and antifungal activity ofnovel s-substituted 6-f luoro-4-alkya(aryl) thiopuinazoline derivatives L/].Bioorganic & Medicinal Chemistry, 2007, 15: 3768-3774.)報(bào)道了一系列新型4-疏基喹唑啉化合物，其中3個(gè)化合物具有良好的抑菌活性。在藥劑濃度為500 μ g/mL下，對(duì)小麥赤霉病菌的抑制率均為100%，對(duì)辣椒枯萎病菌的抑制率分別為92. 3%,98. 5%,89. 3%，對(duì)蘋果腐爛病菌的抑制率分別為96. 9%、100%,94. 8%，均高于對(duì)照藥劑惡霉靈。初步推測(cè)目標(biāo)化合物對(duì)辣椒枯萎菌絲的作用方式為抑制菌絲體內(nèi)幾丁質(zhì)酶的活性，進(jìn)而影響菌體內(nèi)還原糖含量、幾丁糖含量，從而破壞菌絲細(xì)胞細(xì)胞壁的合成與分解平衡，影響菌絲的生長。2008年高興文等(高興文，蔡學(xué)建，嚴(yán)凱，高麗麗，王和英，陳卓，宋寶安.4- m -喹唑啉酮類SchifT堿的合成與抗煙草花葉病毒活性L/].有機(jī)化學(xué)，2008，28 (10) : 1785-1791.)報(bào)道了一類新型4-C2/7)-喹唑啉酮類SchifT堿。這類化合物在藥劑的質(zhì)量濃度均為500 mg/L時(shí)對(duì)TMV的活體均有較高的治療作用，其抑制率與對(duì)照藥劑寧南霉素相當(dāng)。對(duì)部分化合物進(jìn)行抗TMV的生化研究，結(jié)果表明其PAL酶、POD酶、SOD酶、葉綠素含量等相關(guān)酶和調(diào)控物質(zhì)在一定的時(shí)間內(nèi)都具有相關(guān)性；同時(shí)這類化合物具有誘導(dǎo)PR-5基因表達(dá)上調(diào)的作用，從而提高煙草抗病毒的能力，阻止TMV病毒的系統(tǒng)感染和遠(yuǎn)距離侵襲。2003 年 Vicentini 等(Vicentini, C. ; Festuccia, C. ; Gravina, G. L.;Angelucci, A. ; Marronaro, A. ; Bologna, M. Prostate cancer cell proliferationis strongly reduced by the epidermal growth factor receptor tyrosine kinaseinhibitor ZD1839 in vitroon human cell lines and primary cultures[/]. Journalof cancer reserch and clinical oncology. 2003, 129, 165-174.)研究了 EGFR 酪氨酸激酶抑制劑ZD1839 (Gefitinib)對(duì)體外前列腺癌細(xì)胞(包括非雄激素依賴型的PC3，DU145, TSU-Prl癌細(xì)胞和雄激素依賴型的ND1，LNCaP, LALVA-31癌細(xì)胞)增殖活性的影響，發(fā)現(xiàn)ZD1839抑制上述腫瘤細(xì)胞的EGFR自磷酸化的IC50值范圍為0. 46-0. 97 μ mol/L,對(duì)細(xì)胞增殖抑制的IC5tl值范圍為0. 37-1. 03 μ mol/L。在劑量大于I μ mol/L時(shí)，ZD1839可誘導(dǎo)PC3細(xì)胞的凋亡。研究結(jié)果表明此類EGFR酪氨酸激酶抑制劑可能在早期就能阻斷人前列腺癌細(xì)胞的生長及增殖。2005 年 Hennequin 和 Halsall (Hennequin, L. F. A. ; Halsall, C. T.Quinazoline derivatives as tyrosine kinase inhibitors [/*]. W02005026150, 2005.)在專利中報(bào)道了一系列喹唑啉化合物，與0SI-774相比，主要是固定喹唑啉環(huán)6-位為甲氧基取代，而7-位則改造為含有酰胺基嗎啉結(jié)構(gòu)的烷氧基取代，該系列化合物對(duì)人口腔上皮 癌(KB)細(xì)胞EGFR具有較好的抑制活性，IC5tl值范圍為0.001-5 μ mol/L，活體試驗(yàn)表明適合的口服劑量為1-200 mg/kg/day，具有進(jìn)一步開發(fā)成癌癥治療藥物的潛力。2005 年Bradbury 等(Bradbury, R. H. ; Hennequin, L. F. A. ; Barlaam, B. C.Quinazoline derivatives [P]. W02005028469, 2005.)在專利中報(bào)道了一系列喹唑啉化合物，該系列化合物喹唑啉環(huán)7-位仍為甲氧基，而6-位則是含有酰胺基的哌啶氧基取代，對(duì)KB細(xì)胞EGFR的IC5tl值范圍為0.001-10 μ mol/L，活體試驗(yàn)表明適合的口服劑量為1-200mg/kg/day,具有進(jìn)一步開發(fā)成癌癥治療藥物的潛力。2005 年 Barlaam 等(Barlaam, B. C. ; Halsall, C. T. ; Hennequin, L. F. A.Quinazoline derivatives as antiproliferative agents[/*]. W02005030765, 2005)在專利中報(bào)道了一系列喹唑啉化合物3，與前述化合物2相比，其結(jié)構(gòu)特征主要是在6，7-位的酰胺基哌啶氧基中引入噻唑、異惡唑、吡啶等雜環(huán)基團(tuán)，其中化合物3a-f抑制EGFR的IC5tl值分別為17，16，47，87，30，17 nmol/L，對(duì)酪氨酸激酶蛋白質(zhì)磷酸化的IC5tl值分別為〈1，14，15，43，〈1，〈I nmol/L，具備良好的開發(fā)潛力。2005 年 Kiguchi 等(Kiguchi, K. ; Ruffino, L. ; Kawamoto, T. ; Ajiki,T. ; DiGiovanni, J. Chemopreventive and Therapeutic Efficacy of OralIyActiveTyrosine Kinase Inhibitors in a TransgenicMouse Model of GallbladderCarcinomaL/]. Clinical cancer reserch. 2005, 11, 5572-5580.)報(bào)道了 Gefitinib 作為口服性EGFR酪氨酸激酶抑制劑對(duì)轉(zhuǎn)人膽囊癌(BTC)基因小鼠的化學(xué)預(yù)防和治療效果。每天在小鼠的飲食中加入400 ppm Gefitinib，對(duì)轉(zhuǎn)人膽囊癌(BTC)的小鼠具有良好的的化學(xué)預(yù)防和治療作用，研究同時(shí)也證實(shí)EGFR的激活對(duì)BTC的發(fā)展中起著重要作用，而以EGFR為靶標(biāo)可能是治療膽囊癌的有效途徑。2008 年 Lee 等(Lee, K. -O. ; Cha, Μ. -Y. ; Kim, M. -R. ; /ung, Y. -H. ; Lee,C. -G. ; Kim, S. -Y. ; Bang, K. ; Park, B. -ff. ; Choi, B. -I. ; Chae, Y. -J. ; Ko, M. -Y.;Kim, H. -K. ; Ahn, Y. -G; Kim, M. -S. ; Lee, G. -S. Novel amide derivatives forinhibiting the growth of cancer cells[/*]. W02008150118, 2008.)合成了一系列喹唑啉化合物，生物活性測(cè)試表明該類化合物能有效抑制EGFR和突變的EGFR過度表達(dá)誘導(dǎo)的癌細(xì)胞。該系列化合物均有良好的抑制A431和SK-Brf細(xì)胞的活性，其中活性最好的兩個(gè)化合物，其IC5tl值均為0. 3 μ mol/L,明顯優(yōu)于對(duì)照藥物Gefitinib (對(duì)A431和SK_Br3細(xì)胞生長的IC50值分別為28 μ mol/L和206 μ mol/L)。2008 年 Schettino 等(Schettino, C. ; Bareschino, M. A. ; Ricci,V. ; Ciardiello, F. Erlotinib: an EGF receptor tyrosine kinase inhibitor innon-smal1-cell lung cancer treatment[/]. Expert reviews of RespiratoryMedicine. 2008, 2 (2)，167-178.)總結(jié)了 Erlotinib作為EGFR受體酪氨酸激酶抑制劑在非小細(xì)胞性肺癌治療中的應(yīng)用。ErIotinib在一階段臨床試驗(yàn)中用于治療病人的晚期癌癥，其療效與Gefitinib相似，口服劑量為150 mg/day時(shí)有效率達(dá)46%。二階段臨床試驗(yàn)中單獨(dú)使用時(shí)其有效率為31. 3% ;二階段臨床試驗(yàn)中還嘗試將Erlotinib與貝伐單抗藥物(Bevacizumab,商品名Avastin,是一種重組的人類單克隆IgGl抗體,通過抑制人類血管內(nèi)皮生長因子的生物學(xué)活性而起作用)進(jìn)行組合治療，有效率達(dá)54%。三階段臨床試驗(yàn)中開展了 Erlotinib與紫杉醇、卡鉬等組合治療試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)組合并未顯現(xiàn)明顯優(yōu)勢(shì)。2009 年 Cai 和 Qian 等(Cai, X. ; Qian, C.-G; Zhai, H. -X. Tartrate saltsor complexes of quinazoline based EGFR inhibitors containing a zinc bindingmoiety [/]. W02009035718, 2009.)在相關(guān)專利中報(bào)道了一系列6-位烷氧基中烷基部分末端為N-羥基酰胺的喹唑啉化合物，活性最好的化合物抑制乳腺癌(MCF-7，MDAMB468)、肺癌(H-292)和胰腺癌細(xì)胞(BXPC3)的IC5tl值均小于O. I μ mol/L ;且具有誘導(dǎo)結(jié)腸癌細(xì)胞和乳腺癌細(xì)胞凋亡的活性，Erlotinib在濃度低于20 μ mol/L會(huì)失活，而該化合物在濃度低于O. 17 μ mol/L才會(huì)失活。表明該化合物對(duì)Erlotinib耐藥性的癌細(xì)胞也有較好抑制活性。此外，靜脈毒性測(cè)試顯示該化合物在200 mg/kg劑量下不會(huì)對(duì)小鼠的體重造成大的改變。2009 年 Chandregowda 等(Chandregowda, V. ; Kush, A. K. ; Reddy, G. C.Synthesis and in vitro antitumor activities of novel 4-anilinoquinazolinederivatives [/]. European journal medicinal chemisty. 2009, 44, 3046-3055.)報(bào)道了一系列喹唑啉類化合物，生物活性測(cè)試結(jié)果表明其中三個(gè)化合物活性較好，抑制A431細(xì)胞增殖和 MCF-7 細(xì)胞增殖的 IC50 值分別為 3. 51,3. 00,4. 05 和 38. 83,32. 65,35. 90 μ mol/L,分子對(duì)接結(jié)果表明活性最好的化合物與Gefitinib作用模式類似，都與EGFR酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域中的氨基酸殘基Val702，Ala719, Ser696,和Lys721相互作用。2010 年 El-Azab 等[El-Azab, A. S. ; Al-Omar, M. A. ; Abdel-Aziz, A.A. -Μ. ; Abdel-Aziz, N. I. ; El-Sayedj M. A. -A. ; Aleisaj A. M. ; Sayed-Ahmedj M.M. ; Abdel-Hamidej S. G. Design, synthesis and biological evaluation of novelquinazoline derivatives as potential antitumor agents: Molecular dockingstudyL/].
European Journal of Medicinal Chemistry. 2010, 45, 4188-4198.]報(bào)道了
2-苯基取代的喹唑啉酮或喹唑啉類化合物，生物活性測(cè)試表明該類化合物抑制人乳腺癌(MCF-7)細(xì)胞增殖的IC5tl值范圍為3. 35-6. 81 μ g/mL，其中部分化合物表現(xiàn)出廣譜的抑制活性，抑制人肝癌(HEPG2)、人乳腺癌(MCF-7)和人子宮頸癌(HELA)等細(xì)胞增殖的IC5tl值范圍為3. 35-5. 59 μ g/mL。對(duì)化合物進(jìn)行分子對(duì)接實(shí)驗(yàn)，結(jié)果表明化合物中的CN基和NO2基與EGFR的Lys-721形成氫鍵，從而增強(qiáng)了化合物的抑制活性。2011 年 Garofalo 等(Garofalo, A. ; Goossens, L. ; Lemoine, A. ; Ravez,S. ; Six, P. ; Howsam, Μ. ; Farce, A. ; Depreux, P. [4-(6, 7-Disubstitutedquinazolin-4-yl amino)phenyl] carbamic acid esters: a novel series of dualEGFR/VEGFR-2 tyrosine kinase inhibitors[/]. Medicinal chemistry communion.2011，2，65-72.)報(bào)道了一系列新型喹唑啉化合物，具有抑制EGFR和VEGFR的雙重功能。如活性較好的兩個(gè)化合物，抑制EGFR的IC5tl值分別為I. O μ mol/L和O. 9 μ mol/L，抑制VEGFR的IC5tl值分別為O. 5 μ mol/L和O. 85 μ mol/L,與對(duì)照藥物ZD6476 (抑制EGFR和VEGFR的IC5tl值分別為O. 8 μ mol/L和O. I μ mol/L)的活性相當(dāng)。進(jìn)一步對(duì)喹唑啉環(huán)上的6-位或7-位進(jìn)行修飾，發(fā)現(xiàn)喹唑啉環(huán)6，7-位上引入胺基烷基取代可提高抑制癌細(xì)胞增殖活性，活性最好的化合物抑制HT29，MCF-7和EAHY926的IC5tl值分別為
2.5 μ mol/L, 7. I μ mol/L和2· 8 μ mol/L,對(duì)ΗΤ29和EAHY926的抑制活性優(yōu)于對(duì)照藥劑ZD6476 (Vandetanib，抑制 HT29 和 EAHY926 的 IC5tl 值分別為 4. 2 μ mol/L, 5. I μ mol/L)。從背景技術(shù)可知，喹唑啉(酮)類衍生物具有較好的殺蟲、抗菌、抗癌等方面的生物活性，但關(guān)于4-[2-(取代苯亞甲基)肼基]-5，6，7-三烷氧基喹唑啉類化合物目前尚無人合成過，而且，國內(nèi)外關(guān)于該類化合物抗植物病原真菌和抗癌活性的研究報(bào)道也比較少。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明目的在于設(shè)計(jì)合成一系列結(jié)構(gòu)新穎的含4-[2-(取代苯亞甲基)肼基]-5，6，7-三烷氧基喹唑啉類衍生物，該類化合物用喹唑啉結(jié)構(gòu)作為骨架，在4-位上連接苯亞甲基取代的肼基進(jìn)行活性基團(tuán)拼接，對(duì)該系列化合物進(jìn)行了合成方法和抗植物病原真菌以及抗癌活性研究?；衔锝Y(jié)構(gòu)通式(I)如下
權(quán)利要求
1.4-[2-(取代苯亞甲基)肼基]_5，6，7-三烷氧基喹唑啉類化合物，其化合物結(jié)構(gòu)通式如下
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物，其特征在于所述化合物如下所示 化合物a (E) )-2-(4-硝基苯亞甲基)-1-(5，6，7-三甲氧基喹唑啉-4-基)肼 化合物b (E)-2-(4-(N，N-二甲胺基)苯亞甲基)-1-(5, 6，7-三甲氧基喹唑啉-4-基)肼 化合物c (E) -2- (2，3- 二甲氧基苯亞甲基)-I-(5，6，7-三甲氧基喹唑啉-4-基)肼 化合物d (E) -2- (2-羥基-5-甲氧基苯亞甲基)-I- (5，6，7-三甲氧基喹唑啉-4-基)肼 化合物e (E) -2-(2-甲氧基苯亞甲基)-1-(5, 6，7-三甲氧基喹唑啉-4-基)肼 化合物f (E) -2-(2, 4- 二氯苯亞甲基)-1_(5，6，7-三甲氧基喹唑啉-4-基)肼 化合物g (Z) -2- (2，6- 二氯苯亞甲基)-I-(5，6，7-三甲氧基喹唑啉-4-基)肼 化合物h (E) -2-(2, 6- 二氯苯亞甲基)-1_(5，6，7-三甲氧基喹唑啉-4-基)肼 化合物i : (E) -2- (2-氯苯亞甲基)-I-(5，6，7-三甲氧基喹唑啉-4-基)肼 化合物j (E) -2-(2, 4- 二羥基苯亞甲基)-1-(5, 6，7-三甲氧基喹唑啉-4-基)肼 化合物k (E) -2- (4-異丁基苯亞甲基)-I-(5，6，7-三甲氧基喹唑啉-4-基)肼 化合物I: (E) -2-(3, 4- 二羥基苯亞甲基)-1-(5, 6，7-三甲氧基喹唑啉-4-基)肼 化合物m: (E) -2- (2-氯苯亞甲基)-I-(5，6，7-三乙氧基喹唑啉-4-基)肼化合物η: (E) -2- (4-異丁基苯亞甲基)-I-(5，6，7-三乙氧基喹唑啉-4-基)肼 化合物ο: (E) -2-(2, 4- 二氯苯亞甲基)-1_(5，6，7-三乙氧基喹唑啉_4_基)肼 化合物P: (E) -2- (4-硝基苯亞甲基)-I-(5，6，7-三乙氧基喹唑啉-4-基)肼 化合物q: (E) -2-(3, 4- 二甲氧基苯亞甲基)-1-(5, 6，7-三乙氧基喹唑啉_4_基)肼 化合物r: (E) -2-(2-羥基-5-甲基苯亞甲基)-1-(5, 6，7-三乙氧基喹唑啉_4_基)肼 化合物s: (E) -2-(2, 3- 二羥基苯亞甲基)-1-(5, 6，7-三乙氧基喹唑啉_4_基)肼 化合物t: (E) -2-(2, 4- 二羥基苯亞甲基)-1-(5, 6，7-三乙氧基喹唑啉_4_基)肼 化合物u: (E) -2-(2-甲氧基苯亞甲基)-1-(5，6，7-三乙氧基喹唑啉-4-基)肼 化合物V: (Z) -2- (2，6- 二氯苯亞甲基)-I-(5，6，7-三乙氧基喹唑啉_4_基)肼 化合物w: (E) -2- (2，6- 二氯苯亞甲基)-I-(5，6，7-三乙氧基喹唑啉_4_基)肼 化合物X: (E) -2-(3, 4- 二羥基苯亞甲基)-1-(5, 6，7-三乙氧基喹唑啉_4_基)肼 化合物y: (E)-2-(4-(N，N-二甲胺基)苯亞甲基)-1_ (5，6，7-三乙氧基喹唑啉-4-基)肼 化合物z: (E) -2-(2-羥基-5-甲氧基苯亞甲基)-1-(5, 6，7-三乙氧基喹唑啉_4_基)肼。
3.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的化合物在制備抗植物病菌和抗癌藥物中的應(yīng)用。
4.根據(jù)權(quán)利要求I所述4-[2-(取代苯亞甲基)肼基]_5，6，7-三烷氧基喹唑啉類化合物的制備方法，其特征在于通式(I)化合物的制備方法是以2，3，4-三羥基苯甲酸、硫酸二甲酯、硫酸二乙酯、甲醇、硫酸、硝酸、氫氣、甲酰胺、三氯氧磷、80%水合肼、芳醛為原料，經(jīng)醚化、酯化、硝化、還原、閉環(huán)、氯代、肼基化、成腙反應(yīng)八步合成，其合成路線為
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的4-[2-(取代苯亞甲基)肼基]_5，6，7-三烷氧基喹唑啉類化合物的制備方法，其特征是八步合成，合成方法為 第一步2，3，4-三烷氧基苯甲酸的制備 將少量2，3，4-三羥基苯甲酸和水在瓶中攪拌，滴加氫氧化鈉溶液和硫酸二甲酯(或硫酸二乙酯)， 加熱回流，TLC跟蹤反應(yīng)進(jìn)程，原料點(diǎn)消失后，停止反應(yīng)，用鹽酸調(diào)pH值為中性，有紅棕色固體析出，抽濾烘干得粗產(chǎn)品，濾液用氯仿萃取脫溶得粗產(chǎn)品，合并粗產(chǎn)品用柱層析分離純化目標(biāo)化合物，得白色(或黃色)固體； 第二步2，3，4-三烷氧基苯甲酸甲酯的制備 將少量2，3，4-三甲(或乙)氧基苯甲酸和甲醇混合攪拌，加入少量濃硫酸，加熱回流，TLC跟蹤反應(yīng)進(jìn)程，原料點(diǎn)消失后，停止反應(yīng)，將反應(yīng)后溶液脫溶，加水，氯仿萃取脫溶，柱層析分離純化目標(biāo)化合物，得無色油狀物； 第三步6_硝基-2，3，4-三烷氧基苯甲酸甲酯的制備 將少量2，3，4-三甲(或乙)氧基苯甲酸甲酯加入硝酸中，倒入冰水，TLC跟蹤反應(yīng)進(jìn)程，原料點(diǎn)消失后，停止反應(yīng)，用氯仿萃取脫溶，柱層析分離純化目標(biāo)化合物，得黃色固體或油狀物； 第四步6_氨基-2，3，4-三烷氧基苯甲酸甲酯的制備 通入氫氣，將少量6-硝基-2，3，4-三甲(或乙)氧基苯甲酸甲酯和少量鈀炭催化劑以及甲醇混合攪拌，TLC跟蹤反應(yīng)進(jìn)程，原料點(diǎn)消失后，停止反應(yīng)，脫溶得棕紅色固體， 柱層析分離純化目標(biāo)化合物，得棕黃色固體； 第五步5，6，7-三烷氧基喹唑啉-4- (31/)-酮的制備 將少量6-氨基-2，3，4-三烷氧基苯甲酸甲酯、甲酰胺、三氯氧磷和甲苯混加熱回流，反應(yīng)一段時(shí)間后，析出大量固體，TLC跟蹤反應(yīng)進(jìn)程，原料點(diǎn)消失后，停止反應(yīng)，脫溶得棕紅色固體，加水后用氨水調(diào)PH值為中性，析出黃褐色沉淀，氯仿萃取脫溶，柱層析分離純化目標(biāo)化合物，得到白色固體； 第六步4_氯-5，6，7-三烷氧基喹唑啉的制備 將少量喹唑啉酮、三氯氧磷、三乙胺和甲苯混合攪拌，TLC跟蹤反應(yīng)進(jìn)程，原料點(diǎn)消失后，停止反應(yīng)，脫溶加水，用氨水調(diào)PH值為中性，氯仿萃取脫溶，柱層析分離純化目標(biāo)化合物，得到淡黃綠色固體； 第七步4_肼基-5，6，7-三烷氧基喹唑啉的制備將少量4-氯-5，6，7-三烷氧基喹唑啉、80%水合肼以及乙醇混合，加熱攪拌，TLC跟蹤反應(yīng)進(jìn)程，原料點(diǎn)消失后，停止反應(yīng)，脫溶得灰白色固體，大量冰水洗滌，純化得到白色固體； 第八步4_[2-(取代苯亞甲基)肼基]_5，6，7-三烷氧基喹唑啉的制備將少量4-肼基-5，6，7-三烷氧基喹唑啉、取代苯甲醛、對(duì)甲苯磺酸和乙醇混合加熱攪 拌，TLC跟蹤反應(yīng)進(jìn)程，原料點(diǎn)消失后，停止反應(yīng)，脫溶，薄層層析法純化得類黃色固體。
全文摘要
本發(fā)明公開了4-[2-(取代苯亞甲基)肼基]-5,6,7-三烷氧基喹唑啉類化合物及制備方法及應(yīng)用，其化合物結(jié)構(gòu)由下列通式(I)表示。本發(fā)明介紹了以2,3,4-三羥基苯甲酸、硫酸二甲酯、硫酸二乙酯、甲醇、硫酸、硝酸、氫氣、甲酰胺、三氯氧磷、80%水合肼、芳醛為原料，經(jīng)八步合成了一系列新型4-[2-(取代苯亞甲基)肼基]-5,6,7-三烷氧基喹唑啉類化合物，該類化合物具有優(yōu)異的抗癌作用和良好的抑制植物真菌作用，可用于制備抗癌藥物和抗植物真菌農(nóng)藥。(I)
文檔編號(hào)A01P3/00GK102875481SQ20121043547
公開日2013年1月16日 申請(qǐng)日期2012年11月5日 優(yōu)先權(quán)日2012年11月5日
發(fā)明者楊松, 張英, 向紅梅, 王培義, 薛偉, 胡德禹, 張秋云, 金林紅 申請(qǐng)人:貴州大學(xué)