專利名稱：：一種免疫抑制劑及其制備方法一種免疫抑制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種中西藥復(fù)方制劑(組合物)及其制備方法，特別是一種免疫抑制劑組合物及其制備方法。
背景技術(shù)：
：自身免疫相關(guān)性疾病和系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)、系膜增生性腎小球腎炎、銀屑病、重癥肌無(wú)力等與免疫紊亂、存在針對(duì)自身組織和器官的免疫攻擊有關(guān)；器官移植患者由于體內(nèi)移植了外源性的器官，存在免疫排斥反應(yīng)，需終生使用免疫抑制劑。以腎移植為例，目前我國(guó)每年施行腎移植手術(shù)5000~10000例，累計(jì)例數(shù)逐年增多，免疫抑制劑需求量也日漸增加。他克莫司(tacrolimus,Tac;FK506)是由日本藤澤制藥公司開發(fā)的免疫抑制劑，是大環(huán)內(nèi)脂類化合物，主要用于預(yù)防和治療肝、腎移植手術(shù)后的移植物排斥反應(yīng)，其作用顯著強(qiáng)于環(huán)孢素A，是目前臨床應(yīng)用日益廣泛的一線免疫抑制劑。申請(qǐng)人單位自1991年起就在腎移植患者中主動(dòng)加用細(xì)胞色素P4503A(CYP3A)抑制劑地爾硫卓作為提高環(huán)孢素A(CsA)血藥濃度的手段，迄今為止已應(yīng)用超過一千例，經(jīng)觀察可減少環(huán)孢素A用量約1/3,未發(fā)現(xiàn)顯著的嚴(yán)重不良反應(yīng)。美國(guó)的Patton和加拿大的Kothari等亦有相似報(bào)道，這是國(guó)際器官移植領(lǐng)域公認(rèn)的經(jīng)典千預(yù)案例。但地爾疏卓相關(guān)的肝功能損害、下肢浮腫等不良反應(yīng)發(fā)生率較高，且可引起血壓降低，限制了其適用范圍。與CsA相比，F(xiàn)K506的免疫抑制強(qiáng)度更令人滿意，且不良反應(yīng)相對(duì)較少。FK506的不良反應(yīng)有肝、腎功能損害、藥物性糖尿病、感染、腫瘤等，其發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)可能與累積劑量相關(guān)，因此在保證足夠濃度的前提下減少其用量可能有助于降低不良反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。FK506主要在胃腸道上段吸收，口服生物利用度約20%,經(jīng)肝臟細(xì)胞色素P450酶系統(tǒng)(CYP450)代謝。誘導(dǎo)CYP3A的藥物如巴比妥類、利福平等可降低FK506的血藥濃度；而CYP3A的抑制劑如地爾硫卓、柚子汁、唑類抗真菌藥等可提高FK506的血藥濃度。如前所述，地爾硫卓的不良反應(yīng)較多，其他可提高FK506血藥濃度的藥物如唑類抗真菌藥等副作用多而且嚴(yán)重，除真菌感染等用藥指征明確的情況外不宜用于器官移植患者。中藥五味子是木蘭科才直物五味子[5bA&flm/rac/'"e^(Turcz)baill.]的成熟果實(shí)。味酸性溫。入肺、腎經(jīng)。功效斂肺滋腎，生津斂汗，澀精止瀉。臨床用于久嗽虛喘、津少口渴、體虛多汗、精滑不固、小便頻數(shù)、欠瀉不止等癥，近年來(lái)其應(yīng)用有所發(fā)展，臨床上常用于神經(jīng)衰弱、失眠等癥，對(duì)肝炎恢復(fù)期血清轉(zhuǎn)氨酶超過正常值而久不恢復(fù)者，應(yīng)用后有降低作用。中藥南五p未子為木蘭科才直物華中五味子[5"c/^a"i/ras//^w朋/AeraRahd.etWils.]的干燥果實(shí)。同樣具有收斂固澀、益氣生津、補(bǔ)腎寧心之功效。但未見五味子或南五味子與免疫抑制劑制成復(fù)方制劑(藥物組合物)的報(bào)道。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的是為了提供一種臨床用量小、毒副作用小、維持他克莫司有效血藥濃度時(shí)間長(zhǎng)的免疫抑制劑組合物。本發(fā)明還提供這種免疫抑制劑組合物的制備方法。本發(fā)明是這樣實(shí)現(xiàn)的。本發(fā)明的免疫抑制劑組合物，由下列重量份的原料藥制成五味子101Xl()7份,他克莫司l份,加工成口服制劑。他克莫司的分子式C44H69N012'H20化學(xué)名[3S-[3R*[E(1S*,3S*,4S*)]，4S*,5R*,8S*，9E,12R*,14R*,15S*,16R*,18S*,19S*,26aR*]]-5,6,8，ll，12,13，14，15,16,17，18，19,24,25,26a-六-癸氫-5,19-二羥基-3-[2-(4-羥-3-曱氧環(huán)己基)-l-曱基乙烯基]-14，16-二甲氧-4,10，12,18-四甲基8-(2-丙烯基)-15,19-環(huán)氧-311-吡啶并[2,l陽(yáng)c][1,4]oxaazacyclotricosine-l,7，20,21(4H,23H)-四酮，一水合物。理化性質(zhì)FK506在室溫下呈白色粉末狀結(jié)晶，不溶于水，可溶于曱醇、乙醇、丙酮和氯仿中。具有高度脂溶性，廣泛分布于各種組織中。結(jié)構(gòu)式本發(fā)明的五味子可以用相同重量的南五味子替代。本發(fā)明的五味子、南五味子可以釆用醇提取物或水提取物的方式入藥。本發(fā)明的免疫抑制劑組合物較優(yōu)選的原料藥物組成比例為五味子:他克莫司=103~106:1。更優(yōu)選為五味子:他克莫司=1200~18000:1。本發(fā)明的口服制劑可以是口服液、片劑、膠嚢劑、顆粒，本發(fā)明的藥物的原料藥(五味子、他克莫司)可以加入制備不同劑型時(shí)所需的各種常規(guī)輔料，如崩解劑、粘合劑、潤(rùn)滑劑、助流劑等制備成口服制劑。本發(fā)明的藥物的起始劑量為以FK506計(jì)成人0.05~0.3mg/kg/d，分兩次服用。為了達(dá)到更好的療效，減少毒副作用，本發(fā)明的藥物在使用過程中，輔以FK506血藥濃度的監(jiān)測(cè)以調(diào)整劑量。制備片劑、膠嚢劑、顆粒劑的崩解劑可以采用干燥淀粉、羥曱基淀粉鈉、微晶纖維素、低取代羥丙基纖維素(L-HPC)、羥丙基曱基纖維素(HPMC)、聚乙烯吡咯酮(PVP)，粘合劑可以采用淀粉、乙醇、糊精、羥曱基纖維素鈉、潤(rùn)滑劑、助流劑可采用滑石粉、微粉硅膠、硬脂酸鎂，也可以采用本
技術(shù)領(lǐng)域：
的其他輔料。本發(fā)明的制備方法是1)取五味子加水浸泡煎煮1~3次，濾過，合并濾液；濃縮至稠膏；2)稠膏加入乙醇至含醇量達(dá)30~80%體積百分比提取,靜置使沉淀，取上清液回收乙醇得濃縮液；沉淀再加適量30~80%乙醇，攪拌后靜置使沉淀，取上清液回收乙醇；共用乙醇提取2-3次，合并濃縮液，進(jìn)一步濃縮成稠膏；3)步驟2)制備后的稠膏加入適量崩解劑、粘合劑制粒，干燥，制成五味子提取物顆粒；4)他克莫司與稀釋劑混合，再與五味子提取物顆粒混合，添加助流劑，裝膠囊制成膠嚢劑；或在五味子提取物顆粒與他克莫司混合后，添加崩解劑、粘合劑、助流劑，壓片機(jī)壓片，制成片劑；片劑進(jìn)一步包裹糖衣或薄膜衣，制成糖衣片或薄膜衣片。本發(fā)明顆粒劑、口服液等可以采用本
技術(shù)領(lǐng)域：
的常規(guī)方法制成。本發(fā)明制備方法中的五味子也可以用相同重量的南五味子替代。經(jīng)實(shí)驗(yàn)研究，兩者在制備成本發(fā)明的組合物的藥效幾趨一致。本發(fā)明的乙醇4是取物可以采用回流提取法、連續(xù)回流提取法、超高壓提取法提取，也可以采用煎煮法。本發(fā)明的免疫抑制劑組合物可以進(jìn)一步添加糖皮質(zhì)激素等,或者其他可以和FK506復(fù)方的藥物，制備成復(fù)方制劑。五味子和南五味子在臨床上已開始作為護(hù)肝藥物使用，能降低血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶，目前未見有關(guān)不良的報(bào)道。與聯(lián)苯雙酯等護(hù)肝藥物降低FK506的血藥濃度不同，五味子與FK506制成復(fù)方制劑能顯著地提高后者的血藥濃度，當(dāng)前國(guó)內(nèi)尚無(wú)以藥物主動(dòng)調(diào)節(jié)免疫抑制劑濃度的前瞻性和實(shí)用性臨床研究報(bào)道。傳統(tǒng)的思路是盡量避免應(yīng)用千擾FK506代謝的藥物，本發(fā)明克服了現(xiàn)有技術(shù)的偏見，開創(chuàng)了主動(dòng)干預(yù)藥物代謝的領(lǐng)域。本發(fā)明藥物組合物與單獨(dú)使用FK506相比，能顯著提高FK506的全血藥物濃度，由此提高FK506的相對(duì)生物利用度，從而減少達(dá)到一定血藥濃度所需的FK506劑量。一據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，部分五味子/南五味子的生物活性物質(zhì)能抑制CYP3A的活性，我們的研究發(fā)現(xiàn)也與之相符，與單用FK506相比，本發(fā)明的復(fù)方制劑中FK506吸收相各時(shí)間點(diǎn)血藥濃度也均有升高，這種吸收相的顯著變化提示其作用不僅依賴于抑制細(xì)胞色素P4503A(CYP3A)引起的FK506代謝延緩，推測(cè)可能與影響吸收的P糖蛋白(P-gp)或其他途徑有關(guān)，其作用機(jī)理尚待進(jìn)一步研究。毒副作用的前后對(duì)照研究表明，與單獨(dú)使用FK506相比，患者肝酶學(xué)檢查無(wú)明顯差異，除偶發(fā)現(xiàn)有無(wú)菌性腹瀉外，未發(fā)現(xiàn)任何明顯的不良反應(yīng)。本發(fā)明的另一優(yōu)點(diǎn)是本發(fā)明的藥物組合物其費(fèi)用大大低于FK506單方制劑，使得器官移植患者使用藥物的依從性大大增加，使更多的患者能承受器官移植的經(jīng)濟(jì)壓力。本發(fā)明的產(chǎn)品經(jīng)穩(wěn)定性試驗(yàn)表明，本發(fā)明的產(chǎn)品不影響FK506的穩(wěn)定性。本發(fā)明的制備方法簡(jiǎn)單、科學(xué)、成本低廉。具體實(shí)施方式下面結(jié)合具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步說(shuō)明。本發(fā)明的實(shí)施例是為了闡述對(duì)本發(fā)明所述藥物的有益效果及其制備方法的科學(xué)性，但本發(fā)明的實(shí)施例決不應(yīng)解釋為對(duì)本發(fā)明的任何限制。實(shí)施例l膠嚢劑的制備各原料藥的比例五味子2800克他克莫司1克制備方法1)取五味子，洗凈，加水浸沒，煎煮3次，第1次加五味子10倍重量的水，煎煮2小時(shí)，后兩次加6倍水，煎煮1.5小時(shí)，濾過，合并濾液；濃縮至稠膏；2)稠膏加入乙醇至含醇量達(dá)80%，回流提取3次，每次12小時(shí)，靜置使沉淀，取上清液回收乙醇，得濃縮液，合并濃縮液，進(jìn)一步濃縮成稠膏；3)步驟2)制備后的稠膏加入適量淀粉攪拌，制粒，干燥烘干，制成五味子提取物顆粒；4)他克莫司采用"遞加混合法"與1000克淀粉混合，再與五味子提取物顆粒混合，添加適量滑石粉，混勻，裝膠嚢制成膠嚢劑，共制成膠嚢2000粒o實(shí)施例2顆粒的制備各原料藥的比例南五味子1200克他克莫司1克制備方法1)取南五味子，洗凈，加水浸沒，煎煮3次，每次加10倍量水，煎煮2小時(shí)，濾過，合并濾液，濃縮稠膏；2)稠膏加乙醇至含量達(dá)70%，提取3次，每次1.5~2小時(shí)，靜置使沉淀，取上清液回收乙醇，得濃縮液，合并濃縮液，進(jìn)一步濃縮成稠膏；3)他克莫司釆用"遞加混合法"與1000克淀粉混合，加入步驟2)制備后的五味子提取物稠膏中，攪拌，制粒，干燥，制成顆粒，分裝成2000袋。實(shí)施例3片劑的制備各原料藥的比例五味子18000克他克莫司l克制備方法步驟1)~3)同實(shí)施例1;4)他克莫司釆用"遞加混合法"與1000克淀粉混合，再與五味子提取物顆?；旌?，添加適量滑石粉、硬脂酸鎂，壓片機(jī)壓片，制成4000片。實(shí)施例4膠嚢劑的制備將實(shí)施例1中的五味子的用量調(diào)整為10克，其余同實(shí)施例1。實(shí)施例5膠嚢劑的制備將實(shí)施例1中的五p未子的用量調(diào)整為10000000克，其余同實(shí)施例1。實(shí)施例6顆粒的制備將實(shí)施例2中的南五味子的用量調(diào)整至100000克，其余同實(shí)施例2。實(shí)施例7顆粒的制備將實(shí)施例2中的南五味子的用量調(diào)整至IOOOOOO克，其余同實(shí)施例2。實(shí)施例8實(shí)施例1治療腎移植后病人的抗排斥藥使用的前后對(duì)照觀察。從中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院移植中心隨訪的接受FK506+霉酚酸酯(MMF)+糖皮質(zhì)激素三聯(lián)免疫抑制治療方案的首次腎移植患者中招募志愿者20人，使用實(shí)施例1。之后進(jìn)行隨訪，觀察FK506谷濃度、用藥劑量、腎功能和不良反應(yīng)；并在干預(yù)前后對(duì)其進(jìn)行FK506藥代動(dòng)力學(xué)測(cè)定。入組標(biāo)準(zhǔn)(1)定期接受隨訪，且簽署試驗(yàn)知情同意書。(2)同種異體腎移植術(shù)后6個(gè)月以上，情況穩(wěn)定。(3)司前采用以FK506+MMF+糖皮質(zhì)激素免疫抑制方案，已服用同一劑量FK506—周以上。(4)可定期接受FK506血藥濃度檢測(cè)。排除標(biāo)準(zhǔn)(1)依從性不佳或理解有障礙。(2)多器官移植患者。(3)供受體ABO血型不相容。(4)術(shù)前群體反應(yīng)性抗體(PRA)〉30%。(5)對(duì)五味子及其成分過4文，或在既往用藥過程中出現(xiàn)不適。(6)服用唑類抗真菌藥等已知對(duì)CYP3A和P-gp有影響藥物。(7)肝功能異常、慢性腸炎、慢性腹瀉患者。(8)處于妊娠期或計(jì)劃在一年內(nèi)懷孕。(9)有嚴(yán)重的心肺功能不全、肝硬化或惡性腫瘤病史。(10)血糖控制不良的糖尿病患者。1)臨床試驗(yàn)和觀察指標(biāo)(研究終點(diǎn))患者開始使用實(shí)施例1(0.016-0.059mg/kg),第3和第7天測(cè)定FK506谷濃度(MEIA法，微粒子酶免疫分析法)，根據(jù)結(jié)果調(diào)整FK506劑量，維持其全血谷濃度在以下水平術(shù)后3個(gè)月內(nèi)6~12ug/L;術(shù)后3~6個(gè)月4~10ug/L;術(shù)后6個(gè)月以上4-8ug/L。試驗(yàn)開始第l個(gè)月內(nèi)每周隨訪l次；第1~3個(gè)月內(nèi)每2周隨訪1次；第36個(gè)月內(nèi)，每月隨訪l次；第6個(gè)月后，每3個(gè)月隨訪1次。隨訪期限1年。隨訪時(shí)由腎移植?？漆t(yī)生觀察其臨床癥狀和體征，常規(guī)監(jiān)測(cè)血常規(guī)、尿常規(guī)、肝功能、腎功能等實(shí)驗(yàn)室檢查，檢測(cè)FK506谷濃度(MEIA法)并根據(jù)結(jié)果調(diào)整FK506用藥劑量。必要時(shí)行胸片、移植腎彩色多普勒B超等輔助檢查，監(jiān)測(cè)急性排斥及不良反應(yīng)發(fā)生情況。2)測(cè)定FK506的血藥濃度-時(shí)間曲線入組患者在使用實(shí)施例1前(DayO)和使用后的穩(wěn)定期(第14天以及第3、6、12個(gè)月以液相色譜聯(lián)合質(zhì)譜測(cè)定法(LC/MS/MS)測(cè)定多個(gè)時(shí)間點(diǎn)的FK506全血濃度，繪制藥-時(shí)曲線，對(duì)比單用FK506及本實(shí)施例1的FK506的藥代學(xué)特征(使用前濃度Q)、峰濃度Cmax、峰時(shí)間Tmax、藥時(shí)曲線下面積AUC(M2等)。其中C。谷濃度，下次服藥之前的血濃度處于最低水平稱谷濃度。Qnax峰濃度，指藥物在吸收過程中出現(xiàn)最大血藥濃度。Tmax達(dá)峰時(shí)間，指藥物在吸收過程中出現(xiàn)最大血藥濃度的時(shí)間。AUCo.12hAUC為時(shí)間曲線下面積(areaunderthecurve),給藥后，以血藥濃度為縱坐標(biāo)，繪出的曲線為血藥濃度-時(shí)間曲線(簡(jiǎn)稱藥-時(shí)曲線)，坐標(biāo)軸和血藥濃度-時(shí)間曲線之間所圍成的面積為血藥濃度-時(shí)間曲線下面積，簡(jiǎn)稱曲線下面積。它可代表被吸收到體內(nèi)的總藥量。采血時(shí)間點(diǎn)患者每日8點(diǎn)、20點(diǎn)服用實(shí)施例1，在早晨服藥前5min及服藥后0.5、1、1.5、2、3、4、6、9、12h共10個(gè)時(shí)間點(diǎn)采血，其中第12h點(diǎn)應(yīng)在晚上服藥前5min采集?；颊卟裳?dāng)日及前一天統(tǒng)一配餐，并避免劇烈活動(dòng)。按上述方法測(cè)定FK506藥-時(shí)曲線，比較實(shí)施例l使用、使用后穩(wěn)定期的不同時(shí)間點(diǎn)FK506的Q、Cmax、Tmax、AUC(M2h等藥動(dòng)學(xué)參數(shù)變化，以及按FK506的體重劑量進(jìn)行折算。表1:腎移植患者口服實(shí)施例1前后FK506的藥代動(dòng)力學(xué)變化<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>結(jié)果表明從單獨(dú)使用FK506換成本發(fā)明組合物后，F(xiàn)K506的Q平均提高227.5。/。,C匪平均提高149.4%，AUCV12h則平均升高170.2%(即相對(duì)生物利用度提高170.2%),T^x顯著延長(zhǎng)。并且在換成本發(fā)明組合物后，經(jīng)過劑量調(diào)整，所用組合物中FK506劑量平均減少0.068mg/kg/d。實(shí)施例9穩(wěn)定期腎移植患者的使用實(shí)施例2隨機(jī)對(duì)照研究從中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院移植中心接受同種異體腎移植的患者中入組69例(單用FK506組35例，實(shí)施例2組33例)進(jìn)行研究。68例患者隨機(jī)分為2組一組(n-33)口服實(shí)施例2:,用法同實(shí)施例8(給藥劑量為本發(fā)明中FK506劑量為0.016-0.059mg/kg，每日8點(diǎn)、20點(diǎn)服用)，對(duì)照組(11=35)口服FK506膠嚢(給藥劑量為FK5060.033-0.105mg/kg,每日8點(diǎn)、20點(diǎn)服用)。臨床隨訪和藥代學(xué)檢測(cè)均同上。結(jié)果見表2。表2:實(shí)施例2與對(duì)照組FK506的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)比較<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>*兩組各指標(biāo)的差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(/<0.05)。結(jié)果表明使用本發(fā)明實(shí)施例2組與單獨(dú)使用FK506組相比，F(xiàn)K506的Co平均提高254.0。/。,C讓平均提高206.2%,AUC(M2h則平均升高218.3%(即相對(duì)生物利用度提高218.3%),Tmax顯著延長(zhǎng)。并且本發(fā)明組合物組中所用組合物中FK506劑量平均比單獨(dú)使用FK506組所用劑量少0.074mg/kg/d。)實(shí)施例IO療效和安全性評(píng)價(jià)試驗(yàn)。在實(shí)施例8研究隨訪過程中，截至2008年9月，所有患者移植腎功能穩(wěn)定，使用實(shí)施例l后第1、3、6、12個(gè)月血肌酐穩(wěn)定在102±21.3-113±19.2|nmol/L之間，未見活枱r證實(shí)的急性排斥反應(yīng)(Biopsy-provedacuterejection,BPAR)發(fā)生。使用實(shí)施例l前后，患者肝酶學(xué)檢查無(wú)明顯差異，并均在正常范圍內(nèi)。隨訪過程中出現(xiàn)因天氣變化導(dǎo)致上呼吸道感染1例、不潔食物致急性胃腸道炎1例，均與五味子或FK506無(wú)關(guān)。其它未見明顯的不良反應(yīng)。實(shí)施例ll實(shí)施例l、實(shí)施例2穩(wěn)定性試驗(yàn)經(jīng)過留樣觀察法和采用60。C"簡(jiǎn)便法"加速實(shí)驗(yàn)檢驗(yàn)，本發(fā)明實(shí)施例1和實(shí)施例2的FK506在留樣觀察三年內(nèi)均在標(biāo)示量的95%以上；五味子、南五味子的標(biāo)示化合物均在標(biāo)準(zhǔn)范圍內(nèi)，結(jié)果表明，本發(fā)明具有良好的穩(wěn)定性。本發(fā)明的實(shí)施例3~7與實(shí)施例1、2具有相近的療效和安全性，能維持患者FK506在相近的血藥濃度。本發(fā)明不限于上述實(shí)施例。權(quán)利要求1、一種免疫抑制劑，它主要是由下列重量份的原料藥制成五味子10～107份，他克莫司1份。2、根據(jù)權(quán)利要求l所述的免疫抑制劑，其特征在于各原料藥的重量比為五味子他克莫司103106:1。3、根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的免疫抑制劑，其特征在于各原料藥的重量比為五味子他克莫司1200~18000:1。4、根據(jù)權(quán)利要求1所述的免疫抑制劑，其特征在于五味子用同等重量的南五味子替代。5、根據(jù)權(quán)利要求1或4所述的免疫抑制劑，其特征在于藥物的劑型是口服劑型。6、根據(jù)權(quán)利要求5所述的免疫抑制劑，其特征在于藥物的劑型選自口服液、片劑、^^交嚢劑或顆粒。7、權(quán)利要求l所述的免疫抑制劑的制備方法，包括如下步驟1)取五味子加水浸泡煎煮1~3次，濾過，合并濾液；濃縮至稠膏；2)稠膏加入乙醇至含醇量達(dá)30~80%體積百分比提取,靜置使沉淀，取上清液回收乙醇得濃縮液；沉淀再加適量30~80%乙醇，攪拌后靜置使沉淀，取上清液回收乙醇；共用乙醇提取23次，合并濃縮液，進(jìn)一步濃縮成稠膏；3)步驟2)制備后的稠膏加入適量崩解劑、粘合劑制粒，干燥，制成五味子提取物顆粒；4)他克莫司與稀釋劑混合，再與五味子提取物顆?；旌希砑又鲃?，裝膠嚢制成膠嚢劑；或在五味子提取物顆粒與他克莫司混合后，添加崩解劑、粘合劑、助流劑，壓片機(jī)壓片，制成片劑；片劑進(jìn)一步包裹糖衣或薄膜衣，制成糖衣片或薄膜衣片。8、根據(jù)權(quán)利要求7所述的一種免疫抑制劑，其特征在于他克莫司與稀釋劑采用遞加混合法混合。全文摘要一種免疫抑制劑及其制備方法，它由兩種原料藥五味子或南五味子與他克莫司按中西藥復(fù)方制劑的方法制成。本發(fā)明的免疫抑制劑與單獨(dú)使用他克莫司相比，能顯著提高FK506的相對(duì)生物利用度，減少達(dá)到一定血藥濃度所需的他克莫司劑量，降低了使用費(fèi)用、大大增加使用藥物的依從性，本發(fā)明的藥物未發(fā)現(xiàn)明顯的不良反應(yīng)。本發(fā)明的制備方法簡(jiǎn)單、科學(xué)、成本低廉，穩(wěn)定性不受影響。文檔編號(hào)A61K31/4353GK101428067SQ20081021966公開日2009年5月13日申請(qǐng)日期2008年12月4日優(yōu)先權(quán)日2008年12月4日發(fā)明者劉龍山,李嘉麗,王長(zhǎng)希,覃小玲,陳思陽(yáng),民黃申請(qǐng)人:中山大學(xué)