專利名稱：有益于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病和病癥的新化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及在實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)中表現(xiàn)出活性的新化合物。更具體地，本發(fā)明涉及具有抗驚厥活性的新化合物，與目前治療CNS的藥物相比，所述新化合物表現(xiàn)出提高/改善的毒理學(xué)安全性(即毒性降低)、提高/改善的代謝穩(wěn)定性，較長(zhǎng)的半衰期和/或較小的副作用，同時(shí)產(chǎn)生類似或提高的生物活性(即效力)。2.相關(guān)技術(shù)許多病理狀態(tài)(例如，癲癇、中風(fēng)、雙相情感障礙、偏頭痛、焦慮、抑郁、失眠、精神分裂癥、慢性或神經(jīng)病理性疼痛、痙攣狀態(tài)、脊髓損傷以及慢性神經(jīng)退行性疾病)和疾病 (例如帕金森病、亨廷頓病以及阿爾茲海默病)都是以中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)正常功能的異常為特征的。這些狀態(tài)和疾病通常對(duì)調(diào)節(jié)CNS活性的化合物或物質(zhì)的藥物干預(yù)會(huì)作出響應(yīng)。 具有此活性的化合物包括本文中所公開的用于治療CNS異常(例如癲癇)的本發(fā)明化合物。盡管現(xiàn)有治療藥物常常具有良好的CNS活性，但它們常表現(xiàn)出其他不期望的特性(例如長(zhǎng)期毒性、嚴(yán)重和/或不良的副作用)和不適當(dāng)?shù)乃幋鷦?dòng)力學(xué)特性(例如藥物學(xué)半衰期短)。例如，CNS治療劑的短半衰期需要其頻繁給藥以便維持藥物的治療濃度而不誘發(fā)不良反應(yīng)，如果需要頻繁的給藥方案，則治療費(fèi)用可能會(huì)增加。此外，隨著所需給藥頻率的增加， 病人的依從性趨向于降低。因此，需要提供調(diào)節(jié)CNS活性且具有改善性能的其它化合物，例如，與現(xiàn)有治療方法中的那些化合物相比，半衰期延長(zhǎng)、活性增加(即效力增強(qiáng))和/或代謝穩(wěn)定性提高的化合物。此外，可以開發(fā)改進(jìn)的、較簡(jiǎn)單/簡(jiǎn)化的合成及化學(xué)制造工藝，其可有助于使本發(fā)明的有益化合物更廣泛地適用于更大部分的患者人群。相關(guān)技術(shù)可見于以下美國(guó)專利5，463，125 (Sandoval等的"Phenylalcohol amides having anticonvulsant activity")> W09941229 [CarvajalSandoval 等的“Halogenated phenyl alcohol amides (1 igands of GABAreceptor) having an anticonvulsant activity]> W003091201(CarvajalSandoval 等 StJ " DL-Hy droxy-alkyl-phenyl am ides having anticonvulsiveactivity")、 W0200 50 8 5 1 8 2 (Meza Toledo ^ "DL-Hydroxybenzamideshaving anticonvulsive actibity，，)和美國(guó)專利申請(qǐng) 20060287397(MezaToledo 的 "DL-Hydroxy-alkyl-phenylamides having anticonvulsiveactivity，，)。上述弓I用的技術(shù)和本發(fā)明技術(shù)的主要區(qū)別在于所引用技術(shù)包含和引用的化合物在結(jié)構(gòu)上與Y-羥基丁酸 (Y-羥丁酸或GHB)相關(guān)，而本發(fā)明的化合物在結(jié)構(gòu)上則與3-甲基-1-丁酰胺相關(guān)。
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發(fā)明內(nèi)容
本文中公開了一系列具有抗驚厥活性的新的酰胺，它們中的許多具有通過(guò)短而多分支的/取代的脂肪族連接基連接到酰胺部分的苯基。本發(fā)明的其他化合物(如下所示)為作為旋光性氨基酸(例如D或L)之衍生物的酰胺，所述旋光性氨基酸例如丙氨酸(Z =CH3,以下)、纈氨酸[Z = CH(CH3)2]、亮氨酸[Z = CH2CH(CH3)2]、異亮氨酸[Z = CH(CH3) CH2CH3]或苯丙氨酸(Z = CH2C6H5),或者作為非旋光性氨基酸之衍生物的酰胺，所述非旋光性氨基酸例如甘氨酸(Z = H)或牛磺酸[R2 = (CH2)2SO3H,以下]。這些化合物通過(guò)下式舉例證明。具有式I的CNS活性化合物式I
權(quán)利要求
1.式I的CNS活性化合物 式I
2.式II的CNS活性化合物 式II
3.具有式1-9中之一的CNS活性化合物
4.具有式A至BA中之一的CNS活性化合物
5. 一種用于調(diào)節(jié)CNS活性的藥物組合物，所述組合物包含可藥用載體；和與所述載體組合的權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)的CNS活性化合物。
6.權(quán)利要求5的藥物組合物，還包含賦形劑。
7.權(quán)利要求5的藥物組合物，其中所述CNS活性化合物以調(diào)節(jié)CNS活性的治療有效量存在。
8.權(quán)利要求7的藥物組合物，其中所述治療有效量足以實(shí)現(xiàn)以下中的至少一項(xiàng) 向?qū)ο筇峁┛贵@厥活性；治療和/或預(yù)防對(duì)象的驚厥； 治療和/或預(yù)防對(duì)象的癲癇發(fā)作； 治療和/或預(yù)防對(duì)象的痙攣狀態(tài)； 治療和/或預(yù)防對(duì)象的情感情緒障礙； 治療和/或預(yù)防對(duì)象的雙相情緒障礙； 治療和/或預(yù)防對(duì)象的慢性頭痛； 治療和/或預(yù)防對(duì)象的叢集性頭痛； 治療和/或預(yù)防對(duì)象的偏頭痛； 治療和/或預(yù)防對(duì)象的不安綜合征； 治療和/或預(yù)防對(duì)象的神經(jīng)病理性疼痛；或治療和/或預(yù)防對(duì)象的運(yùn)動(dòng)障礙。
9.一種調(diào)節(jié)CNS活性的方法，所述方法包括 給對(duì)象施用權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)的CNS活性化合物。
10.權(quán)利要求9的方法，其中所述CNS活性化合物與可藥用載體組合。
11.權(quán)利要求9的方法，其中將所述CNS活性化合物以調(diào)節(jié)所述對(duì)象中CNS活性的治療有效量施用于所述對(duì)象。
12.權(quán)利要求11的方法，其中所述治療有效量足以實(shí)現(xiàn)以下中的至少一項(xiàng) 向?qū)ο筇峁┛贵@厥活性；治療和/或預(yù)防對(duì)象的驚厥； 治療和/或預(yù)防對(duì)象的癲癇發(fā)作； 治療和/或預(yù)防對(duì)象的痙攣狀態(tài)； 治療和/或預(yù)防對(duì)象的情感情緒障礙； 治療和/或預(yù)防對(duì)象的雙相情緒障礙； 治療和/或預(yù)防對(duì)象的慢性頭痛； 治療和/或預(yù)防對(duì)象的叢集性頭痛； 治療和/或預(yù)防對(duì)象的偏頭痛； 治療和/或預(yù)防對(duì)象的不安綜合征； 治療和/或預(yù)防對(duì)象的神經(jīng)病理性疼痛；或治療和/或預(yù)防對(duì)象的運(yùn)動(dòng)障礙。
13.權(quán)利要求11的方法，其中所述治療有效量足夠治療和/或預(yù)防以下至少一種癥狀 焦慮、抑郁、失眠、偏頭痛、精神分裂癥、帕金森病、痙攣狀態(tài)、阿爾茲海默病、雙相障礙、慢性或神經(jīng)病理性疼痛、中風(fēng)、慢性神經(jīng)退行性疾病、亨廷頓病、腦外傷、脊髓損傷或癲癇持續(xù)狀
14.權(quán)利要求11的方法，其中所述治療有效量足夠?qū)崿F(xiàn)化學(xué)對(duì)抗措施。
15.一種制造CNS活性化合物[3-(4-氰基苯氧基)丁酰胺]的方法，所述方法包括
16.權(quán)利要求15的方法，還包括 在堿性溶液中回流加熱4-氰基苯酚； 向所述回流的溶液中添加β-丁內(nèi)酉旨； 將溶液冷卻至室溫；通過(guò)添加水和乙醚來(lái)制備溶液的兩相混合物； 分層后除去乙醚層；分層后，通過(guò)添加PH值約為2的HCl溶液來(lái)將所述水層酸化用乙酸乙酯萃取酸化后的水層； 將乙酸乙酯層干燥，得到3-(4-氰基苯氧基)丁酸； 制備3-(4-氰基苯氧基)丁酸在有機(jī)溶劑中的溶液； 用草酰氯處理該溶液，得到[3-(4-氰基苯氧基)丁酰氯]； 向3-(4-氰基苯氧基)丁酰氯溶液中鼓入氨氣氣泡；和從所述溶液得到[3-(4-氰基苯氧基)丁酰胺]。
全文摘要
本文描述了一系列表現(xiàn)出抗驚厥活性的新化合物。這些藥物活性化合物還表現(xiàn)出可用于治療其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)(“CNS”)疾病和病癥，如焦慮、抑郁、失眠、偏頭痛、精神分裂癥、帕金森病、痙攣狀態(tài)、阿爾茲海默病和雙相障礙。另外，還發(fā)現(xiàn)這些化合物可用作鎮(zhèn)痛藥(例如用于治療慢性或神經(jīng)病理性疼痛)以及用作神經(jīng)保護(hù)劑，可用于治療中風(fēng)、慢性神經(jīng)退行性疾病(例如阿爾茲海默病和亨廷頓病)和/或腦外傷和/或脊髓損傷。此外，這些/這類化合物還可用于治療癲癇持續(xù)狀態(tài)和/或用作化學(xué)對(duì)抗措施。
文檔編號(hào)A01N37/44GK102164488SQ200980117334
公開日2011年8月24日 申請(qǐng)日期2009年3月18日 優(yōu)先權(quán)日2008年3月19日
發(fā)明者曼努埃爾·F·巴蘭德林, 阿米爾·佩斯揚(yáng) 申請(qǐng)人:奧里梅德制藥公司