專利名稱：用于局部治療免疫相關(guān)疾病的局部lfa-1拮抗劑的制作方法
用于局部治療免疫相關(guān)疾病的局部LFA-1拮抗劑引用本申請要求2008年4月15日申請的、序列號為61/045，240的美國臨時(shí)申請的權(quán) 益，該臨時(shí)申請以引用方式并入本文。交叉引用交叉引用的文獻(xiàn)有2008年10月17日申請的序列號為12/288，330的共同未 決美國申請；2009年4月15日申請的代理人案號WSGR3M11-709. 201 ；2009年4月15 日申請的代理人案號WSGR-32411-710. 201 ；以及2009年4月15日申請的代理人案號 WSGR32411-712. 201，因此上述申請以引用方式全部合并入本文。
背景技術(shù)：
(CD11/CD18)粘附受體分子家族含有四種高度相關(guān)的細(xì)胞表面糖蛋白 LFA-I(CDlla/CD18)、Mac-l(CDllb/CD18)、pl50. 95(CDllc/CD18)和(CDlld/CD18) (CDll/ CD18)家族在結(jié)構(gòu)上和遺傳學(xué)上與調(diào)節(jié)細(xì)胞粘附相互作用的較大整聯(lián)蛋白家族受體有關(guān)， 所述相互作用包括胚形成、粘附至細(xì)胞外的底物、以及細(xì)胞分化(Hynes，R. 0.，Cell 48 549-554(1987) ；Kishimoto et al. ,Adv. Immunol. 46 149-182(1989) ；Kishimoto et al.， Cell 48 :681-690(1987) ；Ruoslahti et al.，Science 238:491-497(1987))。LFA-1 是一 種異二聚體粘附分子，其存在于除巨噬細(xì)胞子集外的所有成熟白細(xì)胞的表面上，并被認(rèn)為 是主要的淋巴整聯(lián)蛋白。Mac-1、pl50.95和⑶lld/⑶18的表達(dá)主要限于骨髓譜系的細(xì)胞 (包括嗜中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和肥大細(xì)胞)。已知LFA-I和Mac-I (CDllb/CD18) 對白細(xì)胞的功能尤為重要(Li et al. (2006)Am J Pathology 169:1590-1600)。LFA-1 特 別與白細(xì)胞遷移至炎癥部位有關(guān)(Green et al. (2006)Blood 107:2101-11)。功能研究提示，LFA-I與幾種配體相互作用，包括ICAM-I (Rothlein et al.，J. Immunol. 137 :1270-1274(1986)、ICAM-2(Staunton et al. , Nature 339 361-364(1989)) > ICAM-3(Fawcett et al. , Nature 360 :481-484(1992) ；Vezeux et al. , Nature 360:485-488，(1992) ；de Fougerolles and Springer, J.Exp. Med. 175 185-190(1990))和端腦蛋白(Telenc印halin)(Tian et al. , J. Immunol. 158 928-936(1997))。LFA-I與ICAM的正常相互作用在肽-MHC復(fù)合物中起到共刺激分子的作 用(Grakoui et al. (1999)Science 285 :221-7 ；Malissen(1999)Science 285 :207-8)。已 知 ICAM 1-3 調(diào)節(jié)淋巴細(xì)胞和 T 細(xì)胞活化(Perez et al. (2007) BMC Immunol. 8 :2)。ICAM-4 是紅細(xì)胞特異性配體，并且已知ICAM-5將白細(xì)胞補(bǔ)充到中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的神經(jīng)元ahanus et al. (2007)Blood 109 :802-10 ；Tian et al. (2000)Eur J. Immunol. 30 :810-8)。一旦結(jié) 合，LFA-I發(fā)生構(gòu)象變化，其導(dǎo)致較高親和力結(jié)合和受體群集(Hogg et al. (2003) J Cell Sci. 116 :4695-705 ；Takagi et al. (2002)Cell 110:599-611)。在炎性反應(yīng)期間，外周血白細(xì)胞通過一系列特定的細(xì)胞相互作用被補(bǔ)充至炎癥或 損傷部位。淋巴細(xì)胞功能相關(guān)抗原-I(LFA-I)已被確定為主要的整聯(lián)蛋白，其介導(dǎo)引起 正常免疫應(yīng)答以及幾種病理狀態(tài)的淋巴細(xì)胞粘附和活化(Springer，Τ. Α.，Nature 346 425-434 (1990))。LFA-I與ICAM的結(jié)合介導(dǎo)一系列淋巴細(xì)胞功能，包括輔助T細(xì)胞響應(yīng)抗原 呈遞細(xì)胞產(chǎn)生淋巴因子、T-淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的靶細(xì)胞裂解、自然殺死腫瘤細(xì)胞、和經(jīng)由T-細(xì) 胞-B細(xì)胞相互作用產(chǎn)生免疫球蛋白。因此，淋巴細(xì)胞功能的許多方面涉及LFA-I整聯(lián)蛋白 和其ICAM配體的相互作用。這些LFA-I :ICAM介導(dǎo)的相互作用直接涉及許多炎性疾病狀 態(tài)，包括移植排斥、皮炎、牛皮癬、哮喘和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。

發(fā)明內(nèi)容
一方面，提供一種藥物制劑，其含有LFA-I拮抗劑或其藥用可接受的鹽或酯，和用 于局部給藥而配制的賦形劑，其中當(dāng)給藥于受試者時(shí)，LFA-I拮抗劑的全身清除率大于約 2mL/min/kg。在另一方面，提供一種用于治療受試者的炎性或免疫相關(guān)疾病的方法，包括將含 有LFA-I拮抗劑或其藥用可接受的鹽或酯和藥用可接受的賦形劑的制劑局部給藥于需要 的受試者，其中當(dāng)給藥于受試者時(shí)，LFA-I拮抗劑的全身清除率大于約2mL/min/kg。在一種 實(shí)施方式中，給藥后，在給藥后大約4小時(shí)內(nèi)，LFA-I拮抗劑以治療有效濃度存在于施用有 制劑的上皮表面的約Imm內(nèi)，并且以低于治療有效水平存在于血漿中。在另一個(gè)實(shí)施方式 中，在給藥后，在給藥后大約4小時(shí)內(nèi)，LFA-I拮抗劑以治療有效濃度存在于施用有制劑的 上皮表面的約Imm內(nèi)，并且以低于治療有效水平存在于血漿中。在其他的實(shí)施方式中，在給 藥后約4小時(shí)之內(nèi)，LFA-I拮抗劑的局部組織濃度大于約ΙΟηΜ。在多個(gè)實(shí)施方式中，在給藥 后約4小時(shí)之內(nèi)，LFA-I拮抗劑的局部組織濃度大于約1 μ Μ,且血漿中測得的全身濃度小于 約ΙΟΟηΜ。在一些實(shí)施方式中，LFA-I拮抗劑的局部組織濃度在給藥后至少大約8小時(shí)內(nèi)保 持在大于約ΙΟηΜ。在一些實(shí)施方式中，LFA-I拮抗劑是直接競爭性拮抗劑。在一種實(shí)施方式中，在給藥于受試者后大約4小時(shí)內(nèi)，LFA-I拮抗劑達(dá)到大于約 1 U M的局部組織濃度。在一些實(shí)施方式中，當(dāng)給藥于受試者時(shí)，LFA-I拮抗劑的局部組織濃 度在至少大約8小時(shí)內(nèi)保持在大于約IOnM的濃度。在其他實(shí)施方式中，LFA-I拮抗劑是直 接競爭性拮抗劑。在一種實(shí)施方式中，LFA-I拮抗劑包括式I或II的化合物和/或其藥用可接受的 鹽或酯，具有以下結(jié)構(gòu)
權(quán)利要求
1.含有LFA-I拮抗劑或其藥用可接受的鹽或酯以及為局部給藥而配制的賦形劑的藥 物制劑，其中當(dāng)給藥于受試者時(shí)，所述LFA-I拮抗劑的全身清除率大于約2mL/min/kg。
2.如權(quán)利要求1所述的制劑，其中所述LFA-I拮抗劑在給藥于受試者后大約4小時(shí)內(nèi) 達(dá)到大于約1 μ M的局部組織濃度。
3.如權(quán)利要求2所述的制劑，其中當(dāng)給藥于受試者時(shí)，所述LFA-I拮抗劑的局部組織濃 度在至少約8小時(shí)內(nèi)保持在大于約IOnM的濃度。
4.如權(quán)利要求1所述的制劑，其中所述LFA-I拮抗劑是直接競爭性拮抗劑。
5.如權(quán)利要求1所述的制劑，其中所述LFA-I拮抗劑含有式I或II的化合物和/或其 藥用可接受的鹽或酯，具有以下結(jié)構(gòu)
6.如權(quán)利要求5所述的制劑，其中所述LFA-I拮抗劑具有下式中的一種
7.如權(quán)利要求5或6所述的制劑，其中所述LFA-I拮抗劑是鈉、鉀、鋰、鎂、鋅或鈣鹽。
8.如權(quán)利要求1所述的制劑，其中所述LFA-I在濃度為約IOOnM時(shí)抑制大約50%或更 多的T細(xì)胞向ICAM-I的粘附。
9.如權(quán)利要求1所述的制劑，其中所述制劑是以下形式凝膠、乳膏、洗劑、溶液、懸浮 液、乳液、油膏、粉劑、晶體形式、噴劑、泡沫、藥膏、糊劑、硬膏劑、涂料、緩釋納米顆粒、緩釋 微?；蛏镎澈蟿?。
10.如權(quán)利要求1所述的制劑，其中所述賦形劑是水、緩沖水溶液、表面活性劑、揮發(fā)性 液體、淀粉、多元醇、成粒劑、微晶纖維素、稀釋劑、潤滑劑、酸、堿、鹽、乳劑、油、潤濕劑、螯合 劑、抗氧化劑、無菌溶液、絡(luò)合劑或者崩解劑。
11.如權(quán)利要求10所述的制劑，其中所述表面活性劑是油酸、氯化十六烷基吡啶、大豆 卵磷脂、聚氧乙烯去水山梨醇單月桂酸酯、聚氧乙烯去水山梨醇單硬脂酸酯、聚氧乙烯去水 山梨醇單油酸酯、聚氧乙烯硬脂酰醚、聚氧乙烯油基醚、聚氧乙烯-聚氧丙烯-乙二胺嵌段 共聚物、聚氧丙烯-聚氧乙烯嵌段共聚物或蓖麻油乙氧基化物。
12.如權(quán)利要求1所述的制劑，其還含有局部滲透促進(jìn)劑。
13.如權(quán)利要求12所述的制劑，其中所述局部滲透促進(jìn)劑是亞砜、醚、表面活性劑、醇、 脂肪酸、脂肪酸酯、多元醇、酰胺、萜烯、烷酮或有機(jī)酸。
14.如權(quán)利要求1所述的制劑，其還含有至少一種其他治療劑。
15.如權(quán)利要求14所述的制劑，其中所述其他治療劑是抗氧化劑、抗炎藥、抗微生物 劑、抗血管生成劑、抗細(xì)胞凋亡劑、血管內(nèi)皮生長因子抑制劑、抗病毒劑、鈣調(diào)磷酸酶抑制 劑、皮質(zhì)類固醇、免疫調(diào)節(jié)劑或潤滑滴眼劑。
16.如權(quán)利要求15所述的制劑，其中所述其他治療劑是環(huán)孢霉素、瑞巴派特、地夸磷 索、潤滑滴眼劑。
17.如權(quán)利要求1所述的制劑，其中所述制劑是包含約W/V的LFA-I拮抗劑、最高 約15% W/V的二甲基異山梨醇、最高約25% W/V的卡畢醇、最高約W/V的羥乙基纖維 素、最高約12% W/V的己二醇、最高約0. 15% W/V的對羥基苯甲酸甲酯、最高約0. 05% W/V 的對羥基苯甲酸丙酯和水的凝膠。
18.如權(quán)利要求1所述的制劑，其中所述制劑是包含約W/V的LFA-I拮抗劑、最高 約10% W/V的二甲基異山梨醇、最高約0. 02%ff/V的丁基羥基甲苯、最高約2% W/V的Span 80、最高約10% W/V的白蠟以及白凡士林的油膏。
19.如權(quán)利要求1所述的制劑，其中所述制劑是包含約W/V的LFA-I拮抗劑、最高 約15% W/V的二甲基異山梨醇、最高約25% W/V的卡畢醇、最高約12% W/V的己二醇、最高 約5% W/V的丙二醇和pH6. 0的25%三乙醇胺的水基洗劑，其中，所述洗劑緩沖到pH為約 4. 0 到約 7. 5。
20.如權(quán)利要求1所述的制劑，其中該制劑是用磷酸二氫鈉緩沖到pH為約6.0到約8.0 的水溶液，含有約1 % W/ν的LFA-I拮抗劑、最高約0. 1 % W/V的EDTA以及任選的最高約 0.4% w/w對羥基苯甲酸甲酯和最高約0. 02% w/w對羥基苯甲酸丙酯。
21.如權(quán)利要求6所述的制劑，其中所述LFA-I拮抗劑是下式化合物
22.如權(quán)利要求21所述的制劑，其中所述LFA-I拮抗劑是權(quán)利要求21所述化合物的A 型、B型、C型、D型、E型、無定型中的任一種、或其組合。
23.如權(quán)利要求22所述的制劑，其中所述LFA-I拮抗劑是權(quán)利要求21所述化合物的A型。
24.用于治療受試者的炎性或免疫相關(guān)疾病的方法，包括將含有LFA-I拮抗劑或其藥 用可接受的鹽或酯和藥用可接受的賦形劑的制劑局部給藥于需要的受試者，其中當(dāng)給藥于 受試者時(shí)，所述LFA-I拮抗劑的全身清除率大于約2mL/min/kg。
25.如權(quán)利要求M所述的方法，其中給藥后，在給藥后大約4小時(shí)內(nèi)，LFA-I拮抗劑以 治療有效濃度存在于施用有該制劑的上皮表面的約Imm內(nèi)，并且以低于治療有效水平存在 于血漿中。
26.如權(quán)利要求M所述的制劑，其中給藥后，在給藥后大約4小時(shí)內(nèi)，LFA-I拮抗劑以 治療有效濃度存在于施用有該制劑的上皮表面的約Imm內(nèi)，并且以低于治療有效水平存在 于血漿中。
27.如權(quán)利要求M所述的方法，其中在給藥后約4小時(shí)內(nèi)，所述LFA-I拮抗劑的局部組 織濃度大于約ΙΟηΜ。
28.如權(quán)利要求M所述的方法，其中在給藥后約4小時(shí)內(nèi)，所述LFA-I拮抗劑的局部組 織濃度大于約1 μ M，且血漿中測得的全身濃度小于約ΙΟΟηΜ。
29.如權(quán)利要求27所述的方法，其中所述LFA-I拮抗劑的局部組織濃度在給藥后至少 大約8小時(shí)內(nèi)保持在大于約ΙΟηΜ。
30.如權(quán)利要求M所述的方法，其中所述LFA-I拮抗劑是直接競爭性拮抗劑。
31.如權(quán)利要求M所述的方法，其中所述LFA-I拮抗劑是式(I)或(II)的化合物和/ 或其藥用可接受的鹽或酯，具有以下結(jié)構(gòu)
32.如權(quán)利要求31所述的方法，其中所述LFA-I拮抗劑具有下式中的一種
33.如權(quán)利要求32所述的方法，其中所述LFA-I拮抗劑是下式化合物
34.如權(quán)利要求33所述的方法，其中所述LFA-I拮抗劑是權(quán)利要求33所述化合物的A 型、B型、C型、D型、E型或無定型中的任一種或其組合。
35.如權(quán)利要求34所述的方法，其中所述LFA-I拮抗劑是權(quán)利要求33所述化合物的A型。
36.如權(quán)利要求M所述的方法，其中所述LFA-I在濃度為約IOOnM時(shí)抑制約50%或更 多的T細(xì)胞向ICAM-I的粘附。
37.如權(quán)利要求M所述的方法，其中所述制劑局部施用于皮膚、眼、口、鼻、陰道粘膜或 肛門粘膜。
38.如權(quán)利要求M所述的方法，其中所述制劑是以下形式凝膠、乳膏、洗劑、溶液、懸 浮液、乳液、油膏、粉劑、晶體形式、噴劑、泡沫、藥膏、糊劑、硬膏劑、涂料、緩釋納米顆粒、緩 釋微?；蛏镎澈蟿?。
39.如權(quán)利要求M所述的方法，其中所述制劑還含有至少一種其他治療劑。
40.如權(quán)利要求39所述的方法，其中所述其他治療劑是抗氧化劑、抗炎藥、抗微生物 劑、抗血管生成劑、抗細(xì)胞凋亡劑、血管內(nèi)皮生長因子抑制劑或抗病毒劑。
41.如權(quán)利要求M所述的方法，其中所述制劑以約0.Olmg到約5mg的劑量給藥。
42.如權(quán)利要求M所述的方法，其中所述炎性或免疫疾病是眼內(nèi)炎癥、眼周炎癥、目艮表 面炎癥、角膜結(jié)膜炎、干燥性角膜結(jié)膜炎(KCS，又名干眼癥)Sjogren綜合征患者的KCS、年 齡相關(guān)的黃斑變性(AMD)、變應(yīng)性結(jié)膜炎、眼色素層炎、由佩戴接觸透鏡引起的眼部炎癥、由 佩戴接觸透鏡引起的角膜炎癥、由佩戴接觸透鏡引起的眼周組織炎癥、手術(shù)后眼部炎癥、眼 內(nèi)炎癥、視網(wǎng)膜炎、水腫、視網(wǎng)膜病、角膜炎癥、Graves疾病(Basedow疾病)或者Graves眼 病。
43.如權(quán)利要求M所述的方法，其中所述炎性或免疫疾病是牛皮癬、刺激性接觸性皮 炎、濕疹性皮炎、脂溢性皮炎、免疫介導(dǎo)的紊亂的皮膚表現(xiàn)、脫發(fā)、斑禿、成人呼吸窘迫綜合 征、肺纖維化、硬腫病、瘢痕形成、慢性阻塞性肺病(COPD)、特應(yīng)性皮炎、腎移植引起的炎癥、 哮喘、化膿性汗腺炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、牛皮癬關(guān)節(jié)炎、Sjogren綜合征、眼色素層炎、移植物 抗宿主病(GVHD)、口扁平苔癬、關(guān)節(jié)痛或小島細(xì)胞移植炎癥。
全文摘要
本發(fā)明提供適于局部給藥的特定配制的LFA-1拮抗劑或其藥用可接受的鹽。具體地，所述LFA-1拮抗劑由于具有快速全身清除率而特別適用于局部治療。本發(fā)明還包括使用本發(fā)明LFA-1局部制劑治療和預(yù)防免疫相關(guān)疾病的方法。
文檔編號A01N55/02GK102056485SQ200980121630
公開日2011年5月11日 申請日期2009年4月15日 優(yōu)先權(quán)日2008年4月15日
發(fā)明者J·伯尼爾, T·蓋德克 申請人:薩可德公司