專利名稱：：一種獸用抗病毒中藥新型制劑的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種獸用抗病毒中藥新型制劑的制備方法，屬于中獸藥領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
：此獸用抗病毒中藥新型制劑處方來源于《中華人民共和國獸藥典》2005年版二部第457頁荊防敗毒散。荊防敗毒散全方由荊芥、防風(fēng)、羌活、獨活、柴胡、前胡、枳殼、茯苓、桔梗、川芎、甘草、薄荷共12味中藥組成，此藥辛溫解表，疏風(fēng)散濕、清熱解毒、扶正祛邪。臨床上用于畜禽病毒性疾病如豬流感、豬圓環(huán)病毒II型感染、藍耳病、豬細小病毒病、豬偽狂犬病、口蹄疫、禽流感、雞新城疫、傳染性法氏囊、鴨病毒性肝炎等的輔助治療，有一定效果。目前，市場上銷售的由上述中藥組成的獸用制劑都采用傳統(tǒng)的加工工藝，即簡單的粉碎混合，此工藝在加工過程中沒有對原料有效成分進行提取濃縮，更沒有對揮發(fā)油成分進行特殊處理，生物利用率低，拌料飼喂后吸收差，見效慢，且達不到理想的治療效果；使用中，有的用戶先將此藥用熱水浸泡后給畜禽飲用藥液，效果比直接詞喂稍好，但是這樣應(yīng)用起來非常麻煩。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的是提供一種生物利用度髙、服用方便、服用量少、起效快、藥效持久、臨床效果更好、穩(wěn)定性更高的抗病毒中獸藥新型制劑的制備方法。本發(fā)明的獸用抗病毒中藥新型制劑的制備方法在荊防敗毒散的基礎(chǔ)上經(jīng)劑型改進而成。本發(fā)明的另一目的在于提供由該制備方法制得的獸用抗病毒中藥新型制劑。本發(fā)明的目的是通過如下技術(shù)方案實現(xiàn)的-本發(fā)明提供一種獸用抗病毒中藥新型制劑的制備方法，其特征在于包括如下步驟(1)按配比取荊芥、柴胡、川芎、薄荷、羌活均粉成粗粉，分別提取揮發(fā)油或者混合后提取總揮發(fā)油，藥渣另器保存?zhèn)溆茫?2)按配比取防風(fēng)、獨活、前胡、枳殼、桔梗均粉成粗粉后混合，加入步驟(1)制備得到的藥渣，用6095。/。乙醇循環(huán)提取3次，收集提取液回收乙醇至密度達到1.0以上，得醇提物備用，藥渣另器保存?zhèn)溆茫?3)按配比取茯苓、甘草均粉成粗粉后混合，用69倍量的水浸泡0.53小時，加熱回流0.51小時，過濾，得濾液l;藥渣與步驟(2)中得到的藥渣混合，加入36倍量水加熱回流，過濾，得濾液2;藥渣再加水提取一次，過濾，得濾液3;合并濾液l、2和3，減壓蒸餾濃縮至密度達到1.0以上，加入步驟(2)提取的醇提物，繼續(xù)減壓濃縮至膏，60'C烘干，粉碎；過50目篩備用；(4)將步驟(1)中得到的揮發(fā)油制成環(huán)糊精包合物；(5)將(3)和(4)得到的制備物混合，過50目篩，即得粉劑。為更好的達到本發(fā)明的效果，各中藥原料均粉成粗粉后，過30目篩再提取揮發(fā)油。其中，提取揮發(fā)油的方法可以是水蒸餾法、超臨界萃取法或微波法。A水蒸汽蒸餾法提取揮發(fā)油將上述粉碎好的荊芥、柴胡、川芎和薄荷，加水浸泡0.53小時，加熱回流0.53小時，減壓蒸餾，收集藥材3倍重量的初溜液，再重蒸餾，收集藥材1倍重量的精餾液，冷藏12小時，濾過，既得荊芥、柴胡、川芎和薄荷的揮發(fā)油。B超臨界萃取法提取揮發(fā)油取上述粉碎好的荊芥、柴胡、川芎和薄荷，進行超臨界流體萃取，控制壓力為59Ma，溫度為2560'C，循環(huán)萃取16小時，既得荊芥、柴胡、川芎和薄荷的揮發(fā)油。C微波法取上述粉碎好的荊芥、柴胡、川芎和薄荷，加水溫浸13小時，置于連續(xù)微波反應(yīng)器中進行提取，功率為500W,時間為15分鐘1小時，既得荊芥、柴胡、川芎和薄荷的揮發(fā)油。步驟(4)制成環(huán)糊精包合物中所用的輔料環(huán)糊精可以是ci-環(huán)糊精、環(huán)糊精及其衍生物如羥丙基-e環(huán)糊精、Y-環(huán)糊精，本發(fā)明優(yōu)選e環(huán)糊精，制備包合物可以用研磨法、攪拌法或超聲波法，上述3種方法制備過程如下A、研磨法將揮發(fā)油、e環(huán)糊精制成飽和水溶液后加入膠體磨研磨，揮發(fā)油和e環(huán)糊精的投料比例為l:11:30，研磨時間0.51小時，將研磨得到的糊狀物低溫真空干燥，過50目篩備用；B、攪拌法將(1)中制得的揮發(fā)油用適量乙醇溶解、e環(huán)糊精飽和水溶液在恒溫攪拌器中混合恒溫攪拌，溫度控制在2560'C之間，攪拌時間為30分鐘2小時，將攪拌后的制備物冷藏624小時，抽濾，低溫真空干燥，過50目篩備用；C、超聲波法將揮發(fā)油在超聲條件下緩緩加入P環(huán)糊精的水溶液中，超聲13小時，完全包合后，冷藏624小時，過濾，真空低溫干燥，粉碎過50目篩備用。其中，上述各中藥成份的配比如下，荊芥柴胡川芎薄荷羌活防風(fēng)獨活前胡枳殼桔梗茯苳甘草=9:6:5:3:5:6:5:5:6:6:9:3。進一步，本發(fā)明還可以包括如下步驟加入輔料制成預(yù)混劑。其中，輔料可以是脫脂米糠、稻殼粉、小麥粗粉、大豆皮粉和/或玉米芯粉中。本發(fā)明也可以還包括如下步驟與預(yù)混料按重量比為h530混合均勻，制成抗病毒的中藥飼料預(yù)混料。本發(fā)明也可以進一步包括如下步驟加入適量糖粉，再加入潤濕劑制成顆粒劑。其中，與糖粉的重量比為9:1，再加入潤濕劑制成顆粒劑，潤濕劑可以是濃度在20%98°/。之間的乙醇。本發(fā)明還包括由上述制備方法所制得的獸用抗病毒中藥新型制劑。荊防敗毒散常規(guī)方法制得的制劑，豬的用量為3060g，用量大，口感差，而且不能直接飲水給藥；而經(jīng)過提取濃縮后的新型制劑服用量為1030g,服用量小，口感好，給豬詞喂浪費少，利用率高；而且可以飲水給藥，一沖即開，特別適合重癥不食的動物。表l列出了荊防敗毒散和其新型制劑在服用量、工藝特點、質(zhì)量標準和穩(wěn)定性方面的異同。表l兩種劑型的比較比較項目中藥抗病毒新型制劑荊防敗毒散應(yīng)用量(豬)1030g3060g劑型可以飲水和拌料給藥，口感好、進入體內(nèi)后崩解迅速、生物利用度提髙，穩(wěn)定性好。只能拌料給藥，口感差，生物利用度低，穩(wěn)定性一般。工藝特點提取了揮發(fā)油等有效成分，減少了雜質(zhì)和服用量。對揮發(fā)油成分進行包合處理，制劑穩(wěn)定性提高。未提取有效成分質(zhì)量標準與普通散劑比較，新型制劑的質(zhì)量標準有很大提高，增加了每種中藥組份的化學(xué)鑒定(包括薄層鑒別和顯色反應(yīng)鑒別)，以及揮發(fā)油和甘草酸的含量測定。顯微鑒別穩(wěn)定性穩(wěn)定性良好，經(jīng)室溫放置和加速穩(wěn)定性試驗證實，各項指標穩(wěn)定。一般本發(fā)明的制備方法所制得的獸用抗病毒中藥新型制劑與普通的散劑比較，給藥方便，可以直接拌料詞喂，也可飲水給藥，而且一沖即開，使用方便；使用量減小，生物利用度提高；穩(wěn)定性提高，而揮發(fā)油成分經(jīng)過包合工藝處理后，不容易揮發(fā)散失，使制劑更穩(wěn)定；臨床實驗同時證明該新型制劑較原普通制劑起效更快，藥效更長，生物利用度提高，使用量減少，臨床療效得到大幅度提高。通過下列實施例將更具體的說明本發(fā)明，但是應(yīng)理解所述實施例僅是為了說明本發(fā)明，而不是以任何方式限制本發(fā)明的范圍。具體實施方式實施例l(1)水蒸汽蒸餾法提取揮發(fā)油取荊芥4500g、柴胡3000g、川芎2500g、薄荷1500g和羌活2500g,分別粉碎，過30目篩，加水浸泡0,5小時，加熱回流1小時，減壓蒸餾，收集藥材3倍重量的初溜液，再重蒸餾，收集藥材l倍重量的精餾液，冷藏12小時，濾過，既得荊芥、柴胡、川芎和薄荷的揮發(fā)油，藥渣另器保存?zhèn)溆茫糁笏４鎮(zhèn)溆茫?(2)取防風(fēng)3000g、獨活2500g、前胡2500g、枳殼3000g、桔梗3000g，均粉成粗粉同時加入(1)中得到的藥渣，分別用95%乙醇循環(huán)提取3次，收集提取液回收乙醇至密度達到1.1，得醇提物備用，藥渣另器保存?zhèn)溆茫?3)取茯苓4500g、甘草1500g，均粉成粗粉，用6倍量的水浸泡1小時，加熱回流l小時，過濾，得濾液l;藥渣加入(2)中得到的藥渣和(1)中水蒸留法提取揮發(fā)油所用過的蒸煮水，再加入適量水加熱回流1小時，過濾，得濾液2;藥渣再加水提取一次。過濾，得濾液3;合并濾液1、2和3;減壓蒸餾濃縮至密度達到1.1，加入(2)制得的醇提物；繼續(xù)減壓濃縮至膏，60'C烘干，粉碎，過50目篩備用；(4)研磨法制備e環(huán)糊精包合物，將揮發(fā)油、e環(huán)糊精制成飽和水溶液加入膠體磨研磨，揮發(fā)油和e環(huán)糊精的投料比例為1:1,研磨時間0.5小時，將研磨得到的糊狀物低溫真空干燥，過50目備用；(5)將(3)和(4)得到的制備物混合，分別制成以下制劑A取1000g，作為粉劑直接分裝；B取卯0g加入100g脫脂米糠混勻，過30目篩，分裝；C取100g加入500g預(yù)混料混合均勻，制成抗病毒預(yù)混料；D取卯0g加入100g的糖粉混勻，使總量至1000g，加入80%的乙醇，攪拌均勻制成軟材，制粒，干燥，整粒，分裝。實施例2(1)超臨界萃取法提取揮發(fā)油，取荊芥4500g、柴胡3000g、川芎2500g、薄荷1500g和羌活2500g,分別粉碎，過30目篩，進行超臨界流體萃取，控制壓力為7Ma，溫度為45'C,循環(huán)萃取3小時，既得荊芥、柴胡、川芎和薄荷的揮發(fā)油；藥渣另器保存?zhèn)溆?，蒸煮水保存?zhèn)溆茫?2)取防風(fēng)3000g、獨活2500g、前胡2500g、枳殼3000g、桔梗3000g，均粉成粗粉，同時加入(1)藥渣，分別用60%乙醇循環(huán)提取3次，收集提取液回收乙醇至密度達到1.1,得醇提物備用，藥渣另器保存?zhèn)溆茫?3)取茯苓4500g、甘草1500g,均粉成粗粉，用9倍量的水浸泡30分鐘以上，加熱回流0.5小時，過濾，得濾液l;藥渣并入(2)中保存的藥渣，加入3倍量水加熱回流1小時，過濾，得濾液2;藥渣再加水提取一次，過濾，7得濾液3;合并濾液l、2和3;減壓蒸餾濃縮至密度達到1.1，加入(2)制得的醇提物；繼續(xù)減壓濃縮至膏，60'C烘干，粉碎，過50目篩備用；(4)攪拌法制備包合物，將(1)中制得的揮發(fā)油用適量乙醇溶解、0環(huán)糊精飽和水溶液在恒溫攪拌器中混合恒溫攪拌，溫度40'C，攪拌時間為l小時，將攪拌后的制備物冷藏12小時，抽濾，低溫真空干燥，過50目篩備用；(5)將(3)和(4)得到的制備物混合，分別制成以下制劑A取1000g，作為粉劑直接分裝；B取卯Og，加入100g稻殼粉混勻，過30目篩，分裝；C取100g，加入2000g預(yù)混料混合均勻，制成抗病毒預(yù)混料；D取900g，加入100g的糖粉混勻，使總量至1000g，加入20%的乙醇，攪拌均勻制成軟材，制粒，干燥，整粒，分裝。實施例3(1)微波法提取揮發(fā)油，取荊芥4500g、柴胡3000g、川芎2500g、薄荷1500g和羌活2500g，分別粉碎，過30目篩，加水溫浸2小時，置于連續(xù)微波反應(yīng)器中進行提取，功率為500W，時間為30分鐘，既得荊芥、柴胡、川芎和薄荷的揮發(fā)油，藥渣另器保存?zhèn)溆茫糁笏４鎮(zhèn)溆茫?2)取防風(fēng)3000g、獨活2500g、前胡2500g、枳殼3000g、桔梗3000g,均粉成粗粉同時加入(1)藥渣，分別用60%乙醇循環(huán)提取3次，收集提取液回收乙醇至密度達到1.1，得醇提物備用，藥渣另器保存?zhèn)溆茫?3)取茯苓4500g、甘草1500g，均粉成粗粉，用7倍量的水浸泡30分鐘以上，加熱回流40分鐘，過濾，得濾液1;藥渣并入(2)中保存的藥渣，加入6倍量的水加熱回流1小時，過濾，得濾液2;藥渣再加水提取一次，過濾，得濾液3;合并濾液l、2和3;減壓蒸餾濃縮至密度達到1.1，加入(2)制得的醇提物。繼續(xù)減壓濃縮至膏，60'C烘干，粉碎，過50目篩備用；(4)超聲波法制備包合物將揮發(fā)油在超聲條件下緩緩加入e環(huán)糊精的水溶液中，超聲2小時，完全包合后，冷藏12小時，過濾，真空低溫干燥，粉碎過50目篩備用；(5)將(3)和(4)得到的制備物混合，分別制成以下制劑A取1000g，作為粉劑直接分裝；8B取卯0g加入100g玉米芯粉混勻，過30目篩，分裝；C取lOOg加入lOOOg預(yù)混料混合均勻，制成抗病毒預(yù)混料；D取900g加入100g的糖粉混勻，使總量至1000g，加入98%的乙醇，攪拌均勻制成軟材，制粒，干燥，整粒，分裝。以下通過實驗對制劑穩(wěn)定性進行考察；通過臨床動物試驗來說明本發(fā)明的有益效果。實驗例l穩(wěn)定性考察通過制劑中的總揮發(fā)油含量的變化來考察本專利所制備的新型抗病毒制劑的穩(wěn)定性。1材料和方法1.1試驗藥物取上述實施例1、2、3中制備的新型粉劑、顆粒劑和自制普通荊防敗毒散劑(取荊芥4500g、柴胡3000g、川芎2500g、薄荷1500g和羌活2500g、防風(fēng)3000g、獨活2500g、前胡2500g、枳殼3000g、桔梗3000g、茯苓4500g、甘草1500g，粉碎、混勾，過三十目篩，分裝即可)。1.2實驗方法將上述實施例1、2、3中制備的新型粉劑和顆粒劑分別作為三個批次inm，每批取3o袋，每袋ioog,作為試驗組；亦取自制普通荊防敗毒散劑30袋，每袋100g作為對照組。在溫度25'C土2'C，濕度60%±10%條件下放置，按照《中國藥典》2005年版附錄57頁XD揮發(fā)油測定法(一法)定期測定總揮發(fā)油的含量，通過比較總揮發(fā)油含量下降程度來比較制劑穩(wěn)定性。2實驗結(jié)果與分析實驗結(jié)果見表2，對實驗數(shù)據(jù)采用SPSS12.0軟件進行方差分析，對試驗結(jié)果數(shù)據(jù)進行顯著性檢驗。表2總揮發(fā)油穩(wěn)定性檢測結(jié)果實驗藥物檢測時間揮發(fā)油含量平均下降程度(％)o天0新型中藥抗病毒粉劑I3月6月0.03±0.0030.04±0.00112月0.04±0.0022年0.07±0.002新型中藥抗病毒粉劑o天09<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>試驗結(jié)果表明(1)經(jīng)本發(fā)明制備的兩種制劑的總揮發(fā)油含量在第一年觀察期內(nèi)，隨著放置時間的延長有所下降，但經(jīng)^檢驗，差異不顯著(P>0.05)，即下降不明顯。第二年亦繼續(xù)下降但與第12個月的檢測結(jié)果相比差異不顯著(P》0.05)。普通荊防敗毒散中的揮發(fā)油成分隨著放置時間的延長下降很快，差異極顯著(P〈O.OD。揮發(fā)油成分極易散失，穩(wěn)定性差，是中藥制劑的難點，通過對制劑中揮發(fā)油成分的穩(wěn)定性考察可以判斷制劑的穩(wěn)定性。本實驗結(jié)果說明，將普通荊防敗毒散制備成本專利所述的新型制劑后其揮發(fā)油成分相當(dāng)穩(wěn)定，即新型制劑的穩(wěn)定性要顯著好于普通制劑。實驗例2豬流感的治療1.材料與方法1.1試驗藥物取上述實施例1中制備的新型粉劑、顆粒劑和自制普通荊防敗毒散劑(制備方法同實驗例1)1.2試驗動物80頭50-70日齡發(fā)生體溫升高、流淚、鼻液增多、咳嗽、厭食、精神沉郁等癥狀經(jīng)診斷患豬流感的生長育肥豬。1.3試驗方法80頭豬隨機分成4組，每組20頭，考慮到病豬體溫升高，厭食但飲欲增加的特點，飲水給藥①荊防敗毒散治療組，取80'C熱水10公斤，加入本品200g,浸泡兩次，每次60分鐘，合并兩次藥液，加水稀釋至100公斤，給豬自由飲用，連用7天。②本發(fā)明制得的新型粉劑治療組，70g(包括包合物的總提取物的含量)加溫水100公斤沖開，給豬自由飲用，連用7天。③本發(fā)明制得的新型顆粒劑治療組，70g加溫水100公斤沖開，給豬自由飲用，連用7天。④對照組，不給藥，正常給料，自由飲水。用藥期間及用藥后，連續(xù)觀察21天。1.4療效判定標準無效給藥及觀察期內(nèi)，沒有效果或效果不明顯視為無效；有效給藥及觀察期內(nèi)癥狀明顯減輕，咳嗽次數(shù)減少，痊愈或未痊愈，均視為有效；痊愈給藥及觀察期內(nèi)，病豬完全康復(fù)，精神、食欲、體溫等均恢復(fù)正常視為痊愈。2、試驗結(jié)果與分析試驗結(jié)果見表3。對實驗數(shù)據(jù)采用SPSS12.0軟件進行方差分析，對試驗結(jié)果數(shù)據(jù)進行顯著性檢驗。表3豬流感的對比治療效果組別治愈治愈率有效有效率反復(fù)發(fā)反復(fù)發(fā)無效無效率死亡率11<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>試驗結(jié)果表明:(l)本發(fā)明制備的兩種制劑治療組與荊防敗毒散治療組比較，治愈率和有效率顯著提高，經(jīng)^檢驗，差異極顯著(P<0.01),而本發(fā)明中制得的兩種制劑之間無顯著差異；(2)本發(fā)明制備的兩種制劑治療組在用藥前三天既出現(xiàn)癥狀完全消失治愈的豬，癥狀減輕的有效豬頭數(shù)也比荊防敗毒散治療組多；在隨后觀察的18天內(nèi)，本發(fā)明制備的兩種制劑治療組的豬恢復(fù)要快得多，這兩組中共只有5頭在疾病初期就已經(jīng)發(fā)生了細菌繼發(fā)感染的豬癥狀有減輕，但沒有完全恢復(fù)。而荊防敗毒散治療組在用藥過程中，前三天雖然也有癥狀好轉(zhuǎn)的豬，但沒有癥狀完全消失的豬，在隨后的觀察過程中，其恢復(fù)顯著慢于本發(fā)明制備的兩種制劑治療組，而且還有三頭好轉(zhuǎn)后又反復(fù)發(fā)病。以上結(jié)果說明本發(fā)明方法制備的新型制劑對豬流感的治療效果顯著好于普通散劑。權(quán)利要求1、一種獸用抗病毒中藥新型制劑的制備方法，其特征在于包括如下步驟(1)按配比取荊芥、柴胡、川芎、薄荷、羌活均粉成粗粉，分別提取揮發(fā)油或者混合后提取總揮發(fā)油，藥渣另器保存?zhèn)溆谩?2)按配比取防風(fēng)、獨活、前胡、枳殼、桔梗均粉成粗粉后混合，加入步驟(1)制備得到的藥渣，用60～95％乙醇循環(huán)提取3次，收集提取液回收乙醇至密度達到1.0以上，得醇提物備用，藥渣另器保存?zhèn)溆茫?3)按配比取茯苓、甘草均粉成粗粉后混合，用6～9倍量的水浸泡0.5～3小時，加熱回流0.5～1小時，過濾，得濾液1；藥渣與步驟(2)中得到的藥渣混合，加入3～6倍量水加熱回流，過濾，得濾液2；藥渣再加水提取一次，過濾，得濾液3；合并濾液1、2和3，減壓蒸餾濃縮至密度達到1.0以上，加入步驟(2)提取的醇提物，繼續(xù)減壓濃縮至膏，60℃烘干，粉碎；過50目篩備用；(4)將步驟(1)中得到的揮發(fā)油制成環(huán)糊精包合物；(5)將(3)和(4)得到的制備物混合，過50目篩，即得粉劑。2、如權(quán)利要求1所述的獸用抗病毒中藥新型制劑的制備方法，其特征在于所述的配比為荊芥柴胡川芎薄荷羌活防風(fēng)獨活前胡枳殼桔梗:茯苳甘草=9:6:5:3:5:6:5:5:6:6:9:3。3、如權(quán)利要求1所述的獸用抗病毒中藥新型制劑的制備方法，其特征在于還可以進一步包括如下步驟加入輔料制成預(yù)混劑。4、如權(quán)利要求1所述的獸用抗病毒中藥新型制劑的制備方法，其特征在于還可以進一步包括如下步驟與預(yù)混料按重量比為l:530混合均勻，制成抗病毒的中藥飼料預(yù)混料。5、如權(quán)利要求1所述的獸用抗病毒中藥新型制劑的制備方法，其特征在于還可以進一步包括如下步驟加入適量糖粉，再加入潤濕劑制成顆粒劑。6、如權(quán)利要求l一5任一項所述的獸用抗病毒中藥新型制劑的制備方法所制得的獸用抗病毒中藥新型制劑。全文摘要本發(fā)明提供一種獸用抗病毒中藥新型制劑的制備方法，屬于中獸藥領(lǐng)域。本發(fā)明方法先將組方中荊芥、柴胡、川芎、薄荷、羌活的揮發(fā)油成分提取出來并通過包合技術(shù)固化，同時再提取這幾味藥中的其他有效成分及組方中其他組份防風(fēng)、獨活、前胡、枳殼、茯苓、桔梗和甘草的有效成分，最后將所得到的提取物再制成粉劑、顆粒劑或預(yù)混劑，還可以制成飼料預(yù)混料添加到飼料中。臨床試驗證明，經(jīng)過本發(fā)明方法制備得到的新型制劑穩(wěn)定性提高、服用量減小，使用方便，因有效成分溶出度增加，起效快，藥效持久，生物利用度和臨床治療效果大幅度提高。文檔編號A23K1/16GK101584745SQ200910087549公開日2009年11月25日申請日期2009年6月29日優(yōu)先權(quán)日2009年6月29日發(fā)明者叢日剛,馮華兵,瀾劉,杜繼紅,玲田,秦玉明,云莫,冰葛,葛代興,鄧利斌,黃建茹申請人:北京大北農(nóng)科技集團股份有限公司;北京大北農(nóng)動物保健科技有限責(zé)任公司