專利名稱：：癌癥治療方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及在哺乳動(dòng)物(包括人)中治療癌癥和癌癥前期綜合征的方法，通過(guò)給藥非肽血小板生成素(thrombopoietin,TPO)受體激動(dòng)劑，和包含它的藥物組合物.合適地，該方法涉及通過(guò)給藥3'-[(27)-[1-(3,4-二曱基苯基)-1,5-二氫-3-曱基-5-氧代-4H-吡唑-4-亞基]肼基]-2'-羥基-[U'-聯(lián)苯]-3-羧酸和/或其可藥用的鹽、水合物、溶劑合物和前藥治療癌癥和癌癥前期綜合征的方法，所述化合物合適地為二(單乙醇胺)鹽，(下文該二(單乙醇胺)鹽為化合物A且相應(yīng)的非鹽化合物(saltfreecompound)為化合物B)。
背景技術(shù)：
：已顯示血小板生成素(TPO)為涉及血小板減少癥的情形中的主要體液調(diào)節(jié)因子。參見(jiàn)，例如，MetcalfNature369:519-520(1994)。在多個(gè)研究中已顯示TPO增加血小板數(shù)量，增加血小板大小，以及增加向接受的動(dòng)物的血'J、板摻入同位素。因?yàn)檠“?platelets)(血d、板(thrombocytes))是血液凝固所必需的，當(dāng)它們的數(shù)量非常低時(shí)，患者由于大出血而處于死亡的危險(xiǎn)中，認(rèn)為T(mén)PO在診斷和治療各種血液疾病中具有潛在的用途，例如，主要由于血小板缺乏的疾病。此外，研究已為在治療血小板減少癥，且尤其是作為治療癌癥或淋巴瘤的化學(xué)治療、放射治療或骨髓移植導(dǎo)致的血小板減少癥中TPO療法的功效提供了基礎(chǔ)。參見(jiàn)例如，McDonald(1992)Am.J.Ped.Hematology/Oncology14:8-21(1992)。在患有血小板減少癥的患者中血小板水平的恢復(fù)緩慢是一個(gè)嚴(yán)重問(wèn)題，且促使尋找能加速血小板再生的小分子非肽TPO受體激動(dòng)劑。(例如參見(jiàn)，國(guó)際申請(qǐng)PCT/US01/16863,其國(guó)際申請(qǐng)日為2001年5月24日，其在實(shí)施例3中具體公開(kāi)了化合物B，和將非肽TPO受體激動(dòng)劑與其它活性成分組合使用)。化合物A公開(kāi)于國(guó)際申請(qǐng)日為2003年5月21日的國(guó)際申請(qǐng)PCT/US03/16255;國(guó)際公開(kāi)日為2003年12月4日的國(guó)際公開(kāi)WO03/098002非肽TPO受體激動(dòng)劑(包括化合物A)用于治療退行性疾病/損傷公開(kāi)于國(guó)際申請(qǐng)PCT/US04/013468中(其國(guó)際申請(qǐng)日為2004年4月29日)；國(guó)際公開(kāi)WO04/096154(其國(guó)際公開(kāi)日為2004年11月11日)。本發(fā)明涉及已知類型的化合物非肽TPO受體激動(dòng)劑的新的治療用途。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明涉及在需要的哺乳動(dòng)物(包括人;)中治療癌癥的方法，其包括向該哺乳動(dòng)物給藥治療有效量的非肽TPO受體激動(dòng)劑。本發(fā)明涉及在需要的哺乳動(dòng)物(包括人)中治療癌癥前期綜合征(pre-canceroussyndromes)的方法，其包4舌向該哺乳動(dòng)物給藥治療有效量的非肽TPO受體激動(dòng)劑。本發(fā)明的非肽TPO受體激動(dòng)劑包括式(I)的化合物R、R1、R2和R3各自獨(dú)立地選自氫、C^烷基、-(CH2)pOR4、-C(O)OR4、曱?；?、硝基、氰基、卣素、芳基、取代的芳基、取代的烷基、-S(0)nR4、環(huán)烷基、-NR5R6、保護(hù)的-OH、-CONR5R6、膦酸、磺酸、次膦酸、-S02NR5R€和式(m)表示的雜環(huán)亞曱基取代基，其中，p為0-6，n為0-2，V、W、X和Z各自獨(dú)立地選自O(shè)、S和NR16,其中R"選自氬、烷基、環(huán)烷基、d-d2芳基、取代的烷基、取代的環(huán)烷基和取代的d-C!2芳基，#巾9R"選自氫、烷基、環(huán)烷基、CrCu芳基、取代的烷基、取代的環(huán)烷基和取代的d-d2芳基，和115和116各自獨(dú)立地選自氫、烷基、取代的烷基、C3-6環(huán)烷基和芳基，或115和R"和與其相連的氮一起表示包含至多一個(gè)選自氧和氮的其它雜原子的5至6元飽和環(huán)；m為0-6;和AR為包含3至16個(gè)碳原子且任選包含一個(gè)或多個(gè)雜原子的單環(huán)或多環(huán)芳環(huán)(cyclicorpolycyclicaromaticring),條"f牛是當(dāng)碳原、子凄史為3時(shí)，"i亥芳玉不包含至少兩個(gè)雜原子，且當(dāng)碳原子數(shù)為4時(shí)，該芳環(huán)包含至少一個(gè)雜原子，且任選被一個(gè)或多個(gè)選自以下的取代基取代烷基、取代的烷基、芳基、取代的環(huán)烷基、取代的芳基、芳基氧基、氧代基團(tuán)、羥基、烷氧基、環(huán)烷基、?；趸?、氨基、N-酰基氨基、硝基、氰基、卣素、-C(O)OR4、-CCCONR^R^-SCOhNR^R11,-8(0)11114和保護(hù)的-011，其中n為0-2，R"為氫、烷基、環(huán)烷基、CrCu芳基、取代的烷基、取代的環(huán)烷基和取代的d-Cu芳基，和R"和R"獨(dú)立地為氫、環(huán)烷基、CrCu芳基、取代的環(huán)烷基、取代的C廣d2芳基、烷基或被一個(gè)或多個(gè)選自以下的取代基取代的烷基烷氧基、?；趸?、芳基氧基、氨基、N-?；被?、氧代基團(tuán)、羥基、-C(O)OR4、-S(0)nR4、-C(0)NR4R4、-S(0)2NR4R4、硝基、氰基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、卣素、芳基、取代的芳基和保護(hù)的-OH，或R"和RH和與其相連的氮一起表示包含至多一個(gè)選自氧和氮的其它雜原子的5至6元飽和環(huán)，其中W如上所述且n為0-2;和/或其可藥用的鹽、水合物、溶劑合物和酯；條件是R、R1、re和RS中至少一個(gè)為取代的芳基或式(III)表示的雜環(huán)亞曱基取代基。本發(fā)明涉及在需要的哺乳動(dòng)物(包括人)中治療癌癥的方法，包括向該哺乳動(dòng)物給藥治療有效量的式(I)的非肽TPO受體激動(dòng)劑。本發(fā)明涉及在需要的哺乳動(dòng)物(包括人)中治療癌癥前期綜合征的方法，包括向該哺乳動(dòng)物給藥治療有效量的式(I)的非肽TPO受體激動(dòng)劑。本發(fā)明包括含有本發(fā)明方法可用的藥物載體和化合物的藥物組合物。本發(fā)明還包括非肽TPO受體激動(dòng)劑與其它活性成分共同給藥的方法。附圖簡(jiǎn)述圖1顯示用化合物A處理的CCRF-CEM成'淋巴細(xì)胞性T細(xì)月包白血病細(xì)胞的體外響應(yīng)。圖2顯示用化合物A處理的K562慢性髓細(xì)胞性白血病細(xì)胞的體外響應(yīng)。圖3顯示用化合物A處理的MOLT-4急性成淋巴細(xì)胞性T細(xì)胞白血病細(xì)月包的體夕卜響應(yīng)。圖4顯示用化合物A處理的RPMI-8226漿細(xì)胞瘤細(xì)胞的體外響應(yīng)。圖5顯示用化合物A處理的SR免疫母細(xì)胞性大細(xì)胞白血病(Immunoblasticlargecellleukemia)細(xì)月包的體夕卜響應(yīng)。發(fā)明詳述本發(fā)明涉及在需要的哺乳動(dòng)物(包括人)中治療癌癥和癌癥前期綜合征的方法，包括向該哺乳動(dòng)物給藥治療有效量的非肽TPO受體激動(dòng)劑，該非肽TPO受體激動(dòng)劑包括上述式(I)的化合物。合適地，本發(fā)明涉及在哺乳動(dòng)物(包括人)中治療癌癥的方法，其中所述癌癥選自腦癌(神經(jīng)膠質(zhì)瘤)、惡性膠質(zhì)瘤、白血病、Bannayan-Zonana綜合征、考登病、Lhermitte-Duclos病、乳腺癌、炎性乳A,癌、維爾姆斯腫瘤、尤因肉瘤、橫紋肌肉瘤、室管膜瘤、成神經(jīng)管細(xì)胞瘤、結(jié)腸癌、頭頸癌、腎癌、肺癌、肝癌、黑素瘤、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肉瘤、骨肉瘤、骨巨細(xì)胞瘤和曱狀腺癌。合適地，本發(fā)明涉及在哺乳動(dòng)物(包括人)中治療癌癥的方法，其中所述癌癥選自成淋巴細(xì)胞性T細(xì)胞白血病、慢性髓細(xì)胞性白血病、慢性'淋巴細(xì)胞性白血病、毛細(xì)胞性白血病、急性成淋巴細(xì)胞性白血病、慢性中性粒細(xì)胞性白血病、急性成淋巴細(xì)胞性T細(xì)胞白血病、漿細(xì)胞瘤、免疫母細(xì)胞性大細(xì)胞白血病、套細(xì)胞白血病(Mantlecellleukemia)、巨核母纟田月包白血病、多發(fā)性骨髓瘤、急性巨核細(xì)胞性白血病和紅白血病。合適地，本發(fā)明涉及在哺乳動(dòng)物(包括人)中治療癌癥的方法，其中所述癌癥選自惡性淋巴瘤、何杰金淋巴瘤(hodgkinslymphoma),非何杰金淋巴瘤、成淋巴細(xì)胞性T細(xì)胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤(Burkitt，slymphoma)和濾泡性-淋巴瘤。合適地，本發(fā)明涉及在哺乳動(dòng)物(包括人)中治療癌癥的方法，其中所述癌癥選自成神經(jīng)細(xì)胞瘤、膀胱癌、膀胱上皮癌、肺癌、女陰癌(vulvalcancer)、子宮頸癌、子宮內(nèi)膜癌、腎癌、間皮瘤、食管癌、唾液腺癌、肝細(xì)胞癌、胃癌、鼻咽癌、口癌(buccalcancer)、口腔癌(cancerofmouth)、GIST(胃腸道間質(zhì)瘤)和睪丸癌。合適地，本發(fā)明涉及在哺乳動(dòng)物(包括人)中治療癌癥前期綜合征的方法，其中所述癌癥前期綜合征選自宮頸上皮內(nèi)瘤形成(cervicalintraepithelialneoplasia)、未歲口意義的單克隆丙種J求蛋白病(monoclonalgammapathyofunknownsignificance,MGUS)、骨髓增生異常綜合征(mydodysplasticsyndrome)、再生障石尋性貧血(aplasticanemia)、宮頸損傷(cervicallesions)、皮膚痣(skinnevi)(前黑素瘤(pre-melanoma))、前列腺上皮內(nèi)(管內(nèi))瘤形成(prostaticintraepithelial(intraductal)neoplasia,PIN)、原位管癌(DuctalCarcinomainsitu)(DCIS)、結(jié)腸息肉(colonpolyps)和嚴(yán)重肝炎或肝硬變(尤其病毒誘導(dǎo)的肝炎)，所有這些可發(fā)展為癌癥?？捎糜诒景l(fā)明的式(I)化合物包括具有式(VI)的化合物R、R1、R2和R3各自獨(dú)立地選自氫、d-6烷基、Cw烷氧基、-(CH2)pOR4、-C(O)OR4、曱酰基、硝基、氰基、卣素、芳基、取代的芳基、取代的烷基、-S(0)nR4、環(huán)烷基、-NR5R6、保護(hù)的-OH、-CONR5R6、膦酸、磺酸、次膦酸和-S02NR5r6，(vi)其中:其中p為0-6，12n為0-2，W為氫、烷基、環(huán)烷基、Crd2芳基、取代的烷基、取代的環(huán)烷基和取代的C廣d2芳基，和RS和Re各自獨(dú)立地選自氫、烷基、取代的烷基、C3，6環(huán)烷基和芳基，或R5和R6和與其相連的氮一起表示包含至多一個(gè)選自氧和氮的其它雜原子的5至6元飽和環(huán)；R"選自烷基、d-d2芳基，羥基、烷氧基、取代的烷基、取代的d-Cu芳基和卣素；m為0匿6;和Y選自烷基、取代的烷基和包含3至14個(gè)碳原子且任選包含1至3個(gè)雜原子的單環(huán)或多環(huán)芳環(huán)，條件是當(dāng)碳原子數(shù)為3時(shí)，該芳環(huán)包含至少兩個(gè)雜原子，且當(dāng)碳原子數(shù)為4時(shí)，該芳環(huán)包含至少一個(gè)雜原子，且任選被一個(gè)或多個(gè)選自以下的取代基取代烷基、取代的烷基、C廣d2芳基、取代的環(huán)烷基、取代的Crd2芳基，羥基、芳基氧基、烷氧基、環(huán)烷基、硝基、氰基、卣素和保護(hù)的-OH;和其可藥用的鹽、水合物、溶劑合物和酯；條件是R、R1、112和113中至少一個(gè)為取代的芳基。本發(fā)明有用的化合物包括具有式(VI)的化合物，其中，R為取代的芳基；且W為氫；或-.R為氫；且W為取代的芳基；且在任一情況下112和113各自獨(dú)立地選自氫、Cw烷基、Cw烷氧基、硝基、氰基、鹵素、芳基、取代的芳基、取代的烷基、環(huán)烷基、膦酸、次膦酸和磺酸；R"選自烷基、取代的烷基、C廣C!2芳基、烷氧基和鹵素；m為0-4;且Y選自苯基、吡咬基和嘧咬基，其中所述苯基、吡咬基和嘧咬基任選被1至3個(gè)選自以下的取代基取代烷基、取代的烷基、d-d2芳基、取代的Crd2芳基、烷氧基和鹵素；和其可藥用的鹽、水合物、溶劑合物和酯。本發(fā)明有用的化合物包括具有式(VI)的化合物，其中，R為取代的Q-Cu芳基；和W為氫；R2和I^各自獨(dú)立地選自氫、C,-6烷基、C^烷氧基、硝基、氰基、鹵素、取代的烷基和環(huán)烷基；R"選自烷基、取代的烷基、C廣d2芳基、烷氧基和鹵素；m為0-2;和Y選自苯基、吡"媒和嘧n錄，其中所述苯基、吡啶基和嘧啶基任選被1至3個(gè)選自以下的取代基取代烷基、取代的烷基、d-Ci2芳基、取代的Crd2芳基、烷氧基和鹵素；和其可藥用的鹽、水合物、溶劑合物和酯。本發(fā)明有用的化合物包括具有式(VI)的化合物，其中，R為取代的苯基或吡咬基環(huán)；和W為氫；R2和p3各自獨(dú)立地選自氫、(:,.6烷基、取代的烷基和卣素；R"選自CM烷基、d—4烷氧基、CrC^芳基和鹵素；m為0;和Y選自苯基、吡咬基和嘧。絲，其中所述苯基、吡咬基和嘧啶基任選被1至3個(gè)選自以下的取代基取代烷基、取代的烷基、CVCu芳基、取代的Crd2芳基、烷氧基和鹵素；和其可藥用的鹽、水合物、溶劑合物和酯。本發(fā)明有用的化合物包括3'-(N'-[l-(3,4-二曱基苯基)-3-曱基-5-氧代-l，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基)-2'-羥基聯(lián)苯-3-羧酸；3-{N'-[l-(3，4-二甲基苯基)-3-曱基-5-氧代-l，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-2-羥基_3'-(四唑-5-基)聯(lián)苯；1-(3-氯-5-{[4-(4-氯噻吩-2-基)-5-(4-環(huán)己基哌嗪-1-基)噻唑-2-基]氨基曱?；鶀吡啶-2-基)哌啶-4-羧酸；3'-{^-[1-(3，5-二曱基-苯基)-2-氧代-6-三氟曱基-1，2-二氫-<1引哚-3-亞基]-肼基}-2'-羥基聯(lián)苯-3-羧酸；2'_羥基_3'_^_[2_氧代_1_(4_丙基_苯基)_1,2-二氫-。引哚-3-亞基]-肼基}-聯(lián)苯_4-羧酸；和和/或其可藥用的本發(fā)明的非肽TPO受體激動(dòng)劑包括描述于以下文獻(xiàn)中的非肽化合物WO02/59099;WO02/59100;EP1207155;EP1253142A1;WO01/92211Al;WO01/53267-A1;WO03/62233WO02/62775EP1104674-A1;和WO01/07423-Al。可用于本發(fā)明的上述申請(qǐng)的化合物包括N-[4-(5-溴-2-噻吩基)-l，3-噻唑-2-基]-4-[(Z)-(2，4-二氧代-l，3-噻唑烷-5-亞基)甲基]苯曱酰胺；N-[4-(3,4-二曱基苯基)-1,3-噻唑-2-基]-4-苯曱酰胺；N-(4-[4-(l,l-二甲基乙基)苯基]-l,3-噻唑-2-基)-4-[(Z)-(2，4-二氧代-l,3-噻唑烷-5-亞基)曱基]苯曱酰胺；N-[4-(3，4-二氯苯基)-l,3-噻唑-2-基]-4-[(Z)-(2,4-二氧代-l,3-噻唑烷-5-亞基)曱基]苯曱酰胺；和(2E)-3-[4-(([4-(3,4-二氯苯基)-l，3-噻唑-2-基]氨基)羰基)苯基]-2-曱基-2-丙烯酸；和/或其可藥用的鹽。本發(fā)明的非肽TPO受體激動(dòng)劑包括描述于WO99/11262中的非肽化合物。本發(fā)明的非肽TPO受體激動(dòng)劑包括描述于以下文獻(xiàn)中的非肽化合物國(guó)際申請(qǐng)PCT/US05/018924，國(guó)際申請(qǐng)日為2005年5月27日；國(guó)際公開(kāi)WO05/118551且國(guó)際公開(kāi)日為2005年12月15日，國(guó)際申請(qǐng)PCT/US05/038055，國(guó)際申請(qǐng)?jiān)粸?005年10月21曰；國(guó)際15公開(kāi)WO06/047344且國(guó)際公開(kāi)日為2006年5月4日，國(guó)際申請(qǐng)PCT/US06/045129,國(guó)際申請(qǐng)日為2006年11月21日；國(guó)際公開(kāi)WO07/062078且國(guó)際公開(kāi)日為2007年5月31日，和國(guó)際申請(qǐng)PCT/US07/006547，國(guó)際申請(qǐng)日為2007年3月14日；國(guó)際公開(kāi)WO07/106564且國(guó)際公開(kāi)日為2007年9月20日。WO05/118551,WO06/047344,WO07/062078和WO07/106564中的最終產(chǎn)物化合物可用于本發(fā)明，這些化合物在此引入作為參考。WO07/106564中實(shí)施例4的產(chǎn)物化合物，3'-{1^'-[1-(3，5-二曱基-苯基)-2-氧代-6-三氟曱基-l，2-二氫-。引哚-3-亞基]-肼基卜2'-羥基聯(lián)苯-3-羧酸，以非鹽化合物或可藥用的鹽、水合物、溶劑合物或酯的形式，為本發(fā)明可用的化合物。WO07/106564中實(shí)施例6的產(chǎn)物化合物，2'-羥基-3'-(N'-[2-氧代-1-(4-丙基—苯基)-1,2-二氫-。引哚-3-亞基]-肼基}-聯(lián)苯-4-羧酸，以非鹽化合物或可藥用的鹽、水合物、溶劑合物或酯的形式，為本發(fā)明可用的化合物。本發(fā)明的非肽TPO受體激動(dòng)劑包括描述于以下文獻(xiàn)中的非肽化合物國(guó)際申請(qǐng)PCT/JP03/012419，國(guó)際申請(qǐng)日為2003年9月29曰；國(guó)際公開(kāi)WO04/029049且國(guó)際^>開(kāi)日為2004年4月8日。WO04/029049中的最終產(chǎn)物化合物，以鹽和非鹽形式兩者，都可用于本發(fā)明，這些化合物在此引入作為參考。合適地，WO04/02卯49中的最終產(chǎn)物化合物為l-(3-氯-5-([4-(4-氯p塞吩—2-基)-5-(4-環(huán)己基哌。秦-l-基)噻唑-2-基]氨基曱酰基}吡啶-2-基)哌啶-4-羧酸，以非鹽化合物(下文稱化合物E)，或以其可藥用的鹽、水合物、溶劑合物或酯的形式。合適地，該鹽為馬來(lái)酸鹽(下文稱化合物F)?；衔颋的結(jié)構(gòu)如下所示。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>非肽TPO受體激動(dòng)劑包含在本發(fā)明的藥物組合物中且用于本發(fā)明的方法。本文使用的術(shù)語(yǔ)"保護(hù)的羥基"或"保護(hù)的-OH"，是指可被現(xiàn)有技術(shù)中的常規(guī)保護(hù)基所保護(hù)的醇或羧酸-OH基團(tuán)，該保護(hù)基如描述于TheodoraW.Greene,Wiley-Interscience的"ProtectiveGroupsInOrganicSynthesis"，1981，NewYork。包含保護(hù)的羥基的化合物也可在制備本發(fā)明的藥物活性化合物中用作中間體。本文使用的術(shù)語(yǔ)"芳基"，除非另有定義，是指包含1至14個(gè)碳原子且任選包含1至5個(gè)雜原子的單環(huán)或多環(huán)芳環(huán)，條件是當(dāng)碳原子數(shù)是1時(shí)，該芳環(huán)包含至少4個(gè)雜原子，當(dāng)碳原子數(shù)為2時(shí)，該芳環(huán)包含至少3個(gè)雜原子，當(dāng)碳數(shù)為3時(shí)，該芳環(huán)包含至少兩個(gè)雜原子，且當(dāng)碳原子數(shù)為4時(shí)，該芳環(huán)包含至少一個(gè)雜原子。本文使用的術(shù)語(yǔ)"d-d2芳基"，除非另有定義，是指苯基、萘、3，4-亞曱基二氧基苯基、吡啶、聯(lián)苯、喹淋、嘧啶、喹唑淋、噻吩、呋喃、吡咯、吡峻、味峻和四峻o當(dāng)涉及式(i)和(n)的化合物時(shí)，本文使用的術(shù)語(yǔ)"取代"，除非另有定義，是指該主體化學(xué)部分具有一個(gè)或多個(gè)選自以下的取代基-C02R2Q、芳基、-C(0)NHS(0)2R2Q、-NHS(0)2R2Q、羥基烷基、烷氧基、-C(0)NR21R22、?；趸?、烷基、氨基、N-?；被?、羥基、-(CH2)gC(0)OR8、-S(0)nR8、硝基、四唑、氰基、氧代基團(tuán)、鹵素、三氟曱基、保護(hù)的-OH和式(III)表示的雜環(huán)亞甲基取代基，其中g(shù)為0-6;118為氫或烷基；R"選自氫、C廣Q烷基、芳基和三氟曱基；R"和R"獨(dú)立地選自氫、C廣C4烷基、芳基和三氟曱基；V、W、X和Z各自獨(dú)立地選自O(shè)、S和NR16,其中R"選自氫、烷基、環(huán)烷基、d-Cu芳基、取代的烷基、取代的環(huán)烷基和取代的Crd2芳基；且n為0-2。當(dāng)涉及式(V)和(VI)的化合物時(shí)，本文使用的術(shù)語(yǔ)"取代"，除非另有定義，是指該主體化學(xué)部分具有一個(gè)或多個(gè)選自以下的取代基-C02R2Q、芳基、(III)，17-C(0)NHS(0)2R2Q、-NHS(0)2R2°、羥基烷基、烷氧基、-C(0)NR21R22、?；趸⑼榛?、氨基、N-?；被?、羥基、-(CH2)gC(0)OR8、-S(0)nR8、硝基、四唑、氰基、氧代基團(tuán)、鹵素、三氟曱基和保護(hù)的-OH，其中g(shù)為0-6，R8為氫或烷基，R^選自氬、d-C4烷基、芳基和三氟曱基，且R"和R"獨(dú)立地選自氫、C廣Ct烷基、芳基和三氟曱基，且n為0-2。本文使用的術(shù)語(yǔ)"烷氧基"是指-O烷基，其中烷基如本文所述，包括-OCH3和-OC(CH3)2CH3。本文使用的術(shù)語(yǔ)"環(huán)烷基"，除非另有定義，是指非芳香、不飽和或飽和C3-C,2單環(huán)或多環(huán)。本文使用的環(huán)烷基和取代的環(huán)烷基取代基的實(shí)例包括環(huán)己基、4-羥基-環(huán)己基、2-乙基環(huán)己基、丙基4-曱氧基環(huán)己基、4-曱氧基環(huán)己基、4-羧基環(huán)己基、環(huán)丙基和環(huán)戊基。本文使用的術(shù)語(yǔ)"?；趸?是指-OC(O)烷基，其中烷基如本文所述。本文使用的酰基氧基取代基的實(shí)例包括-OC(0)CH3、-OC(0)CH(CH3)2和-OC(0)(CH2)3CH3。本文使用的術(shù)語(yǔ)"N-?；被?是指-N(H)C(O)烷基，其中烷基如本文所述。本文使用的N-?；被〈膶?shí)例包括-N(H)C(0)CH3、-N(H)C(0)CH(CH3)2和-N(H)C(0)(CH2)3CH3。本文使用的術(shù)語(yǔ)"芳基氧基"是指-O芳基，其中芳基為苯基，萘基，3,4-亞曱基二氧基苯基、吡咬基或聯(lián)苯基，這些芳基任選被一個(gè)或多個(gè)選自以下的取代基取代烷基、羥基烷基、烷氧基、三氟甲基、?；趸?、氨基、N-?；被?、羥基、-(CH2)gC(0)OR8、-S(0)nR8、硝基、氰基、卣素和保護(hù)的-OH，其中g(shù)為0-6，RS為氫或烷基，且n為0-2。本文使用的芳基氧基取代基的實(shí)例包括苯氧基、4-氟苯基氧基和聯(lián)苯基氧基。本文使用的術(shù)語(yǔ)"雜原子"是指氧、氮或硫。本文使用的術(shù)語(yǔ)"卣素"是指選自溴、碘、氯和氟的取代基。所述的術(shù)語(yǔ)"烷基"及其派生術(shù)語(yǔ)且在本文使用的所有碳鏈中是指直鏈或支鏈、飽和或不飽和烴鏈，且除非另有定義，該碳鏈將包含1至12個(gè)碳原子。本文使用的烷基取代基的實(shí)例包括-CH3、-CH2-CH3、-CH2-CH2-CH3、-CH(CH3)2、-C(CH3)3、-(CH2)3-CH3、-CH2-CH(CH3)2、-CH(CH3)-CH2-CH3、-CHK:H2和-CeC-CH3。本文使用的術(shù)語(yǔ)"治療"及其派生術(shù)語(yǔ)是指預(yù)防和治療性治療。預(yù)防性治療在以下情況下是合適的，例如當(dāng)認(rèn)為患者處于發(fā)展癌癥的高風(fēng)險(xiǎn)下，如當(dāng)患者具有強(qiáng)的癌癥家族史，或當(dāng)患者接觸致癌物時(shí)。當(dāng)多種誘發(fā)因素存在于患者時(shí)，考慮預(yù)防性使用本發(fā)明的化合物。預(yù)防性使用本發(fā)明的方法包括但不限于治療沒(méi)有可檢測(cè)的癌癥的重度吸煙者。本文使用的短語(yǔ)"達(dá)到治療程度"、"治療"和"治療有效量"及其派生術(shù)語(yǔ)，除非另有定義，是指由(例如)研究者或臨床醫(yī)師所尋找的會(huì)引起組織、系統(tǒng)、動(dòng)物或人的生物或醫(yī)學(xué)響應(yīng)的非肽TPO受體激動(dòng)劑的量。而且，術(shù)語(yǔ)"治療有效量，，是指相比于沒(méi)有接受該量的相應(yīng)患者，導(dǎo)致癌癥改善的治療、愈合、預(yù)防、嚴(yán)重性減輕或變好的任何量。已知癌癥具有許多誘發(fā)因素。本發(fā)明涉及治療癌癥，而不管引起病癥的一種或多種因素。本發(fā)明的藥物活性化合物也用于治療其中癥狀的誘發(fā)因素未知或還必須識(shí)別的癌癥。熟練醫(yī)師將能確定通過(guò)本發(fā)明方法給藥的合適情形(其中患者易遭受或處于(例如)肺癌風(fēng)險(xiǎn))。本文使用的短語(yǔ)"非肽"是指化合物、或不主要由天然氨基酸構(gòu)成的蛋白質(zhì)或肽。合適地，該"非肽"為分子量小于1,500道爾頓，合適地小于1,000道爾頓的小分子化合物。以上所使用的術(shù)語(yǔ)"主要"是指約60重量％的天然存在的氨基酸殘基。本文所述的某些化合物可包含一個(gè)或多個(gè)手性原子，或可以存在兩種對(duì)映異構(gòu)體。因此，本發(fā)明的化合物包括對(duì)映異構(gòu)體的混合物以及純化的對(duì)映異構(gòu)體或富含對(duì)映異構(gòu)體的混合物。同樣，應(yīng)理解所有互變異構(gòu)體和互變異構(gòu)體的混合物包含在本發(fā)明化合物的范圍內(nèi)。本文描述的某些化合物可形成溶劑合物，應(yīng)理解為通過(guò)溶質(zhì)(例如，式I的化合物或其鹽)和溶劑形成的可變化學(xué)計(jì)量的復(fù)合物。用于本發(fā)明目的的溶劑不能干擾溶質(zhì)的生物活性。合適溶劑的實(shí)例包括，但不限于，水、曱醇、乙醇和乙酸。優(yōu)選使用的溶劑為可藥用的溶劑。合適的可藥用的溶劑的實(shí)例包括，但不限于，水、乙醇和乙酸。最優(yōu)選使用的溶劑為水。本發(fā)明的化合物包含在本發(fā)明的藥物組合物中且用于本發(fā)明的方法。當(dāng)存在-COOH或-OH基時(shí)，可使用可藥用的酯，例如曱基、乙基、新戊?；趸鶗趸扔糜?COOH，和乙酸基、馬來(lái)酸基等用于-OH,和那些現(xiàn)有技術(shù)中已知用于改進(jìn)溶解性或水解特性，用作緩釋或前藥制劑的酯。本發(fā)明的化合物的可藥用的鹽易于通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)熟練人員制備。國(guó)際申請(qǐng)PCT/US01/16863(國(guó)際申請(qǐng)日為2001年5月24日；國(guó)際公開(kāi)WO01/89457且國(guó)際公開(kāi)日為2001年11月29日)已公開(kāi)且要求保護(hù)式I的化合物，及其可藥用的鹽、水合物、溶劑合物和酯，其用作TPO受體的激動(dòng)劑，尤其在增加血小板產(chǎn)生和尤其在治療血小板減少癥方面，其整個(gè)公開(kāi)在此引入作為參考。式I的化合物和其可藥用的鹽、水合物、溶劑合物和酯按照國(guó)際申請(qǐng)PCT/US01/16863所述的方法制備。描述于國(guó)際申請(qǐng)PCT/US01/16863中的化合物的二(單乙醇胺)鹽，描述于國(guó)際申請(qǐng)PCT/US03/16255中，其國(guó)際申請(qǐng)日為2003年5月21日；國(guó)際公開(kāi)WO03/098992且國(guó)際公開(kāi)日為2003年12月4日。本文所述的癌癥治療通過(guò)給藥非肽TPO受體激動(dòng)劑進(jìn)行，且不限于任何作用才幾理。本文所述的癌癥前期綜合征的治療通過(guò)給藥非肽TPO受體激動(dòng)劑而進(jìn)行，且不限于任何作用機(jī)理。當(dāng)涉及治療癌癥前期綜合征時(shí)，本文使用的術(shù)語(yǔ)"共同給藥"及其派生術(shù)語(yǔ)是指同時(shí)給藥或以任何方式分開(kāi)相繼給藥本文所述的非肽TPO受體激動(dòng)劑和其它一種或多種活性成分，該活性成分已知可用于治療癌癥前期綜合征。本文使用的該術(shù)語(yǔ)其它一種或多種活性成分，包括任何已知的或當(dāng)給藥于需要治療癌癥前期綜合征的患者后證明具有有利特性的的化合物或治療劑。優(yōu)選地，如果不同時(shí)給藥，這些化合物以彼此接近的緊密時(shí)間給藥。而且，化合物是否以相同劑型給藥并不重要，例如一種化合物可以局部給藥而另一種化合物可以口服給藥。當(dāng)涉及治療癌癥時(shí)，本文使用的術(shù)語(yǔ)"共同給藥"及其派生術(shù)語(yǔ)是指同時(shí)給藥或以任何方式分開(kāi)相繼給藥本文所述的非肽TPO受體激動(dòng)劑和其它一種或多種活性成分，該活性成分已知可用于治療癌癥，包括化學(xué)治療和i文射治療。本文使用的該術(shù)語(yǔ)其它一種或多種活性成分，包括任何已知的或當(dāng)給藥于需要治療癌癥或關(guān)節(jié)炎的的患者后證明具有有利特性的化合物或治療劑。優(yōu)選地，如果不同時(shí)給藥，這些化合物以彼此接近的緊密時(shí)間給藥。而且，化合物是否以相同劑型給藥并不重要，例如一種化合物可以局部給藥而另一種化合物可以口服給藥。典型地，在本發(fā)明中對(duì)被治療的易感腫瘤具有活性的任何抗腫瘤劑可以共同給藥治療癌癥。這些藥劑的實(shí)例可參見(jiàn)V.T.Devita和S.Hellman(主編)的CancerPrinciplesandPracticeofOncology,第6版(2001年2月15曰)，LippincottWilliams&WilkinsPublishers。本領(lǐng)域普通4支術(shù)熟練人員將能夠基于藥物和涉及的癌癥的具體特征辨別哪種藥物組合有用?？捎糜诒景l(fā)明的典型抗腫瘤劑包括，但不限于，抗微管劑如二碎類化合物和長(zhǎng)春花生物堿；鉑配位纟備合物(platinumcoordinationcomplexes);烷4匕劑如氮芥，氧氮石舞雜環(huán)己烯(oxazaphosphorines),烷基石黃酸酯(alkylsulfonates),亞硝基脲和三氮烯；抗生素(antibioticagents)如蒽環(huán)霉素，；故線菌素和博來(lái)霉素；拓樸異構(gòu)酶II抑制劑如表鬼臼毒素；抗代謝劑，如嘌呤和嘧啶類似物及抗葉酸化合物；拓樸異構(gòu)酶I抑制劑如喜樹(shù)》咸；激素和激素類似物；信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑抑制劑；非受體酪氨酸激酶血管生成抑制劑；免疫治療劑；促細(xì)胞凋亡劑(proapoptoticagents);以及細(xì)月包周期4言號(hào)承卩制劑(cellcyclesignalinginhibitors)。與本發(fā)明的非肽TPO受體激動(dòng)劑組合或共同給藥的其它活性成分(抗腫瘤劑)的實(shí)例是化學(xué)治療劑?？刮⒐芑蚩褂薪z分裂劑是相位特異性藥物(phasespecificagent),其在細(xì)胞周期沖的M期或有絲分裂期對(duì)肺瘤細(xì)胞的微管是活性的。抗微管劑的實(shí)例包括但不限于二辟類化合物和長(zhǎng)春花生物堿。來(lái)源于天然的二萜類化合物是相位特異性的抗癌劑，其在細(xì)胞周期中的G2/M期起作用。認(rèn)為二薛類化合物通過(guò)與該蛋白結(jié)合，使微管的P-微管蛋白亞單位穩(wěn)定。然后使蛋白質(zhì)的分解受到抑制，有絲分裂停止，接著發(fā)生細(xì)胞死亡。二碎類化合物的實(shí)例包括但不限于紫杉醇及其類似物多西紫杉醇。紫杉醇，5p，20-環(huán)氧-l，2a,4，7(3,10P，13a-六羥基紫衫(tax)-ll-烯-9-酮4,10-二乙酸酯2-苯曱酸酯13-(2R，3S)-N-苯曱酰基-3-苯基異絲氨酸酯，其是從太平洋紫杉樹(shù)(Taxusbrevifolia)中分離出來(lái)的天然二萜產(chǎn)物，且在商業(yè)上可得到可注射的溶液TAXOL。其為辟類紫衫烷屬的成員。其在1971年由Wani等人首次分離出來(lái)(J.Am.Chem.Soc.,93:2325,1971)，并通過(guò)化學(xué)和X-射線結(jié)晶學(xué)方法表征其結(jié)構(gòu)。其活性的機(jī)理之一是紫杉醇能夠結(jié)合微管蛋白，進(jìn)而抑制癌細(xì)胞生長(zhǎng)。Schiff等,Pro"Natl.Acad.Sci.USA,77:1561-1565(1%0);Schiff等，Nature,277:665-667(1979);見(jiàn)D.G,I.Kingston等，StudiesinOrganicChemistryvol.26，entitled"NewtrendsinNaturalProductsChemistry1986",Attaur-Rahman,P.W.LeQuesne,Eds,(Elsevier,Amsterdam,1986),pp219-235。在美國(guó)，已經(jīng)批準(zhǔn)紫杉醇的臨床使用，用于治療難治的卵巢癌(Markman等,YaleJournalofBiologyandMedicine,64:583,1991;McGuire等，Ann.Intern,Med.,111:273，1989)和用于治療乳腺癌(Holmes等，J.Nat.CancerInst.,83:1797，1991)。其為治療皮膚癌(Einzig等，Proc.Am.Soc.Clin.Oncol"20:46)及頭頸癌(headandneckcarcinomas)(Forastire等，Sem.Oncol"20:56，1990)的可能的候選物。該化合物還具有治療多嚢性腎病(Woo等，Nature,368:750,1994)、肺癌和瘧疾的潛力。采用紫杉醇治療患者，導(dǎo)致骨髓抑制(多重細(xì)胞i普系(multiplecelllineages),Ignoff，R.J.等，CancerChemotherapyPocketGuide,1998),這與高于閾濃度(50nM)的給藥(dosing)的持續(xù)時(shí)間有關(guān)(Kearns,C.M.等，SeminarsinOncology,3(6),p.16-23,1995)。多西紫杉醇，5(3-20-環(huán)氧-l,2a，4，7P，10p，13a-六羥基紫杉-ll-烯-9-酮，13-(2R,3S)-N-羧基-3-苯基異絲氨酸酯，N-叔丁基酯，4-乙酸酯2-苯曱酸酯，三水合物，在商業(yè)上可得到可注射的溶液TAXOTERE⑤。多西紫杉醇可用于治療乳腺癌。多西紫杉醇是適量(q.v.)紫杉醇的半合成衍生物，其是利用天然前體即從歐洲漿果紫杉樹(shù)的針葉中提取的10-去乙?；鶟{果赤霉素III制備的。多西紫杉醇的劑量限制性毒性是嗜中性白細(xì)胞減少癥。長(zhǎng)春花生物堿是來(lái)源于長(zhǎng)春花屬植物的相位特異性的抗腫瘤藥物。長(zhǎng)春花生物堿通過(guò)特異性地結(jié)合微管蛋白而在細(xì)胞周期的M期(有絲分裂)起作用。因此，被結(jié)合的微管蛋白分子不能聚合成微管。認(rèn)為有絲分裂在中期被停止，隨后細(xì)胞死亡。長(zhǎng)春花生物堿的實(shí)例包括但不限于長(zhǎng)春堿，長(zhǎng)春新堿，及長(zhǎng)春瑞濱。長(zhǎng)春堿，長(zhǎng)春堿硫酸鹽，在商業(yè)上可以VELBAN⑧注射液得到。盡管已經(jīng)表明其有可能作為各種實(shí)體瘤的第二線治療，但是其最初是用于治療睪丸癌和各種'淋巴瘤，包括〗可杰金氏病及、淋巴細(xì)力包和組織細(xì)力包的'淋巴瘤。長(zhǎng)春石咸的劑量限制性副作用是骨髓抑制。長(zhǎng)春新堿，長(zhǎng)春堿22-氧代-硫酸鹽，在商業(yè)上可以O(shè)NCOVIN注射液得到。長(zhǎng)春新堿顯示可用于治療急性白血病，還發(fā)現(xiàn)用于治療何杰金氏和非何杰金氏惡性淋巴瘤。脫發(fā)和神經(jīng)影響是長(zhǎng)春新堿最常見(jiàn)的副作用，并產(chǎn)生22較小程度的骨髓抑制和胃腸粘膜炎作用。長(zhǎng)春瑞濱，3'，4'-二脫氫-4'-脫氧-C'-去曱長(zhǎng)春堿(norvincaleukoblastine)[R-(R、R"-2，3-二羥基丁二酸酯(l:2)(鹽)],商業(yè)上可以長(zhǎng)春瑞濱酒石酸鹽注射液(NAVELBINE⑥)得到，是半合成的長(zhǎng)春花生物堿。長(zhǎng)春瑞濱可作為單獨(dú)的藥物或與其它化學(xué)治療劑如順鉑組合，用于治療各種實(shí)體瘤，特別是非小細(xì)胞肺癌、晚期乳腺癌及激素難治的前列腺癌。骨髓抑制是長(zhǎng)春瑞濱最常見(jiàn)的劑量限制性副作用。粕配位絡(luò)合物是非相位特異性的抗癌劑，其與DNA相互作用。鉑絡(luò)合物進(jìn)入腫瘤細(xì)胞，進(jìn)行水合作用，并與DNA形成內(nèi)部和相互間的交叉連接，導(dǎo)致對(duì)肺瘤不利的生物學(xué)作用。鉑配位絡(luò)合物的實(shí)例包括但不限于順鉑和卡鉑。順鉬，順式-二氨二氯合鉑，商業(yè)上可以PLATINOL⑧注射液得到。順鉑最初用于治療轉(zhuǎn)移性睪丸癌和卵巢癌以及晚期的膀胱癌。順鉑的主要?jiǎng)┝肯拗菩愿弊饔檬悄I毒性和耳毒性，所述腎毒性可通過(guò)水合和利尿來(lái)控制?？ㄣK，二氨[l，l-環(huán)丁烷-二羧酸根(2-)-0,0']合鉑，在商業(yè)上可以PARAPLATIN⑧注射液得到?？ㄣK最初用于晚期卵巢癌的一線和二線治療。骨髓抑制是卡鉑的劑量限制性毒性。烷化劑是非相位抗癌的特異性藥物和強(qiáng)的親電試劑。通常，烷化劑借助于烷基化作用，通過(guò)DNA分子的親核部分如磷酸基(phosphate)、氨基、巰基、羥基、羧基和咪唑基，與DNA形成共價(jià)連接。這種烷基化作用中斷核酸功能，導(dǎo)致細(xì)胞死亡。烷化劑的實(shí)例包括但不限于氮芥如環(huán)磷酰胺、美法侖和苯丁酸氮芥，烷基磺酸酯如白消安，亞硝基脲如卡莫司汀，及三氮烯如達(dá)卡巴。秦。環(huán)磷酰胺，2-[雙(2-氯乙基)氨基]四氫-2H-l,3，2-氧氮磷雜環(huán)己烯2-氧化物一水合物，商業(yè)上可以CYTOXAN注射液或片劑得到。環(huán)磷酰胺可作為單獨(dú)的藥物或與其它化學(xué)治療劑組合，用于治療惡性淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤和白血病。脫發(fā)、惡心、嘔吐和白細(xì)胞減少癥是環(huán)磷酰胺最常見(jiàn)的劑量限制性副作用。美法侖，4-[雙(2-氯乙基)氨基]-L-苯基丙氨酸，商業(yè)上可以ALKERAN注射液或片劑得到。美法侖可用于多發(fā)性骨髓瘤和不可切除的卵巢上皮癌的姑息療法。骨髓抑制是美法侖最常見(jiàn)的劑量限制性副作用。苯丁酸氮芥，4-[雙(2-氯乙基)氨基]苯丁酸，商業(yè)上可以LEUKERAN片劑得到。苯丁酸氮齊可用于慢性淋巴細(xì)胞性白血病，惡性淋巴瘤如淋巴肉瘤，巨濾泡性淋巴瘤，及何杰金氏病的姑息療法。骨髓抑制是苯丁酸氮芥最常見(jiàn)的劑量限制性副作用。白消安，1,4-丁二醇二曱磺酸酯，商業(yè)上可以MYLERAN⑧片劑得到。白消安用于慢性髓細(xì)胞性白血病的姑息療法。骨髓抑制是白消安最常見(jiàn)的劑量限制性副作用?？就?，1,3-[雙(2-氯乙基)-1-亞硝基脲，商業(yè)上可以BiCNU⑧單瓶裝的凍干產(chǎn)物得到?？就】勺鳛閱为?dú)的藥物或與其它藥物組合，用于腦瘤、多發(fā)性骨髓瘤、何杰金氏病和非何杰金氏淋巴瘤的姑息療法。延遲的骨髓抑制是卡莫司汀最常見(jiàn)的劑量限制性副作用。達(dá)卡巴。秦，5-(3，3-二曱基-l-三氮烯基)-咪唑-4-曱酰胺，商業(yè)上可以DTIC-Dome⑥單瓶裝的產(chǎn)物得到。達(dá)卡巴溱可用于轉(zhuǎn)移性惡性黑素瘤的治療，并且可與其它藥物組合，用于何杰金氏病的二線治療。惡心、嘔吐和厭食是達(dá)卡巴嗪最常見(jiàn)的劑量限制性副作用。抗生素類抗癌劑是非相位特異性的藥物，其結(jié)合或嵌入DNA中。通常，這種作用導(dǎo)致穩(wěn)定的DNA絡(luò)合物或鏈斷裂，破壞核酸的正常功能，導(dǎo)致細(xì)胞死亡?？股仡惪狗瘟鏊幬锏膶?shí)例包括但不限于放線菌素如放線菌素D;蒽環(huán)霉素(anthrocyclins)如柔紅霉素和多柔比星；及博來(lái)霉素。放線菌素D(dactinomycin),也稱之為放線菌素D(actinomycinD)，商業(yè)上可以COSMEGEN⑧注射劑得到。放線菌素D可用于Wilm氏腫瘤和橫紋肌肉瘤的治療。惡心、嘔吐和厭食是放線菌素最常見(jiàn)的劑量限制性副作用。柔紅霉素，(8S-順-)-8-乙?；?10-[(3-氨基-2，3,6-三脫氧-a-L-來(lái)蘇-己吡喃糖基(hexopyranosyl))氧基]-7，8,9,10-四氫-6,8，ll-三羥基-l-曱氧基-5,12-丁省二酮(naphthacenedione)鹽酸鹽，商業(yè)上可以DAUNOXOME⑧脂質(zhì)體注射劑或CERUBIDINE⑧注射劑得到。柔紅霉素可在急性非淋巴細(xì)胞白血病和晚期HIV相關(guān)的卡波西(Kaposi)肉瘤的治療中用于誘導(dǎo)緩解。骨髓抑制是柔紅霉素最常見(jiàn)的劑量限制性副作用。多柔比星，(8S，10S)-10-[(3_氨基-2，3，6-三脫氧-(1丄-來(lái)蘇-己吡喃糖基)氧基]-8-乙醇?；?7，8,9,10-四氫-6,8，ll-三輕基-l-甲氧基-5，12-丁省二酮鹽酸鹽，商業(yè)上可以RUBEX⑥或ADRIAMYCINRDF⑧注射液得到。多柔比星主要用24于急性成淋巴細(xì)胞性白血病和急性成髓細(xì)胞性白血病的治療，但也可用作治療某些實(shí)體瘤和淋巴瘤的組分。骨髓抑制是多柔比星最常見(jiàn)的劑量限制性副作用。博來(lái)霉素，是從輪絲鏈霉菌(WwptowycasveW/cz7w力菌抹中分離出來(lái)的細(xì)胞毒素糖肽類抗生素的混合物，商業(yè)上可以BLENOXANE⑧得到。博來(lái)霉素可作為單獨(dú)的藥物或與其它藥物組合，用于鱗狀細(xì)胞癌、淋巴瘤和睪丸癌的姑息療法。肺部和皮膚毒性是博來(lái)霉素最常見(jiàn)的劑量限制性副作用。拓樸異構(gòu)酶II抑制劑包括但不限于表鬼臼毒素。表鬼臼毒素是來(lái)源于曼德拉草(mandrake)植物的相位特異性的抗腫瘤藥物。表鬼臼毒素通常通過(guò)與拓樸異構(gòu)酶II和DNA形成三元絡(luò)合物，導(dǎo)致DNA鏈斷裂來(lái)影響處于細(xì)胞周期的S和G2期的細(xì)胞。鏈斷裂積聚，接著細(xì)胞死亡。表鬼臼毒素的實(shí)例包括但不限于依托泊苷和替尼泊苷。依托泊苷，4'-去曱基-表鬼臼毒素9[4，6-0-(R)-亞乙基-!3-D-吡喃葡萄糖苷]，商業(yè)上可以VePESID⑧注射液或膠嚢得到，并且常稱之為VP-16。依托泊苷可作為單獨(dú)的藥物或與其它化療劑組合，用于治療睪丸癌和非小細(xì)胞肺癌。骨髓抑制是依托泊苷最常見(jiàn)的副作用。白細(xì)胞減少癥的發(fā)生率往往比血小板減少癥的發(fā)生率更嚴(yán)重。替尼泊苷，4'-去曱基-表鬼臼毒素9[4,6-0-(R)-噻吩亞甲基-(3-D-吡喃葡萄糖苷],商業(yè)上可以VUMON⑧注射液得到，并且常稱之為VM-26。替尼泊苷可作為單獨(dú)的藥物或與其它化療劑組合，用于治療兒童急性白血病。骨髓抑制是替尼泊苷最常見(jiàn)的劑量限制性副作用。替尼泊苷可引起白細(xì)胞減少癥和血小板減少癥?？勾x抗腫瘤藥物是相位特異性的抗腫瘤藥物，其作用于細(xì)胞周期的S期(DNA合成)，通過(guò)抑制DNA的合成，或者通過(guò)抑制。票呤或嘧梵堿基的合成進(jìn)而限制DNA的合成。因此，S期不能繼續(xù)下去，接著發(fā)生細(xì)胞死亡?？勾x類抗腫瘤藥物的實(shí)例包括但不限于氟尿嘧啶，曱氨蝶呤，阿糖胞苷，琉噪呤，硫鳥(niǎo)噪呤，及吉西他濱。5-氟尿嘧啶，5-氟-2，4-(lH，3H)嘧啶二酮，商業(yè)上可以氟尿嘧啶得到。5-氟尿嘧啶的給藥導(dǎo)致胸苷酸合成的抑制，并且還摻入到RNA和DNA中。結(jié)果通常是細(xì)胞死亡。5-氟尿嘧啶可作為單獨(dú)的藥物或與其它化療劑組合，用于治療乳腺癌、結(jié)腸癌、直腸癌、胃癌和胰腺癌。骨髓抑制和粘膜炎是5-氟尿嘧啶的劑量限制性副作用。其它的氟嘧啶類似物包括5-氟脫氧尿嗜啶核苷(氟尿苷)和5-氟脫氧尿核苷一磷酸。阿糖胞香，4-氨基-l-(3-D-阿拉伯呋喃糖基-2(lH)-嘧咬酮，商業(yè)上可以CYTOSAR-U⑧得到，并且常稱之為Ara-C。認(rèn)為阿糖胞香在S-期具有細(xì)胞時(shí)相專一性，其通過(guò)將阿糖胞苷末端摻入到生長(zhǎng)的DNA鏈中而抑制DNA鏈的延長(zhǎng)。阿糖胞苷可作為單獨(dú)的藥物或與其它化療劑組合，用于治療急性白血病。其它的胞普類似物包括5-氮雜胞苷和2'，2'-二氟脫氧胞苷酸(吉西他濱)。阿糖胞芬引起白細(xì)胞減少癥、血小板減少癥和粘膜炎。巰。票呤，1，7-二氫-6H-噪呤-6-硫酮一水合物，商業(yè)上可以PURINETHOL⑧得到。巰。票呤在S-期具有細(xì)胞時(shí)相專一性，其通過(guò)至今尚未清楚的機(jī)理抑制DNA的合成。巰噤呤可作為單獨(dú)的藥物或與其它化療劑組合，用于治療急性白血病。預(yù)期骨髓抑制和胃腸粘膜炎是高劑量巰噪呤的副作用。可使用的巰嘌呤類似物是^^唑噤呤。石克鳥(niǎo)嘌呤，2-氨基-l,7-二氫-6H-噤呤-6-硫酮，商業(yè)上可以TABLOID⑧得到。硫鳥(niǎo)噤呤在S-期具有細(xì)胞時(shí)相專一性，其通過(guò)至今尚未清楚的機(jī)理抑制DNA的合成。硫鳥(niǎo)嘌呤可作為單獨(dú)的藥物或與其它化療劑組合，用于治療急性白血病。骨髓抑制，包括白細(xì)胞減少癥、血小板減少癥和貧血是給藥碌u鳥(niǎo)。票呤最常見(jiàn)的劑量限制性副作用。然而，還發(fā)生胃腸副作用，而且該副作用可能是劑量限制性的。其它的嘌呤類似物包括噴司他丁、赤羥基壬基腺嘌呤、磷酸氟達(dá)拉濱和克拉屈濱。吉西他濱，2'-脫氧-2',2'-二氟胞啶一鹽酸鹽(P-異構(gòu)體)，商業(yè)上可以GEMZAR⑧得到。吉西他濱通過(guò)阻斷細(xì)胞通過(guò)Gl/S邊界的增進(jìn)在S-期具有細(xì)胞時(shí)相專一性。吉西他濱可與順鉑組合，用于治療局部的晚期非小細(xì)胞肺癌，也可以單獨(dú)地用于治療局部的晚期胰腺癌。骨髓抑制，包括白細(xì)胞減少癥、血小板減少癥和貧血是給藥吉西他濱最常見(jiàn)的劑量限制性副作用。曱氨蝶呤,N-[4[[(2,4-二氨基-6-蝶啶基)曱基]曱基氨基]苯曱?；鵠-L-谷氨酸，商業(yè)上可以曱氨蝶呤鈉得到。曱氨蝶呤在S-期具有細(xì)胞時(shí)相專一性作用，其通過(guò)抑制合成。票呤核苷酸和胸芬酸所需的脫氫葉酸還原酶來(lái)抑制DNA的合成、修復(fù)和/或復(fù)制。曱氨蝶呤可作為單獨(dú)的藥物或與其它化療劑組合，用于治療絨毛膜癌，腦膜白血病，非何杰金氏淋巴瘤，以及乳A泉癌、頭癌、頸癌、卵巢癌和膀胱癌。預(yù)期骨髓抑制(白細(xì)胞減少癥、血小板減少癥和貧血)及粘膜炎是給藥曱氨蝶呤的副作用。喜樹(shù)堿，包括喜樹(shù)堿和喜樹(shù)堿衍生物，其可作為拓樸異構(gòu)酶I抑制劑來(lái)使用或開(kāi)發(fā)。認(rèn)為喜樹(shù)堿細(xì)胞毒素活性與其拓樸異構(gòu)酶I抑制活性相關(guān)。喜樹(shù)堿的實(shí)例包括但不限于伊立替康，托泊替康，及下述7-(4-曱基哌。秦基-亞曱基)-10,ll-亞乙二氧基-20-喜樹(shù)堿的各種旋光體。伊立替康HC1，(4S)-4,ll-二乙基-4-羥基-9-[(4-哌啶子基哌啶子基)羰基氧基]-1H-吡喃并[3',4'，6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-3,14(4H,12H)-二酮鹽酸鹽，商業(yè)上可以CAMPTOSAR⑧注射液得到。伊立替康是喜樹(shù)堿的衍生物，其與其活性代謝物SN-38—起結(jié)合在拓樸異構(gòu)酶I-DNA絡(luò)合物上。認(rèn)為由于雙鏈不可修復(fù)的(irreparable)斷裂，導(dǎo)致出現(xiàn)細(xì)胞毒性，所述斷裂是由拓樸異構(gòu)酶I:DNA:伊立替康或SN-38三元絡(luò)合物與復(fù)制酶之間的相互作用引起的。伊立替康可用于治療結(jié)腸或直腸的轉(zhuǎn)移癌。伊立替康HC1的劑量限制性副作用是骨髓抑制，包括嗜中性白細(xì)胞減少癥，以及包括腹瀉的GI效應(yīng)。托泊替康HC1，(S)-10-[(二曱基氨基)甲基]-4-乙基-4，9-二羥基-lH-吡喃并[3',4',6,7]中氮茚并[l，2-b]喹啉-3，14-(4H，12H)-二酮一鹽酸鹽，商業(yè)上可以HYCAMTIN⑧注射液得到。托泊替康是喜樹(shù)堿的衍生物，其與拓樸異構(gòu)酶I-DNA絡(luò)合物結(jié)合，并阻止單鏈斷裂的再連接，所述單鏈斷裂是拓樸異構(gòu)酶I響應(yīng)DNA分子的扭曲張力(torsionalstrain)所引起的。托泊替康用于卵巢轉(zhuǎn)移癌和小細(xì)胞肺癌的二線治療。托泊替康HC1的劑量限制性副作用是骨髓抑制，主要是嗜中性白細(xì)胞減少癥。還有意義的是具有下面式A的喜樹(shù)堿衍生物，其目前正在開(kāi)發(fā)之中，包括外消旋混合物(R，S)形式，以及R和S對(duì)映異構(gòu)體已知的化學(xué)名稱是"7-(4-曱基哌嗪基(piperazino)-亞曱基)-10,ll-亞乙二27氧基-20(R，S)-喜樹(shù)堿(夕卜消旋混合物)或者"7-(4-曱基哌嗪基-亞曱基)-10，ll-亞乙二氧基-20(R)-喜樹(shù)堿(R對(duì)映異構(gòu)體)或者"7-(4-曱基哌。秦基-亞曱基)-lO，ll-亞乙二氧基-20(S)-喜樹(shù)堿(S對(duì)映異構(gòu)體)。所述化合物和相關(guān)的化合物包括其制備方法，參見(jiàn)美國(guó)專利6063923,5342947,5559235,5491237及1997年11月24日提交的待審查美國(guó)專利申請(qǐng)08/977217。激素和激素類似物是治療癌癥有用的化合物，其中在激素與癌的生長(zhǎng)和/或缺乏生長(zhǎng)之間存在關(guān)聯(lián)。可用于治療癌癥的激素和激素類似物的實(shí)例包括但不限于腎上腺皮質(zhì)類固醇如潑尼松和潑尼松龍，其可用于治療惡性淋巴瘤和兒童急性白血?。话濒斆滋睾推渌枷忝敢种苿┤绨⒛乔?、來(lái)曲唑、伏羅哇(vorazole)、及依西美坦，其可用于治療腎上腺皮質(zhì)癌和包含》堆激素受體的激素依賴性乳腺癌；黃體酮如醋酸曱地孕酮，其可用于治療激素依賴性乳腺癌和子宮內(nèi)膜癌；雌激素類，雄激素類，及抗雄激素類如氟他胺，尼魯米特，比卡魯胺，醋酸環(huán)丙孕酮(cyproteroneacetate)和5a-還原酶如非那雄胺和度他雄胺，其可用于治療前列腺癌和良性前列腺肥大；抗雌激素類如他莫昔芬，托瑞米芬，雷洛昔芬，屈洛昔芬，iodoxyfene，以及選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑(SERMS),如美國(guó)專利5681835、5877219和6207716中所述的那些，其可用于治療激素依賴性乳腺癌及其它的易感癌癥；及促性腺激素釋放激素(GnRH)及其類似物，其刺激用于治療前列腺癌的黃體化激素(leutinizinghormone)(LH)和/或促卵泡激素(FSH)的釋放，例如LHRH激動(dòng)劑和拮抗劑，如醋酸戈舍瑞林(goserelinacetate)和亮丙瑞林(luprolide)。信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑抑制劑是阻斷或抑制引起細(xì)胞內(nèi)變化的化學(xué)過(guò)程的抑制劑。這里所述的變化是指細(xì)胞的增殖或分化?？捎糜诒景l(fā)明的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制劑包括受體酪氨酸激酶、非受體酪氨酸激酶、SH2/SH3域阻斷劑、絲氨酸/蘇氨酸激酶、磷脂酰肌醇(phosphotidylinositol)-3激酶、肌醇信號(hào)和Ras致癌基因的抑制劑。若干蛋白質(zhì)酪氨酸激酶催化細(xì)胞生長(zhǎng)的調(diào)節(jié)中所涉及的各種蛋白質(zhì)中的特定酪氨酰殘基的磷酸化。這種蛋白質(zhì)酪氨酸激酶可以廣義地分為受體或非受體激酶。受體酪氨酸激酶是跨膜蛋白，其具有細(xì)胞外配體結(jié)合域、跨膜域和酪氨酸激酶域。受體酪氨酸激酶與細(xì)胞生長(zhǎng)的調(diào)節(jié)有關(guān)，并且通常稱為生長(zhǎng)因子受體。已經(jīng)表明，這些激酶中很多不適當(dāng)和非受控活化，即異常的激酶生長(zhǎng)因子受體活性，例如由過(guò)度表達(dá)或突變引起的上述活化，會(huì)導(dǎo)致非受控的細(xì)胞生長(zhǎng)。因此，這種激酶的異常活性已經(jīng)和惡性組織生長(zhǎng)聯(lián)系在一起。因此，這種激酶的抑制劑可提供癌癥治療方法。舉例來(lái)說(shuō)，生長(zhǎng)因子受體包括表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFr),血小板來(lái)源的生長(zhǎng)因子受體(PDGFr),erbB2，erbB4，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體(VEGFr)，具有類免疫球蛋白和表皮生長(zhǎng)因子同源域(homologydomains)的酪氨酸激酶(T正-2),胰島素生長(zhǎng)因子-I(IGFI)受體，巨噬細(xì)胞集落刺激因子(cfms)，BTK,ckit,cmet，成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(FGF)受體，Trk受體(TrkA、TrkB和TrkC),ephrin(eph)受體，及RET原癌基因。正在開(kāi)發(fā)若干生長(zhǎng)因子受體的抑制劑，其包括配體拮抗劑、抗體、酪氨酸激酶抑制劑和反義寡核苷酸。有關(guān)生長(zhǎng)因子受體以及抑制生長(zhǎng)因子受體功能的藥物的描述，參見(jiàn)例如Kath，JohnC.，Exp.Opin.Ther.Patents(2000)，10(6):803-818;Shawver等，DDTVol2，No.2February1997;及Lofts，F(xiàn).J.等，"Growthfactorreceptorsastargets",NewMolecularTargetsforCancerChemotherapy,ed.Workman,PaulandKerr,David,CRCpress1994,London。酪氨酸激酶，其不是生長(zhǎng)因子受體激酶，稱為非受體酪氨酸激酶?？捎糜诒景l(fā)明的作為抗癌藥物靶標(biāo)(target)或潛在靶標(biāo)的非受體酪氨酸激酶包括cSrc，Lck,Fyn，Yes,Jak，cAbl，F(xiàn)AK(黏著斑激酶)，Brutons酪氨酸激酶，及Bcr-Abl。有關(guān)這種非受體激酶和抑制非受體酪氨酸激酶功能的藥物的描述，參見(jiàn)Sinh,S.和Corey,S.J.,(1999),JournalofHematotherapyandStemCellResearch8(5):465-80;及Bolen,J.B.,Brugge,J.S.，(1997),AnnualreviewofImmunology,15:371-404。SH2/SH3域阻斷劑是破壞結(jié)合于各種酶或銜接頭(adaptor)蛋白中的SH2或SH3域的藥物，所述酶或游f接頭蛋白包括PI3-Kp85亞單元、Src家族激酶、銜接頭分子(Shc、Crk、Nck、Grb2)、及Ras-GAP。有關(guān)SH2/SH3域作為抗癌藥物耙標(biāo)的論述，參見(jiàn)Smithgall,T.E.(1995)，JournalofPharmacologicalandToxicologicalMethods.34(3),125-32。絲氨s臾/蘇氨酸激酶的抑制劑包括MAP激酶級(jí)聯(lián)阻斷劑(其包括Raf激酶(rafk)的阻斷劑)，促細(xì)胞分裂原或細(xì)胞外調(diào)節(jié)激酶(MEK),及細(xì)胞外調(diào)節(jié)激酶(ERK);及蛋白激酶C家族成員阻斷劑包括各PKC(a、|3、y、s、P、入、i、;)的阻斷劑，IkB激酶家族(IKKa、IKKb)，PKB家族激酶，akt激酶家族成員，及TGFp受體激酶。有關(guān)這種絲氨^/蘇氨酸激酶及其抑制劑的描述，參見(jiàn)Yamamoto，T.,Taya，S.,Kaibuchi,K.,(1999)，JournalofBiochemistry,126(5),799-803;Brodt,P，Samani,A.,和Navab,R.(2000)，BiochemicalPharmacology,60.1101-1107;Massague,J.,Weis-Garcia,F.(1996),CancerSurveys,27:41-64;Philip,P.A.，和Harris,A.L.(1995),CancerTreatmentandResearch,78:3-27,Lackey,K.等,BioorganicandMedicinalChemistryLetters,(10)，2000，223-226;美國(guó)專利6,268,391;及Martinez畫(huà)Iacaci，L.，等，Int.J.Cancer(2000)，88(1)，44-52。本發(fā)明中還可以使用磷脂酰肌醇-3激酶家族成員的抑制劑，包括PI3-激酶、ATM、DNA-PK和Ku的阻斷劑。有關(guān)這類激酶的討論，參見(jiàn)Abraham,R.T.(1996),CurrentOpinioninImmunology,8(3),412-8;Canman，C.E.，Lim,D.S.(1998)，Oncogene17(25)，3301-3308;Jackson,S.R(1997),InternationalJournalofBiochemistryandCellBiology,29(7):935-8;及Zhong,H.等，Cancerres,(2000)，60(6)，1541-1545。本發(fā)明中還有意義的肌醇信號(hào)抑制劑(Myo-inositolsignalinginhibitors),如磷脂酶C阻斷劑和肌醇類似物。這種信號(hào)抑制劑參見(jiàn)Powis，G.,和KozikowskiA.，(1994)newMolecularTargetsforCancerChemotherapyed.，PaulWorkmanandDavidKerr,CRCpress1994,London。另一類信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑抑制劑為Ras致癌基因(oncogene)的抑制劑。這類抑制劑包括法尼基轉(zhuǎn)移酶、櫳牛兒基櫳牛兒基轉(zhuǎn)移酶(geranylgeranyltransferase)和CAAX蛋白酶的抑制劑，以及反義寡核苷酸、核酶和免疫療法。已經(jīng)表明，這類抑制劑阻斷包含野生型突變體Ras的細(xì)胞中的Ras活化，因而可充當(dāng)抗增殖劑。有關(guān)Ras致癌基因的抑制的討論，參見(jiàn)Scharovsky,O.G.，Rozados,V.R.，Gervasoni,S.I.Matar,P,(2000)，JournalofBiomedicalScience,7(4)，292-8;Ashby，M.N.(1998)，CurrentOpinioninLipidology.9(2),99-102;及BioChim.Biophys.Acta,(19899)，1423(3):19-30。如上所述，受體激酶配體結(jié)合的抗體拮抗劑同樣可以充當(dāng)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制劑。該類信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑抑制劑包括將人化的抗體用于受體酪氨酸激酶的細(xì)胞外配體結(jié)合域。例如，ImcloneC225EGFR特異性抗體(參見(jiàn)Green,M.C.等，MonoclonalAntibodyTherapyforSolidTumors,CancerTreatRev"(2000),26(4)，269-286);Herc印tinerbB2抗體(參見(jiàn)TyrosineKniaseSignallinginBreastCancer:erbBFamilyReceptorTyrosineKniasss,BreastCancerRes.，302000,2(3)，176-183);及2CBVEGFR2特異性抗體(參見(jiàn)Brekken，R.A.等，SelectiveInhibitionofVEGFR2ActivitybyamonoclonalAnti-VEGFantibodyblockstumorgrowthinmice,CancerRes.(2000),60,5117-5124》非受體激酶血管生成抑制劑也可用于本發(fā)明。與血管生成有關(guān)的VEGFR和TIE2抑制劑，已在上面關(guān)于信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制劑中討論過(guò)(二者的受體均為受體酪氨酸激酶)。血管生成通常與erbB2/EGFR發(fā)送信號(hào)相關(guān)聯(lián)，因?yàn)橐呀?jīng)表明erbB2和EGFR的抑制劑抑制血管生成，主要是VEGF的表達(dá)。因此，非受體酪氨酸激酶抑制劑可與本發(fā)明的化合物組合。例如，抗-VEGF抗體不能識(shí)別VEGFR(受體酪氨酸激酶)，但卻與配體結(jié)合；整聯(lián)蛋白((33)的小分子抑制劑將抑制血管生成；也證實(shí)了內(nèi)皮抑制素和血管抑制素(非-RTK)可與公開(kāi)的化合物組合使用(參見(jiàn)BrunsCJ等(2000),CancerRes.，60:2926-2935;SchreiberAB,WinklerME,和DerynckR,(1986),Science,232:1250-1253;YenL等(2000)，Oncogene19:3460-3469)。免疫治療方案中使用的藥物也可與式(I)化合物組合使用。存在大量的免疫對(duì)策，以產(chǎn)生免疫反應(yīng)。這些策略一般屬于腫瘤疫苗接種領(lǐng)域。通過(guò)用小分子抑制劑組合(combined)抑制信號(hào)途徑，可以大大地增強(qiáng)免疫方法的療效。有關(guān)抗erbB2/EGFR的免疫/腫瘤疫苗方法的討論，參見(jiàn)ReillyRT等(2000),CancerRes.60:3569-3576;及ChenY,HuD，ElingDJ,RobbinsJ，和KippsTJ.(1998)，CancerRes.58:1965-1971。用于促細(xì)胞凋亡療法的藥物(例如bcl-2反義寡核苷酸)也可用于本發(fā)明的藥物組合(combination)。蛋白質(zhì)的Bcl-2家族的成員阻斷細(xì)胞凋亡。因此，bcl-2的增量調(diào)節(jié)(upregulation)與藥物抗性相聯(lián)系。研究表明，表皮生長(zhǎng)因子(EGF)刺激bcl-2家族的抗細(xì)胞凋亡成員(即mcl-l)。因此，設(shè)計(jì)減量調(diào)節(jié)(downregulate)bcl-2在腫瘤中的表達(dá)的策略已經(jīng)證實(shí)在臨床上是有益的，現(xiàn)在正處于II/III期試驗(yàn)中，即Genta'sG3139bcl-2反義寡核苦酸。有關(guān)這種利用bcl-2的反義寡核苦酸促細(xì)胞凋亡的策略的討論，參見(jiàn)WaterJS等(2000),J.Clin.Oncol.18:1812-1823;及KitadaS等(1994)，AntisenseRes.Dev.4:71-79。細(xì)胞周期信號(hào)抑制劑，抑制細(xì)胞周期控制中所涉及的分子。稱作細(xì)胞周期蛋白依賴性蛋白激酶(CDK)的蛋白激酶族，及其與稱作細(xì)胞周期蛋白的蛋白質(zhì)家族的相互作用，通過(guò)真核的細(xì)胞周期控制細(xì)胞發(fā)展。對(duì)于通過(guò)細(xì)胞周期的正常細(xì)胞發(fā)展而言，不同細(xì)胞周期蛋白/CDK絡(luò)合物的配位活化和鈍化是必要的。若干細(xì)胞周期信號(hào)抑制劑正在開(kāi)發(fā)中。例如，包括CDK2、CDK4和CDK6的細(xì)胞周期蛋白依賴性蛋白激酶的實(shí)例及其抑制劑，可參見(jiàn)Rosania等，Exp.Opin.Ther.Patents(2000)，10(2):215-230。在一個(gè)實(shí)施方案中，要求保護(hù)的本發(fā)明的癌癥治療方法包括將式(I)化合物和/或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑合物或前藥，與至少一種例如選自下列的抗腫瘤劑共同給藥抗微管劑、鉑配位絡(luò)合物、烷化劑、抗生素、拓樸異構(gòu)酶II抑制劑、抗代謝劑、拓樸異構(gòu)酶I抑制劑、激素和激素類似物、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑抑制劑、非受體酪氨酸激酶血管生成抑制劑、免疫治療劑、促細(xì)胞凋亡劑、及細(xì)胞周期信號(hào)抑制劑。本發(fā)明涉及非肽TPO受體激動(dòng)劑在哺乳動(dòng)物(包括人)中治療癌癥前期綜合征的用途。本發(fā)明涉及非肽TPO受體激動(dòng)劑在哺乳動(dòng)物(包括人)中治療癌癥的用途。已知TPO具有多種作用，包括對(duì)巨核細(xì)胞、血小板和干細(xì)胞具有抗-凋亡(ap叩totic)/存活作用，和對(duì)干細(xì)胞和巨核細(xì)胞具有增殖作用(KuterD.J.SeminarsinHematology,2000，37，41-9)。這些TPO活性有效增加干細(xì)胞和祖細(xì)胞的數(shù)量，因此當(dāng)TPO與其它誘導(dǎo)分化的細(xì)胞因子一起使用時(shí)存在協(xié)同作用。本發(fā)明的非肽TPO受體激動(dòng)劑也用于與其它已知的作用于細(xì)胞的存活和/或增殖的試劑一起對(duì)細(xì)胞的存活和/或增殖起作用。所述其它試劑包括但不限于:G-CSF,GM-CSF,TPO，M畫(huà)CSF,EPO,Gro畫(huà)卩，IL-ll，SCF,FLT3配體，LIF,IL-3，IL-6，IL-1，Progenipoietin,NESP，SD-01，或IL-5或任何上述試劑的生物活性衍生物，KT6352(ShiotsuY.等人，Exp.Hemat.1998，26,1195-1201)，子宮轉(zhuǎn)4失蛋白(LaurenzJC.，等人Comp.Biochem.&Phys"PartA.Physiology"1997,116，369-77),FK23(HasegawaT.，等人，Int.J.Immunopharm.，1996，18,103-112)和其它對(duì)干細(xì)胞、祖細(xì)胞或其它表達(dá)TPO受體的細(xì)胞鑒別為具有抗-凋亡、存活或增殖特性的分子。本領(lǐng)域技術(shù)熟練人員可易于通過(guò)已知方法確定化合物是否為非肽TPO受體激動(dòng)劑和是否因此包含在本發(fā)明的范圍內(nèi)。作為實(shí)例，可使用以下試驗(yàn)螢光素酶試驗(yàn)在螢光素酶試驗(yàn)中測(cè)試化合物作為T(mén)PO受體激動(dòng)劑的效力，如于Lamb，等人，NucleicAcidsResearch23:3283-3289(1995)和Seidel，等人，Proc.Natl.Acad.Sci.，USA92:3041-3045(1995)中所述，并用TPO-響應(yīng)的BaF3細(xì)胞系(Vigon等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA,1992,89，5640-5644)替換其中使用的HepG2細(xì)胞。鼠BaF3細(xì)胞表達(dá)TPO受體且密切匹配在原代鼠和人骨髓細(xì)胞中觀察到的STAT(信號(hào)傳導(dǎo)子及轉(zhuǎn)錄激活劑)活化的模式。增殖試驗(yàn)使用人UT7TPO細(xì)胞系在體外增殖試驗(yàn)中測(cè)試化合物。UT7TPO細(xì)胞為表達(dá)Tpo-R的人巨核母細(xì)胞細(xì)胞系，其存活和生長(zhǎng)依賴于TPO的存在(Komatsu等人，Blood，1996，87,4552)。分化試驗(yàn)測(cè)試這些化合物刺激來(lái)自人骨髓細(xì)胞的巨核細(xì)胞成熟的能力。在該試驗(yàn)中，純化的人CD34+祖細(xì)胞在液體培養(yǎng)基中與試驗(yàn)化合物一起培養(yǎng)10天，并通過(guò)流式細(xì)胞術(shù)測(cè)定表達(dá)跨膜糖蛋白CD41(gpllb)(—種巨核細(xì)胞標(biāo)記子)的細(xì)胞數(shù)(參見(jiàn)Cwirla，S.E.等人，Science,1997,276，1696)。本發(fā)明范圍內(nèi)的藥物活性化合物可在需要的人中用作非肽TPO受體激動(dòng)劑。非肽TPO受體激動(dòng)劑治療癌癥的能力通過(guò)以下試驗(yàn)中的活性證實(shí)。癌癥增殖試驗(yàn)平底96-孔組織培養(yǎng)孩i量滴定板(Costar,Cambridge,MA)用于該試馬全。培養(yǎng)在重復(fù)的4孔中進(jìn)行；每孔包含1x104細(xì)胞。在存在或不存在10ng/mLG-CSF、100ng/mLTPO或5U/mLEPO的情況下測(cè)試6種濃度的化合物A(范圍從40|ug/mL至100ng/mL)也在單獨(dú)的培養(yǎng)基、單獨(dú)的G-CSF、單獨(dú)的TPO或單獨(dú)的EPO中測(cè)試細(xì)胞，以建立100%的對(duì)照值。每孔中的最終體積為200iliL。將板置于潮濕的5%C02培養(yǎng)箱中在37。C保持3天。增殖通過(guò)氖標(biāo)記的胸苦(sh-TdR)的吸收而測(cè)定，其通過(guò)在最終的18小時(shí)培養(yǎng)期間脈沖地向孔傳送1nCi的3H-TdR,在Brandel96-孔細(xì)胞收集器(Gaithersburg，MD)上收集板，且在Wallac1450MicrobetaTriLux閃爍計(jì)數(shù)器(Turku，F(xiàn)inland)中在濾光墊(filtermats)上測(cè)量放射性而進(jìn)行。通過(guò)比較用測(cè)試化合物處理的細(xì)胞與對(duì)照細(xì)胞(100%對(duì)照)的結(jié)果確定化合物A的作用。<table>tableseeoriginaldocumentpage34</column></row><table>參見(jiàn)圖1至5用TPO或化合物A處理的人血小板中Akt的活化將清洗過(guò)的人血小板(源自健康志愿者)用載體(V)、100ng/mLTPO[獲自R&DSystems,Inc.,Minneapolis,畫(huà)，USA的重組人血小板生成素]、或SB(SB=印跡1中的化合物A)(lOmM)單獨(dú)處理15分鐘，或用其單獨(dú)處理13分鐘然后用lmMADP(+ADP)處理2分鐘。檢測(cè)蛋白質(zhì)提取物的Akt(Ser473)活化。結(jié)果表示由3個(gè)單獨(dú)實(shí)驗(yàn)得到的數(shù)據(jù)。通過(guò)檢測(cè)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑將化合物A與TPO在人血小板中進(jìn)行比較，該信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑已知能通過(guò)TPOR[TPO受體]刺激活化；尤其是Pi3K/Akt途徑活化[Chen,丄，等人，Blood,86，4054-4062(1995);Kojima,H.,等人,Thrombosis&Haemostassis,74，1541-1545(1995);Ezumi，Y.,等人，F(xiàn)EBSLetters,374，48-52(1995)]。用TPO(印跡l)處理清洗過(guò)的血小板制備物導(dǎo)致明顯的Akt活化，正如通過(guò)使用直接抗Akt的磷酸化(phoshorylation)-特異的抗體所證明的那樣。然而，當(dāng)使用化合物A時(shí)沒(méi)有觀察到活化(在印跡法1中稱為SB)。此外，相比于單獨(dú)的TPO或ADP(沒(méi)有觀察到活化)，用TPO預(yù)培養(yǎng)與ADP(1pM)組合導(dǎo)致Akt活化明顯增強(qiáng)。另外，當(dāng)在添加ADP前用化合物A培養(yǎng)血小板時(shí)沒(méi)有觀察到活化增強(qiáng)。這些結(jié)果表明由非肽TPO受體激動(dòng)劑、化合物A產(chǎn)生的TPOR刺激，沒(méi)有導(dǎo)致Akt磷酸化，而TPO產(chǎn)生的刺激導(dǎo)致了Akt磷酸化。因?yàn)樵谀承?4癌癥中涉及Akt活性，這些結(jié)果對(duì)非肽TPO受體激動(dòng)劑(通常且具體為化合物A)的抗癌活性提供了一種可能的解釋。<image>imageseeoriginaldocumentpage35</image>HepG2為人肝細(xì)胞癌細(xì)胞系。存活細(xì)胞測(cè)定在HepG2細(xì)胞上進(jìn)行，其以在培養(yǎng)基中2x10S田胞/mL鋪板于96-孔板中，該培養(yǎng)基含10。/。FBS，并在5%C02和37。C培養(yǎng)過(guò)夜。然后將細(xì)胞用0、0.1、0.4、1、4、10、40ug/mL的化合物A處理并培養(yǎng)72小時(shí)。使用CellTiterGlo(Promega)試劑根據(jù)制造商的方案測(cè)定細(xì)胞增殖。數(shù)據(jù)為11=4孔的平均值，以對(duì)照(Oug/mL化合物A)的百分?jǐn)?shù)報(bào)告?；衔顰誘導(dǎo)存活細(xì)胞的數(shù)量下降，且IC50為約6ug/mL。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage35</formula>實(shí)體瘤細(xì)胞系增殖試驗(yàn)CellTiterglo方法將在對(duì)數(shù)期生長(zhǎng)的細(xì)胞在50uL培養(yǎng)基中以2500細(xì)胞/孔接種在96-孔板中，并在37。C，5。/。C02培養(yǎng)過(guò)夜。將化合物A在培養(yǎng)基中稀釋并以O(shè).l、0.4、1、4、10和40ug/mL加入。在37。C，5%0)2培養(yǎng)72小時(shí)后，才艮據(jù)制造商的說(shuō)明進(jìn)4亍CelTiter-Gl0LuminescentCellViability試-驗(yàn)(ProMegaCorp)。簡(jiǎn)言之，在室溫培養(yǎng)30分鐘后，將100uLCELLTiterGlo試劑添加至每孔中，并混合2分鐘。在室溫培養(yǎng)10分鐘后，使用PerkinElmerMicrobeta發(fā)光計(jì)數(shù)器記錄發(fā)光。IC50通過(guò)EXCeiFit4.2.1確定?；衔顰的作用顯示于下表中。<table>tableseeoriginaldocumentpage36</column></row><table>描述CdlTiterglo方法的參考文獻(xiàn)包括以下Zhelev等人，CancerChemotherPharmacol2004，53:267-275;McCabe等人，(2006)0廳ri^.66，8109-8115;和Gauduchon等人，(2005)C7/w.C薩wL11,2345-2354。許多目前的對(duì)癌癥和癌癥前期綜合征的治療對(duì)患者有毒和/或已知能引起副作用，這需要患者周期性停止治療以從毒性作用恢復(fù)和/或使副作用消退。該恢復(fù)周期也為癌癥或癌癥前期綜合征提供回復(fù)(re-establish)的機(jī)會(huì)。本發(fā)明的化合物、非肽TPO受體激動(dòng)劑，合適地為選自以下的化合物3'-(N'-[l-(3,4-二曱基苯基)-3-曱基-5-氧代-l，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基)-2'-羥基聯(lián)苯-3-羧酸；3-{N'-[l-(3，4-二曱基苯基)-3-曱基-5-氧代-l，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-2-羥基-3'-四唑-5-基聯(lián)苯；1-(3-氯-5-{[4-(4-氯噻吩-2-基)-5-(4-環(huán)己基哌漆-1-基)噻唑-2-基]氨基曱?；鶀吡啶-2-基)哌啶-4-羧酸；3'-{1^'-[1-(3，5-二曱基-苯基)-2-氧代-6-三氟曱基-1，2-二氫-。引哚-3-亞基〗-肼基}-2'-羥基聯(lián)苯-3-羧酸；和2i-羥基-3'-(N'-[2-氧代-l-(4-丙基-苯基)-l，2-二氫J引哚-3-亞基]-肼基卜聯(lián)苯-4-羧酸；和/或其可藥用的鹽，的一個(gè)優(yōu)點(diǎn)為所述化合物與標(biāo)準(zhǔn)抗癌治療相比通常為低毒性的，且能長(zhǎng)期的基于每日給藥，合適地超過(guò)3個(gè)月，合適地超過(guò)6個(gè)月，合適地超過(guò)9個(gè)月，合適地超過(guò)l年，從而提供癌癥或癌癥前期綜合征的持續(xù)治療。無(wú)論非肽TPO受體激動(dòng)劑單獨(dú)給藥還是與另一抗腫瘤劑共同給藥，都可實(shí)現(xiàn)這種治療癌癥和癌癥前期綜合征中的優(yōu)勢(shì)。即使當(dāng)共同給藥的抗腫瘤劑周期性停止了，該非肽TPO受體激動(dòng)劑也可繼續(xù)給藥以提供癌癥或癌癥前期綜合征的持續(xù)治療。因此本發(fā)明提供在哺乳動(dòng)物(包括人)中治療癌癥的方法，其中所述癌癥選自腦癌(神經(jīng)膠質(zhì)瘤)、惡性膠質(zhì)瘤、白血病、Bannayan-Zonana綜合征、考登病、Lhermitte-Duclos病、乳腺癌、炎性乳腺癌、維爾姆斯腫瘤、尤因肉瘤、橫紋肌肉瘤、室管膜瘤、成神經(jīng)管細(xì)胞瘤、結(jié)腸癌、頭頸癌、腎癌、肺癌、肝癌、黑素瘤、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肉瘤、骨肉瘤、骨巨細(xì)胞瘤、曱狀腺癌、成淋巴細(xì)胞性T細(xì)胞白血病、慢性髓細(xì)胞性白血病、慢性淋巴細(xì)胞性白血病、毛細(xì)胞性白血病、急性成淋巴細(xì)胞性白血病、慢性中性粒細(xì)胞性白血病、急性成淋巴細(xì)胞性T細(xì)胞白血病、漿細(xì)胞瘤、免疫母細(xì)胞性大細(xì)胞白血病、套細(xì)胞白血病、巨核母細(xì)胞白血病、多發(fā)性骨髓瘤、急性巨核細(xì)胞性白血病、和紅白血病、惡性、淋巴瘤、何杰金淋巴瘤、非何杰金'淋巴瘤、成淋巴細(xì)胞性T細(xì)胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤、成神經(jīng)細(xì)胞瘤、膀胱癌、膀胱上皮癌、肺癌、女陰癌、子宮頸癌、子宮內(nèi)膜癌、腎癌、間皮瘤、食管癌、唾液腺癌、肝細(xì)胞癌、胃癌、鼻咽癌、口癌、口腔癌、GIST(胃腸道間質(zhì)瘤)和睪丸癌，該方法包括向需要的哺乳動(dòng)物(包括人)給藥有效量的非肽TPO受體激動(dòng)劑。因此本發(fā)明提供在哺乳動(dòng)物(包括人)中治療癌癥前期綜合征的方法，其中所述癌癥前期綜合征選自宮頸上皮內(nèi)瘤形成、未知意義的單克隆丙種球蛋白病(MGUS)、骨髓增生異常綜合征、再生障礙性貧血、宮頸損傷、皮膚痣(前黑素瘤)、前列腺上皮內(nèi)(管內(nèi))瘤形成(PIN)、原位管癌(DCIS)、結(jié)腸息肉和嚴(yán)重肝炎或肝硬變，該方法包括向需要的哺乳動(dòng)物(包括人)給藥有效量的非肽TPO受體激動(dòng)劑。該藥物可通過(guò)任何常規(guī)給藥途徑給予需要的患者，包括，但不限于、靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、口服、皮下、皮內(nèi)和腸胃外。本發(fā)明的非肽TPO受體激動(dòng)劑被摻入合適劑型如膠嚢、片劑或可注射制劑中。使用固體或液體藥物載體。固體載體包括，淀粉、乳糖、硫酸鈣二水合物、石膏粉、蔗糖、滑石、明膠、瓊脂、果膠、阿拉伯膠、硬脂酸鎂和硬脂酸。液體載體包括糖漿、花生油、橄欖油、鹽水和水。同樣，該載體或稀釋劑可包括任何延長(zhǎng)釋放的材料，如單獨(dú)的甘油單硬脂酸酯或甘油二硬脂酸酯，或其與蠟的混合物。固體載體的量可廣泛的改變，但優(yōu)選地，為每劑量單位約25mg至約1g。當(dāng)使用液體載體時(shí)，該制劑將為糖漿、酏劑、乳劑、軟明膠膠嚢、無(wú)菌注射液如安瓿、或水性或非水性液體懸浮液的形式。該藥物制劑按照藥物化學(xué)家的常規(guī)技術(shù)制備，包括對(duì)于片劑形式視需要進(jìn)行混合、造粒和壓制，或視需要混合、填充和溶解成分，以得到所需的口服或腸胃外產(chǎn)物。在上述藥物劑量單位中的藥物活性化合物的劑量將是有效的、無(wú)毒的量，優(yōu)選選自0.001-100mg/kg活性化合物的范圍，優(yōu)選0.002-50mg/kg。當(dāng)治療需要非肽TPO受體激動(dòng)劑的人患者時(shí)，選擇的劑量?jī)?yōu)選口服或腸胃外給藥每日1-6次。腸胃外給藥的優(yōu)選方式包括局部、直腸、經(jīng)皮、注射和連續(xù)輸注。人給藥的口服劑量單位合適地包含0.05至3500mg、合適地O.l至3000mg、合適地10至200mg的活性化合物。優(yōu)選使用較低劑量的口月良給藥。然而，當(dāng)為患者的安全和方便考慮時(shí)，也可使用高劑量的腸胃外給藥。給予的最佳劑量可易于由本領(lǐng)域技術(shù)熟練人員所確定，且將隨著具體使用的非肽TPO受體激動(dòng)劑、制劑的強(qiáng)度、給藥方式、疾病癥狀的進(jìn)展而改變。其它取決于治療的具體患者的因素將導(dǎo)致需要調(diào)節(jié)劑量，所述因素包括患者年齡、體重、飲食和給藥時(shí)間。本發(fā)明的在哺乳動(dòng)物(包括人)中治療癌癥的方法，包括向需要的患者給藥治療有效量的本發(fā)明的藥物活性化合物。本發(fā)明涉及非肽TPO受體激動(dòng)劑化合物在哺乳動(dòng)物(包括人)中治療癌癥的用途。本發(fā)明涉及在哺乳動(dòng)物(包括人)的癌癥治療中體內(nèi)給藥非肽TPO受體激動(dòng)劑。本發(fā)明還提供式(I)的化合物在制備用于在哺乳動(dòng)物(包括人)中治療癌癥的藥物中的用途。本發(fā)明還提供式(I)的化合物在制備用于治療的藥物中的用途。本發(fā)明還提供用于治療癌癥的藥物組合物，其包括式(I)的化合物和可藥用的載體。本發(fā)明還提供式(VI)的化合物在制備用于治療癌癥的藥物中的用途。本發(fā)明還提供式(I)的化合物在制備用于治療的藥物中的用途。本發(fā)明還提供用于治療癌癥的藥物組合物，其包括式(VI)的化合物和可藥用的載體。本發(fā)明的在哺乳動(dòng)物(包括人)中治療癌癥前期綜合征的方法，包括向需要的患者給藥治療有效量的本發(fā)明的藥物活性化合物。本發(fā)明涉及非肽TPO受體激動(dòng)劑化合物在哺乳動(dòng)物(包括人)中治療癌癥前期綜合征的用途。本發(fā)明涉及在治療哺乳動(dòng)物(包括人)的癌癥前期綜合征中體內(nèi)給藥非肽TPO受體激動(dòng)劑。本發(fā)明還提供式(I)的化合物在制備用于在哺乳動(dòng)物(包括人)中治療癌癥前期綜合征的藥物中的用途。本發(fā)明還提供用于治療癌癥前期綜合征的藥物組合物，其包括式(I)的化合物和可藥用的載體。本發(fā)明還提供式(VI)的化合物在制備用于治療癌癥前期綜合征的藥物中的用途。本發(fā)明還提供用于治療癌癥前期綜合征的藥物組合物，其包括式(VI)的化合物和可藥用的載體。此外，本發(fā)明的藥物活性化合物可以與其它活性成分，如其它已知的治療癌癥的化合物共同給藥。此外，本發(fā)明的藥物活性化合物可以與其它活性成分，如其它已知的治療癌癥前期綜合征的化合物共同給藥。以互變異構(gòu)形式存在。例如，在式I中，在兩個(gè)氮原子間的雙4建存在于下面39的氮原子和AR取代基之間。式I和VI的化合物的互變異構(gòu)形式通過(guò)下式(X)說(shuō)明<formula>formulaseeoriginaldocumentpage40</formula>(X)其中'R'基團(tuán)如上定義。所有上述化合物包含在本發(fā)明的范圍內(nèi)且固有地包含在式I和VI的化合物的定義中。不需要進(jìn)一步解釋，可以相信，本領(lǐng)域熟練技術(shù)熟練人員利用之前的描述，能夠盡最充分地使用本發(fā)明。因此，下面的實(shí)施例僅僅是解釋性的而不是以任何方式限制本發(fā)明的范圍。實(shí)驗(yàn)說(shuō)明實(shí)施例1-月交嚢組合物用于給藥本發(fā)明的口服劑型通過(guò)按下表I所示比例在標(biāo)準(zhǔn)的兩部分硬明膠膠囊中填充所需成分而制備。表I成分±3'-(N'-[l-(3,4-二曱基苯基)-3-甲基-5-氧代-l，5-二氫吡唑25mg-4-亞基]肼基}-2'-羥基聯(lián)苯-3-羧酸甘露醇55mg滑石16mg硬脂酸鎂4mg實(shí)施例2-可注射腸胃外組合物用于給藥本發(fā)明的可注射劑型通過(guò)將1.5重量％的3-(N'-[l-(3,4-二曱基苯基)-3-曱基-5-氧代-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-2-羥基-3'-(四唑-5-基)聯(lián)苯在10體積％丙二醇水溶液中攪拌而制備。實(shí)施例3-片劑組合物將下表II所示的蔗糖、微晶纖維素和非肽TPO激動(dòng)劑以所示比例與10%明膠溶液混合并造粒。將濕顆粒過(guò)篩、干燥、與淀粉、滑石和硬脂酸混合，然后過(guò)篩并壓制成片劑。表II成分i3'-(N'-[l-(3,4-二甲基苯基)-3-曱基-5-氧代-l，5-二氫吡唑20mg-4-亞基]肼基}-2'-羥基聯(lián)苯-3-羧酸微晶纖維素30mg蔗糖4mg淀粉2mg滑石1mg硬脂酸0.5mg盡管上面已經(jīng)說(shuō)明了本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案，但是應(yīng)當(dāng)理解，本發(fā)明并不限于本文中所公開(kāi)的明確說(shuō)明，而且保留在下述權(quán)利要求書(shū)范圍內(nèi)的所有修改的權(quán)利。4權(quán)利要求1.在需要的哺乳動(dòng)物中治療癌癥的方法，包括向該哺乳動(dòng)物體內(nèi)給藥治療有效量的非肽TPO受體激動(dòng)劑。2.權(quán)利要求l的方法，其中所述哺乳動(dòng)物為人。3.權(quán)利要求2的方法，其中所述TPO受體激動(dòng)劑為具有下式(I)的化合物、和/或其可藥用的鹽、水合物、溶劑合物或酯R、R1、R2和R3各自獨(dú)立地選自氫、C!-6烷基、-(CH2)pOR4、-C(O)OR4、曱?；?、硝基、氰基、鹵素、芳基、取代的芳基、取代的烷基、-S(0)nR4、環(huán)烷基、-NR5R6、保護(hù)的-OH、-CONR5R6、膦酸、磺酸、次膦酸、-S02NR5Rf和式(m)表示的雜環(huán)亞曱基取代基，其中，p為0-6，n為0-2，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>V、W、X和Z各自獨(dú)立地選自O(shè)、S和NR16,其中R"選自氫、烷基、環(huán)烷基、d-Cu芳基、取代的烷基、取代的環(huán)烷基和取代的d-Cu芳基，R"選自氫、烷基、環(huán)烷基、Q-C,2芳基、取代的烷基、取代的環(huán)烷基和取代的d-d2芳基，和RS和RS各自獨(dú)立地選自氫、烷基、取代的烷基、C3-6環(huán)烷基和芳基，或R5和R6和與其相連的氮一起表示包含至多一個(gè)選自氧和氮的其它雜原子的5至6元飽和環(huán)；m為0-6;和AR其中AR為包含3至16個(gè)碳原子且任選包含一個(gè)或多個(gè)雜原子的單環(huán)或多環(huán)芳環(huán)，條件是當(dāng)碳原子數(shù)為3時(shí)，該芳環(huán)包含至少兩個(gè)雜原子，且當(dāng)碳原子數(shù)為4時(shí)，該芳環(huán)包含至少一個(gè)雜原子，且任選被一個(gè)或多個(gè)選自以下的取代基取代烷基、取代的烷基、芳基、取代的環(huán)烷基、取代的芳基、芳基氧基、氧代基團(tuán)、羥基、烷氧基、環(huán)烷基、酰基氧基、氨基、N-酰基氨基、硝基、氰基、卣素、畫(huà)C(O)OR4、-CCCONR^R^-SCOhNE^R1^-S(0)nR4和保護(hù)的-OH,其中n為0-2，R"為氫、烷基、環(huán)烷基、d-Cu芳基、取代的烷基、取代的環(huán)烷基和取代的d-d2芳基，和R"和R"獨(dú)立地為氫、環(huán)烷基、C廣d2芳基、取代的環(huán)烷基、取代的C廣C,2芳基、烷基或被一個(gè)或多個(gè)選自以下的取代基取代的烷基烷氧基、酰基氧基、芳基氧基、氨基、N-酰基氨基、氧代基團(tuán)、羥基、-C(O)OR4、-S(0)nR4、-C(0)NR4R4、-S(0)2NR4R4、硝基、氰基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、鹵素、芳基、取代的芳基和保護(hù)的-OH，或RW和R"和與其相連的氮一起表示包含至多一個(gè)選自氧和氮的其它雜原子的5至6元飽和環(huán)，其中R"如上所述且n為0-2;條件是R、R1、W和R"中至少一個(gè)為取代的芳基或式(in)表示的雜環(huán)亞曱基取代基。4.權(quán)利要求l的方法，其中所述癌癥選自腦癌(神經(jīng)月贈(zèng)瘤)、惡性膠質(zhì)瘤、白血病、Bannayan-Zonana綜合4正、考登病、Lhermitte-Duclos病、乳腺癌、炎性乳腺癌、維爾姆斯腫瘤、尤因肉瘤、橫紋肌肉瘤、室管膜瘤、成神經(jīng)管細(xì)胞瘤、結(jié)腸癌、頭頸癌、腎癌、肺癌、肝癌、黑素瘤、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肉瘤、骨肉瘤、骨巨細(xì)胞瘤、曱狀腺癌、成淋巴細(xì)胞性T細(xì)胞白血病、慢性髓細(xì)胞性白血病、慢性淋巴細(xì)胞性白血病、毛細(xì)胞性白血病、急性成淋巴細(xì)胞性白血病、慢性中性粒細(xì)胞性白血病、急性成淋巴細(xì)胞性T細(xì)胞白血病、漿細(xì)胞瘤、免疫母細(xì)胞性大細(xì)胞白血病、套細(xì)胞白血病、巨核母細(xì)胞白血病、多發(fā)性骨髓瘤、急性巨核細(xì)胞性白血病和紅白血病、惡性淋巴瘤、何杰金淋巴瘤、非何杰金淋巴瘤、成淋巴細(xì)胞性T細(xì)胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤、成神經(jīng)細(xì)胞瘤、膀胱癌、膀胱上皮癌、肺癌、女陰癌、子宮頸癌、子宮內(nèi)膜癌、腎癌、間皮瘤、食管癌、唾液腺癌、肝細(xì)胞癌、胃癌、鼻咽癌、口癌、口腔癌、GIST(胃腸道間質(zhì)瘤)和睪丸癌。5.權(quán)利要求4的方法，其中所述化合物選自3'-(N'-[l-(3，4-二甲基苯基)-3-曱基-5-氧代-l，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基)-2'-羥基聯(lián)苯-3-羧酸；3-{N'-[l-(3，4-二曱基苯基)-3-曱基-5-氧代-1,5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-2-羥基-3'-四唑-5-基聯(lián)苯；1—(3-氯-5-{[4-(4-氯噻吩-2-基)-5-(4-環(huán)己基哌嗪-1-基)噻唑-2-基]氨基曱?；鶀吡啶-2-基)哌啶-4-羧酸；3'-{N'-[l-(3，5-二曱基-苯基)-2-氧代-6-三氟曱基-l，2-二氫-吲哚-3-亞基]-肼基}-2'-羥基聯(lián)苯-3-羧酸；和2'一羥基-3'-(N'-[2-氧代-l-(4-丙基-苯基H,2-二氫-巧l哚-3-亞基]-肼基)-聯(lián)苯_4-羧酸；和/或其可藥用的鹽。6.權(quán)利要求5的方法，其中所述化合物口服給藥。7.權(quán)利要求5的方法，其中所述化合物腸胃外給藥。8.權(quán)利要求5的方法，其中所述哺乳動(dòng)物為人。9.在需要的哺乳動(dòng)物中治療癌癥的方法，包括向該哺乳動(dòng)物給藥治療有效量的a)權(quán)利要求5所述的化合物和/或其可藥用的鹽；和b)至少一種抗腫瘤劑。10.權(quán)利要求9的方法，其中所述至少一種抗腫瘤劑選自抗微管劑、鉑配位絡(luò)合物、烷化劑、抗生素、拓樸異構(gòu)酶II抑制劑、抗代謝劑、拓樸異構(gòu)酶I抑制劑、激素和激素類似物、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑抑制劑；非受體酪氨酸激酶血管生成抑制劑；免疫治療劑；促細(xì)胞凋亡劑；和細(xì)胞周期信號(hào)抑制劑。11.權(quán)利要求9的方法，其中所述至少一種抗腫瘤劑為選自二萜類化合物和長(zhǎng)春花生物堿的抗微管劑。12.權(quán)利要求9的方法，其中所述至少一種抗腫瘤劑為二萜類化合物。13.權(quán)利要求9的方法，其中所述至少一種抗腫瘤劑為長(zhǎng)春花生物石咸。14.權(quán)利要求9的方法，其中所述至少一種抗腫瘤劑為鉑配位絡(luò)合物。15.權(quán)利要求9的方法，其中所述至少一種抗腫瘤劑為紫杉醇、卡鉑或長(zhǎng)春瑞濱。16.權(quán)利要求9的方法，其中所述至少一種抗胂瘤劑是紫杉醇。17.權(quán)利要求9的方法，其中所述至少一種抗腫瘤劑是卡鉑。18.權(quán)利要求9的方法，其中所述至少一種抗胂瘤劑是長(zhǎng)春瑞濱。19.權(quán)利要求9的方法，其中所述至少一種抗腫瘤劑是信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑抑制劑。20.權(quán)利要求19的方法，其中所述信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑抑制劑是生長(zhǎng)因子受體激酶的抑制劑，該生長(zhǎng)因子受體激酶選自VEGFR2、T正2、PDGFR、BTK、IGFR-1、TrkA、TrkB、TrkC和c國(guó)fms。21.權(quán)利要求19的方法，其中所述信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑抑制劑為絲氨l蘇氨酸激酶的抑制劑，該絲氨酸/蘇氨酸激酶選自rafk、akt和PKC-zeta。22.權(quán)利要求19的方法，其中所述信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑抑制劑為絲氨酸/蘇氨酸激酶的抑制劑，該絲氨酸/蘇氨酸激酶選自src族激酶。23.權(quán)利要求22的方法，其中所述信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑抑制劑為c-src的抑制劑。24.權(quán)利要求19的方法，其中所述信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑抑制劑是Ras致癌基因的抑制劑，其選自法尼基轉(zhuǎn)移酶和櫳牛兒基櫳牛兒基轉(zhuǎn)移酶的抑制劑。25.權(quán)利要求19的方法，其中所述信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑抑制劑是選自PI3K的絲氨酸/蘇氨酸激酶的抑制劑。26.權(quán)利要求9的方法，其中所述至少一種抗腫瘤劑為細(xì)胞周期信號(hào)抑制劑。27.權(quán)利要求26的方法，其中所述細(xì)胞周期信號(hào)抑制劑選自CDK2、CDK4和CDK6的抑制劑。28.權(quán)利要求9所述的藥物組合，其用于治療。29.權(quán)利要求9所述的藥物組合在制備用于治療癌癥的藥物中的用途。30.在需要的哺乳動(dòng)物中治療癌癥的方法，包括向該哺乳動(dòng)物體內(nèi)給藥治療有效量的權(quán)利要求3所述的化合物，其中所述癌癥選自腦癌(神經(jīng)膠質(zhì)瘤)、惡性膠質(zhì)瘤、白血病、Bannayan-Zonana綜合征、考登病、Lhermitte-Duclos病、乳腺癌、炎性乳腺癌、維爾姆斯肺瘤、尤因肉瘤、橫紋肌肉瘤、室管膜瘤、成神經(jīng)管細(xì)胞瘤、結(jié)腸癌、頭頸癌、腎癌、肺癌、肝癌、黑素瘤、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肉瘤、骨肉瘤、骨巨細(xì)胞瘤、曱狀腺癌、成淋巴細(xì)胞性T細(xì)胞白血病、慢性髓細(xì)胞性白血病、慢性淋巴細(xì)胞性白血病、毛細(xì)胞性白血病、急性成淋巴細(xì)胞性白血病、慢性中性粒細(xì)胞性白血病、急性成淋巴細(xì)胞性T細(xì)胞白血病、漿細(xì)胞瘤、免疫母細(xì)胞性大細(xì)胞白血病、套細(xì)胞白血病、巨核母細(xì)胞白血病、多發(fā)性骨髓瘤、急性巨核細(xì)胞性白血病和紅白血病、惡性淋巴瘤、何杰金淋巴瘤、非何杰金、淋巴瘤、成'淋巴細(xì)胞性T細(xì)胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤、成神經(jīng)細(xì)胞瘤、膀胱癌、膀胱上皮癌、肺癌、女陰癌、子宮頸癌、子宮內(nèi)膜癌、腎癌、間皮瘤、食管癌、唾液腺癌、肝細(xì)胞癌、胃癌、鼻咽癌、口癌、口腔癌、GIST(胃腸道間質(zhì)瘤)和睪丸癌。31.非肽TPO受體激動(dòng)劑在制備用于治療癌癥的藥物中的用途。32.藥物組合物，其用于在哺乳動(dòng)物中治療癌癥，其包含非肽TPO受體;敫動(dòng)劑。33.非肽TPO受體激動(dòng)劑在制備用于治療癌癥前期綜合征的藥物中的用途。34.藥物組合物，其用于在哺乳動(dòng)物中治療癌癥前期綜合征，其包含非肽TPO受體激動(dòng)劑。35.在需要的哺乳動(dòng)物中治療癌癥前期綜合征的方法，包括向該哺乳動(dòng)物體內(nèi)給藥治療有效量的非肽TPO受體激動(dòng)劑。36.權(quán)利要求35的方法，其中所述哺乳動(dòng)物為人。37.權(quán)利要求35的方法，其中所述非肽TPO受體激動(dòng)劑選自3'-{N，-[l-(3,4-二甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-l,5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-2'-羥基聯(lián)苯-3-羧酸；3-^-[1-(3,4-二曱基苯基)-3-曱基-5-氧代-1,5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-2-羥基-3'-四唑-5-基聯(lián)苯；1-(3_氯_5-{[4-(4-氯噻吩-2-基)-5-(4-環(huán)己基哌溱-1-基)噻唑-2-基]氨基曱?；鶀吡咬-2-基)哌啶-4-羧酸；3'-^-[1-(3,5-二曱基-苯基)-2-氧代-6-三氟曱基-1，2-二氫-吲哚-3-亞基]-肼基}-2'-羥基聯(lián)苯-3-羧酸；和2'-羥基-3'-(N'-[2-氧代-l-(4-丙基-苯基)-l,2-二氫-吲哚-3-亞基]-肼基卜聯(lián)苯-4-羧酸；和/或其可藥用的鹽。38.權(quán)利要求37的方法，其中所述癌癥前期綜合征選自宮頸上皮內(nèi)瘤形成，未知意義的單克隆丙種球蛋白病(MGUS)，骨髓增生異常綜合征，再生障礙性貧血，宮頸損傷，皮膚痣(前黑素瘤)，前列腺上皮內(nèi)(管內(nèi))瘤形成(PIN)，原位管癌(DCIS)，結(jié)腸息肉和嚴(yán)重肝炎或肝硬變。39.權(quán)利要求36的方法，其中所述化合物選自3'-(N'-[l-(3，4-二曱基苯基)-3-曱基-5-氧代-l,5-二氫吡唑-4-亞基]肼基)-2'-羥基聯(lián)苯-3-羧酸；3-(N'-[l-(3，4-二曱基苯基)-3-曱基-5-氧代-l，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基卜2-羥基-3'-四唑-5-基聯(lián)苯；1一(3-氯-5-{[4-(4-氯噻吩-2-基)-5-(4-環(huán)己基哌嗪-l-基)噻唑-2-基]氨基曱?；鶀吡啶-2-基)哌啶-4-羧酸；3'-{>1'-[1-(3，5-二曱基-苯基)-2-氧代-6-三氟曱基-1，2-二氫-<1引哚-3-亞基]-肼基}-2'-羥基聯(lián)苯-3-羧酸；和2'_羥基_3'—(N'-[2-氧代-l-(4-丙基-苯基)-l，2-二氫-吲哚-3-亞基]-肼基)-聯(lián)苯_4-羧酸；和/或其可藥用的·38.在需要的哺乳動(dòng)物中治療癌癥前期綜合征的方法，包括向該哺乳動(dòng)物給藥治療有效量的a)權(quán)利要求5所述的化合物和/或其可藥用的鹽；和b)至少一種抗腫瘤劑?！?9.權(quán)利要求9的方法，其中所述哺乳動(dòng)物為人。40.權(quán)利要求38的方法，其中所述哺乳動(dòng)物為人。41.權(quán)利要求39的方法，其中所述癌癥前期綜合征選自宮頸上皮內(nèi)瘤形成、未知意義的單克隆丙種球蛋白病(MGUS)、骨髓增生異常綜合征、再生障礙性貧血、宮頸損傷、皮膚痣(前黑素瘤)、前列腺上皮內(nèi)(管內(nèi))瘤形成(PIN)、原位管癌(DCIS)、結(jié)腸息肉和嚴(yán)重肝炎或肝石更變。全文摘要本發(fā)明涉及在需要的哺乳動(dòng)物(包括人)中治療癌癥和癌癥前期綜合征的方法，其包括向該哺乳動(dòng)物給藥治療有效量的非肽TPO受體激動(dòng)劑。文檔編號(hào)A01N33/26GK101662937SQ200880012425公開(kāi)日2010年3月3日申請(qǐng)日期2008年2月15日優(yōu)先權(quán)日2007年2月16日發(fā)明者康尼·L·埃里克森-米勒申請(qǐng)人:史密絲克萊恩比徹姆公司