專利名稱：：腺苷A_2A受體拮抗劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及新型的三唑并嘧啶衍生物、包含它們的藥物組合物以及通過使用該化合物來治療由腺苷A2A受體活性介導(dǎo)的病況和疾病的方法。
背景技術(shù)：
：已知腺苷是許多生理功能的內(nèi)源性調(diào)節(jié)劑。在心血管系統(tǒng)水平，腺苷是強(qiáng)血管擴(kuò)張劑和心臟抑制劑。對(duì)于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，腺苷誘導(dǎo)鎮(zhèn)靜、抗焦慮和抗癲癇效果。對(duì)于呼吸系統(tǒng)，腺苷誘導(dǎo)支氣管收縮。在腎水平，腺甘發(fā)揮雙相作用，在低濃度誘導(dǎo)血管收縮和在高劑量誘導(dǎo)血管舒張。腺苷起到脂肪細(xì)胞的脂解抑制劑和血小板的抗凝劑的作用。腺苷發(fā)揮作用通過與不同的膜特異性受體(其屬于與G蛋白偶聯(lián)的受體家族)發(fā)生相互作用被介導(dǎo)。生化和藥理學(xué)研究以及分子生物學(xué)的發(fā)展，使得可鑒定腺苷受體的至少四種亞型，S卩，腺苷A。A2A、a2b和a3受體，其中Ai和A2A受體具有高親合性，而A2b和A3受體具有低親和性。Ai和A3受體抑制酶腺苷酸環(huán)化酶的活性，而A2A和八2B受體刺激前述酶的活性。已經(jīng)鑒定了作為拮抗劑能夠與A"A2A、A2B和A3受體相互作用的類似物。A2A受體的選擇性拮抗劑由于它們的低副作用程度而使對(duì)其發(fā)生藥理學(xué)興趣。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，A2A拮抗劑可具有抗抑郁性質(zhì)并刺激認(rèn)知功能。另外，已有數(shù)據(jù)顯示A2A受體以高密度存在于基底神經(jīng)節(jié)中，已知基底神經(jīng)節(jié)對(duì)于運(yùn)動(dòng)的控制具有重要作用。因此，A2A拮抗劑可以改善由于神經(jīng)變性疾病諸如帕金森病、阿爾茨海默病性老年癡呆、精神病和卒中所導(dǎo)致的運(yùn)動(dòng)障礙。另外，A2A拮抗劑是治療注意力相關(guān)病15癥諸如注意缺陷病(ADD)和注意缺陷多動(dòng)病(ADHD)，外錐體綜合征例如張力障礙、靜坐不能、假性帕金森病和遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙，以及異?；顒?dòng)障礙諸如不寧腿綜合征(RLS)和睡眠中周期性肢體運(yùn)動(dòng)障礙(PLMS)，如WO02/055083、WO05/044245和WO06/132275所公開的。美國(guó)專利申請(qǐng)公報(bào)2007037033公開了作為可用于治療肌萎縮性側(cè)索硬化的藥劑的腺苷Am拮抗剤。WO01/058241公開了使用腺苷A2a拮抗劑進(jìn)行硬化以及纖維化和脂肪肝的治療。WO06/009698描述了可用于減緩上癮行為的腺苷A2A拮抗劑。最近，0^11等人已經(jīng)顯示(八1:1111^8&Rheumatism,54(8),2632-2642,2006)腺苷A2A拮抗劑是治療和預(yù)防在諸如硬皮病的疾病中的皮膚纖維化。在之前已經(jīng)公開了某些作為腺苷A2A受體拮抗劑的三唑并嘧啶衍生物，例如描述于以下中的那些WO95/01356，美國(guó)專利No.5,565,460，WO97/05138，WO98/52568，WO01/92264，WO03/032996，和WO05/103055。發(fā)明概述本發(fā)明提供了下式的化合物，(l)其中Rj是任選被取代的C3-C7環(huán)垸基，任逸被取代的CVCh)芳基，任選被取代的雜芳基或任選被取代的雜環(huán)基；R2是-(CR3R4)m-Y—(CR5R6)n-Z—Q，其中R3，R4，Rs和R6彼此獨(dú)立地是氫，CrC6垸基或C3-C12環(huán)烷基；m和n彼此獨(dú)立地是1-6的整數(shù)；Y不存在或者為CH=CH、OC、O、S或NR7，其中117是氫或C廠C4fe基5Z不存在或者為O、S或NRs，其中Rs是氫或d-C4垸基;Q是任選被取代的C6-C1Q芳基或任選被取代的雜芳基；或Q是選自以下的單價(jià)基團(tuán)，R9是任選被取代的CrC6烷基，任選被取代的C3-C12環(huán)烷基，任選被取代的CVCn)芳基，任選被取代的雜芳基，任選被取代的芳垸基，任選被取代的雜芳垸基，雜環(huán)基或?；籖nj和Rn彼此獨(dú)立地是氫，任選被取代的CrC3烷基；或Rh)和Rh，如果它們連接于相同的碳原子，則組合為亞烷基，該亞垸基與它們所連接的碳原子一起形成3-7元螺環(huán)；Rl2，Rl3，R"，Rl5，Rl6和Rn彼此獨(dú)立地是氫或任選被取代的(VC3烷基；X是N或CH;條件是Z不存在；或其藥學(xué)可接受的鹽。本發(fā)明的化合物是腺苷A2A受體拮抗劑，并因此可被用于治療由腺苷A2A受體活性介導(dǎo)的病況和疾病。這些病況包括但不限于中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病諸如抑郁癥，認(rèn)知功能疾病和神經(jīng)變性疾病諸如帕金森病、阿爾茨海默氏病性老年癡呆或精神病和卒中。本發(fā)明的化合物還被用于治療注意力相關(guān)病癥諸如注意缺陷病(ADD)和注意缺陷多動(dòng)病(ADHD)，外錐體綜合征例如張力障礙、靜坐不能、假性帕金森病和遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙，以及異?；顒?dòng)障礙諸如不寧腿綜合征(RLS)和睡眠中周期性肢體運(yùn)動(dòng)(PLMS);硬化、以及纖維化和脂肪肝；在諸如硬皮病的疾病中的皮膚纖維化；和減緩上癮行為。特別地，本發(fā)明的化合物被用于改善由神經(jīng)變性疾病諸如帕金森病所導(dǎo)致的運(yùn)動(dòng)障礙。圖1顯示了在用腹膜內(nèi)劑量為0.02mg/kg的鹽酸阿樸嗎啡進(jìn)行攻;其中擊、然后單次腹膜內(nèi)給藥劑量分別為3、10和30mg/kg的實(shí)施例30的化合物的6-0HDA損害大鼠中，實(shí)施例30的化合物對(duì)旋轉(zhuǎn)應(yīng)答的影響。發(fā)明詳述如上所述，本發(fā)明提供了下式的化合物,R,一2一N(I)其中!^是任選被取代的C3-C7環(huán)垸基，任選被取代的C6-C1Q芳基，任選被取代的雜芳基或任選被取代的雜環(huán)基；R2是—(CR3R4)m—Y—(CR5R6)n—Z—Q，其中R3，R4，Rs和R6彼此獨(dú)立地是氫，CrC6垸基或C3-C12環(huán)垸基；m和n彼此獨(dú)立地是1-6的整數(shù)；Y不存在、O、S、NR7、CH:CH或C三C，其中R是氫或C廣C4Z不存在或者為O、S或NRs，其中R8是氫或d-C4烷基；Q是任選被取代的C6-C1Q芳基或任選被取代的雜芳基；或Q是選自以下的單價(jià)基團(tuán)，R10hl飛R9—XN-R12R13禾口Rl6R17;其中R9是任選被取代的Q-C6垸基，任選被取代的C3-C12環(huán)垸基，任選被取代的C6-do芳基，任選被取代的雜芳基，任選被取代的芳烷基，任選被取代的雜芳烷基，雜環(huán)基或?；?；Ru)和Ru彼此獨(dú)立地是氫，任選被取代的CrC3垸基；或R1C^PR，如果它們連接于相同的碳原子，則組合為亞烷基，該亞烷基與它們所連接的碳原子一起形成3-7元螺環(huán)；R12，R13，R14，R15，Ri6和Rn彼此獨(dú)立地是氫或任選被取代的CrC3垸基；X是N或CH;條件是Z不存在；或其藥學(xué)可接受的鹽；或包含至少一種式(I)的化合物的藥物組合物；用于治療由腺苷A2A受體活性介導(dǎo)的病況和疾病。以下所列的是用于描述本發(fā)明的化合物的各種術(shù)語的定義。這些定義當(dāng)在整個(gè)說明書中被使用時(shí)適用于該術(shù)語，除非該定義單獨(dú)地或作為更大基團(tuán)的一部分在特定情況下受到另外限制，例如，其中某一基團(tuán)的連接點(diǎn)限于該基團(tuán)內(nèi)的特定原子，則該連接點(diǎn)由在該特定原子處的箭頭來定義。術(shù)語"任選被取代的烷基"是指未被取代的或被取代的烷基，即含1-20個(gè)碳原子、優(yōu)選含1-10個(gè)碳原子、更優(yōu)選含l-7個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烴基。示例性的未被取代的烷基包括甲基，乙基，丙基，異丙基，正丁基，叔丁基，異丁基，戊基，己基，異己基，庚基，4,4-二甲基戊基，辛基等。被取代的垸基包括但不限于被一個(gè)或多個(gè)、優(yōu)選被l-3個(gè)以下基團(tuán)取代的烷基鹵代，羥基，垸?；?，烷氧基，環(huán)烷基，環(huán)垸氧基，垸酰基氧基，硫醇，垸基硫基，垸基硫酮，亞磺酰基，磺?；?，氨磺?；奔柞；?，硝基，氰基，羧基，烷氧基羰基，?；?，芳基，芳基氧基，烯基，炔基，芳垸氧基，胍基，任選被取代的氨基，包括咪唑基，呋喃基，噻吩基，噻唑基，吡咯垸基，吡啶基，嘧啶基等在內(nèi)的雜環(huán)基。術(shù)語"低級(jí)烷基"是指如上所述的含1-6個(gè)碳原子、優(yōu)選含1-4個(gè)碳原子的那些垸基。術(shù)語"烯基"是指具有至少兩個(gè)碳原子并且還在連接點(diǎn)處包含碳-碳雙鍵的以上所述的烷基中的任一種。優(yōu)選含2-4個(gè)碳原子的基團(tuán)。術(shù)語"炔基"是指具有至少兩個(gè)碳原子并且還在連接點(diǎn)處包含碳-碳三鍵的以上所述的烷基中的任一種。優(yōu)選含2-4個(gè)碳原子的基團(tuán)。術(shù)語"亞烷基"是指由單鍵連接的、含1-6個(gè)碳原子的直鏈橋，例如，-(CH2)x-，其中x是l-6，并且可被選自以下的l-3個(gè)成員所中斷O、S、S(O)、S(0)2、CH=CH、C三C禾QNR,其中R可以是氫，烷基，環(huán)垸基，芳基，雜環(huán)基，?；?，氨甲?；?，亞磺?；酋；趸驶?，芳基氧基羰基或芳烷氧基羰基等；并且亞垸基可進(jìn)一步被1-3個(gè)選自以下的取代基取代任選被取代的烷基，環(huán)烷基，芳基，雜環(huán)基，氧代，羥基，垸氧基，羧基，垸氧基羰基等。術(shù)語"環(huán)垸基"是指任選被取代的、含3-12個(gè)碳原子的單環(huán)的、二環(huán)的或三環(huán)的烴基，其各自可包含一個(gè)或多個(gè)碳-碳雙鍵，或者環(huán)烷基可被一個(gè)或多個(gè)諸如以下的取代基取代垸基，鹵代，氧代，羥基，垸氧基，烷?；；被?，氨甲?；?，烷基氨基，二烷基氨基，硫醇，烷基硫基，氰基，羧基，垸氧基羰基，磺酰基，磺酰胺基，氨磺酰基，雜環(huán)基等。示例性的單環(huán)烴基包括但不限于環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)戊烯基，環(huán)己基，環(huán)己烯基，4，4-二甲基環(huán)己-1-基，環(huán)辛烯基等。示例性的二環(huán)烴基包括冰片基，吲哚基，六氫吲哚基，四氫萘基，十氫萘基，二環(huán)并[2丄1]己基，二環(huán)并[2.2.1]庚基，二環(huán)并[2.2.1]庚烯基，6，6-二甲基二環(huán)并[3丄1]庚基，2，6，6-三甲基二環(huán)并[3丄1]庚基，二環(huán)并[2.2.2]辛基等。示例性的三環(huán)烴基包括金剛垸基等。在本文所列的定義中，當(dāng)烷基、環(huán)垸基、烯基或炔基作為術(shù)語的一部分被提及時(shí)，還意在包括被取代的垸基、環(huán)垸基、烯基或炔基。術(shù)語"烷氧基"是指垸基-o-。術(shù)語"環(huán)烷氧基"是指環(huán)垸基-o-。術(shù)語"垸?；?是指垸基-c(o)-。術(shù)語"環(huán)垸酰基"是指環(huán)垸基-c(o)-。術(shù)語"烯?；?是指烯基-c(o)-。術(shù)語"炔?；?是指炔基-c(o)-。術(shù)語"烷?；趸?是指垸基-c(o)-o-。術(shù)語"烷基氨基"和"二烷基氨基"分別是指垸基-NH-和(烷基)2N-。術(shù)語"垸酰基氨基"是指烷基-C(O)-NH-。術(shù)語"烷基硫基"是指垸基-S-。術(shù)語"烷基硫酮"是指烷基-c(s)-。術(shù)語"三垸基甲硅烷基"是指(垸基)3Si-。術(shù)語"三垸基甲硅烷基氧基"是指(院基)3SiO-。術(shù)語"烷基亞硫?；?是指烷基-s(o)-。術(shù)語"烷基磺酰基"是指烷基-S(0)2-。術(shù)語"烷氧基羰基"是指烷基-o-c(o)-。術(shù)語"垸氧基羰基氧基"是指垸基-o-c(o)o-。術(shù)語"氨甲酰基"是指H2NC(0)-，垸基-NHC(O)-，(烷基)2NC(0)-，芳基-NHC(O)-，烷基(芳基)-NC(O)-，雜芳基-NHC(O)-,烷基(雜芳基)-NC(O)-，芳垸基-NHC(O)-，垸基(芳垸基)-NC(O)-等。術(shù)語"氨磺酰基"是指H2NS(0)2-，垸基-NHS(0)2-，(垸基)2NS(0)2-，芳基-NHS(0)2-，烷基(芳基)-NS(0)2-，(芳基)21^(0)2-，雜芳基-NHS(0)2-，芳烷基-NHS(0)2-，雜芳垸基-NHS(0)2-等。術(shù)語"磺酰胺基"是指烷基-S(0)2-NH-，芳基-S(0)2-NH-，芳烷基-S(0)2-NH-，雜芳基-S(0)2-NH-，雜芳垸基-S(0)2-NH-，烷基-8(0)2-:^(垸基)-，芳基-S(0)2-N(垸基)-，芳垸基-S(0)2-N(垸基)-，雜芳基-S(0)2-N(烷基)-，雜芳烷基-S(0)2-N(垸基)-等。術(shù)語"磺酰基"是指烷基-S(0)2-，芳基-S(0)2-，雜芳基-S(0)2-，芳烷基-S(0)2-，雜芳烷基-S(0)2-等。術(shù)語"亞磺?；?是指烷基-s(o)-，芳基陽s(o)-，雜芳基-s(o)-,芳垸基-s(o)-，雜芳烷基-s(o)-等。術(shù)語"任選被取代的氨基"是指可任選地被諸如以下的取代基取代的伯氨基或仲氨基?；酋；?，垸氧基羰基，環(huán)烷氧基羰基，芳基氧基羰基，雜芳基氧基羰基，芳垸氧基羰基，雜芳烷氧基羰基，氨甲?；取Ｐg(shù)語"伯氨基"是指烷基-NH-，環(huán)垸基-NH-，芳基-NH-，芳烷基22-NH-，雜芳基-NH-等。術(shù)語"仲氨基"是指(垸基)2N-，(垸基)(環(huán)垸基)N-，(烷基)(芳基)N-，(垸基)(芳垸基)N-，(烷基)(雜芳基)N-，(芳基)2N-，(芳基)(芳烷基)N-，(芳垸基)2N-等。術(shù)語"芳基"是指在環(huán)部分中含6-10個(gè)碳原子的單環(huán)的或二環(huán)的芳烴基，諸如苯基、萘基、四氫萘基和二氫茚基，其各自可任選地被諸如以下的l-4個(gè)取代基取代任選被取代的垸基，三氟甲基，任選被取代的環(huán)烷基，鹵代，羥基，烷氧基，三氟甲氧基，亞甲二氧基，亞乙二氧基，?；?，烷?；趸?，芳基氧基，任選被取代的氨基，硫醇，垸基硫基，芳基硫基，硝基，氰基，羧基，垸氧基羰基，氨甲?；?，亞磺?；?，磺酰基，氨磺?；?，磺酰胺基，雜環(huán)基等。術(shù)語"單環(huán)的芳基"是指任選被取代的在以上的關(guān)于芳基定義中所述的苯基。優(yōu)選地，單環(huán)的芳基被1-3個(gè)選自以下的取代基取代鹵素，氰基，烷基，垸氧基，垸基硫基，三氟甲基或三氟甲氧基。在本文所列的定義中，當(dāng)芳基作為術(shù)語的一部分被提及時(shí)，還意在包括被取代的芳基。術(shù)語"芳烷基"是指直接通過垸基連接的芳基，諸如芐基或苯乙基。術(shù)語"芳烷?；?是指芳烷基-C(O)-。術(shù)語"芳烷基硫基"是指芳烷基-S-。術(shù)語"芳烷氧基"是指直接通過烷氧基連接的芳基。術(shù)語"芳基磺?；?是指芳基-S(0)2-。術(shù)語"芳基亞硫?；?是指芳基-s(o)-。術(shù)語"芳基硫基"是指芳基-s-。術(shù)語"芳?；?是指芳基-C(O)-。術(shù)語"芳酰基氧基"是指芳基-c(o)-o-。術(shù)語"芳?；被?是指芳基-C(O)-NH-。術(shù)語"芳基氧基羰基"是指芳基-O-C(O)-。術(shù)語"雜環(huán)基"或"雜環(huán)"是指完全飽和的或不飽和的、芳族的或非芳族的環(huán)基，例如，其是4-7元單環(huán)的、7-12元二環(huán)的或10-15元三環(huán)的環(huán)系統(tǒng)，其在至少一個(gè)包含碳原子的環(huán)中具有至少一個(gè)雜原子。包含雜原子的雜環(huán)基的每個(gè)環(huán)可具有1、2或3個(gè)選自以下的雜原子氮原子、氧原子和硫原子，其中氮雜原子和硫雜原子還可任選地被氧化。雜環(huán)基可在雜原子處或碳原子處進(jìn)行連接。示例性的單環(huán)的雜環(huán)基包括吡咯垸基，吡咯基，吡唑基，氧雜環(huán)丁烷，吡唑啉基，咪唑基，咪唑啉基，咪唑垸基，三唑基，噁唑基，P惡唑垸基，異嚼唑啉基，異嗯唑基，噻唑基，噻二唑基，噻唑啉基，異噻唑基，異噻唑啉基，呋喃基，四氫呋喃基，噻吩基，嗯二唑基，哌啶基，哌嗪基，2-氧代哌嗪基，2-氧代哌啶基，2-氧代吡咯垸基，2-氧代氮雜罩基，氮雜罩基，4-哌啶酮基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，嗒嗪基，四氫吡喃基，嗎啉基，硫代嗎啉基，硫代嗎啉基亞砜，硫代嗎啉基砜，1,3-二氧雜環(huán)戊垸和四氫-U-二氧代噻吩基，U，4-三氧代-l,2,5-噻二唑烷-2-基等。示例性的二環(huán)的雜環(huán)基包括吲哚基，二氫吲哚基，苯并噻唑基，苯并嚼嗪基，苯并嗨唑基，苯并噻吩基，苯并噻嗪基，奎寧基，喹啉基，四氫喹啉基，十氫喹啉基，異喹啉基，四氫異喹啉基，十氫異喹啉基，苯并咪唑基，苯并吡喃基，中氮茚基，苯并呋喃基，色酮基，香豆素基，苯并吡喃基，噌啉基，喹喔啉，吲唑基，吡咯并吡啶基，呋喃并吡啶基(諸如呋喃并[2,3-c]吡啶基，呋喃并[3，2-b]吡啶基或呋喃并[2，3-b]吡啶基)，二氫異吲哚基，lH-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮，1,3-二氧代-1,3-二氫異吲哚-2-基，二氫喹唑啉基(諸如3,4-二氫-4-氧代-喹唑啉基)，酞嗪基等。示例性的三環(huán)的雜環(huán)基包括咔唑基，二苯并氮雜萆基，二噻吩并氮雜罩基，苯并B引哚基，菲咯啉基，吖啶基，菲啶基，酚嚼嗪基，酚噻嗪基，咕噸基，咔啉基等。術(shù)語"雜環(huán)基"是指被1、2或3個(gè)選自以下的取代基取代的如上所述的那些雜環(huán)基(a)任選被取代的垸基；(b)羥基(或被保護(hù)的羥基)；Cc)鹵代；(d)氧代，即，=0;(e)任選被取代的氨基；(f)烷氧基；(g)環(huán)烷基；(h)羧基；W雜環(huán)氧基；(D垸氧基羰基，諸如未被取代的低級(jí)垸氧基羰基；(k)硫醇；(1)硝基；(m)氰基；(n)氨磺酰基；25(0)垸?；趸?；(P)芳酰基氧基；(q)芳基硫基；(r)芳基氧基；(S)烷基硫基；(t)甲?；?；(U)氨甲酰基；(V)芳烷基；和(w)任選被烷基、環(huán)垸基、烷氧基、羥基、任選被取代的氨基或鹵代取代的芳基。術(shù)語"雜環(huán)氧基"是指通過氧橋進(jìn)行連接的雜環(huán)基。術(shù)語"雜芳基"是指芳族的雜環(huán)，例如，單環(huán)的或二環(huán)的芳基，諸如吡咯基，吡唑基，咪唑基，三唑基，螺唑基，異噁唑基，噻唑基，異噻唑基，呋喃基，噻吩基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，嗒嗪基，吲哚基，苯并噻唑基，苯并嗯唑基，苯并噻吩基，喹啉基，異喹啉基，苯并咪唑基，苯并呋喃基等，任選被例如鹵素、羥基、氰基、硝基、三氟甲基、氨磺?；?、低級(jí)烷基、低級(jí)垸氧基或任選被取代的氨基取代。術(shù)語"雜環(huán)羰基"是指雜環(huán)基-C(O)-。術(shù)語"雜芳基磺?；?是指雜芳基-S(0)2-。術(shù)語"雜芳?；?是指雜芳基-c(o)-。術(shù)語"雜芳?；被?是指雜芳基-C(O)NH-。術(shù)語"雜芳垸基"是指通過烷基進(jìn)行連接的雜芳基。術(shù)語"雜芳垸?；?是指雜芳垸基-c(o)-。術(shù)語"雜芳垸?；被?是指雜芳垸基-C(O)NH-。術(shù)語"酰基"是指烷?；h(huán)烷?；；蝉；减；?，雜環(huán)羰基，雜芳酰基，芳垸酰基，雜芳垸酰基等。術(shù)語?；ㄈ缟纤龅哪切；?，其中烷基、環(huán)垸基、烯基、炔基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基、芳烷基或雜芳烷基分別如上所述地被取代。術(shù)語"?；被?是指烷酰基氨基，芳?；被s芳?；被纪轷；被s芳烷?；被取Ｐg(shù)語"鹵素"或"卣代"是指氟、氯、溴和碘。本發(fā)明的化合物的藥學(xué)可接受的鹽"是指與酸形成的鹽，即酸加成鹽，所述酸為諸如無機(jī)酸、有機(jī)酸和有機(jī)磺酸，例如，分別是鹽酸、馬來酸和甲磺酸。類似地，本發(fā)明的化合物的藥學(xué)可接受的鹽是指與堿形成的鹽，即陽離子鹽，諸如堿金屬和堿土金屬的鹽，例如，鈉、鋰、鉀、鈣和鎂的鹽，以及銨鹽，例如，銨、三甲基銨、二乙基銨和三(羥基甲基)-甲基-銨，和與氨基酸形成的鹽(條件是酸性基團(tuán)構(gòu)成該結(jié)構(gòu)的一部分)。在本說明書和權(quán)利要求書中通篇使用的術(shù)語"治療"包括本領(lǐng)域技術(shù)人員己知的處置的所有的不同形式或方式，并且特別地包括預(yù)防性治療、治療性治療、延遲進(jìn)展和姑息性治療。本文使用的術(shù)語"治療有效量"是指一定量的藥物或治療劑，其會(huì)引發(fā)組織、系統(tǒng)或動(dòng)物(包括人)發(fā)生由研究人員或臨床醫(yī)師正尋求的所需的生物或醫(yī)療應(yīng)答。術(shù)語"哺乳動(dòng)物"或"患者"在本文中可互換使用，并包括但不限于人、狗、貓、馬、豬、牛、猴、兔、小鼠和實(shí)驗(yàn)室動(dòng)物。優(yōu)選的哺乳動(dòng)物是人。術(shù)語"至少一種式(I)的化合物"是指1-3種不同的式(I)的化合物可被用于藥物組合物或其治療方法。優(yōu)選地，可采用一種式(I)的化合物。如上所述的，本發(fā)明提供了式(I)的三唑并嘧啶衍生物，包含它們的藥物組合物，用于制備所述化合物的方法，以及通過給藥治療有效量的本發(fā)明的化合物或其藥物組合物治療由腺苷A2A受體介導(dǎo)的病況的方法，所述病況包括但不限于中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病諸如抑郁癥，認(rèn)知功能疾病和神經(jīng)變性疾病諸如帕金森病、阿爾茨海默病性老年癡呆、精神病和卒中；注意力相關(guān)病癥諸如注意缺陷病(ADD)和注意缺陷多動(dòng)病(ADHD);外錐體綜合征，例如，張力障礙、靜坐不能、假性帕金森病和遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙；以及異?；顒?dòng)障礙諸如不寧腿綜合征(RLS)和睡眠中周期性肢體運(yùn)動(dòng)(PLMS);硬化、以及纖維化和脂肪肝；在諸如硬皮病的疾病中的皮膚纖維化；和減緩上癮行為。特別地，本發(fā)明的化合物可被用于改善由神經(jīng)變性諸如帕金森病所導(dǎo)致的運(yùn)動(dòng)障礙。優(yōu)選以下的式(I)的化合物，其中&是5-或6-元雜芳基；或其藥學(xué)可接受的鹽。更優(yōu)選以下的式(I)的化合物，其中A是2-呋喃基；或其藥學(xué)可接受的鹽。最優(yōu)選以下的式(I)的化合物，被稱作A組，其由下式表示，其中R2是—(CR3R4)m—Y—(CR5R6)n—Z-Q，其中R3，R4，Rs和R6彼此獨(dú)立地是氫或Q-C6垸基；m是1或2的整數(shù)；n是l-4的整數(shù)；Y不存在或?yàn)镹R7，其中R7是氫或d-C4垸基；Z不存在或者為O、S或NRs，其中R8是氫或CVC4垸基;Q是任選被取代的單環(huán)的芳基；或Q是選自以下的單價(jià)基團(tuán)，R9是任選被取代的CVC6垸基，任選被取代的單環(huán)的芳基，任選被取代的雜芳基，任選被取代的芳烷基，任選被取代的雜芳烷基或酰基；Rio，Ru，Ri2，Ri3，Rm,Ris，Ri6和Rn彼此獨(dú)立地是氫或任選被取代的CrC3烷基；X是N或CH;條件是Z不存在；或其藥學(xué)可接受的鹽。優(yōu)選A組中的以下化合物，其中R2是—(CR3R4)m-Y—(CR5R6)n—Z—Q，其中R3，R4，Rs和R6彼此獨(dú)立地是氫或Q-C3烷基；m是l或2的整數(shù)；n是l-4的整數(shù)；Y不存在；;其中29Z不存在；Q是下式所示的單價(jià)基團(tuán)R10R"<formula>formulaseeoriginaldocumentpage30</formula>;其中R9是任選被取代的Q-C6垸基，任選被取代的單環(huán)的芳基，任選被取代的雜芳基或?；?；Rio，Rii，R12禾卩R13是氧；X是N;或其藥學(xué)可接受的鹽。進(jìn)一步優(yōu)選A組中由下式表示的以下的化合物，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage30</formula>(舊)其中R3，R4，Rs和R6是氫；m禾nn是1;R9是任選被取代的CH^烷基，任選被取代的單環(huán)的芳基，任選被取代的雜芳基或?；?；或其藥學(xué)可接受的鹽。優(yōu)選以下的式(IB)的化合物，其中R9是任選被1-3個(gè)鹵素取代的單環(huán)的芳基;或其藥學(xué)可接受的鹽。還優(yōu)選以下的式(IB)的化合物，其中R9是任選被1-3個(gè)鹵素取代的單環(huán)的芳酰基;或其藥學(xué)可接受的鹽。物，被稱為B組，其中R9是被酰基取代的Q-C6烷基；或其藥學(xué)可接受的鹽。優(yōu)選B組中的以下化合物，其中?；侨芜x被取代的單環(huán)的芳?；蛉芜x被取代的單環(huán)的雜芳?；换蚱渌帉W(xué)可接受的鹽。進(jìn)一步優(yōu)選B組中的以下化合物，其中酰基是任選被1-3個(gè)鹵素取代的單環(huán)的芳?；?或其藥學(xué)可接受的鹽。還優(yōu)選A組中的由下式表示的化合物，Q~Z~(R5R6)n-Y"(R3R4),其中R3，R4，Rs和R6是氫；m是2;n是2-4的整數(shù)；Y是NR7，其中R7是氫或C廣Q烷基;Z是NRs，其中Rs是氫或C,-C4烷基;Q是任選被取代的單環(huán)的芳基；或其藥學(xué)可接受的鹽。還優(yōu)選A組中的由式(IC)表示的化合物，其中R3，R4，Rs和Re是氫；m是1;n是l-4的整數(shù)；Y不存在；Z是O，S或NRg，其中Rs是氫或CrC4垸基；Q是任選被取代的單環(huán)的芳基；或其藥學(xué)可接受的鹽。優(yōu)選式(IC)的化合物，其中Q是任選被1-3個(gè)鹵素取代的單環(huán)的芳基；或其藥學(xué)可接受的鹽。本發(fā)明的化合物根據(jù)取代基的性質(zhì)而異可具有一個(gè)或多個(gè)不對(duì)稱中心。所得的非對(duì)映異構(gòu)體、光學(xué)異構(gòu)體即對(duì)映體、以及幾何異構(gòu)體，及其混合物，都被本發(fā)明所涵蓋。本發(fā)明的具體實(shí)施方案是7-(2-(4-(2，5-二氟苯基)哌嗪-l-基)乙基)-2-(呋喃-2-基)-7H-吡咯并[3,2-e][l,2,4]三唑并[l,5-c]嘧啶-5-胺;7墨(2-(4-(2,4-二氟芐基)哌嗪-l-基)乙基)-2-(呋喃-2-基)-7H-吡咯并[3,2-e][l,2,4]三唑并[l，5-c]嘧啶-5-胺；2-(呋喃-2-基)-7-(2-(4-((3-甲基苯并[b]噻吩-2-基)甲基)哌嗪-l-基)乙基)-7H-吡咯并[3，2-e][l,2,4]三唑并[l,5-c]嘧啶-5-胺；7-(2-(4-(2,4-二氟苯乙基)哌嗪-l-基)乙基)-2-(呋喃-2-基)-7H-吡咯并[3，2-e][l，2,4]三唑并[l,5-c]嘧啶-5-胺；7-(2-(4-(3-(2,4-二氟苯基)丙基)哌嗪-1-基)乙基)-2-(呋喃-2-基)-711-吡咯并[3,2-e][l，2，4]三唑并[l,5-c]嘧啶-5-胺；(4-(2-(5-氨基-2-(呋喃-2-基)-7H-吡咯并[3，2-e][l,2，4]三唑并[l，5-c]嘧啶-7-基)乙基)哌嗪-l-基)(2,4-二氟苯基)甲酮；l-(4-(2-(5-氨基-2-(呋喃-2-基)-7H-吡咯并[3,2-e][l,2,4]三唑并[l，5-c嘧啶-7-基)乙基)哌嗪-l-基)-2-(2，4-二氟苯基)乙酮；l-(4-(2-(5-氨基-2-(呋喃-2-基)-7H-吡咯并[3，2-e][l,2,41三唑并[l,5-c:嘧啶-7-基)乙基)哌嗪-1-基)-3-(2,4-二氟苯基)丙烷-1-酮；327-(2-(4-(2，4-二氟苯基)-1,4-二氮雜環(huán)庚垸-1-基)乙基)-2-(呋喃-2-基)-7H-吡咯并[3,2-e][l，2,4]三唑并[l,5-c]嘧啶-5-胺；7-(2-(4-(2，4-二氟苯基)哌啶-1-基)乙基)-2-(呋喃_2-基)-7H-吡咯并[3,2-e][l,2,4]三唑并[l,5-c]嘧啶-5-胺；7-(2-(2，4-二氟苯氧基)乙基)-2-(呋喃-2-基)-7H-吡咯并[3,2-e][1,2,4]三唑并[l,5-c]嘧啶-5-胺；7-(2-(2,4-二氟苯基硫基)乙基)-2-(呋喃-2-基)-7H-吡咯并[3,2-e][l,2,4]三唑并[l,5-c]嘧啶-5-胺；7-(2-(2,4隱二氟苯基氨基)乙基)-2-(呋喃-2-基)-7H-吡咯并[3,2-e][l，2，4]三唑并[l，5-c]嘧啶-5-胺；7-(2-(4-(2,4-二氟苯基)哌嗪-l陽基)丙基)-2-(呋喃-2-基)-7H-吡咯并[3,2-e][l,2，4]三唑并[l,5-c]嘧啶-5-胺；7-(3-(4-(2，4-二氟苯基)哌嗪-l國(guó)基)丁基)-2-(呋喃-2-基)-7H-吡咯并[3,2-e][l,2,4]三唑并[l,5-c]嘧啶-5-胺；2-(呋喃-2-基)-7-(2-(4-甲基哌嗪-l-基)乙基)-7H-吡咯并[3,2-e][1,2，4]三唑并[l，5-c]嘧啶-5-胺；2-(呋喃-2-基)-7-(2-(4-異丙基哌嗪-1-基)乙基)-7H-吡咯并[3,2-e〗[l,2,4]三唑并[l，5-c]嘧啶-5-胺；7-(2-(4-環(huán)戊基哌嗪-l-基)乙基)-2-(呋喃-2-基)-7H-吡咯并[3，2-e][l,2,4]三唑并[l，5-c]嘧啶-5-胺；7-(2-(4-環(huán)己基哌嗪-1-基)乙基)-2-(呋喃-2-基)-7H-吡咯并[3,2-e][l,2,4]三唑并[l，5-c]嘧啶-5-胺；7-(2-(4-環(huán)庚基哌嗪-l-基)乙基)-2-(呋喃-2-基)-7H-吡咯并[3，2-e][l,2,4]三唑并[l，5-c]嘧啶-5-胺；7-(2-(4-環(huán)辛基哌嗪-1-基)乙基)-2-(呋喃-2-基)罷吡咯并[3，2-e][1,2,4]三唑并[1，5隱c]嘧啶-5-胺；2-(呋喃-2-基)-7-(2-(4-苯基哌嗪-l-基)乙基)-7H-吡咯并[3,2-e][1,2,4]三唑并[l,5-c]嘧啶-5-胺；7-(2-(4-(2-氟苯基)哌嗪-1-基)乙基)-2-(呋喃-2-基)-7H-吡咯并[3,2-e][l,2,4]三唑并[l,5-c]啼啶-5-胺；7隱(2-(4-(3-氟苯基)呢嗪-l-基)乙基)-2-(呋喃-2-基)誦7H誦吡咯并[3,2-e][l,2,4]三唑并[l，5-c]嘧啶-5-胺；7-(2-(4倫(4-氟苯基)哌嗪-l-基)乙基)-2-(呋喃-2-基)罷吡咯并[3,2-e][l，2,4]三唑并[l，5-c]嘧啶-5-胺；7-(2-(4-(2,3-二氟苯基)哌嗪-l-基)乙基)-2-(呋喃-2-基)-7H-吡咯并[3,2-e][l,2，4]三唑并[l，5-c]嘧啶-5-胺；7-(2-(4-(2,6-二氟苯基)哌嗪-l-基)乙基)-2-(呋喃-2-基)-7H-吡咯并[3，2-e][l，2,4]三唑并[l,5-c]嘧啶-5-胺；2-(呋喃-2-基)-7-(2-(4-(2,4，6-三氟苯基)哌嗪-l-基)乙基)-7H-吡咯并[3,2-e][l，2，4]三唑并[l，5-c]嘧啶-5-胺；7-(2-(4-(4-氯苯基)哌嗪-l-基)乙基)-2-(呋喃-2-基)罷吡咯并[3，2-e〗[l，2,4〗三唑并[l，5-c〗嘧啶-5-胺；7-(2-(4-(3,4-二氯苯基)哌嗪-l-基)乙基)-2-(呋喃-2-基)-7H-吡咯并[3，2-e][l,2，4]三唑并[l，5-c]嘧啶-5-胺；2-(呋喃-2-基)-7-(2-(4-對(duì)甲苯基哌嗪-l-基)乙基)-7H-吡咯并[3,2國(guó)e][l，2，4]三唑并[l,5-c]嘧啶-5-胺；2-(呋喃-2-基)-7-(2-(4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-l-基)乙基)-7H-吡咯并[3,2-e][l，2,4]三唑并[l,5-c]嘧啶-5-胺；7-(2-(4-(4-氯-2-氟苯基)哌嗪-l-基)乙基)-2-(呋喃-2-基)-7H-吡咯并[3，2國(guó)e][l，2，4]三唑并[l，5-c]嘧啶國(guó)5匿胺；7-(2-(4-(2-氯-4-氟苯基)哌嗪-l-基)乙基)-2-(呋喃-2-基)-7H-吡咯并[3,2-e][l，2，4]三唑并[l,5-c]嘧啶-5-胺；7-(2-(4-(4-溴-2-氟苯基)哌嗪-l-基)乙基)-2-(呋喃-2-基)-7H-吡咯并[3，2-e][l,2,4]三唑并[l,5-c]嘧啶-5-胺；7-(2-(4-(2-溴-4-氟苯基)哌嗪-l-基)乙基)-2-(呋喃-2-基)-7H-吡咯并[3,2-e][l，2,4]三唑并[l，5-c]嘧啶-5-胺；7-(2-(4-(2,4-二氯苯基)哌嗪-l-基)乙基)-2-(呋喃-2-基)-7H-吡咯并[3，2-e][I,2,4]三唑并[l,5-c]嘧啶-5-胺；7-(2-(4-(2,4-二甲基苯基)哌嗪-l-基)乙基)-2-(呋喃-2-基)-7H-吡咯并[3，2-e][l，2，4]三唑并[l,5-c]卩密啶-5-胺；2-(呋喃-2-基)-7-(2-(4-(3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)哌嗪-l-基)乙基)-7H-吡咯并[3，2-e][l,2,4]三唑并[l,5-c]嘧啶-5-胺；7-(2-(4-(3,5-二(三氟甲基)苯基)哌嗪-l-基)乙基)-2-(呋喃-2-基)-7H-吡咯并[3,2-e][l，2，4]三唑并[l,5-c]嘧啶-5-胺；2-(呋喃-2-基)-7-(2-(4-(4-硝基苯基)哌嗪-1-基)乙基)-7H-吡咯并[3,2-e][l,2,4]三唑并[l,5-c]嘧啶-5-胺；2-(呋喃-2-基)-7-(2-(4-(4-(三氟甲基)苯基)哌嗪-l-基)乙基)-7H-吡咯并[3,2隱e][l,2,4]三唾并[l,5-c]嘧啶-5-胺；2-(呋喃-2-基)-7-(2-(4-(2-(三氟甲基)苯基)哌嗪-l-基)乙基)-7H-吡咯并[3,2-e][l,2，4]三唑并[l，5-c]嘧啶-5-胺；2-(呋喃-2-基)-7-(2-(4-(4-異丙基苯基)哌嗪-1-基)乙基)-711-吡咯并[3,2-e][l，2,4]三唑并[l，5-c]嘧啶-5-胺；7_(2-(4-(4-丁基苯基)哌嗪-1-基)乙基)-2-(呋喃-2-基)-7H-吡咯并[3,2-e][l,2,4]三唑并[l,5-c]噴啶-5-胺；7-(2-(4-(4-叔丁基苯基)哌嗪-l-基)乙基)-2-(呋喃-2-基)-7H-吡咯并[3,2-e][l，2，4]三唑并[l,5誦c]嘧啶-5-胺；7-(2-(4-(3，4-二甲氧基苯基)哌嗪-l-基)乙基)-2-(呋喃-2-基)-7H-吡咯并[3,2-e][l，2,4]三唑并[l，5-c]嘧啶-5-胺；2-(呋喃-2-基)-7-(2-(4-(2-(甲基硫基)苯基)哌嗪-l-基)乙基)-7H-吡咯并[3，2-e][l，2,4]三唑并[l，5-c]嘧啶-5-胺；2-(呋喃-2-基)-7-(2-(4-(3-(甲基硫基)苯基)哌嗪-l-基)乙基)-7H-吡咯并[3,2-e][l,2,4]三唑并[l,5-c]嘧啶-5-胺；2-(呋喃-2-基)-7-(2-(4-(4-(三氟甲氧基)苯基)哌嗪-l-基)乙基)-7H-吡咯并[3,2-e][l，2,4]三唑并[l,5-c]瞎、啶-5-胺；2-(呋喃-2-基)-7-(2-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)乙基)國(guó)7H誦吡咯并[3,2-e][l，2,4]三唑并[l,5-c]嘧啶-5-胺；2-(呋喃-2-基)-7-(2-(4-(吡啶-3-基)哌嗪-1-基)乙基)-7H-吡咯并[3,2-e][l，2，4]三唑并[l，5-c]嘧啶隱5陽胺；2-(呋喃-2-基)-7-(2-(4-(吡啶-4-基)哌嗪-1-基)乙基)-7H-吡咯并[3,2-e][l,2,4]三唑并[l,5-c]嘧啶-5-胺；7-(2-(4-(苯并[d]異噻唑-3-基)哌嗪-l-基)乙基)-2-(呋喃-2-基)-7H-吡咯并[3，2-e][l，2,4]三唑并[l,5-c]嘧啶-5-胺；7《2_(4-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)乙基)-2-(呋喃-2-基)-7H-吡咯并[3,2-e][l，2，4]三唑并[l,5-c]嘧啶-5-胺；5-(4-(2-(5-氨基-2-(呋喃-2-基)-7H-吡咯并[3,2-e][l，2，4]三唑并[l，5-c〗嘧啶-7-基)乙基)哌嗪-l-基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酸甲酯；7-(2-(4-(lH-吲哚-4-基)哌嗪-l-基)乙基)-2-(呋喃-2-基)-7H-吡咯并[3,2-e][l，2,4]三唑并[l,5-c]嘧啶-5-胺；5-(4-(2-(5-氨基-2-(呋喃-2-基)-7H-吡咯并[3,2-e][l,2，4]三唑并[l，5-c]嘧啶-7-基)乙基)哌嗪-1-基)-4-硝基噻吩-2-磺酰胺；7-(2-(4-(苯并[d][l，3]二氧雜環(huán)戊烯基-5-基甲基)哌嗪-l-基)乙基)-2-(呋喃-2-基)-7H-吡咯并[3,2-e][l,2，4]三唑并[l，5-c]嘧啶-5-胺；7-(2曙(4國(guó)((3,5-二甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)甲基)哌嗪-1-基)乙基)-2-(呋喃-2-基)-7H-吡咯并[3,2-e][l，2,4]三唑并[l,5-c]嘧啶-5-胺；5-((4-(2-(5扁氨基-2-(呋喃-2-基)-7H-吡咯并[3，2扁e][1，2，4]三唑并[1,5-c]嘧啶-7-基)乙基)哌嗪-l-基)甲基)-l,3-二甲基嘧啶-2，4(m,3H)隱二酮；2-(呋喃-2-基)-7-(2-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-l-基)乙基)-7H-吡咯并[3，2-e][l,2,4]三唑并[l,5-c]嘧啶-5-胺；7-(2-(4-氟苯氧基)乙基)-2-(呋喃-2-基)-7H-吡咯并[3，2-e][l，2，4]三唑并[l,5-c]嘧啶-5-胺；7-(3-(4-(2,4-二氟苯基)哌嗪-l-基)丙基)-2-(呋喃-2-基)-7H-吡咯并[3,2-e][l,2,4]三唑并[l,5-c]嘧啶-5-胺；7-(l-(4-(2，4-二氟苯基)哌嗪-l-基)丙烷-2-基)-2-(呋喃-2-基)-7H-吡咯并[3,2-e][l,2，4]三唑并[l,5-c]嘧啶-5-胺；7-(4-(4-(2，4-二氟苯基)哌嗪-l-基)丁-2-炔基)-2-(呋喃-2-基)-7H-吡咯并[3,2-e][l,2，4]三唑并[l,5-c]嘧啶-5-胺；7-(4-(4-(2,4-二氟苯基)哌嗪-1-基)丁烷-2-基)-2-(呋喃-2-基)_711國(guó)吡咯并[3,2-e][l,2,4]三唑并[l,5-c]嘧啶-5-胺；367-(3-(4-(2,4-二氟苯基)哌嗪-1-基)-2-甲基丙基)-2-(呋喃-2-基)-711-吡咯并[3,2-e][l,2,4]三唑并[l，5-c]嘧啶-5-胺；NL(2-(5-氨基-2-(呋喃-2-基)-7H-吡咯并[3,2-e][l，2,4]三唑并[l,5-c]嘧啶-7-基)乙基)-N4-(2,4-二氟苯基)丁垸-l，4-二胺；NL(2-(5-氨基-2-(呋喃-2-基)-7H-吡咯并[3,2-e][l，2,4]三唑并[l,5-c〗嘧啶-7-基)乙基)-N、(2,4-二氟苯基)-N、乙基乙垸-l,2-二胺；NL(2-(5-氨基-2-(呋喃-2-基)-7H-吡咯并[3，2-e][l,2,4]三唑并[l,5-c]嘧啶-7-基)乙基)-N2-(2,4-二氟苯基)-NL乙基乙烷-l,2-二胺；NL(2-(5-氨基-2-(呋喃-2-基)-7H-吡咯并[3,2-e][l，2,4]三唑并[l,5-c]嘧啶-7-基)乙基)-N、(2，4-二氟苯基)-NL甲基丙垸-l,3-二胺；N、2-(5-氨基-2-(呋喃-2-基)-7H-吡咯并[3，2-e][l,2,4]三唑并[l,5-c〗嘧啶-7-基)乙基)-N4-(2,4-二氟苯基)-NL甲基丁烷-l,4-二胺；N、2-(5-氨基-2-(呋喃-2-基)-7H-吡咯并[3,2-e][l,2,4]三唑并[l,5誦c]嘧啶-7-基)乙基)-N、(2,4-二氟苯基)-N^N、二甲基乙烷-l，2-二胺；7-(2-(4-(2,4-二氟苯基)哌嗪-l-基)乙基)-2-(呋喃-2-基)-7H-吡咯并[3，2-e][l，2,4]三唑并[l，5-c]嘧啶-5-胺；7-(2-(4-(2,4-二氟苯基)哌嗪-1-基)乙基)-2-苯基-7H-吡咯并[3，2-e][l,2,4]三唑并[l,5-c]嘧啶-5-胺；7-(4-(4-(2,4-二氟苯基)哌嗪-l陽基)丁基)-2-(呋喃誦2-基)-7H-吡咯并[3，2-e][l,2，4]三唑并[l,5-c]噴啶-5-胺；7-(5國(guó)(4國(guó)(2,4-二氟苯基)哌嗪陽l-基)戊基)-2誦(呋喃墨基)-7H-吡咯并[3，2-e][l，2，4]三唑并[l，5-c]卩密啶國(guó)5-胺；7-(2-(2-(4-(2,4隱二氟苯基)哌嗪-l-基)乙氧基)乙基)-2-(呋喃-2-基)-7H-吡咯并[3,2-e][l,2,4]三唑并[l,5-c]嘧啶-5-胺；(曰-7_(4-(4-(2,4-二氟苯基)哌嗪-1-基)丁-2-烯基)-2-(呋喃-2-基)-711-吡咯并[3,2-e][l,2,4]三唑并[l,5-c]嘧啶-5-胺；(2)_7_(4-(4-(2，4-二氟苯基)哌嗪-1-基)丁-2-烯基)-2-(呋喃-2-基)-711-吡咯并[3,2-e][l,2,4]三唑并[l,5-c]嘧啶-5-胺；7-(2-(4-(2,4-二氟苯基)哌嗪小基)乙基)-2-(噻吩-2-基)-7H-吡咯并[3,2-e][l,2,4]三唑并[l,5-c]嘧啶-5墨胺；7-(2-(4-(2,4-二氟苯基)哌嗪-l-基)乙基)-2-(四氫呋喃-2-基)-7H-吡咯并[3,2-e][l,2,4]三唑并[l,5-c]嘧啶-5-胺；2-(苯并呋喃-2-基)-7-(2-(4-(2,4-二氟苯基)哌嗪-1-基)乙基)-711-吡咯并[3,2-e][l,2,4]三唑并[l,5-c]嘧啶-5-胺；7-(2-(4-(2,4-二氟苯基)哌嗪-l-基)乙基)-2-(吡啶-2-基)-7H-吡咯并[3，2-e][l，2,4]三唑并[l,5墨c]啼使-5-胺；7-(2-(4-(2，4-二氟苯基)哌嗪-l-基)乙基)-2-(吡啶-3-基)-7H-吡咯并[3，2-e][l,2,4]三唑并[l,5-c]嘧啶-5-胺；2-(5-氨基-7-(2-(4-(2,4-二氟苯基)哌嗪-l-基)乙基)-7H-吡咯并[3，2-e][l，2，4]三唑并[l，5-c]噴啶-2-基)苯酚;和7-(2-(4-(2，4-二氟苯基)哌嗪-l-基)乙基)-2-(呋喃-3-基)-7H-吡咯并[3，2-e][l，2,4]三唑并[l,5-c]嘧啶-5-胺；或其藥學(xué)可接受的鹽。式(I)的化合物可使用本領(lǐng)域公知方法或其變體制備，例如如反應(yīng)路線l-4中所示的。反應(yīng)路線1:(4)(5)方法AQ-ZH(7a)(6)A=《CR3R4)m-Y-(CR5R6)n-OPgL=-(CR3R4)m-Y-(CR5R6)n-OHW=-(CR3R4)m-Y^CR5R6)n-LgR2=-(CR3R4)m-Y-(CR5R6)n-Z-Q如反應(yīng)路線l所示的，其中R,和R2具有如上所述的定義的式(I)的化合物，可從式(l)的2，6-二氨基嘧啶-4(3H)-酮開始進(jìn)行制備?？刹捎靡阎椒ǎT如Shih等人的Heterocycles35(2),825-841,1993和Akimoto等人的J.Med.Chem.29,1749-1753，1986所述的方法，將式(l)的2，6-二氨基嘧啶-4(3H)-酮首先轉(zhuǎn)化為式(3)的4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-胺。如反應(yīng)路線l所示的，此處被稱為方法A，得到的式(3)的4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-胺然后可用式(3a)的烷基化試劑處理，在式(3a)中Lg'表示離去基團(tuán)諸如氯化物、溴化物、碘化物、甲磺酸酯或甲苯磺酸酯并且A表示-(CR3R4)m-Y-(CR5R6)n-OPg，其中R3、R4、R5、&、Y、m和n具有如上所述的定義，以及Pg是適當(dāng)?shù)牧u基保護(hù)基諸如三烷基甲硅垸基，例如叔丁基二甲基甲硅垸基，以得到其中A具有如上所述的定義的式(4)的化合物。優(yōu)選地，烷基化步驟在堿諸如氫化鈉和有機(jī)溶劑諸如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)存在的條件下進(jìn)行。優(yōu)選地，烷基化在約O'C到室溫(RT)的溫度范圍進(jìn)行。其中Lg'和A具有如上所述的定義的式(3a)的化合物是已知的，或者如果它們是新的，則可采用本領(lǐng)域公知方法或其變體制備，或者如本文說明的實(shí)施例中所述的那樣制備。得到的其中A具有如上所述的定義的式(4)的化合物然后可通過與39其中R^具有如上所述的定義的式(4a)的酰肼縮合而被轉(zhuǎn)化為其中A和R,具有如上所述的定義的式(5)的化合物。優(yōu)選地，反應(yīng)在有機(jī)溶劑諸如N-甲基吡咯烷酮(NMP)或低級(jí)醇例如正丁醇(n-BuOH)中在接近溶劑沸點(diǎn)的溫度進(jìn)行。其中Ri具有如上所述的定義的式(4a)的化合物，是已知的，或者如果它們是新的，則可采用本領(lǐng)域公知方法或其變體制備，或者如本文說明的實(shí)施例中所述的那樣制備。隨后，在堿諸如六甲基二硅氮化物(HMDS)和甲硅垸基化試劑諸如N，O-二(三甲基甲硅垸基)乙酰胺(BSA)存在的條件下，在約120。C的溫度下進(jìn)行其中A和R,具有如上所述的定義的式(5)的化合物的環(huán)化，然后除去羥基保護(hù)基，例如，通過用酸諸如含水鹽酸(HC1)在有機(jī)溶劑諸如低級(jí)醇例如甲醇(MeOH)或乙醇(EtOH)中，在約(TC到室溫的溫度處理，然后得到其中&具有如上所述的定義并且L表示—(CR3R4)m—Y—(CR5R6)n-OH，其中113、R4、R5、R6、Y、m和n具有如上所述的定義的式(6)的化合物。然后，使用本領(lǐng)域公知的方法，將得到的其中L和Ri具有如上所述的定義的式(6)的化合物轉(zhuǎn)化為式(7)的化合物，在式(7)中，R,具有如上所述的定義并且W表示—(CR3R4)m—Y-(CR5R6)n-Lg，其中Ro、R4、R5、R6、Y、m和n具有如上所述的定義并且Lg表示離去基團(tuán)諸如氯化物、溴化物、碘化物、甲磺酸酯或甲苯磺酸酯。例如，其中L和Ri具有如上所述的定義的式(6)的化合物可以在堿諸如三乙胺(TEA)或吡啶或其堿混合物以及有機(jī)溶劑諸如四氫呋喃(THF)存在的條件下用甲烷磺酰氯處理，得到式(7)的化合物，在式(7)中，&、R3、R4、R5、R6、Y、m和n具有如上所述的定義，并且Lg是甲烷磺酸酯基。優(yōu)選地，反應(yīng)在約O'C的溫度進(jìn)行。最后，得到的其中R,和W具有如上所述的定義的式(7)的化合物，可以在堿諸如TEA或二異丙基乙胺(DIEA)以及有機(jī)溶劑諸如DMF存在的條件下，在例如約10(TC的溫度，用其中Q和Z具有如上所述的定義的式(7a)的化合物進(jìn)行處理，得到，其中R,和R2具有如上所述的定義的式(I)的化合物。其中Q和Z具有如上所述的定義的式(7a)的化合物是已知的，或者如果它們是新的，則可采用本領(lǐng)域公知方法或其變體制備，或者如本文說明的實(shí)施例中所述的那樣制備。如反應(yīng)路線2所示，其中R,和W具有如上所述的定義的式(7)的化合物，還可通過兩條備選路徑被獲得，所述路線采用共同的其中R,具有如上所述的定義的式(9)的中間體。反應(yīng)路線2:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage41</formula>因此，其中Ri具有如上所述的定義的式(9)的化合物可如下被制備使式(3)的4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺與其中R!具有如上所述的定義的式(4a)的酰肼縮合，以得到其中Rt具有如上所述的定義的式(8)的化合物。優(yōu)選地，縮合在有機(jī)溶劑諸如NMP或低級(jí)醇例如正丁醇中在接近溶劑沸點(diǎn)的溫度進(jìn)行。得到的其中R,具有如上所述的定義的式(8)的化合物，然后可在堿諸如HMDS和甲硅烷基化試劑諸如BSA存在的條件下，在約12(TC的溫度進(jìn)行環(huán)合以得到其中Ri具有如上所述的定義的式(9)的化合物。根據(jù)路徑l，其中Ri和W具有如上所述的定義的式(7)的化合物可如下被獲得在堿諸如氫化鈉以及有機(jī)溶劑諸如DMF存在的條件下，用式(3b)的垸基化試劑處理其中&具有如上所述的定義的式(9)的化合物，在式(3b)中，R3、R4、R5、R6、Y、m和n具有如上所述的定義，并且Lg和Lg'表示表示相同的或不同的離去基團(tuán)諸如氯化物、溴化物、碘化物、甲磺酸酯或甲苯磺酸酯。優(yōu)選地，烷基化在約(TC到室溫(RT)的溫度進(jìn)行。其中R3、R4、R5、R6、Y、m、n、Lg和Lg，具有如上所述的定義的式(3b)的化合物是已知的，或者如果它們是新的，則可采用本領(lǐng)域公知方法或其變體制備，或者如本文說明的實(shí)施例中所述的那樣制備。根據(jù)路徑2，其中Ri具有如上所述的定義的式(9)的化合物可首先通過用其中A和Lg，具有如上所述的定義的式(3a)的烷基化試劑進(jìn)行處理，而被轉(zhuǎn)化為其中&和A具有如上所述的定義的式(10)的化合物。優(yōu)選地，烷基化步驟在堿諸如氫化鈉以及有機(jī)溶劑諸如DMF存在的條件下，在約(TC到室溫(RT)的溫度進(jìn)行。然后，通過在本領(lǐng)域公知的條件下除去保護(hù)基(Pg)，可將得到的其中Ri和A具有如上所述的定為其中&和L具有如上所述的定義的式(6)的化合物。例如，其中&具有如上所述的定義并且Pg表示三烷基甲硅垸基例如叔丁基二甲基甲硅烷基的式(10)的化合物，可用氟化物試劑諸如四-正-丁基氟化銨在有機(jī)溶劑諸如THF中進(jìn)行處理，以得到其中R,和L具有如上所述的定義的式(6)的化合物。優(yōu)選地，去甲硅烷基化步驟在室溫進(jìn)行。最后，可如上文中反應(yīng)路線l所述，將得到的其中R,和L具有如上所述的定義的式(6)的化合物轉(zhuǎn)化為其中Ri和W具有如上所述的定義的式(7)的化合物。作為替代，如反應(yīng)路線3所示的，在本文中稱為方法B，其中Rj和R2具有如上所述的定義的式(I)的化合物可如下制備，其中R,具有如上所述的定義的式(9)的化合物，在堿諸如氫化鈉和有機(jī)溶劑諸如DMF存在的條件下，用式(3d)的烷基化試劑進(jìn)行處理，在式(3d)中，R3、R4、R5、R6、Y、Z、Q、m和n具有如上所述的定義并且Lg'表示離去基團(tuán)諸如氯化物、溴化物、碘化物、甲磺酸酯或甲苯磺酸酯。優(yōu)選地，烷基化在約(TC到室溫(RT)的溫度進(jìn)行。反應(yīng)路線3:方法B<formula>formulaseeoriginaldocumentpage44</formula>其中R3、R4、R5、R6、Y、Z、Q、m、n和Lg具有如上所述的定義的式(3d)的化合物是已知的，或者如果它們是新的，則可采用本領(lǐng)域公知方法或其變體制備，或者如本文說明的實(shí)施例中所述的那樣制備。如反應(yīng)路線3所示的，在本文中稱為方法C，其中R,和R2具有如上所述的定義的式(I)的化合物還可如下制備，其中R,具有如上所述的定義的式(9)的化合物，用式(3c)的垸基化試劑進(jìn)行處理，在式(3c)中，R3、R4和m具有如上所述的定義，并且Lg，適當(dāng)?shù)碾x去基團(tuán)諸如氯化物、溴化物、碘化物、甲磺酸酯或甲苯磺酸酯，以及Pg是適當(dāng)?shù)牧u基保護(hù)基諸如三烷基甲硅垸基例如叔丁基二甲基甲硅烷基，以得到其中R3、R4、m和Pg具有如上所述的定義的式(ll)的化合物。優(yōu)選地，垸基化步驟在堿諸如氫化鈉以及有機(jī)溶劑諸如DMF存在的條件下進(jìn)行。優(yōu)選地，烷基化在約0°C到室溫的溫度進(jìn)行。其中R"R4、m、Lg'和Pg具有如上所述的定義的式(3c)的化合物是已知的，或者如果它們是新的，則可采用本領(lǐng)域公知方法或其變體制備，或者如本文說明的實(shí)施例中所述的那樣制備。然后，通過在本領(lǐng)域公知的條件下除去保護(hù)基(Pg)，可將得到的其中R^、R3、R4、m和Pg具有如上所述的定義的式(ll)的化合物轉(zhuǎn)化為其中&、R3、R4和m具有如上所述的定義的式(12)的化合物。例如，其中R。R3、R4和m具有如上所述的定義并且Pg表示三烷基甲硅烷基例如叔丁基二甲基甲硅烷基的式(ll)的化合物可用氟化物試劑諸如四-正-丁基氟化銨在有機(jī)溶劑諸如THF中進(jìn)行處理，以得到其中R,、R3、R4和m具有如上所述的定義的式(12)的化合物。優(yōu)選地，去甲硅垸基化步驟在室溫進(jìn)行。然后，可如上文中反應(yīng)路線l所述的，將得到的其中R。R3、R4和m具有如上所述的定義的式(12)的化合物轉(zhuǎn)化為其中R,、R3、R4和m具有如上所述的定義并且Lg表示離去基團(tuán)諸如氯化物、溴化物、碘化物、甲磺酸酯或甲苯磺酸酯的式(13)的化合物。最后，得到的其中R"R3、R4、m和Lg具有如上所述的定義的式(13)的化合物通過與其中Rs、R6、Q、Z和m具有如上所述的定義并且Y存在的式(13a)的化合物在堿諸如碳酸鉀(K2C03)、碳酸銫(CS2C03)、TEA、DIEA或1,8-二氮雜二環(huán)并[5.4.0]H"^—碳-7-烯(DBU)以及有機(jī)溶劑諸如DMF、丙酮或乙腈存在的條件下反應(yīng)，可被轉(zhuǎn)化為其中R,和R2具有如上所述的定義的式(I)的化合物。優(yōu)選地，反應(yīng)通過采用K2C03和丙酮在約5(TC的溫度進(jìn)行。反應(yīng)路線4:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage46</formula>作為替代，如反應(yīng)路線4所示，在本文中稱為方法D，其中R,和R2具有如上所述的定義的式(I)的化合物也可如下制備，用其中R3、R4、m、Lg和Lg'具有如上所述的定義的式(3e)的烷基化試劑，在本領(lǐng)域公知的條件下或者如本文的示例性實(shí)施例中所述的，處理式(3)的4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺，以得到其中R3、R4、m和Lg具有如上所述的定義的式(14)的化合物。例如，式(3)的4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-胺可用其中R3、R4和m具有如上所述的定義且Lg和Lg'表示鹵化物、優(yōu)選溴化物的式(3e)的垸基化試劑，在堿諸如含水氫氧化鈉(NaOH)和催化劑諸如四-正-丁基溴化銨或四-正-丁基氯化銨存在的條件下進(jìn)行處理，以得到其中R3、R4和m具有如上所述的定義且Lg是鹵化物、優(yōu)選溴化物的式(14)的化合物。然后，得到的其中R"R4、m和Lg具有如上所述的定義的式(14)的化合物可與其中Rs、R6、Q、Z和m具有如上所述的定義且Y存在的式(13a)的化合物，在堿諸如K2C03、Cs2C03、TEA、DIEA或DBU以及有機(jī)溶劑諸如DMF、丙酮或乙腈存在的條件下偶合，以得到其中R2具有如上所述的定義的式(16)的化合物。優(yōu)選地，反應(yīng)通過采用K2C03和丙酮在約5(TC的溫度進(jìn)行。作為替代，其中R2具有如上所述的定義的式(16)的化合物，在本文中稱為方法E，可如下被獲得，用其中R3、R4、R5、R6、Y、m、n、Lg和Lg'具有如上所述的定義的式(3b)的垸基化試劑，在堿諸如氫化鈉以及有機(jī)溶劑諸如DMF存在的條件下，處理式(3)的4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-胺，以得到其中W具有如上所述的定義的式(13)的化合物。優(yōu)選地，烷基化在約(TC到室溫(RT)的溫度進(jìn)行。然后，得到的其中W具有如上所述的定義的化合物式(15)可與其中Q和Z具有如上所述的定義的式(7a)的化合物在堿諸如碳酸鉀(K2C03)、碳酸銫(Cs2C03)、TEA、DIEA或1,8-二氮雜二環(huán)并[5.4.0]H^—碳-7-烯(DBU)以及有機(jī)溶劑諸如DMF、丙酮或乙腈存在的條件下偶合，以得到其中R2具有如上所述的定義的式(16)的化合物。優(yōu)選地，反應(yīng)采用K2C03和丙酮在約5(TC的溫度進(jìn)行。然后，其中R2具有如上所述的定義的式(16)的化合物可與其中Ri具有如上所述的定義的式(4a)的酰肼縮合，以得到其中R冴卩R2具有如上所述的定義的式(17)的化合物。優(yōu)選地，縮合在有機(jī)溶劑諸如NMP或低級(jí)醇例如正丁醇中在接近溶劑沸點(diǎn)的溫度進(jìn)行。最后，其中R,和Il2具有如上所述的定義的式(17)的化合物，可在堿諸如HMDS和甲硅烷基化試劑諸如BSA存在的條件下在約120。C的溫度進(jìn)行環(huán)化，以得到其中R^和R2具有如上所述的定義的式(I)的化合物。上文中所述的方法可在惰性氣氛、優(yōu)選在氮?dú)饣驓鍤鈿夥障逻M(jìn)行。在以本文所述方式被轉(zhuǎn)化為本發(fā)明的化合物的起始化合物和中間體中，存在的官能團(tuán)，諸如氨基、硫醇、羧基和羥基，任選地被制備有機(jī)化學(xué)中常用的常規(guī)的保護(hù)基所保護(hù)起來。被保護(hù)的氨基、硫醇、羧基和羥基是這樣的基團(tuán)，所述基團(tuán)可以在溫和條件下被轉(zhuǎn)化為游離的氨基、硫醇、羧基和羥基而不發(fā)生分子骨架被破壞或其它不希望的副反應(yīng)。引入保護(hù)基的目的是保護(hù)官能團(tuán)使其在進(jìn)行所需的化學(xué)轉(zhuǎn)化所用的條件下不與反應(yīng)組分發(fā)生不希望的反應(yīng)。對(duì)于具體反應(yīng)而言，對(duì)保護(hù)基的需要和選擇是本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的，并且根據(jù)要被保護(hù)的官能團(tuán)(羥基、氨基等)的性質(zhì)、取代基作為一部分的分子的結(jié)構(gòu)和穩(wěn)定性以及反應(yīng)條件的不同而異。滿足這些條件的公知的保護(hù)基及其引入和除去例如描述于McOmie,"ProtectiveGroupsinOrganicChemistry",PlenumPress,London,NY(1973);以及Greene禾卩Wuts,"ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis",JohnWileyandSons,Inc.,NY(1999)。以上所述的反應(yīng)分別地根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)方法進(jìn)行，分別存在或不存在催化劑的稀釋劑，優(yōu)選諸如對(duì)試劑是惰性的并且作為試劑的稀釋劑，縮合劑或所述其它試劑，和/或在惰性氣氛中，在低溫、室溫或高溫，優(yōu)選在所用溶劑的沸點(diǎn)或接近該沸點(diǎn)，并且在大氣壓力或高于大氣壓力下進(jìn)行。優(yōu)選的溶劑、催化劑和反應(yīng)條件在后面的示例性的實(shí)施例中闡述。本發(fā)明還包括本發(fā)明方法的任何變體，其中在所述方法的任何階段可獲得的中間產(chǎn)物被用作起始材料并實(shí)施其余的步驟，或者，在反應(yīng)條件下原地形成起始材料，或者反應(yīng)組分以其鹽的形式被使用。本發(fā)明的化合物和中間體還可根據(jù)自身一般已知的方法彼此進(jìn)行轉(zhuǎn)化。本發(fā)明還涉及任何新型的起始材料、中間體及其制備方法。根據(jù)被選擇的起始材料和方法的不同，新的化合物可以是可能的異構(gòu)體之一或其混合物的形式，例如，作為實(shí)質(zhì)上純的幾何(順式或反式)異構(gòu)體、非對(duì)映體、光學(xué)異構(gòu)體、外消旋物或其混合物。上述的可能的異構(gòu)體或其混合物處在本發(fā)明的范圍內(nèi)。任何得到的異構(gòu)體的混合物可根據(jù)組分的物理化學(xué)差別被分離為純的幾何異構(gòu)體或光學(xué)異構(gòu)體、非對(duì)映體，例如，通過分步結(jié)晶和/或色譜法，例如通過采用手性吸附劑的高壓液相色譜法(HPLC)。最后，本發(fā)明的化合物以游離形式被獲得，或者以其鹽的形式被獲得，優(yōu)選以其藥學(xué)可接受的鹽的形式被獲得。特別地，包含堿性基團(tuán)的本發(fā)明的化合物可被轉(zhuǎn)化為酸加成鹽，特別是藥學(xué)可接受的酸加成鹽。這些鹽與例如無機(jī)酸諸如礦物酸例如硫酸、磷酸或氫鹵酸形成，或者與例如未被取代的或被鹵素取代的有機(jī)羧酸諸如CVC4鏈烷羧酸例如乙酸，諸如飽和的或不飽和的二羧酸例如草酸、琥珀酸、馬來酸或富馬酸，諸如羥基羧酸諸如乙醇酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸或檸檬酸，諸如氨基酸例如天冬氨酸或谷氨酸形成，或者與有機(jī)磺酸諸如d-C4烷基磺酸例如甲垸磺酸形成；或者與未被取代的或被取代(例如被鹵素取代)的芳基磺酸形成。優(yōu)選與鹽酸、馬來酸和甲垸磺酸形成的鹽?？墒褂贸Ｒ?guī)方法成鹽，有利地在醚性或醇性溶劑，諸如低級(jí)醇存在的條件下進(jìn)行。從所述溶劑的溶液中，鹽可用醚例如用二乙醚或石油醚進(jìn)行沉淀。得到的鹽用適當(dāng)?shù)膲A例如氛氧化鈉處理可被轉(zhuǎn)化為游離化合物。這些鹽或其它鹽還可用于所得化合物的純化。考慮到在游離化合物與其鹽形式的化合物之間的密切關(guān)系，無論何時(shí)提及化合物時(shí)，亦是指相應(yīng)的鹽，只要在所述環(huán)境下這種情況是可能的或適當(dāng)?shù)募纯伞；衔?，包括其鹽在內(nèi)，還可以其水合物的形式被獲得，或者包含其結(jié)晶所用的其它溶劑。另外，式(I)的化合物可以用任何適當(dāng)?shù)姆派湫詷?biāo)記進(jìn)行標(biāo)記的形式被獲得。適當(dāng)?shù)姆派湫詷?biāo)記的例子包括氚(311)和碳放射性同位素，例如14C，但是可使用在藥代動(dòng)力學(xué)研究中常被采用的任何實(shí)質(zhì)上無毒的放射性標(biāo)記。將放射性標(biāo)記引入到有機(jī)化合物上的手段是本領(lǐng)域普通技術(shù)人員熟知的。本領(lǐng)域已經(jīng)確定了，3H和"C標(biāo)記化合物具有可與相應(yīng)的未標(biāo)記形式相比的與腺苷A"A2A、Am和A3受體亞型的結(jié)合親合性，因此，放射性標(biāo)記的式(I)的化合物可被用作用來研究與腺苷受體、特別是腺苷A2A受體有關(guān)的生物活性的放射性配體。如上所述的，本發(fā)明的化合物是腺苷A2A受體拮抗劑。因此，本發(fā)明提供了調(diào)節(jié)哺乳動(dòng)物的腺苷A2A受體活性的方法，該方法包括對(duì)有需要的哺乳動(dòng)物給予治療有效量的式(I)的化合物。另外，式(I)的化合物可被用來治療由腺苷A2A受體介導(dǎo)的病況。因此，這些化合物可被用來治療性地治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病諸如抑郁癥，認(rèn)知功能疾病和神經(jīng)變性疾病諸如帕金森病、阿爾茨海默病性老年癡呆、精神病和卒中；注意力相關(guān)病癥諸如注意缺陷病(ADD)和注意缺陷多動(dòng)病(ADHD);外錐體綜合征，例如，張力障礙、靜坐不能、假性帕金森病和遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙；以及異?；顒?dòng)障礙諸如不寧腿綜合征(RLS)和睡眠中周期性肢體運(yùn)動(dòng)(PLMS);硬化、以及纖維化和脂肪肝；在諸如硬皮病的疾病中的皮膚纖維化；和減緩上癮行為；通過對(duì)有需要的哺乳動(dòng)物給予治療有效量的本發(fā)明化合物進(jìn)行。特別地，本發(fā)明的化合物可被用來改善由神經(jīng)變性疾病諸如帕金森病所導(dǎo)致的運(yùn)動(dòng)障礙。在另一方面，本發(fā)明提供了上述定義的方法，包括共同給藥，例如附隨地或按序地給予治療有效量的至少一種式(I)的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽以及一種或多種藥物物質(zhì)，所述藥物物質(zhì)是可用于治療帕金森病的藥劑，諸如左旋多巴；多巴胺能激動(dòng)劑諸如喹吡羅、羅匹尼洛、普拉克索、培高利特和溴隱亭，特別是多巴胺D2激動(dòng)劑，例如阿撲嗎啡；單胺氧化酶B型(MAO-B)抑制劑諸如苯炔胺和司來吉蘭；多巴脫羧酶抑制劑(DCI)諸如卡比多巴和芐絲肼；或兒茶酚-O-甲基轉(zhuǎn)移酶(COMT)抑制劑諸如托卡朋和恩他卡朋。本發(fā)明還提供了治療不寧腿綜合征(RLS)和睡眠中周期性肢體運(yùn)動(dòng)(PLMS)的方法，包括對(duì)有需要的患者給予至少一種式(I)的化合物和一種或多種可用于治療RLS或PLMS的治療劑諸如左旋多巴/卡比多巴、左旋多巴/芐絲肼、多巴胺激動(dòng)劑、苯并二氮雜苯類、鴉片樣物質(zhì)、抗驚厥藥或鐵的組合。本文使用的術(shù)語"一種或多種"是指l-3種不同的藥物物質(zhì)/治療劑，優(yōu)選一種藥劑，可根據(jù)本發(fā)明的方法被采用。優(yōu)選地，一種藥劑與一種式(I)的化合物聯(lián)合使用。治療劑的結(jié)構(gòu)通過代碼進(jìn)行識(shí)別，通用名或商品名可得自現(xiàn)行版本的標(biāo)準(zhǔn)簡(jiǎn)編"TheMerckIndex"或得自數(shù)據(jù)庫(kù)例如PatentsInternational(例如IMSWorldPublications)。學(xué)可接受的載體組合的治療有效量的本發(fā)明的化合物的藥物組合物。本發(fā)明的藥物組合物是適用于經(jīng)腸道諸如經(jīng)口或經(jīng)直腸、透皮和非腸道給藥至哺乳動(dòng)物(包括人在內(nèi))用于治療由腺苷A2A受體介導(dǎo)的病況的那些藥物組合物。這些病況包括但不限于中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病諸如抑郁癥，認(rèn)知功能疾病和神經(jīng)變性疾病諸如帕金森病、阿爾茨海默病性老年癡呆、精神病和卒中；注意力相關(guān)病癥諸如注意缺陷病(ADD)和注意缺陷多動(dòng)病(ADHD);外錐體綜合征，例如，張力障礙、靜坐不能、假性帕金森病和遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙；以及異常活動(dòng)障礙諸如不寧腿綜合征(RLS)和睡眠中周期性肢體運(yùn)動(dòng)(PLMS);硬化、以及纖維化和脂肪肝；在諸如硬皮病的疾病中的皮膚纖維化；和減緩上癮行為。特別地，本發(fā)明的化合物可被用來改善由神經(jīng)變性諸如帕金森病所導(dǎo)致的運(yùn)動(dòng)障礙。因此，本發(fā)明的化合物可被用來制備包括與適于腸道或非腸道應(yīng)用的賦形劑或載體結(jié)合或混合的治療有效量的本發(fā)明的化合物的藥物組合物。優(yōu)選片劑和膠囊，其包括活性成分以及a)稀釋劑，例如，乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纖維素和/或甘氨酸；b)潤(rùn)滑劑，例如，二氧化硅、滑石、硬脂酸、硬脂酸鎂或硬脂酸鈣和/或聚乙二醇；對(duì)于片劑，還包括c)粘合劑，例如，硅酸鎂鋁、淀粉糊、明膠、黃蓍膠、甲基纖維素、羧基甲基纖維素鈉和/或聚乙烯吡咯垸酮；如果需要，還包括d)崩解劑，例如，淀粉、瓊脂、海藻酸或其鈉鹽，或泡騰混合物；和/或e)吸附劑、著色劑、調(diào)味劑和甜味劑?？勺⑸涞慕M合物優(yōu)選是含水、等滲的溶液或懸浮液，并且從脂肪乳液或懸浮液有利地制備栓劑。所述組合物可進(jìn)行滅菌和/或包含助劑，諸如防腐劑、穩(wěn)定劑、潤(rùn)濕劑或乳化劑，溶液助劑，用于調(diào)節(jié)滲透壓的鹽和/或緩沖劑。另外，它們還包含其它具有治療學(xué)價(jià)值的物質(zhì)。所述的組合物分別根據(jù)常規(guī)的混合、造粒或包衣方法被制備。用于透皮應(yīng)用的適當(dāng)?shù)闹苿┌ㄖ委熡行Я康谋景l(fā)明的化合物以及載體。有利的載體包括用于幫助通過宿主皮膚的可吸收的藥理學(xué)可接受的溶劑。特有地，透皮裝置是繃帶的形式，其包括背部件、包含化合物和任選的載體的儲(chǔ)庫(kù)、任選的以受控速率和預(yù)定速率在延長(zhǎng)時(shí)段內(nèi)向宿主皮膚遞送化合物的速率控制障礙物、以及將裝置固定到皮膚的手段。本發(fā)明的化合物可從吸入器、吹入器、噴霧器或加壓包裝或其它的遞送氣霧噴霧劑的裝置通過吸入進(jìn)行給藥。加壓包裝可使用適當(dāng)?shù)耐七M(jìn)劑諸如二氧化碳或其它適當(dāng)?shù)臍怏w。在加壓氣霧劑的情況下，劑量單位可通過提供遞送計(jì)量的量的值來確定。吸入器、吹入器和噴霧器充分地被描述于諸如Remington'sPharmaceuticalSciences18thedition(1990)MackPublishingCo.，Easton,Pa的藥物參考書中。在治療時(shí)所用的本發(fā)明的化合物的量不僅根據(jù)被選擇的特定鹽的不同而異，還根據(jù)給藥途徑、被治療的病況的性質(zhì)以及患者的年齡和狀況的不同而異，并且最終由給藥醫(yī)師或臨床醫(yī)師來決定。通常，適當(dāng)?shù)膭┝糠秶鸀榧s0.01毫克/千克/天到約1000毫克/千克/天，優(yōu)選O.l毫克/千克/天到約100毫克/千克/天，更優(yōu)選1毫克/千克/天到30毫克/千克/天。一般地，采用比化合物的最佳劑量低的較小劑量開始進(jìn)行治療，然后，以小的增量逐漸增加該劑量直到達(dá)到在這種情況下的最佳效果。用于約50千克的哺乳動(dòng)物的單位劑量可包含約5毫克到5000毫克的活性成分，有利地包含約50毫克到1500毫克的活性成分。式(I)化合物的治療有效劑量根據(jù)溫血?jiǎng)游?哺乳動(dòng)物)類型、體重、年齡和個(gè)體狀況、給藥形式和所牽連的化合物的不同而異。所需劑量可方便地以單一劑量存在或者以適當(dāng)?shù)拈g隔被給予的分劑量形式存在，諸如每天2、3、4次或更多次的亞劑量。高于或低于上文所述劑量范圍的劑量處在本發(fā)明的范圍內(nèi)并且如果需要并且必要的話可被給予至個(gè)體患者。左旋多巴，多巴胺能激動(dòng)劑，特比是多巴胺D2激動(dòng)劑例如阿撲嗎啡；MAO-抑制劑；DCI抑制劑；和COMT抑制劑的劑量和給藥方案將由出診臨床醫(yī)師，考慮到例如包裝說明書中的被批準(zhǔn)的劑量和給藥方案，考慮患者的年齡、性別和狀況以及疾病的嚴(yán)重程度，來進(jìn)行確定。預(yù)期當(dāng)給予式(I)的化合物與另一種治療劑的組合時(shí)，與作為單一治療被給予的各組分的劑量相比，更低劑量的組分將是有效的。因此，本發(fā)明提供了用于治療由腺苷A2A受體介導(dǎo)的病況的如上所述的藥物組合物，所述病況包括但不限于中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病諸如抑郁癥，認(rèn)知功能疾病和神經(jīng)變性疾病諸如帕金森病、阿爾茨海默病性老年癡呆、精神病和卒中；注意力相關(guān)病癥諸如注意缺陷病(ADD)和注意缺陷多動(dòng)病(ADHD);外錐體綜合征，例如，張力障礙、靜坐不能、假性帕金森病和遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙；以及異常活動(dòng)障礙諸如不寧腿綜合征(RLS)和睡眠中周期性肢體運(yùn)動(dòng)(PLMS);硬化、以及纖維化和脂肪肝；在諸如硬皮病的疾病中的皮膚纖維化；和減緩上癮行為。特別地，發(fā)明的化合物可被用來改善由神經(jīng)變性疾病諸如帕金森病所導(dǎo)致的運(yùn)動(dòng)障礙。該藥物組合物可包括單獨(dú)的或與另外的治療劑組合的治療有效量的如上所述的本發(fā)明的化合物，例如，各自處于本領(lǐng)域所報(bào)道的有效治療劑量下。這些治療劑包括作為可用于治療帕金森病的藥劑的藥物物質(zhì)，例如多巴胺；多巴胺能激動(dòng)劑，特別是多巴胺D2激動(dòng)劑，例如阿撲嗎啡；單胺氧化酶B型(MAO-B)的抑制劑；DOPA脫羧酶抑制劑54(DCI);或兒茶酚-O-甲基轉(zhuǎn)移酶(COMT)抑制劑；和可用于治療RLS或PLMS的藥劑，諸如左旋多巴/卡比多巴、左旋多巴/芐絲肼、多巴胺激動(dòng)劑、苯并二氮雜繭類、鴉片樣物質(zhì)、抗驚厥藥或鐵。如上所述，本發(fā)明的化合物可與另外的活性成分同時(shí)地、或在另外的活性成分之前或之后，通過相同的或不同的給藥途徑單獨(dú)地或者在相同的藥物制劑中一起被給藥。因此，本發(fā)明提供了包括治療有效量的本發(fā)明化合物的與治療有效量另外的治療劑的組合的藥物組合物，所述另外的治療劑優(yōu)選選自作為可用于治療帕金森病的藥劑的藥物物質(zhì)，例如多巴胺；多巴胺能激動(dòng)劑，特別是多巴胺D2激動(dòng)劑，例如阿撲嗎啡；單胺氧化酶B型(MAO-B)的抑制劑；DOPA脫羧酶抑制劑(DCI);或兒茶酚-O-甲基轉(zhuǎn)移酶(COMT)抑制劑；和可用于治療RLS或PLMS的藥劑，諸如左旋多巴/卡比多巴、左旋多巴/芐絲肼、多巴胺激動(dòng)劑、苯并二氮雜罩類、鴉片樣物質(zhì)、抗驚厥藥或鐵。因?yàn)楸景l(fā)明的一方面涉及使用可分開地進(jìn)行共同給藥的化合物組合進(jìn)行的治療，因此本發(fā)明還涉及將分開的藥物組合物組合成套包(kit)形式。該套包包括兩種或多種分開的藥物組合物，例如(l)包括式(I)的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽以及藥學(xué)可接受的載體或稀釋劑的組合物；和(2)包括作為可用于治療帕金森病的藥劑或可用于治療RLS或PLMS的藥劑的藥物物質(zhì)以及藥學(xué)可接受的載體或稀釋劑的組合物。(1)和(2)的量使得當(dāng)分開地進(jìn)行共同給藥時(shí)可實(shí)現(xiàn)有益的一種或多種治療效果。該套包包括用于包含分開的組合物的容器諸如分開的瓶子或分開的箔包裹，其中每個(gè)隔室包含多個(gè)劑型(例如片劑)，該劑型包括(l)或(2)。作為替代，不使包含活性成分的劑型分開，而是該套包包含分開的隔室，所述的每個(gè)隔室包含一個(gè)整劑量，該整劑量又包含分開的劑型。這類套包的一個(gè)實(shí)施例是泡罩包裝，其中每個(gè)單獨(dú)的泡罩包含兩個(gè)(或更多個(gè))片劑，其中一個(gè)(或多個(gè))片劑包含藥物組合物(l)，且第二個(gè)(或更多個(gè))片劑包含藥物組合物(2)。典型地，該套包包括用于所述分開的組分給藥的說明書。該套包形式當(dāng)分開的組分優(yōu)選在不同的劑型中(例如經(jīng)口和非腸道給藥)被給藥時(shí)、在不同的劑量間隔被給藥時(shí)或者當(dāng)處方醫(yī)師希望精確調(diào)整該組合的單獨(dú)組分的劑量時(shí)特別有利。因此，在本發(fā)明的情況中，套包可包括(1)在第一劑型中的治療有效量的組合物，其包括式(I)的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽以及藥學(xué)可接受的載體或稀釋劑。(2)在第二劑型中的一定量的組合物，其包括作為可用于治療帕金森病或作為可用于治療RLS或PLMS的藥劑的藥物物質(zhì)以及藥學(xué)可接受的載體或稀釋劑，該一定量使得在給藥后可實(shí)現(xiàn)有益的一種或多種治療效果；和(3)用于包含所述的第一劑型和第二劑型的容器。本發(fā)明還涉及如上所述的藥物組合物，其用作藥物。因此，本發(fā)明還涉及如上所述的藥物組合物或組合在制備用于治療由腺苷A2A受體介導(dǎo)的病況的藥物中的應(yīng)用，這些病況包括但不限于中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病諸如抑郁癥，認(rèn)知功能疾病和神經(jīng)變性疾病諸如帕金森病、阿爾茨海默病性老年癡呆、精神病和卒中；注意力相關(guān)病癥諸如注意缺陷病(ADD)和注意缺陷多動(dòng)病(ADHD);外錐體綜合征，例如，張力障礙、靜坐不能、假性帕金森病和遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙；以及異?；顒?dòng)障礙諸如不寧腿綜合征(RLS)和睡眠中周期性肢體運(yùn)動(dòng)(PLMS);硬化、以及纖維化和脂肪肝；在諸如硬皮病的疾病中的皮膚纖維化；和減緩上癮行為。特別地，發(fā)明的化合物可被用來改善由神經(jīng)變性諸如帕金森病所導(dǎo)致的運(yùn)動(dòng)障礙。因此，本發(fā)明還涉及用作藥物的式(I)的化合物，涉及式(I)的化合物在制備用于治療由腺苷A2A受體介導(dǎo)的病況的藥物組合物中的應(yīng)用，以及涉及用在由腺苷A2A受體介導(dǎo)的病況中的藥物組合物，該藥物組合物包括式(I)的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽以及藥學(xué)可接受的稀56釋劑或載體。最后，本發(fā)明提供了方法或應(yīng)用，其包括給予治療有效量的式(I)的化合物和作為可用于治療帕金森病的藥劑或作為可用于治療RLS或PLMS的藥劑的藥物物質(zhì)的組合。最終，本發(fā)明提供了方法或應(yīng)用，其包括給予以如本文所述的藥物組合物形式存在的式(I)的化合物。上述性質(zhì)可有利地采用哺乳動(dòng)物例如小鼠、大鼠、貓、狗、猴或離體器官、組織或其制備物在體外和體內(nèi)試驗(yàn)中進(jìn)行論證。所述化合物可以溶液形式，例如優(yōu)選以含水溶液形式被體外施用，并且以經(jīng)腸道、非腸道給藥形式，有利地以靜脈內(nèi)給藥形式，例如作為懸浮液或在含水溶液中的形式被體內(nèi)施用。體外劑量范圍可為約10-2摩爾到10'9摩爾濃度。體內(nèi)治療有效量范圍可根據(jù)給藥途徑的不同而異，為約O.Ol毫克/千克和1000毫克/千克，優(yōu)選為約0.1毫克/千克到100毫克/千克，更優(yōu)選為約l毫克/千克到30毫克/千克。本發(fā)明化合物的活性可采用本領(lǐng)域公知方法，例如根據(jù)下文所述方法進(jìn)行評(píng)價(jià)。說明書第44/87頁CHO膜制備根據(jù)之前由Klotz等人所述的方法(Naunyn-Schmied.ArchPharm.1998,357:l-9)將人腺苷受體轉(zhuǎn)染進(jìn)CHO細(xì)胞中。簡(jiǎn)而言之，使用無核苷的營(yíng)養(yǎng)混合物F12(DMEM/F12)使細(xì)胞在Dulbecco改進(jìn)的Eagle培養(yǎng)基中在37'C在5%<302/95%空氣中進(jìn)行非貼壁生長(zhǎng)和保持，所述Dulbecco改進(jìn)的Eagle培養(yǎng)基包含10%的胎牛血清、青霉素(100U/mL)、鏈霉素(100ng/mL)、L-谷氨酰胺(2mM)和遺傳霉素(G418,0,2mg/ml)。為了制備膜，除去培養(yǎng)基，將細(xì)胞用磷酸緩沖鹽水洗滌并從T75燒瓶被刮入到冰冷的低滲緩沖液(5mMTrisHC1，1mMEDTA,pH7.4)中。使用Polytron將細(xì)胞懸浮液進(jìn)行勻漿處理，勻漿在1000xg下離心10分鐘，然后將上清液在IOO，OOOxg下離心30分鐘。將膜小球懸浮在用于A,腺苷受體的50mMTrisHC1緩沖液(pH7.4)、用于A2A腺苷受體的50mMTrisHC1，10mMMgCl2(pH7.4)和用于A^和八3腺苷受體的50mMTrisHC1,10mMMgCl2,1mMEDTA緩沖液(pH7.4)中。人克隆A^A7A、A^和A;腺苷受體結(jié)合試驗(yàn)對(duì)所有新的合成的化合物進(jìn)行檢測(cè)，以評(píng)價(jià)它們與人ApA2A、A犯和A3腺苷受體的親合性。在25'C下溫育被稀釋的膜(50嗎的蛋白質(zhì)/試驗(yàn))和至少6-8種不同濃度的供試拮抗劑達(dá)120分鐘，對(duì)被人重組A1腺苷受體轉(zhuǎn)染的CHO細(xì)胞進(jìn)行[力]DPCPX的置換試驗(yàn)(Vamni等人,Mol.Pharmacol.,2000，57:968-975)。在10pM的CHA存在的條件下測(cè)定非特異性結(jié)合并且這一結(jié)合始終^總結(jié)合的10%。[3H]ZM241385與被人重組A2A腺苷受體轉(zhuǎn)染的CHO細(xì)胞的結(jié)合采用膜(50(ig蛋白質(zhì)/試驗(yàn))和至少6-8種不同濃度的供試拮抗劑在4'C下溫育60分鐘來進(jìn)行。在l(iMZM241385存在的條件下測(cè)定非特異性結(jié)合并且這一結(jié)合為總結(jié)合的約20%。[3H]MRE-2029F20與被人重組A2B腺苷受體轉(zhuǎn)染的CHO細(xì)胞的競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合實(shí)驗(yàn)通過在4t:下溫育被稀釋的膜(50pg蛋白質(zhì)/試驗(yàn))和至少6-8種不同濃度的供試化合物達(dá)120分鐘來進(jìn)行。在1(iMMRE-3029F20存在的條件下的結(jié)合被定義為是非特異性結(jié)合并且這一結(jié)合為總結(jié)合的約25%。[3H]MRE-3008F20與被人重組A3腺苷受體轉(zhuǎn)染的CHO細(xì)胞的競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合實(shí)驗(yàn)通過在4'C下溫育被稀釋的膜(50蛋白質(zhì)/試驗(yàn))和至少6-8種不同濃度的供試配體達(dá)120分鐘來進(jìn)行。在1MRE-3008F20存在的條件下的結(jié)合被定義為是非特異性結(jié)合并且這一結(jié)合為總結(jié)合的約25%。通過將試驗(yàn)混合物過濾通過使用Micro-Mate196細(xì)胞收集器的WhatmanGF/B玻璃纖維過濾器(PackardInstrumentCo.)分離結(jié)合放射性和游離放射性。過濾器結(jié)合放射性在TopCount(效率為57%)上用Micro-Scint20進(jìn)行計(jì)數(shù)。測(cè)量在被人A7A腺苷受體轉(zhuǎn)染的CHO細(xì)胞中的環(huán)腺苷酸水平用人A2A腺苷受體轉(zhuǎn)染的CHO細(xì)胞用磷酸緩沖鹽水、稀胰酶洗滌，并在200g下離心10分鐘。將包含CHO細(xì)胞的小球(1乂106個(gè)細(xì)胞/試驗(yàn))懸浮在0.5mL的培養(yǎng)混合物中NaCl150mM，KC12.7mM，NaH2PO40.37mM，MgS041mM，CaCl21mM，Hepes5mM，MgCI210mM，葡萄糖5mM，pH7.4，在37。C下。然后，加入2.0IU/mL腺苷脫氨酶和0.5mM的作為磷酸二酯酶抑制劑的4-(3-丁氧基-4-甲氧基芐基)-2-咪唑垸酮(Ro20-1724)并在37°C的振搖浴中進(jìn)行預(yù)培養(yǎng)10分鐘。通過對(duì)NECA(100nM)所誘導(dǎo)的環(huán)腺苷酸水平的刺激的拮抗作用來確定供試拮抗劑的效力。反應(yīng)通過加入冷的6Q/。的三氯乙酸(TCA)被終止。TCA懸浮液在2000g在4。C離心10分鐘，采用用水飽和的乙醚將上清液提取四次。通過競(jìng)爭(zhēng)蛋白結(jié)合試驗(yàn)檢測(cè)最終的含水溶液的環(huán)腺苷酸水平。將環(huán)腺苷酸標(biāo)準(zhǔn)樣品(0-10pmol)加入到每個(gè)試管中，所述試管包含總體積為0.5mL的培養(yǎng)緩沖液(trizma堿O.lM,氨基葉綠素8.0mM，2-巰基乙醇6.0mM(pH7.4)和[3司環(huán)腺苷酸。將先前從牛腎上腺制備的結(jié)合蛋白加入到先前在4'C培養(yǎng)150分鐘的樣品中，在加入炭后在2000g離心10分鐘。使用4mL的Atomlight液體閃爍體對(duì)澄清上清液進(jìn)行計(jì)數(shù)以及在TriCarbPackard2500TR閃爍計(jì)數(shù)器中進(jìn)行計(jì)數(shù)。數(shù)據(jù)分析根據(jù)Bio-Rad方法(Bradford,AnalBiochem.1976，72:248-254)采用牛白蛋白作為標(biāo)準(zhǔn)參考來測(cè)定蛋白質(zhì)濃度。根據(jù)Cheng&Prusoff方程(Biochem.Pharmacol.1973,22:3099-3108)從1(350值計(jì)算抑制結(jié)合常數(shù)Ki值Ki=IC50/(l+[C*]/KD"其中[C"是放射性配體濃度，K^是放射性配體的解離常數(shù)。使用權(quán)重非線性最小二乘法曲線配合程序LIGAND(Munson等人，Anal,mochem.1980，107:220-239)進(jìn)行抑制實(shí)驗(yàn)的計(jì)算機(jī)分析。數(shù)據(jù)用幾何平均數(shù)表示，95%置信界限被包括在括號(hào)中。對(duì)A2A受體的選擇性可通過用對(duì)A2A受體的Ki除對(duì)其它腺苷受體的Kj來測(cè)定。本發(fā)明的優(yōu)選的化合物具有的選擇性為約100到約10,000。在大鼠中由氟哌啶醇誘導(dǎo)的僵直使用稱重為175-200g的雄性Sprague-Dawley大鼠(CharlesRiver,Calco，Italy)。在對(duì)動(dòng)物進(jìn)行垂直網(wǎng)格試驗(yàn)之前90分鐘，通過皮下給予多巴胺受體拮抗體氟哌啶醇(lmg/kg,sc)來誘導(dǎo)僵直狀態(tài)。對(duì)于該試驗(yàn)，將大鼠置于與墻臺(tái)呈約70度角度被放置的25X43有機(jī)玻璃籠的金屬絲網(wǎng)罩上。將大鼠以四條腿呈外展和伸展的姿勢(shì)("蛙姿")置于網(wǎng)格上。使用這種反常姿勢(shì)對(duì)于該僵直試驗(yàn)的特殊性是必不可少的。從放置爪子直到一個(gè)爪子第一次完全移去(下降潛伏期)之間的時(shí)間間隔經(jīng)過測(cè)量最大為120秒。被評(píng)價(jià)的選擇性A2A腺苷拮抗劑以0.03到3毫克/千克的劑量在對(duì)動(dòng)物進(jìn)行打分之前l(fā)-4小時(shí)進(jìn)行口服給藥。在大鼠中的中腦前腦束的6-OHDA病變規(guī)程A:在全部試驗(yàn)中使用稱重為275-300g的成年雄性Sprague-Dowley大鼠(CharlesRiver,Calco,Como，Italy)。將大鼠以每籠四只進(jìn)行圈養(yǎng)，60自由攝取食物和水，處在受控溫度和12小時(shí)的照明/黑暗循環(huán)下。術(shù)前一天使大鼠禁食一整夜，但不限制水的攝入。根據(jù)Ungerstedt等人所述的方法(BrainResearch,24，485-493,1970;EuropeanJournalofPharmacology,5，107-110,1968)以微小的改變進(jìn)行中腦前腦束的單側(cè)6-羥基多巴胺(6-OHDA)病變。簡(jiǎn)而言之，在注射6-OHDA之前30分鐘將動(dòng)物用水合氯醛(400mg/kg，ip)麻醉并用地昔帕明(10mpk,ip)進(jìn)行處理以便阻斷毒素被產(chǎn)生去甲腎上腺素的末梢所攝取。然后，將動(dòng)物放置于立體定位框架中。根據(jù)Pdlegrino等人的圖譜(AStereotaxicAtlasoftheRatBrain，1979，NewYork:PlenumPress),將頭骨上方的皮膚顯現(xiàn)出來并取得立體定位坐標(biāo)[從前囟向后-2.2(AP)，從前囟向外側(cè)+1.5(ML),從硬膜向腹側(cè)7.8(DV)]。然后將轉(zhuǎn)孔放置在病變位置上方的頭骨內(nèi)，并將與Hamilton注射器連接的針向下伸進(jìn)左MFB。然后將8嗎的6-OHDA-HC1溶于4(iL的含0.05%的作為抗氧化劑的抗壞血酸的鹽水中，并使用輸液泵以恒定流速1|iL/l分鐘進(jìn)行灌注。在另外5分鐘后除去針，將手術(shù)傷口縫合，使動(dòng)物恢復(fù)2周。在病變后兩周，對(duì)大鼠給予左旋多巴(50mg/kg，ip)和芐絲肼(25mg/kg，ip)，并且根據(jù)通過自動(dòng)旋轉(zhuǎn)流量計(jì)(啟動(dòng)試驗(yàn)(primingtest))在2小時(shí)試驗(yàn)期間內(nèi)定量表示的全對(duì)側(cè)旋轉(zhuǎn)數(shù)進(jìn)行選擇。任何未表現(xiàn)至少200整圈/2小時(shí)的大鼠不被包括在該研究?jī)?nèi)。被選擇的大鼠在啟動(dòng)試驗(yàn)后接受供試藥物3天(最大多巴胺受體超敏感性)。在注射亞閾值劑量的左旋多巴L-DOPA(4mpk，ip)和芐絲肼(4mpk,ip)并評(píng)價(jià)旋轉(zhuǎn)行為之前在不同時(shí)間點(diǎn)(gP，1、6和12小時(shí))，口服給予在l-30毫克/千克的劑量下的新的A2A受體拮抗劑。規(guī)程B:在全部試驗(yàn)中使用稱重為255±15g的成年雄性Sprague-Dowley大鼠(HarlanUKltd.,Bicester,Oxon，UK)。將大鼠以每籠最多5只進(jìn)行圈養(yǎng)，對(duì)動(dòng)物無限制地飼喂RM1(E)SQC(SpecialDietsServices,Witham，UK)的膨脹嚙齒動(dòng)物食物，并允許大鼠自由攝取水，處在受控溫度和12小時(shí)的光照-黑暗循環(huán)的條件下。通過最初在占最終體積的大約10%的媒介物(即丙二醇/聚乙二醇(PEG400)/葡萄糖(D5W)-15/15/70體積％)中用研缽和研杵對(duì)已知量的供試化合物進(jìn)行濕磨而將供試化合物配制用于劑量給藥。當(dāng)被適當(dāng)?shù)貪駶?rùn)后，加入其余媒介物的大約30%，攪拌達(dá)10分鐘，然后進(jìn)行聲處理大約5分鐘。使用剩余的媒介物重復(fù)這一步驟重復(fù)兩次，以提供0.6、2和6mg/mL的均勻懸浮液。未使用校正因子。所有的供試物質(zhì)制劑是澄清到淺褐色的懸浮液，在室溫下避光保存直到劑量給藥之前。供試化合物的劑量為5mL/kg以分別提供3、10和30mg/kg的劑量。通過在0.9%w/v氯化鈉(BaxterHealthcareLtd.，UK)中溶解已知量的鹽酸阿樸嗎啡(HCl)半水化合物(Sigma，UK)以獲得澄清的、無色的0.02mg/mL的溶液而對(duì)鹽酸阿樸嗎啡(HC1)半水化合物進(jìn)行配制用于劑量給藥。使用1.03的校正因數(shù)使得能夠?qū)C1阿撲嗎啡的劑量相對(duì)于水含量進(jìn)行校正。所有的制劑在劑量給藥當(dāng)天都是新制備的，在室溫下避光保存直到使用為止。阿撲嗎啡的劑量是1mL/kg。通過在無菌的包含抗壞血酸(AldrichChemicalCo.，UK)的0.9%w/v氯化鈉中溶解已知量的6-0HDA氫溴酸鹽(HBr,Sigma，UK)以產(chǎn)生3mg/mL的溶液而對(duì)6-OHDA氫溴酸鹽進(jìn)行配制。通過在無菌水(BaxterHealthcare,UK)中溶解已知量的鹽酸地昔帕明(Sigma,UK)以得到25mg/mL的溶液而對(duì)鹽酸地昔帕明進(jìn)行配制用于給藥。通過在無菌水中溶解已知量的鹽酸帕吉林(Sigma，UK)以得到50mg/mL的溶液而對(duì)鹽酸帕吉林進(jìn)行配制用于給藥。在配制6-OHDA、鹽酸地昔帕明或鹽酸帕吉林期間未采用校正因子。所有的溶液在手術(shù)當(dāng)天都是新制備的，在室溫下避光保存直到使用為止D在用在氧氣中的異氟醚將大鼠麻醉之前立刻對(duì)每只大鼠給予一定劑量的鹽酸地昔帕明(25mg/kgi.p.)和鹽酸帕吉林(50mg/kgi.p.)。在對(duì)頭皮進(jìn)行刮剃處理后，根據(jù)Paxinos和Watson(1986)的圖譜將頭固定在立體定位框架內(nèi)。制造中線縱切口，將頭皮片巻起以顯露頭骨的表面。在手術(shù)顯微鏡的幫助下，在覆蓋左前腦內(nèi)側(cè)束的位置(立體定位坐標(biāo)從前囟AP-3.8mm;L1.0mm)轉(zhuǎn)出小型轉(zhuǎn)孔。將注射套管的端部(用灌流液回填)下降到頭骨表面以下8mm的深度，從而該端部位于前腦內(nèi)側(cè)束內(nèi)。在5分鐘內(nèi)注射6-OHDAHBr(6pg，在2pL中)，并使套管留在原地歷時(shí)另外5分鐘。在除去套管后，用縫線將頭皮傷口進(jìn)行縫合。在從麻醉狀態(tài)恢復(fù)之前，對(duì)動(dòng)物給予0.2mg/kg的Metacam，并在隨后的恢復(fù)期間以每組最多3只進(jìn)行圈養(yǎng)，并使所述動(dòng)物在開始進(jìn)行行為試驗(yàn)之前恢復(fù)至少14天。為了防止動(dòng)物在病變后恢復(fù)的最初失重期間的整體狀況不顯著惡化，使每只大鼠攝取向日葵籽、葡萄干、新鮮的香蕉塊、谷類食品(Weetabix)和RM1(E)SQC，其在脫水的情況下被浸在溫水和皮下流體中。使用15-通道Rotometry系統(tǒng)(LeticaScientificInstruments,Barcelona,Spain)進(jìn)行回旋試驗(yàn)。在用阿撲嗎啡進(jìn)行行為試驗(yàn)之前，將每只大鼠放置于位于旋轉(zhuǎn)測(cè)量碗(直徑24cm)內(nèi)的swivel-harness中并使其自發(fā)旋轉(zhuǎn)5分鐘。對(duì)于每只大鼠，從逆時(shí)針旋轉(zhuǎn)中減去順時(shí)針旋轉(zhuǎn)得到凈自發(fā)同偵ij(逆時(shí)針)旋轉(zhuǎn)。在自發(fā)旋轉(zhuǎn)之后立刻用鹽酸阿撲嗎啡(0.3mg/kgi.p.)對(duì)每只大鼠進(jìn)行試驗(yàn)。順時(shí)針旋轉(zhuǎn)和逆時(shí)針旋轉(zhuǎn)在阿撲嗎啡給藥后的60分鐘內(nèi)被自動(dòng)取對(duì)數(shù)。根據(jù)給藥前的旋轉(zhuǎn)測(cè)量試驗(yàn)的對(duì)側(cè)基準(zhǔn)值，在給藥前將動(dòng)物任意地分配到治療組(14天PO)。對(duì)動(dòng)物如此進(jìn)行分配從而使得在所有治療組中的平均阿撲嗎啡應(yīng)答近似相等。在阿撲嗎啡給藥后的60分鐘內(nèi)，只有旋轉(zhuǎn)》200次的動(dòng)物才被包含在該研究中。在PO約第21天和第30天通過強(qiáng)飼法使每只被分配的動(dòng)物接受單一腹膜內(nèi)劑量的供試化合物或媒介物(急性治療劑量)。在大約第28天和第29天通過強(qiáng)飼法使每只動(dòng)物接受2次腹膜內(nèi)劑量，并且每次注射間隔約8小時(shí)(慢性治療劑量)。在PO約第28天和第30天，在對(duì)每只動(dòng)物給予閾劑量的鹽酸阿撲嗎啡(0.02mg/kgi.p.)后立刻進(jìn)行旋轉(zhuǎn)行為的評(píng)價(jià)。在供試化合物或媒介物給藥后約卯分鐘進(jìn)行行為試驗(yàn)以考察治療效果。作為本發(fā)明的示例，實(shí)施例4、29和30的化合物分別以約lnM、約28nM和約5nM的Ki值與人腺苷A2A受體相結(jié)合。另外，如圖1所示，實(shí)施例30的化合物在30mg/kg劑量下在用閾劑量的阿撲嗎啡(0.02mg/kgi.p.)進(jìn)行攻擊的6-0HDA病變大鼠中進(jìn)行試驗(yàn)時(shí)表現(xiàn)出對(duì)側(cè)旋轉(zhuǎn)數(shù)的顯著增加(228士38;p<0.05)。本文公開的實(shí)施例意在說明本發(fā)明而不被認(rèn)為對(duì)本發(fā)明構(gòu)成限制。如果沒有另外說明的話，則所有的蒸發(fā)在減壓條件下進(jìn)行，優(yōu)選在約10mmHg到100mmHg之間進(jìn)行p最終產(chǎn)品、中間體和起始材料的結(jié)果通過標(biāo)準(zhǔn)的分析方法證實(shí)，例如微量分析、熔點(diǎn)(m.p.)和光譜特征，例如MS、IR和NMR。使用的縮寫是本領(lǐng)域中那些常用的縮寫。實(shí)施例17-(2-(4-(2,5-二氟苯基)哌嗪-l-基)乙基)-2-(呋喃-2-基)-7H-吡咯并[3,2-e〗[l,2,4]三唑并[l,5-c]嘧啶陽5-胺，方法AA.7-[2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙基]-4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺64向(TC的NaH(0.618g，15.45mmol)在無水DMF(15mL)中的懸浮液中慢慢加入4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-胺(2g,11.86mmol)在5mL的無水DMF中的溶液，混合物在該溫度下在氮?dú)庵袛嚢?5分鐘，然后在0。C加入(2-溴乙氧基)-叔丁基二甲基硅烷(4.0mL，18.64mmol)，混合物在室溫?cái)嚢柽^夜，將反應(yīng)混合物傾入到水中，并用乙酸乙酯提取(EtOAc;4次)，有機(jī)層用無水硫酸鎂(MgS04)干燥，過濾并真空濃縮，粗產(chǎn)物使用EtOAc/環(huán)己烷(l/l)作為洗脫液進(jìn)行急驟色譜純化，得到7-[2-(叔丁基二甲基甲硅垸基氧基)乙基]-4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-胺，為白色針狀物L(fēng)C/MS(M+l=327).!HNMR(CDC13,400MHz)5-0.08(s，6H),0.84(s,9H)，3.88(t,2H,J=5.2Hz),4.17(t，2H，J=5.2Hz)，4.89(s，2H,NH2),6.35(d,1H,J=3.6Hz),6.96(d,1H,J=16Hz)。B.呋喃-2-甲酸N'-口-氨基-7-[2-(叔丁基二甲基甲硅垸基氧基)乙基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-酰肼標(biāo)題A化合物，將7-[2-(叔丁基二甲基甲硅垸基氧基)乙基]-4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-胺(100mg,0.3mmol)和2-糠酸酰肼(76mg，0.6mmol)聚集在3mL正丁醇中，混合物在120'C在氮?dú)庵袛嚢?小時(shí)，真空蒸發(fā)溶劑，使用EtOAc/MeOH(95/5)作為洗脫液對(duì)殘余物進(jìn)行急驟色譜純化，得到呋喃-2-甲酸N'-《2-氨基-7-[2-(叔丁基二甲基甲硅垸基氧基)乙基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-酰肼LC/MS(M+l=417).'HNMR(CDCI3,400MHz)5-0.08(s，6H),0.84(s,9H),3.85(t,2H,J=4.8Hz)，4.12(t，2H,J=4.8Hz),4.81(brs,2H，NH2)，6.26(d,1H,J=2.4Hz),6.51(m,1H),6.74(d，1H,J=2..4Hz),7.20(d，1H,J=2.8Hz),7.27(d，1H，J=2.8Hz)，7.49(s，1H)。C.2-(5-氨基-2-(呋喃-2-基)-7H-吡咯并[3,2-e][l，2,4]三唑并[l，5-c]嘧啶-7-基}乙醇標(biāo)題B化合物2-甲酸N'-口-氨基-7-[2-(叔丁基二甲基甲硅垸基氧基)乙基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基》-酰肼(2g,4.8mmo1)、N,O-二(三甲基甲硅烷基)乙酰胺(6.10g,30mmol)和5mL的六甲基二硅氮化物的混合物在120'C加熱過夜，在真空除去揮發(fā)物后，將殘余物溶于10mL的EtOH中，并在0'C加入2mL的6N的鹽酸水溶液(HCl)，將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?.5小時(shí)，過濾收集沉淀物，得到2-{5-氨基-2-(呋喃-2-基)-7H-吡咯并[3,2-e][l,2,4]三唑并[l，5-c]嘧啶-7-基〉乙醇，為白色固體LC/MS(M+l=285).&NMR(DMSO-d6,400MHz)S3.74(t,2H,J=6.4Hz)，4.18(t,2H,J=6,4Hz),6.59(d,1H,J=3.6Hz),6.72(m,1H),7.13(d,1H，J=3.6Hz),7.21(d，1H，J=3.2Hz)，7.51(brs,2H,NH2),7.92(s,1H)。D.2-(5-氨基-2-(呋喃-2-基)-7H-吡咯并[3,2-e][l,2，4]三唑并[l,5-c]嘧啶-7-基}乙基甲垸磺酸酯在(TC向標(biāo)題C化合物2-(5-氨基-2-(呋喃-2-基)-7H-吡咯并[3,2-e][l,2,4]三唑并[l，5-c]嘧啶-7-基〉乙醇(15g,5.28mmol)在45mL的無水THF中的溶液中加入75mL的TEA、75mL的吡啶和甲烷磺酰氯(0.6mL,7.75mmol)?；旌衔镌谑覝卦诘?dú)庵袛嚢?2小時(shí)，真空蒸發(fā)溶劑，使用EtOAC作為洗脫液對(duì)殘余物進(jìn)行急驟色譜純化，得到2-{5-氨基-2-(呋喃-2-基)-7H-吡咯并[3,2-e][l,2,4]三唑并[l,5-c]嘧啶-7-基)乙基甲烷磺酸酯，為白色固體LC/MS(M+l=363.4).&NMR(DMSO-d6，400MHz)53.07(s,3H),4.47(t，2H，J=5.2Hz),4.59(t，2H，J=5.2Hz),6.65(d,1H，J=3.6Hz)，6.72(dd,1H,J=3.2Hzand1.6Hz)，7.18(d,1H,J=3.6Hz),7.20(d,1H,J=3.2Hz)，7.60(s，2H),7.92(d,1H,J=1.2Hz)。E.l-(2，5-二氟苯基)哌嗪鹽酸鹽將0.03摩爾的2，5-二氟苯胺和0.03摩爾的二-(2-氯乙基)胺鹽酸鹽懸浮在50mL的二甲苯和15mL的NMP中，在攪拌的同時(shí)將混合物在13(TC加熱25小時(shí)，然后將其冷卻到室溫，并蒸發(fā)溶劑。將殘余物溶于水并加入1當(dāng)量的2N的氫氧化鈉水溶液(NaOH)，混合物用二氯甲烷(DCM)提取，有機(jī)層用無水MgS04干燥，過濾并真空蒸干，將殘余66物溶于丙酮并加入在乙醚(Et20)中的1當(dāng)量的HC1，過濾收集沉淀的產(chǎn)物并從異丙醇重結(jié)晶，得到l-(2,5-二氟苯基)哌嗪鹽酸鹽m.p.195°C.LC/MS(M+l=199.1).&NMR(DMSO-d6,400MHz)S3.22(m,4H),3.28(m,4H),6.83(m,1H),6.97(m,1H),7.22(m，1H),9.46(brs,NH).F.7-(2-(4-(2,5-二氟苯基)哌嗪-l-基)乙基)-2-(呋喃-2-基)-7H-吡咯并[3,2-e][l,2,4]三唑并[l,5-c]嘧啶-5-胺向標(biāo)題D化合物2-(5-氨基-2-(呋喃-2-基)-7H-吡咯并[3,2-e][1,2,4]三唑并[l,5-c]嘧啶-7-基〉乙基甲烷磺酸酯(0.06g，0.165mmol)在無水DMF(5mL)中的溶液中加入標(biāo)題E化合物l-(2,5-二氟苯基)哌嗪鹽酸鹽(0.33mmol)和0.06mL的DIEA，并將溶液在IO(TC攪拌5小時(shí)，將反應(yīng)混合物冷卻到室溫，并減壓除去溶劑。向殘余物中加入乙腈并將溶液在6(TC攪拌0.5小時(shí)，然后將溶液冷卻到室溫，過濾收集得到的固體，得到7-(2-(4-(2，5-二氟苯基)哌嗪-l-基)乙基)-2-(呋喃-2-基)-7H-吡咯并[3,2-e][l,2,4]三唑并[l，5-c]嘧啶-5-胺LC/MS(M+l=465.2).NMR(DMSO-d6，400MHz)S2.64(m,4H),2.76(t，2H,J=64Hz),3.01(m,4H),4.28(t,2H,J=6.4Hz),6.60(d，1H,J=3.2Hz),6.72(m,1H),6.75(m,1H),6.80-6.85(m,1H),7.12(m,1H),7.18(m，2H),7.51(brs,2H),7.91(s,1H).元素分析(C23H22F2N80)計(jì)算值C,59.48;H,4.77;F,8.18;N,24.12;O，3.44.實(shí)測(cè)值C,59.45;H,4.70;N，24.19。7-(2-(4-(2,4-二氟芐基)哌嗪-l-基)乙基)-2-(呋喃-2-基)-7H-吡咯并[3,2-e][l,2,4]三唑并[l,5-c]P密啶-5-胺，方法AA.4-(2,4-二氟芐基)哌嗪-l-甲酸叔丁基酯將2,4-二氟苯甲醛(3.0g，21.1mmol)和哌嗪小甲酸叔丁基酯(4.3實(shí)施例2g，23.1mmol)在30mL的無水DCM中的混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)，并在攪拌下分份加入NaHB(OAc)3(6.7g,31.6mmol)。加料后，將反應(yīng)混合物在室溫進(jìn)一步攪拌過夜。加入水并用DCM對(duì)得到的混合物提取兩次。有機(jī)層用無水硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮，得到4-(2，4-二氟芐基)哌嗪-l-甲酸叔丁基酯，為無色油狀物&NMR(CDCI3,400MHz)S1.46(s，9H),2.40(m,4H)，3.42(m,4H)，3.54(s，2H)，6.78(dt,1H，J=10.0Hz和2.4Hz),6.85(dt,1H,J=8.4Hz和2.4Hz),7.33(dd，1H,J=15.2Hz和8.0Hz)。B.4-(2,4-二氟芐基)哌嗪二鹽酸鹽向0°C的6.2g(19.85mmol)的標(biāo)題A化合物4-(2，4-二氟芐基)哌嗪-l-甲酸叔丁基酯在50mL的DCM中的溶液中加入15mL的三氟乙酸，將反應(yīng)混合物回溫到室溫并攪拌1小時(shí)，并加入10mL的1N氫氧化鈉水溶液(NaOH)，混合物用2X100mL的DCM提取兩次，并且有機(jī)層用水洗滌，用無水硫酸鎂干燥并真空蒸干。將殘余物溶于DCM-Et20的混合物中并加入2當(dāng)量的在Et20中的HC1，過濾收集沉淀的固體并用丙酮洗滌，得到4-(2，4-二氟芐基)哌嗪二鹽酸鹽，為白色固體m.p二237°C.LC/MS(M+l=213.1).&NMR(DMSO-d6，400MHz)S3.44(m,8H),4.39(s，2H),7.25(dt,1H，J=8,4Hz和1,6Hz)，7.43(dt,1H，J=9.2Hz和2.0Hz)，7.84(dd，1H，J=15.2Hz和8.4Hz)，9.84(brs,NH).元素分析(CuHmF2N2，2HCI+0,251120)計(jì)算值C,45.61;H,5.74;CI，24.48;F,13.12;N,9.67;0,1.38.實(shí)測(cè)值C,45.56;H，5.90;N，9.68。C.7-(2-(4-(2,4-二氟芐基)哌嗪-l-基)乙基)-2-(呋喃-2-基)-7H-吡咯并[3，2-e][l，2，4]三唑并[l,5隱c]嘧啶-5-胺向?qū)嵤├?的標(biāo)題D化合物2-(5-氨基-2-(呋喃-2-基)-7H-吡咯并[3,2-e][l,2,4]三唑并[l，5-c]嘧啶-7-基〉乙基甲垸磺酸酯(0.06g,0.165mmol)在無水DMF(5mL)中的溶液中加入標(biāo)題B化合物4-(2,4-二氟芐基)哌嗪二鹽酸鹽(0.33mmol)和0.06mL的DIEA并將溶液在i00。C攪拌5小時(shí)，將反應(yīng)混合物冷卻到室溫，減壓除去溶劑。向殘余物中加入乙腈并將溶液在6(TC攪拌0.5小時(shí)。然后將溶液冷卻到室溫，過濾收集得到的固體，得到7-(2-(4-(2，4-二氟節(jié)基)哌嗪-l-基)乙基)-2-(呋喃隱2-基)-7H-吡咯并[3,2-e][l,2,4]三唑并[l,5-c]啼啶-5-胺LC/MS(M+l=478.2).&NMR(DMSO-d6,400MHz)52.30(m,4H),2.36(m，4H),2.67(t,2H,J=6.8Hz),3.47(s,2H),4.22(t,2H,J=6.8Hz)，6.58(d,1H，J=3.6Hz),6.72(m,1H),7.06(dt,1H,J=8.4Hz禾口2.0Hz),7.14(d,1H,J=3.2Hz),7.20(m,2H),7.42(dd，1H,J=15.2Hz和8.0Hz),754(brs,NH2)，7.93(s,1H).元素分析(C24H24F2N80+0.51120)計(jì)算值C,59.13;H，5.17;F,7.79;N,22.98;0,4.92.實(shí)測(cè)值C,58.84;H,4.97;N，22.63。實(shí)施例32-(呋喃-2-基)-7-(2-(4-((3-甲基苯并[b]噻吩-2-基)甲基)哌嗪-l-基)乙基)-7H-吡咯并[3,2-e][l，2,4]三唑并[l,5-c]嘧啶-5-胺，方法AA.4-((3-甲基苯并[b]噻吩-2-基)甲基)哌嗪-l-甲酸叔丁基酯向3-甲基苯并[b]噻吩-2-甲醛(0.029摩爾)在無水DCM(100mL)中的溶液中加入哌嗪-l-甲酸叔丁基酯(0.0319摩爾)，并將混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)。分份加入0.042摩爾的NaBH(0Ac)3,并將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢柽^夜。將得到的溶液真空濃縮，將殘余物在DCM和碳酸氫鈉水溶液之間分配。分離有機(jī)相，用水洗滌，干燥(MgS04)并真空蒸發(fā)。在硅膠上使用DCM/MeOH(9/1)洗脫對(duì)殘余物進(jìn)行柱色譜法純化，得到4-((3-甲基苯并[b]噻吩-2-基)甲基)哌嗪-l-甲酸叔丁基酯.B.l-((3-甲基苯并[b]噻吩-2-基)甲基)哌嗪二鹽酸鹽將標(biāo)題A化合物4-((3-甲基苯并[b]應(yīng)吩J-基)甲基)哌嗪-l-甲酸叔丁基酯溶于無水DCM(50mL)中，并在0匸加入5當(dāng)量的TFA。將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)。真空蒸發(fā)溶劑后，將殘余物在Et20中研磨，過濾收集形成的沉淀物，用EtOH洗滌并在4(TC的真空箱中干燥過夜，得到吸濕性固體。該固體用碳酸氫鈉溶液處理，用EtOAc提取。將有機(jī)層真空蒸發(fā)，將殘余物溶于Et20中并用在Et20中的鹽酸溶液處理。過濾收集沉淀的固體并進(jìn)行干燥，得到l-((3-甲基苯并[b]噻吩-2-基)甲基)哌嗪二鹽酸鹽LC/MS(M+l=247.1).&應(yīng)R(DMSO-d6,200MHz)52.48(s,3H),3.39(m，4H),3.54(m，4H)，4.63(s，2H)，7.45(m,2H)，7.84(d，1H,J=7.2Hz)，7.95(d,1H，J=7.2Hz)，9.52(brs,NH).元素分析((:141118>^82HCI)計(jì)算值C，52.66;H，6.31;Cl,22.21;N，8.77;S，10.04,實(shí)測(cè)值C,52.70;H,6.58;N,8.77;S,9.70。C.2-(呋喃-2-基)-7-(2-(4-((3-甲基苯并[b]噻吩-2-基)甲基)哌嗪-l-基)乙基)-7H-吡咯并[3，2-e][l，2，4]三唑并[l,5-c]嘧啶-5-胺向?qū)嵤├?的標(biāo)題D化合物2-(5-氨基-2-(呋喃-2-基)-7H-吡咯并[3,2-e][l,2,4]三唑并[l,5-c]嘧啶-7-基〉乙基甲垸磺酸酯(0.06g,0.165mmol)在無水DMF(5mL)中的溶液中加入標(biāo)題B化合物l-[(3-甲基苯并[b]噻吩-2-基)甲基]哌嗪二鹽酸鹽(0.33mmol)和0.06mL的DIEA，并將溶液在10(TC攪拌5小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻到室溫，并減壓除去溶劑。向殘余物中加入乙腈并將溶液在6(TC攪拌0.5小時(shí)，然后將溶液冷卻到室溫，過濾收集得到的固體，得到2-(呋喃-2-基)-7-(2-(4-((3-甲基苯并[b]噻吩-2-基)甲基)哌嗪-l-基)乙基)-7H-吡咯并[3，2-e][l，2，4]三唑并[l,5-c]P密啶-5-胺LC/MS(M+l=513.2).'HNMR(DMSO-d6，400MHz)S2.32(s，3H)，2.50(m，8H)，2.69(t，2H,J=6.4Hz),3.72(s，2H),4.23(t,2H,J=6.4Hz),6.58(d,1H，J=3.2Hz)，6.71(m，1H),7.15(d，1H,J=3.6Hz),7.18(d,1H,J=3.2Hz),7.28-7.38(m,2H)，7.50(brs,2H),7.68(d，1H，J=7.6Hz)，7.85(d，1H，J=7.6Hz)，7.92(d,1H,J=0.8Hz)。實(shí)施例4(4-(2-(5-氨基-2-(呋喃-2-基)-7H-吡咯并[3,2-e][i，2,4]三唑并[l,5-c]:嘧啶-7-基)乙基)哌嗪-l-基)(2,4-二氟苯基)甲酮，方法AA.4-(2,4-二氟苯甲酰基)哌嗪-l-甲酸叔丁基酯向3.0g(19mmol)的2，4-二氟苯甲酸和4mL的DIEA(1.2當(dāng)量)在40mL的無水DCM中的溶液中加入3.08g(1.2當(dāng)量)的HOBt禾B4.2g(22.55mmol)的哌嗪-l-甲酸叔丁基酯，并將混合物在室溫?cái)嚢?0分鐘。加入4.4g(11當(dāng)量)的EDCI并將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢柽^夜。加入水并將得到的混合物用DCM提取。有機(jī)層用無水硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮，得到4-(2,4-二氟苯甲?；?哌嗪-l-甲酸叔丁基酯，為黃色油狀物&NMR(CDC13，400MHz)51.47(s,9H),3.30(m,2H),3.41(m，2H)，3.53(m,2H),3.76(m,2H),6.86(dt，1H,J=8.8Hz和0.8Hz),6.97(dt,1H，J=8.8Hz和0.8Hz),7.41(dd，1H,J=14.4Hz和7.2Hz)。B.(2,4-二氟苯基)哌嗪-l-基-甲酮鹽酸鹽與實(shí)施例2的標(biāo)題B類似的方式獲得標(biāo)題化合物(2,4-二氟苯基)哌嗪-l-基-甲酮鹽酸鹽。m.p.=227。C.LC/MS(M+l=227.1).&雇R(DMSO-d6,400MHz)S3.05(m,2H),3.17(m,2H),3.50(m，2H),3.87(m,2H),7.23(dt,1H,J=8.4Hz和2.0Hz)，7.41(dt,1H,J=92Hz和2.0Hz):7.58(dd,1H,J=15.2Hz和7.2Hz),9.59(brs，NH).元素分析(CuH2F2N20HC1+0.251120)計(jì)算值C,49.45;H,5.09;Cl,13.27;F,14.22;N,10.48;O，7.48.實(shí)測(cè)值C,49.38;H,5.15;N,10.51。C.(4-(2-(5-氨基-2-(呋喃-2-基)-7H-吡咯并[3,2-e][l，2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-7-基)乙基)哌嗪-l-基)(2,4-二氟苯基)甲酮向?qū)嵤├?的標(biāo)題化合物2-(5-氨基-2-(呋喃-2-基)-7H-吡咯并[3，2-e][l,2,4]三唑并[l，5-c]嘧啶-7-基〉乙基甲垸磺酸酯(0.06g,0.165mmol)在無水DMF(5mL)中的溶液中加入標(biāo)題B化合物(2，4-二氟苯基)哌嗪-l-基-甲酮鹽酸鹽(0.33mmol)和0.06mL的DIEA，并將溶液在10(TC攪拌5小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻到室溫，并減壓除去溶劑。向殘余物中加入乙腈并將溶液在60。C攪拌0.5小時(shí)。然后將溶液冷卻到室溫，并過濾收集得到的固體，得到(4-(2-(5-氨基-2-(呋喃-2-基)-7H-吡咯并[3,2-e][l，2,4]三唑并[l，5-c]嘧啶-7-基)乙基)哌嗪-l-基)(2,4-二氟苯基)甲酮LC/MS(M+l=493.1).丄HNMR(DMSO-d6，400MHz)52.42(m，2H),2.72(t，2H，J=6.0Hz)，3.17(m,2H),3.34(m,2H),3.60(m，2H),4.25(t,2H,J=6.0Hz),6.59(d，1H，J=3.2Hz),6.72(m,1H),7.18(m，3H),7.38(m,1H),7.46(m，1H),7.54(brs，2H，NH2),7.93(s,1H).元素分析(€24112^2&02+0.51120)計(jì)算值C,57.48;H，4.62;F,7.58;N,22.34;0,7.98.實(shí)測(cè)值C，57.40;H,4.46;N，22.29。實(shí)施例5l-(4-(2-(5-氨基-2-(呋喃-2-基)-7H-吡咯并[3，2-e][l，2,4]三唑并[l,5-c]嘧啶-7-基)乙基)哌嗪-l-基)-2-(2,4-二氟苯基)乙酮，方法AoNH2A.(2，4-二氟苯基)哌嗪-1-基-乙酮鹽酸鹽與實(shí)施例4的標(biāo)題B化合物類似的方式從2,4-二氟苯基乙酸開始獲得標(biāo)題A化合物(2，4-二氟苯基)哌嗪-l-基-乙酮鹽酸鹽m.p.=228°C.LC/MS(M+l=241.1).'HNMR(DMSO-d6,權(quán)MHz)S3.04(m,2H),3.13(m,2H),3.69(m，2H)，3.78(m，2H)，3.79(s，2H)，7.04(dt,1H,J=8.4Hz和2.4Hz),7.19(dt，1H,J=9.6Hz和2.4Hz)，7.29(dd,1H,J=15.2Hz和8.4Hz)，9.60(brs，NH).元素分析(01211142:^0，HCI)計(jì)算值C,52.09;H，5.46;CI,12.81;F,13.73;N，10.12;O,5.78.實(shí)測(cè)值C,52.00;H,5.50;N，10.13。B.l-(4-(2-(5-氨基-2-(呋喃-2-基)-7H-吡咯并[3,2-e][l,2,4]三唑并嘧啶-7-基)乙基)哌嗪-l-基)-2-(2,4-二氟苯基)乙酮72向?qū)嵤├?的標(biāo)題化合物2-(5-氨基-2-(呋喃-2-基)-7H-吡咯并[3,2-e][l，2，4]三唑并[l，5-c]嘧啶-7-基〉乙基甲烷磺酸酯(0.06g，0.165mmol)在無水DMF(5mL)中的溶液中加入標(biāo)題A化合物(2,4-二氟苯基)哌嗪-l-基-乙酮鹽酸鹽(0.33mmol)和0.06mL的DIEA，并將溶液在10(TC攪拌5小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻到室溫，并減壓除去溶劑。向殘余物中加入乙腈并將溶液在6(TC攪拌0.5小時(shí)。然后將溶液冷卻到室溫，并過濾收集得到的固體，得到l-(4-(2-(5-氨基-2-(呋喃-2-基)-7H-吡咯并[3,2-e][l,2，4]三唑并[l,5-c]嘧啶-7-基)乙基)哌嗪-l-基)-2-(2,4-二氟苯基)乙酮LC/MS(M+l=507.2).^NMR(DMSO-d6,400MHz)S2.45(m,4H)，2.72(t,2H,J=6.4Hz)，3.43(m,2H),3,48(m,2H),3.69(s，2H)，4.26(t，2H,J=6.4Hz),6.59(d,1H,J=32Hz)，6.71(m，1H),7.01(dt，1H,J=8.4Hz和1.6Hz),7.17(m,3H),7.28(m，1H)，7,49(brs,2H,NH2),7.91(s，1H).元素分析(C25H24F2Ns02+1/3HP)計(jì)算值:C,58.59;H,4.85;F，7.41;N,21.86;0,7.28.實(shí)測(cè)值C，5873;H，5.06;N,21.22。實(shí)施例6l-(4-(2-(5-氨基-2-(呋喃-2-基)-7H-吡咯并[3，2-e][l,2，4]三唑并[l，5-c]嘧啶-7-基)乙基)哌嗪-l-基)-3-(2,4-二氟苯基)丙烷-l-酮，方法AO，2A.(2,4-二氟苯基)哌嗪-1-基-丙酮鹽酸鹽在大氣壓力下將5.0g(27.15mmol)的3-(2，4-二氟苯基)丙烯酸在EtOH(50mL)中的溶液用Pt02催化劑氫化并在室溫下攪拌過夜。在過濾除去催化劑后，真空濃縮濾液，得到3-(2，4-二氟苯基)丙酸，為白色固體m.p.104。C.^NMR(CDC13,400MHz)52.67(t,2H,J=7.6Hz),2.94(t,2H，J=7.6Hz),6.80(m,2H)，7.18(dd,1H,J=14.8Hz禾口8.0Hz)。與實(shí)施例4的標(biāo)題B類似的方式獲得標(biāo)題A化合物(2,4-二氟苯基)哌嗪-l-基-丙酮鹽酸鹽，為白色固體m.p=221°C.LC/MS(M+l=255.1).NMR(DMSO-d6，400MHz)52.66(t，2H，J=7.6Hz)，2.81(t，2H,J=7.6Hz),3.01(m，2H)，3.05(m，2H),3.69(m,4H)，7.02(dt,1H，J=8.4Hz和2.4Hz),7.18(dt，1H,J=10.0Hz和28Hz),7.29(dd，1H,J=15.6Hz和8..8Hz),9.65(brs，NH).元素分析(C^Hi6F2N20HCI+0.21120)計(jì)算值C,53.05;H,5.96;CI，12.04;F,12.91;N,9.52;0,6.52.實(shí)測(cè)值C,53.01;H，5.96;N，9.74。B.l-(4-(2-(5-氨基-2-(呋喃-2-基)-7H-吡咯并[3，2-e][l,2，4]三唑并[1,5-c]嘧啶-7-基)乙基)哌嗪-l-基)-3-(2，4-二氟苯基)丙烷-l-酮向?qū)嵤├?的標(biāo)題化合物2-(5-氨基-2-(呋喃-2-基)-7H-吡咯并[3，2-e][l，2，4]三唑并[l,5-c]嘧啶-7-基)乙基甲烷磺酸酯(0.06g，0.165mmol)在無水DMF(5mL)中的溶液中加入標(biāo)題A化合物(2,4-二氟苯基)哌嗪-l-基-丙酮鹽酸鹽(0.33mmol)和0.06mL的DIEA，并將溶液在10(TC攪拌5小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻到室溫，并減壓除去溶劑。向殘余物中加入乙腈并將溶液在60。C攪拌0.5小時(shí)。然后將溶液冷卻到室溫，并過濾收集得到的固體，得到l-(4-(2-(5-氨基-2-(呋喃-2-基)-7H-吡咯并[3,2-e][l,2,4]三唑并[l,5-c]嘧啶-7-基)乙基)哌嗪-l-基)-3-(2，4-二氟苯基)丙垸-l-酮LC/MS(M+l=521.2).&NMR(DMSO-d6,400MHz)，52.40(m，4H)，2.58(t,2H,J=7.2Hz),2.68(t,2H,J=6.4Hz),2.79(t，2H,J=7.2Hz),3.37(m，2H),3.41(m，2H),4.25(t，2H，J=6.4Hz)，6.59(d,1H，J=3.2Hz)，6.71(m，1H),6.99(dt,1H,J=8.4Hz和2.0Hz)，7.15(m,2H),7.18(d,1H,J=3.6Hz),7.36(m,1H)，7.49(brs,2H,麗2),7.91(s,1H).元素分析(C26H26F2N802+1/31120)計(jì)算值C，59.31;H,5.10;F,7.22;N,21.28;0,7.09.實(shí)測(cè)值C,59.16;H，481;N，20.98。實(shí)施例77-(2-(4-(2,4-二氟苯乙基)哌嗪-l-基)乙基)-2-(呋喃-2-基)-7H-吡咯并[3,2-e][l,2,4]三唑并[l,5-c]卩密啶-5-胺，方法A向15mL的2NBH3二甲硫醚在THF中的混合物中滴加0.35g(1.5mmol)的實(shí)施例5的標(biāo)題A化合物在10mL的無水THF中的溶液，將得到的混合物在室溫?cái)嚢柽^夜。將反應(yīng)混合物傾入到MeOH和鹽酸在異丙醇中的溶液中。在攪拌5分鐘后，真空蒸干溶劑并將殘余物在丙酮中研磨，得到l-(2,4-二氟苯乙基)哌嗪二鹽酸鹽，為白色固體m.p.-280°C.LC/MS(M+l=227.1).&NMR(DMSO-d6,400MHz)53.10(m，2H),3.34(m,4H),3.46(m,4H)，3.74(m,2H),7.09(dt,1H,J=8.4Hz和2.4Hz),7.26(dt，1H,J=10.0Hz和2.4Hz)，7.46(dd，1H，J=15.6Hz和8.8Hz),9.90(brs,NH).元素分析(Q2HwF2N22HCI+0.21120)計(jì)算值C,47載H,6.13;Cl,23.42;F，12.55;N，9.25;O，1.06.實(shí)測(cè)值C,47.64;H，5.94;N，9.33。B.7-(2-(4-(2,4-二氟苯乙基)哌嗪-l-基)乙基)-2-(呋喃-2-基)-7H-吡咯并[3,2-e][l,2，4]三唑并[l,5-c]嘧啶-5-胺向?qū)嵤├?的標(biāo)題化合物2-(5-氨基-2-(呋喃-2-基)-7H-吡咯并[3，2-e][l,2,4]三唑并[l,5-c]嘧啶-7-基)乙基甲垸磺酸酯(0.06g，0.165mmol)在無水DMF(5mL)中的溶液中加入標(biāo)題A化合物l-(2,4-二氟苯乙基)哌嗪二鹽酸鹽(0.33mmol)和0.06mL的DIEA，并將溶液在100。C攪拌5小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻到室溫，并減壓除去溶劑。向殘余物中加入乙腈并將溶液在60。C攪拌0.5小時(shí)。然后將溶液冷卻到室溫，并過濾收集得到的固體，得到7-(2-(4-(2，4-二氟苯乙基)哌嗪-l-基)乙基)-2-(呋喃-2-基)-7H-吡咯并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5-胺LC/MS(M+l=493.2).&NMR(CDCI3,400MHz)52.55(m,10H),2,78(t,4H,J=6.8Hz),4.28(t,2H,J=6.8Hz),5.67(s,2H)，6.58(d,1H,J=3.6Hz),6.73-6.80(m,3H),6.97(m,1H),7.15(m，1H),7.24(m,1H),7.61(s,1H)。實(shí)施例87-(2-(4-(3-(2，4-二氟苯基)丙基)哌嗪-1-基)乙基)-2-(呋喃-2-基)-7&吡咯并[3,2-e][l,2,4]三唑并[l，5-c]嘧啶-5-胺，方法AA.l-(3-(2，4-二氟苯基)丙基)哌嗪二鹽酸鹽與實(shí)施例7的標(biāo)題A化合物類似的方式通過還原實(shí)施例6的標(biāo)題A化合物獲得標(biāo)題A化合物l-(3-(2，4-二氟苯基)丙基)哌嗪二鹽酸鹽m.p,=245°C.LC/MS(M+l=241.1).'HNMR(DMSO-d6,400MHz)51.99(五重峰，2H,J=7.6Hz),2.65(t,2H,J=7.6Hz),3.15(m，2H)，3.27(m，2H)，3.44(m，4H),3.67(m，2H),7.06(dt，1H,J=8.4Hz和2.4Hz)，7.22(dt,1H,J=10.4Hz和2.4Hz)，7.40(dd,1H,J=15.6Hz和8.8Hz),9.85(brs,NH).元素分析(Q3H^F2N22HC1+0.51120)計(jì)算值C，48.46;H，6.57;CI,22.00;F,11.79;N，8.69;O，2.48.實(shí)測(cè)值C，48,22;H，6.45;N:8.68。B.7-(2-(4-(3-(2，4-二氟苯基)丙基)哌嗪-l-基)乙基)-2-(呋喃-2-基)-7H-吡咯并[3,2-e][l,2，4]三唑并[l,5-c]嘧啶-5-胺向?qū)嵤├?的標(biāo)題化合物2-(5-氨基-2-(呋喃-2-基)-7H-吡咯并[3，2-e][l,2,4]三唑并[l，5-c]嘧啶-7-基)乙基甲烷磺酸酯(0.06g，0.165mmol)在無水DMF(5mL)中的溶液中加入標(biāo)題A化合物l-(3-(2,4-二氟苯基)丙基)哌嗪二鹽酸鹽(0.33mmol)和0.06mL的DIEA，然后將溶液在10(TC攪拌5小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻到室溫，并減壓除去溶劑。使用DCM/MeOH/NH4OH-95/5.0/0.5作為洗脫液對(duì)粗產(chǎn)物進(jìn)行急驟色譜純化，得到7-(2-(4-(3-(2，4-二氟苯基)丙基)哌嗪-1-基)乙基)-2-(呋喃-2-基)-7H-吡咯并[3，2-e][l,2,4]三唑并[l,5-c]噴、啶-5-胺LC/MS(M+l=507.2).&NMR(DMSO-d6,400MHz)S1.66(五重峰，2H,J=7.2Hz),2.24(t,2H,J=7.2Hz),2.32(m,4H),2.45(m，4H),2.58(t，2H,J=7.2Hz),2.67(t,2H，J=6.4Hz)，4.22(t,2H,J=6.4Hz),6.58(d,1H,J-3.2Hz),6.71(m,1H),6.99(dt,1H，J=8.4Hz禾卩1.6Hz)，7.14(m,2H)，7.18(d，1H,J=3.2Hz),7.32(m，1H),7.48(brs,2H,NH2),7.91(s，1H).元素分析((^26112^2^0)計(jì)算值C，61.65;H,5.57;F，7.50;N,22.12;0,3.16.實(shí)測(cè)值C,61.38:H，5.66;N，22.07。實(shí)施例97-(2-(4-(2,4-二氟苯基)-1,4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)乙基)-2-(呋喃-2-基)-7H-吡咯并[3,2-e][l,2,4]三唑并[l,5-c]嘧啶-5-胺，方法AA.l-(2,4-二氟苯基)-l，4-二氮雜罩將2,4-二氟溴苯(2mmol)、1,4-二氮雜罩-1-甲酸叔丁基酯(3mmol)、Pd2(dba)3(0.04mmol,4mol%Pd,36mg)、BINAP(0.08mmol,50mg)、叔丁醇鉀(KO-t-Bu，2.8mmol，314mg)和甲苯(10mL)力卩入到烘箱干燥的并用氬氣吹掃約15分鐘的Schlenkflask中。然后將反應(yīng)混合物在氬氣下加熱到90'C直到所有的2.4-二氟溴苯通過GC分析確定被耗盡。然后將反應(yīng)混合物冷卻到室溫，用EtOAc(20mL)稀釋并過濾通過硅藻土墊。蒸發(fā)濾液，進(jìn)行硅膠柱色譜純化，得到4-(2,4-二氟苯基)丄4-二氮雜罩-l-甲酸叔丁基酯，其在DCM中用TFA進(jìn)行脫保護(hù)。將反應(yīng)混合物濃縮并用DCM提取殘余物兩次，得到l-(2,4-二氟苯基)_1,4-二氮雜苯，為黃色油狀物L(fēng)C/MS(M+l=213.31).NMR(CDC13,400MHz)51.82(brs,1H，NH)，1.91(五重峰，2H，J=6.0Hz)，2.97(t,2H，J=5.6Hz),3.05(t,2H,J=5.2Hz)，3.33(m，4H),6.70-6.87(m,3H)。B.7-(2-(4-(2，4-二氟苯基)-1，4-二氮雜環(huán)庚垸-1-基)乙基)-2-(呋喃-2-基)-7H-吡咯并[3,2-e][l,2,4]三唑并[l，5-c]嘧啶-5-胺向?qū)嵤├?的標(biāo)題D化合物2-(5-氨基-2-(呋喃-2-基)-7H-吡咯并[3,2-e][l,2,4]三唑并[l,5-c]嘧啶-7-基〉乙基甲垸磺酸酯(0.06g，0.165mmol)在無水DMF(5mL)中的溶液中加入標(biāo)題A化合物l-(2,4-二氟苯基)-l,4-二氮雜罩(0.33mmol)和0.06mL的DIEA，然后將溶液在100。C攪拌5小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻到室溫，并減壓除去溶劑。使用DCM/MeOH/NH4OH-95/5.0/0,5的混合物作為洗脫液對(duì)粗產(chǎn)物進(jìn)行急驟色譜純化，得到7-(2-(4-(2,4-二氟苯基)-l,4-二氮雜環(huán)庚烷-l-基)乙基)醫(yī)2-(呋喃-2-基)罷吡咯并[3,2-e][l，2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5-胺:LC/MS(M+l=479.01).4H畫R(DMSO-d6,400MHz)S1.82(m，2H),2.71(m，2H)，2.82(m，2H),2.88(t，2H，J=6.4Hz)，3.24(m,4H)，4.22(t，2H,J=6.4Hz)，6.57(d,1H，J=3.6Hz)，6.71(m，1H)，6.85-6.94(m，2H)，7.09(m，1H)，7.14(d，1H,J=3.6Hz),7.19(d,1H，J=3.2Hz)，7.51(brs,2H,NH2)，7.92(s,1H)。實(shí)施例107隱(2-(4-(2,4-.氟苯基)哌啶-l-基)乙基)-2-(呋喃-2-基)-7H-吡咯并[l,2，4]三唑并[l,5隱c]嘧啶-5-胺，方法A<formula>formulaseeoriginaldocumentpage78</formula>向?qū)嵤├?的標(biāo)題D化合物2-(5-氨基-2-(呋喃-2-基)-7H-吡咯并[3,2-e][l,2,4]三唑并[l,5-c]嘧啶-7-基〉乙基甲烷磺酸酯(0.06g,0.165mmol)在無水DMF(5mL)中的溶液中加入4-(2，4-二氟苯基)哌啶(0.33mmol)和0.06mL的DIEA，然后將溶液在IO(TC攪拌5小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻到室溫，并減壓除去溶劑。使用DCM/MeOH/NH4OH-95/5.0/0.5的混合物作為洗脫液對(duì)粗產(chǎn)物進(jìn)行急驟色譜純化，得到7-(2-(4-(2，4-二氟苯基)哌啶-l-基)乙基)-2-(呋喃-2-基)-7H-吡咯并[3,2-e][l,2，4]三唑并[1,5-c〗嘧啶-5-胺LC/MS(M+l=463.98).NMR(DMSO-d6,400MHz),51.68(m，4H),2.12(m，2H),2.55(m,1H)，2.73(t,2H，J=6.0Hz)3.04(m,2H)，4.26(t,2H,J=6.4Hz)，6.59(d,1H,J=3.6Hz)，6.71(m,1H)，7.09(m,1H),7.18(m，2H),7.26(m，1H)，7.33(m,1H),749(brs,2H,NH2)，7.91(s，1H)。實(shí)施例117-(2-(2,4-二氟苯氧基)乙基)-2-(呋喃-2-基)-7H-吡咯并[3，2-e][1，2，4]三唑并[l，5-c]嘧啶-5-胺，方法A向?qū)嵤├?的標(biāo)題D化合物2-(5-氨基-2-(呋喃-2-基)-7H-吡咯并[3,2-e][l,2,4]三唑并[l,5-c]嘧啶-7-基〉乙基甲垸磺酸酯(0.06g,0.165mmol)在無水DMF(5mL)中的溶液中加入2,4-二氟苯酚(0.33mmol)和0.06mL的DIEA，并將溶液在IOO'C攪拌5小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻到室溫，并減壓除去溶劑。向殘余物中加入乙腈并將溶液在6(TC攪拌0.5小時(shí)。然后將溶液冷卻到室溫，并過濾收集得到的固體，得到7-(2-(2，4-二氟苯氧基)乙基)-2-(呋喃-2-基)-7H-吡咯并[3,2-e][l，2,4]三唑并[l,5-c]噴啶-5陽胺LC/MS(M+l=397.1).&NMR(DM50-d6，400MHz)54.41(m,2H)，4.53(m，2H)，6.63(m，1H),6.72(m,1H)，6.99(m，1H)，7.23(m,4H)，7.55(brs,2H,NH2),7.92(s,1H).元素分析(C19H14F2N602+0.51120)計(jì)算值C,56.30;H，3.73;F，9.37;N,20.73;0,9.87.實(shí)測(cè)值C,56.36;H，3.59;N,18.51。實(shí)施例127-(2-(2，4-二氟苯基硫基)乙基)-2-(呋喃-2-基)-7H-吡咯并[3,2-e][l,2，4]三唑并[l，5-c]嘧啶-5-胺，方法A向?qū)嵤├?的標(biāo)題D化合物2-(5-氨基-2-(呋喃-2-基)-7H-吡咯并[3,2-e][l,2，4]三唑并[l,5-c]嘧啶-7-基》乙基甲垸磺酸酯(0.06g，0.165mmol)在無水DMF(5mL)中的溶液中加入2,4-二氟苯硫醇(0.33mmol)和0.06mL的DIEA，并將溶液在IO(TC攪拌5小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻到室溫，并減壓除去溶劑。向殘余物中加入乙腈并將溶液在60。C攪拌0.5小時(shí)。然后將溶液冷卻到室溫，并過濾收集得到的固體，得到7-(2-(2,4-二氟苯基硫基)乙基)-2-(呋喃-2-基)-7H-吡咯并[3,2-e][l,2,4]三唑并[l,5-c]嘧啶-5-胺LC/MS(M+l=412.91).NMR(DMSO-d6,400MHz)53.40(m，2H)，4.32(m,2H),6.56(m,1H),6.72(m,1H),7.05(m,1H)，7.12(m,1H)，7.22(m，2H),7.53(m，3H)，7.92(s，1H).元素分析(C函4F2N60S)計(jì)算值C,55.33;H,3.42;F，921;N,2038;0,3.88;S，7.77.實(shí)測(cè)值C,55.01;H,375;N,21.95;S,6.89。實(shí)施例137-(2-(2,4-二氟苯基氨基)乙基)-2-(呋喃-2-基)-7H-吡咯并[3,2-e][l,2,4]三唑并[l,5-c]嘧啶-5-胺，方法A向?qū)嵤├?的標(biāo)題D化合物2-(5-氨基-2-(呋喃-2-基)-7H-吡咯并[3,2-e][l，2,4]三唑并[l,5-c]嘧啶-7-基)乙基甲垸磺酸酯(0.06g,0.165mmol)在無水DMF(5mL)中的溶液中加入2,4-二氟苯胺(0.33mmol)和0.06mL的DIEA，然后將溶液在IO(TC攪拌5小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷對(duì)粗產(chǎn)物進(jìn)行HPLC純化，得到7-(2-(2，4-二氟苯基氨基)乙基)-2-(呋喃-2-基)-7H-吡咯并[3,2-e][l,2,4]三唑并[l，5-c]啼啶-5-胺:LC/MS(M+l=396.53)。實(shí)施例147-(2-(4-(2,4-二氟苯基)哌嗪-l-基)丙基)-2-(呋喃-2-基)-7H-吡咯并[3,2-e][l，2,4]三唑并[l，5-c]嘧啶曙5-胺，方法A向NaH(13.0mg,60wt。/o在礦物油中，0.3mmol)在2.0mL的無水DMF中的懸浮液中加入2,4-二氟苯基哌嗪(63mg,0.32mmol)。將溶液在室溫?cái)嚢?5分鐘后，加入l-(5-氨基-2-(呋喃-2-基)-7H-吡咯并[3，2-e][l,2,4]三唑并[l,5-c]嘧啶-7-基)丙垸-2-基甲烷磺酸酯(80mg,0.21mmol)在1.5mL的無水DMF中的溶液。將反應(yīng)在室溫在氮?dú)庀聰嚢?2小時(shí)。然而，通過LC/MS未見產(chǎn)品形成。然后將反應(yīng)在10(TC加熱12小時(shí)以通過LC/MS檢測(cè)到反應(yīng)完成。對(duì)粗反應(yīng)混合物進(jìn)行色譜純化，得到7-(2-(4-(2,4-二氟苯基)哌嗪-l-基)丙基)-2-(呋喃-2-基)-7H-吡咯并[3,2-e][l,2,4]三唑并[l,5-c]嘧啶-5-胺！HNMR(400MHz,CD2CI2)S1.05(d,3H，J=6.83Hz),2.62-272(m，2H),2.83-3.05(m,8H)，3.13-3.22(m,1H),4.10(dd，1H,J=14.06Hz和6.64Hz),4.27(dd,1H，J=13.96Hz和7.52Hz),6.61(dd,1H,J=3.51Hz禾卩1.76Hz),6.73(d,1H，J=3.51Hz),6.76-6.96(m,4H),7.00(d,1H,J=3.32Hz),7.22(dd,1H,J=3.51Hz和0.78Hz),7.63(dd,1H,J=1.76HZ和0.78Hz)。實(shí)施例157-(3-(^(2,4國(guó)二氟苯基)哌嗪-l-基)丁基口-(呋喃-2-基)-7H陽吡咯并[3,2-e][l,2,4]三唑并[l，5-c]嘧啶-5-胺，方法A與實(shí)施例14類似的方式制備標(biāo)題化合物]HNMR(400MHz:CD2CI2)S1.01(d,3H,J=6.64Hz),1.78-2.07(m,2H),2.47-2.67(m,3H):2.71-2.82(m,2H),2.94-3.12(m,5H),4.18-4.37(m,2H),5.54-5.75(m:2H),6.61(dd,1H，J=3.32Hz和1.76Hz),6.72(d,1H，J=3.32Hz):6.76-7.03(m,5H),7.20(d,1H,J=3.32Hz),7.63(s，IH)。實(shí)施例16與先前實(shí)施例所述類似的方法(方法A)制備以下化合物。表1:方法AR、實(shí)施例編號(hào)RIX/MS(M+l)'H麗RS(DMSO-d6)16-116-216-316-4甲基異丙基367.1395.2環(huán)戊基421.2環(huán)己基435.22.30(s,3H),2.49(m,4H),2.59(m,4H),2.79(t,2H，J=6.8Hz),4.28(t,2H，J=6,8Hz)，5.86(brs,2H，NH2)，6.59(d,1H，J=12Hz),6.80(m,1H),6.96(d,1H,J=12Hz)，7.25(m，1H),7,62(s，lH)a1.4(s,6H),2.57(m,8H)，2.63(m,1H),2.78(t,2H,J=6.4Hz)，4.28(t,2H，J=6.4Hz),5,67(brs,2H,NH2)，6.58(m,IH)，6.78(m,1H),6.96(d,1H,J=3.2Hz)，7.25(m，1H),7.62(s,lH)a1.29(m,2H),1.47(m,2H),1.58(m,2H),1.74(m,2H),2.38(m,8H),2,51(m，1H),2.65(m,2H),4.22(m,2H)，6.59(m，1H),6.72(m，1H),7.17(m，2H),7.25(brs,2H),7.92(s，1H)1.15(m,4H)，1.54(m，1H),1.70(m,4H),2.13(m，1H),2.45(m，9H)，2.50(t,2H,J=6.0Hz)，4.22(t,2H,J=6.0Hz),6.58(d,1H,J=3.2Hz)，6.71(m,1H),7.14(d，1H,J=3.6Hz),7.19(d，1H,J=3.2Hz)，7.49(brs,2H，NH2),7.91(s，1H)實(shí)施例編號(hào)RLC/MS(M+l)'H麗R5(DMSO-d6)16-5環(huán)庚基449.216-6環(huán)辛基463.216-7苯基429.216-82-氟苯基447.5616-916-1016-1116-1216-1316-14-氟苯基4-氟苯基2,3-二氟苯基2,6-二氟苯基2,4,6-三氟苯基4-氯苯基447.2447,2465.2465.2483.2463.11.22-1.50(m,8H),1.51-1.64(m，2H),1.65-1.75(m,2H),2.41(m,9H)，2.65(t,2H，J=6.0Hz)，4.22(t,2H,J=6.0Hz),6.58(d,1H，J=3.2Hz),6.72(m,1H),7.14(d，1H,J=3.2Hz),7.19(d,1H,J=3.6Hz)，7.54(bs，2H,NH2)，7.92(s，1H)1.41(m，7H),1.54(m,3H)，1.65(m，4H),2.44(m，8H)，2.55(m,1H),2.66(t，2H,J=6.4Hz),4.22(t,2H,J=6.4Hz),6.59(d,1H,J=3.6Hz),6.12(m,1H),7.15(d,1H,J=3.2Hz),7.19(d，1H,J=12Hz),7.51(bs,2H，NH2),7.92(s，1H)2.61(m，4H),2.75(t,2H，J=6.8Hz),3.10(m，4H)，4.29(t,2H,J=.68Hz),6.59(d,1H,J=3.2Hz),6.11(dd，1H，J=3.2Hzand1.6Hz),6.76(t,1H，J=7.2Hz)，6.91(d,2H,J=8.4Hz),7.17-7.22(m,4H)，7.51(brs,2H)，7.91(s,1H)2.61(m,4H),2.74(m,2H)，2.94(m,4H)，4.26(t,2H,J=6.4Hz)，6.61(d，1H,J=3.6Hz)，6.70(m,1H)，6.93-7.00(m，2H)'7.05(m,2H),7.15(d,1H,J=3.6Hz)，7.21(d,1H,J=3.2Hz),7.39(s,2H),7.86(s，1H)2.59(m，4H),2.74(t,2H,J=56Hz),3.14(m，4H),4.29(t，2H,J=5.6Hz)，6.53(m,1H)，6.60(m,1H),6.71-6.75(m,3H)，7.18-7.20(m,3H)，7.53(brs，2H),7.92(s，1H)2.59(m，4H),2.75(m，2H),3.03(m，4H),4.28(t,2H,J=60Hz),6.60(d，1H,J=3.2Hz),6.71(m,1H)，6.92(m,2H)，7.02(m,2H),7,18(m，2H)，7.51(s,2H),7,91(s，1H)2.64(m，4H),2.76(t，2H,J=6.4Hz),3.02(m,4H),4.28(t,2H，J=6.4Hz),6.59(d，1H，J=3.6Hz)，6.71(m,1H)，6.83(t,1HJ=8.0Hz)，6.95(m，1H),7.07(m,1H)，7.19(m,2H)，7.51(brs,2H)，7.92(s,1H)2.59(m,4H),2.75(t,2H,J=6.4Hz),3.09(m,4H)，4.27(t,2H,J=6.4Hz),6.60(d,1H,J=3.2Hz),6.71(m,1H),6,99-7.06(m,3H)，7.19(m，2H),7.51(s,2H),7.92(s,1H)2.57(m，4H),2.75(t2HJ=6.4Hz),3.04(m，4H)，4.27(t，2HJ=6.4Hz)，6.59(d,1HJ=3.6Hz)，6.71(m,1H)，7.12(t,2H,J=9.2Hz),7.18(m,2H),7.50(brs,2H),7.92(s,1H)2,59(m,4H),2.74(t,2H,J=6.0Hz)，3.09(m,4H),4.28(t,2H,J=6.0Hz),6.60(t,1H,J=3.2Hz)，6.71(m,1H),6.92(dd,2H,J=8.8Hzand2.4Hz),7.17-7.22(m,4H),7.52(brs,2H),7.92(s,1H)實(shí)施例編號(hào)RLC/MS(M+l)S(DMSO-d6)16-1516-1616-17,4-二氯苯基4-甲基苯基4-甲氧基苯基498.1443.2459.216-1816-192-氟-4-氯苯基2-氯-4-氟苯基481.54481.116-202-氟-4-溴苯基526，116-212-溴-4-氟苯基526.116-222,4-二氯苯基498.116-232，4-二甲基苯基457.452.58(m,4H)，2.74(t,2H,J=6,4Hz),3.15(m,4H)，4.28(t,2H,J=6.4Hz),6.59(d，l-H,J=3.2Hz),6.31(m,1H)，6.92(dd,1H，J=9.2Hzand2.8Hz),7.11(d，1H，J=2.8Hz)，7.17-7.20(m,2H),7.38(d，1H，J=9..2Hz),7.53(s,2H),7.92(s，1H)2.190,3H)，2.60Cm,4H),2.74(m,2H),3.04(m,4H)，4.28(m，2H),6.60(m,1H)，6.72(m,1H),6.82(m,2H),7.01(m,2H)，7.19(m，2H),7.53(s,2H),7.92(m,1H)2.61(m,4H)，2.74(m,2H),2.98"，4H),3.67(s,3H)，4.28(t,2H，J=6.4Hz)，6.60(d,1H，J=3.2Hz),6.72(m，1H)，6.80(d，2H,J=9.2Hz)，6.87(d,2H，J=9,2Hz)，7.18(d,1H，J=3.2Hz),7.19(d,1H，J=3.2Hz)，7.530,2H)，7.92(s，1H)2.65(m,4H),2.78(m,2H)，2.98(m,4H),4.29(t,2H,J=60Hz),6.61(d,1H，J=3.2Hz)，6.72(m,1H)，7.02(t,1H，J=9.2Hz)，7.15-7.21(m,3H)，7.31(dd，1H,J=12.4and2,0Hz),7.53(brs，2H),7.92(s，1H)2.64(m，4H)，2.77(t,2H,J=6.4Hz)，2.90(m,4H),4.28(t，2H，J=6.4Hz),6.60(d,■1H，J=3.6Hz),6.71(m,1H)，7.14-7.20(m,4H),7.38(dd,1H,J=8.8Hzand2.8Hz)，7.51(s,2H),7.92(d，1H,J=1.6Hz)2.63(m，4H)，2.16(t,2H,J=6.4Hz),2.96(m,4H),4.28(t,2H，J=6.4Hz),6.59(d,1H，J=3,6Hz),6.71(m,1H),6.96(m,1H),7.18(m，2H)，7.28(dd,1H,J=8.8Hzand2.4Hz)，7.41(dd,1H，J=12.4Hzand2.4Hz),7.50(s，2H),7.92(d，1H,J=1.6Hz)2.65(m，4H)，2.77(t，2H,J=6.4Hz),2.89(m，4H),4.28(t,2H,J=6.4Hz)，6.60(d,1H，J=3.2Hz),6.71(m，1H)，7.20(m,4H),7.50(s,2H、7.53(、dd，1H,J=96Hzand2.4Hz)，7,92(d,1H,J=1.6Hz)2.64(m,4H),2.77(t，2H,J=6.4Hz),2.94(m，4H)，4.28(t，2H,J=6.4Hz)，6.60(d，1H,J=3.2Hz),6.72(m，1H),7.14(d，1H,J=8.4Hz),7.18(m，2H),7.34(d,1H,J=8.4Hz),7.50(s,2H),7.53(m,1H)，7.92(s,1H)2.19(s,3H)，2.20(s，3H),2,62(m，4H),2.76(m,6H),4.28(t,2H,J=6.4Hz),6.61(d,1H,J=3.2Hz),6.72(dd,1H,J=3.2Hzand1.6Hz)，6.88(d,1H,J=8.0Hz)，6.92(d,1H，J=8.0Hz),6.96(s，1H),7.18(d,1H，J=3.6Hz),7.20(d,1H，J=3.6Hz),5.53(s，2H),7.92(d,1H,J=0.4Hz)84實(shí)施例編號(hào)RLC扁(M+l)~~&麵R"~S(pMSO-d6)16-24.甲氧基-5-三氟甲527.6116-253,5-二(三氟甲基)565.216-264-硝基苯基474.216-2716-2816-292-三氟甲基苯基497.574-三氟甲基苯基497.24-異丙基苯基471.:16-304-正-丁基苯基485.216-314-叔丁基苯基485.216-32,4-二甲氧基苯基489.22.59(m，4H),2.75(t,2H,J=6.4Hz),3.19(m,4H),3.78(s,3H)，4.29(t，2H，J=6.4Hz),6.59(d,2H,J=3.2Hz),6.68(m,1H),6.71(m,1H),6.77(m,1H),7.19(t,2H，J=3.2Hz),7.54(brs,2H),7.92(d，1H，J=1.6Hz)3.54(m，8H),3.64(t,2H,J=5.6Hz)，4.58(t，2H，J=5.6Hz)，6.56(m,1H),6.68(d，1H，J=3.2Hz)，7.03(d,1H,J=3.2Hz)，7.14(d,1H，J=3.2Hz)，7.30(s，1H),7.41(s,2H),7.65(s,lH)b2.61(m，4H),2.76(t,2H，J=6.4Hz),3.42(m，4H),4.19(t,2H,J=6.4Hz)，6.60(d,1H,J=3.6Hz),6.72(m,1H),7.02(d,2H,J=9.6Hz),7.19(d,2H,J=3.2Hz^，7.52(s,2H),7.92(s,1H),8.04(d,2H,J=9.6Hz)2.61(m,4H),2.76(t,2H,J=6.0Hz)，2.85(m,4H、4.28(t,2H,J=6.0Hz),6.61(d,1H,J=3.2Hz),6.71(m,1H),7.19(m,2H)，7.32(t,1H,J=7.2Hz),7.50-7.55(m,3H),7.61-7.66(m,2H)，7.92(s，1H)2.59(m,4H),2.75(m,2H)，3.23(m,4H)，4.28(m，2H),6.59(m，1H),6.70(m,1H)，7.04(in,2H)，7.18(m，2H)，7.49(m,4H),7.卯(m，1H)1.14(s,3H),1.16(s,3H),2.60(m,4H),2.75(m,3H)，3,05(m,4H),4.28(t，2H,J=6.4Hz)，6.59(d，1H,J=3.2Hz),6.71(m，1H),6.84(d,2H,J=8.4Hz)，7.07(d，2H,J=8.4Hz),7.18(m，2H)7.51(brs,2H)，7.91(s，1H)0.88(t，3H,J=7.2Hz)，1.26(六重峰，2H,J=7.2Hz)，1.49(五重峰，2H,J=7.2Hz),2.46(t,2H,J=7.2Hz)，2.60(m,4H)，2.75(t,2H,J=6.4Hz),3.05(m,4H)，4.28(t，2H,J=6.4Hz)，6.59(d,1H,J=3.2Hz),6.71(m,1H),6.82(d,2H，J=8.8Hz),7.02(d,2H，J=8.8Hz),7.18(m，2H)7.51(s,2H)，7.92(d,1H,J=1.6Hz)2.49(s,9H),2.60(m,4H),2.75(t,2H,J=6.4Hz),3.05(m,4H),4.28(t,2H,J=6.4Hz)，6.59(d,1H,J=3.6Hz),6.71(dd,1H，J=3.6Hzand1.6Hz)，6.84(d,2H,J=8.8Hz),7.18(m,2H)，7.20(d,2H,J=8.8Hz),7.52(s,2H),7.91(d,1H,J=1.6Hz)2.61(m,4H),2.75(t，2H,J=6.4Hz),3.01(m，4H),3.66(s，3H)，3.73(s,3H),4.29(t,2H,J=6.4Hz),6.39(dd,1H，J=8.8Hzand2.8Hz),6.58(d,1H，J=2.4Hz)，6.60(d,1H,J=3.6Hz),6.71(m,1H)，6.78(d，1H,J=8.8Hz),7.19(m,2H),7.51(s,2H),7.92(d,1H,J=1.6Hz)實(shí)施例編號(hào)RLC認(rèn)(M+l)~~iHNMR~S(DMSO-d6)16-3316-3416-352-甲基硫基苯基475.68;-甲基硫基苯基475.614-三氟甲氧基苯基513.6316-362-吡啶基430.2616-3716-38-吡啶基4-吡啶基430,0430.216-3916-4016-41486.1532.2612.2CQ2CH316-42468.22.36(s,3H)，2.63(m，4H),2.76(t，2H,J=6.4Hz),2.88(m，4H)，4.28(t，2H,J=6.4Hz),6.61(d,1H,J=3.6Hz),6.71(m,1H),7.06-7.14(tn，4H),7.19(t,2H,J=3.2Hz),7.52(brs,2H),7.92(s,1H)2.36(s,3H),2.60(m，4H)，2.75(m，2H)，3.11(m,4H),4.29(m，2H),6.60(d,1H,J=3.2Hz),6.71(m,4H)，7.13(m，1H)，7.19(m,2H),7.54(brs,2H),7.92(s,1H)2.61(m,4H),2.75(t,2H,J=6.4Hz)，3.12(m，4H),4.29(t，2H,J=6.4Hz),6.59(d,1H,J=3.6Hz),6.71(m，1H),6.98(d,2H,J=9.2Hz),7.16-7.20(m,4H),7.52(s,2H)，7.91(d,1H,J=1.2Hz)2.57(m,4H),2.75(t,2H,J=6.4Hz)，3.27(m,4H),4.29(t,2H，J=6.4Hz),6.59(d,1H,J=3.2Hz)，6.71(m,1H),6.79(d,2H,J=6.4Hz),7.19(t,2H,J=3.2Hz),7.51(brs,2H),7.92(s,1H),8.44(d,2H，J=6.4Hz)2.62(m,4H),276(t,2H,J=6.4Hz),3.17(m,4H)，4.19(t,2H，J=6.4Hz)，6.60(d，1H,J=3.2Hz),6.72(m,1H)，7.19(m,3H),7.30(dd,1H,J=8.0Hzand2.0Hz),7.55Cbrss,2H),7.92(s,1H),7.98(d，1H，J=4.0Hz),8.29(d,1H，J=2,8Hz)2.55(m,4H),2.73(m,2H),3.43(m,4H),4.280n，2H)，6.60(m,2H)，6.710n，1H),6.79(m,1H),7.18(m，2H)，7.51(m,3H)，7.91(s,1H)，8.08Cm,1H)2.71(m,4H),2.80(t,2H,J=6.4Hz),3.42(m,4H)，4.31(t，2H，J=6.4Hz)，6.61(d,1H,J=3.6Hz)，6.68(m,1H),6.72(m，1H),7.20(d,2H,J=3.2Hz)，7.44(t,1H,J=7.6Hz)，7.52(brs，2H),7.56(t,1H,J=7.6Hz),7.92(s,1H),8,05(m，2H)2.63(m,4H)，2.73(m，2H)，3.42(m,4H),4.28(m,2H),6.59(m,1H、6.71(m,1H),7.18(m,2H)，7.51(s,2H),7.91(d,1H,J=2.0Hz),8.17Cs，1H)，8.530,1H).2.60(m,4H),2.77(t，2H,J=6.4Hz),3.70(m,4H),3.85(s,3H),4.32(t，2H,J=6.4Hz)，6.60(d,1H，J=3.6Hz),6.71(m,1H),7.20(t，2H,J=3.6Hz)，7.36(s,1H),7.52(s,2H),7.91(s,1H)，8.89(s,1H)2.71(m,4H),2.80(t,2H,J=6.4Hz)，3,11(m,4H),4.31(t，2H,J=6.4Hz)，6.36(m，1H),6.43(d，1H,J=7.2Hz),6.61(d,1H,J=3.6Hz),6.72(m,1H),6.95(t,1H,J=7.2Hz),7.01(d,1H,J=8,4Hz),7.19(m,2H)，7,23(t,1H，J=2.8Hz),7.51(brs,2H),7.92(s，.1H),11.01(brs,H)實(shí)施例編號(hào)RLC/MS(M+l)S(DMSO-d6)02N16-43S02MH:558.9316-443，4-亞甲二氧基芐487.216-45537.1116-46505.22.45(m，4H),2.68(m,4H)，2.78(t，2H,J=6.4Hz),4.28(t，2H,J=6.4Hz),6.60(d,1H,J=3.6Hz)，6.71(m,1H),7.19(m,2H),7.46(brs，2H),7.75(m,1H),7.83^s，1H)，7.92(d，1H,J=20Hz)2.32(m，4H),2.46(m,4H),2.67(t,2H,J=6.4Hz),3.30(s,2H),4.22(t，2H,J=6.4Hz),5.97(s,2H),6.58(d，1H,J=3.2Hz),6.72(m,2H),6.82(m,2H)，7.14(d，1H,J=3.6Hz)，7.19(dd，1H，J=3.2Hzand0.4Hz),7.49(brs,2H),7.91(dd，1H，J=1.6Hzand0.4Hz)2.16(s,3H),2.24(s,3H),2.33(m，4H),2.46(m，4H),2.68(t,2H,J=6.4Hz),3.28(s，2H),4.22(t,2H,J=6.4Hz),6.58(d,1H,J=3.2Hz),6.71(m,1H),7.14(d,1H，J=3.2Hz),7.18(d,1H,J=3.2Hz),7.36(m，1H),7.46(brs,2H)，7.47(m,4H)，7.91(d,1H,J=1.6Hz)2.40(m，4H),2.74(m,2H)，3.070n,4H)，3.18(s，3H)，3.33(s，3H)，4.09(m,2H),4.23(s，2H),6.59(d,1H,J=3.2Hz),6.71(m,1H),7.16(m,1H),7.19(m，1H),7.52(brs,2H),7.53(m:1H),7.92(s,1H)CDC13;bCD3OD實(shí)施例172-(呋喃-2-基)-7-(2-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-l-基)乙基)-7H-吡咯并[3,2-e][l，2,4]三唑并[l,5誦c]嘧啶-5-胺，方法BA.N'-(2-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)呋喃-2-甲酰肼將4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺(0.5g，296mmol)和2-糠酸酰肼(0.76g,6.0mmol)聚集在30mL的正丁醇中，將混合物在120°C在氮?dú)庵袛嚢?小時(shí)。真空蒸發(fā)溶劑并將殘余物與水研磨并進(jìn)行過濾，得到化合物N'-(2-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)呋喃-2-甲酰肼:LC/MS(M+l=259.32)。該物質(zhì)無需進(jìn)一步純化即可用于后面步驟。B.2-(呋喃-2-基)-7H-吡咯并[3，2-e][l,2,4]三唑并[l,5-c]嘧啶-5-胺標(biāo)題A化合物N'-(2-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)呋喃-2-甲酰肼(0.4g,1.55mmol)、N,O-二(三甲基甲硅垸基)乙酰胺(1,89g,9.3mmol)和2mL的六甲基二硅氮烷的混合物在120'C加熱過夜。真空除去揮發(fā)物后，將殘余物用5mL的水洗滌并使用EtOAc/MeOH(95/5)作為洗脫液對(duì)所收集的固體進(jìn)行急驟色譜純化，得到2-(呋喃-2-基)-711-吡咯并[3,2-e][l，2,4]三唑并[l,5-c〗嘧啶-5-胺LC/MS(M+l=241,0).&NMR(DMSO-d6,400MHz)56.57(m,1H),6.70(m，1H),7.01(m,1H),7.18(m,1H),7.36(brs,2H,麗2),7.89(s，1H),11.6(brs,NH-吡咯)。C.2-(呋喃-2-基)-7-(2-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-l-基)乙基)-7H-吡咯并[3,2-e][l，2,4]三唑并[l，5-c]嘧啶-5-胺向(TC的NaH(13mg，0.32mmol)在無水DMF(2mL)中的懸浮液中慢慢加入標(biāo)題B化合物2-(呋喃-2-基)-7H-吡咯并[3，2-e][l，2,4]三唑并[1，5-c]嘧啶-5-胺(60mg，0.25mmol)在2mL的無水DMF中的溶液，在(TC在氮?dú)庵袛嚢?5分鐘后，在0。C加入l-(2-氯乙基)-4-(2-甲氧基苯基)哌嗪(0.275mmol)。將混合物回溫到室溫并攪拌過夜。然后將反應(yīng)混合物傾入到水中并用DCM提取(3次)。有機(jī)層用無水MgS04干燥，過濾并真空濃縮。使用DCM/MeOH/NH4OH(98/2/02)作為洗脫液對(duì)粗產(chǎn)物進(jìn)行急驟色譜純化，得到2-(呋喃-2-基)-7-(2-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪小基)乙基)-7H-吡咯并[3，2-e][l，2,4]三唑并[l,5-c]嘧啶-5-胺LC/MS(M+l=459.2).&NMR(DMSO-d6,400MHz)52.56(m,4H),2.67(t,2H，J=6.0Hz)，2.94(m,4H),3.76(s，3H),4.28(t，2H,J=6.0Hz),6.60(d,1H,J=3.2Hz),6.71(m,1H),6.85(m,2H),6.92(m,2H),7.18(m,2H),7.49(brs，NH2),7.91(d,1H,J=1.6Hz)。實(shí)施例187-(2-(4-氟苯氧基)乙基)-2-(呋喃-2-基)-7H-吡咯并[3,2-e][l,2,4]三唑并[l,5-c]嘧啶-5-胺，方法B與實(shí)施例17所述的類似方式制備標(biāo)題化合物L(fēng)C/MS(M+l=378.94).雇R(DMSO-d6,400MHz)S4.32(t,2H,J=5.6Hz),4.50(t,2H，J=5.6Hz),6.62(d,1H,J=3.6Hz),6.71(m，1H),6.94(m，2H),7.09(t,2H，J=7.2Hz)，7.19(m,2H)，7.54(brs,2H),7.91(d,1H,J=1.6Hz)。實(shí)施例197-(l-(4-(2,4-二氟苯基)哌嗪-l-基)丙垸-2-基)-2-(呋喃-2-基)-7H-吡咯并[3,2-e][l,2,4]三唑并[l,5-c]嘧啶-5-胺，方法B與實(shí)施例17所述的類似方式制備標(biāo)題化合物NMR(DMSO-d6,400MHz)50.92(d,3H，J=6.64Hz),2.50-2.58(m，2H)，279-2.89(m，6H),3.10-3.19(m,1H)，3.98-4.02(m,2H),4.05(dd，1H，J=13.86Hz和6.64Hz),4.20(dd,1H,J=13,86Hz和7.61Hz)，6.57(d，1H,J=3.32Hz),6.69(dd,1H,J=3.32Hz和1.76Hz)，6.87-7.15(m,2H)，7.16(d,2H,J=2.93Hz),7.44(s,1H),7.89(s,1H)。實(shí)施例207-(3-(4-(2,4-二氟苯基)哌嗪-l-基)丙基)-2-(呋喃-2-基)-7H-吡咯并[3,2-e][l,2，4]三唑并[l,5-c]嘧啶-5-胺，方法B89與實(shí)施例17所述的類似方式制備標(biāo)題化合物'HNMR(CD30D400MHz)52.03-2.14(m，2H),2.37-2.45(m，2H),2.56-2.61(m,4H),3.00-3.08(m,4H),4.23(t,2H,J=7Hz),6.58(d，1H),6.68-6.70(m，5H),7.21(d,1H),7.64(s,1H)。實(shí)施例217-(4-(4-(2，4-二氟苯基)哌嗪-l-基)丁烷-2-基)-2-(呋喃-2-基)-7H-吡咯并[3，2-e][l,2,4]三唑并[l,5-c]嘧啶-5-胺，方法B與實(shí)施例17所述的類似方式制備標(biāo)題化合物'HNMR(CD2Cl2,400MHz)S1.53(d,3H,J=6.83Hz),1.93-2.04(m，2H)，2.45-2.63(m，6H),2.95-3.05(m,4H)4.82-4.92(m,1H),5.88(s,2H),660(brs,1H),6.75-6.97(m,4H),7.00(d,1H，J=3.71Hz)，7.21(d,1H,J=3.32Hz),7.63(d，1H，J=1.37Hz)。實(shí)施例227-(3-(4-(2,4-二氟苯基)哌嗪-1-基)-2-甲基丙基)-2-(呋喃-2-基)-711-吡咯并[3，2-e][l，2，4]三唑并[l,5-c]嘧啶-5-胺，方法B90與實(shí)施例17所述的類似方式制備標(biāo)題化合物'HNMR(CD2C12，400MHz)50.88(d,3H,J=6.05Hz)，2.21-2.39(m,3H)，2.45-2.70(m,4H)，2.98-3.06(m,4H)3.94(dd,1H，J=13.76Hz和7.13Hz)，4,35(dd,1H，J=13.76Hz和4.59Hz),5.74(s，2H)，6.6(m,1H)，6.7-6.97(m，5H)，7.21(d,1H,J=3.32Hz)，7,63(d,1H,J=0.78Hz)。實(shí)施例237-(4-(4-(2,4-二氟苯基)哌嗪-l-基)丁-2-炔基)-2-(呋喃-2-基)-7H-吡咯并[3，2-e][l,2，4]三唑并[l，5-c]嘧啶-5-胺，方法B與實(shí)施例17所述的類似方式制備標(biāo)題化合物1HNMR(CD2C12,400MHz)S1.55(s,2H)2.70-2.75(m,4H)，3.03-3.08(m，4H),3.39(t,2H,J=1.95Hz)，3.43(d,2H,J=5.27Hz)，5.00(t,7H，J=1.95Hz),5.79(s，2H),6.61(dd,m,J=3.51Hz和1.76Hz),6.76-6.99(m,4H),7.10(d,1H,J=3.51Hz),7.20(dd,1H,J=3.42,0.68Hz),7.63(dd,1H,J=1.76Hz禾口0.78Hz)。實(shí)施例24N、2-(5-氨基-2-(呋喃-2-基)-7H-吡咯并[3,2-e][l,2，4]三唑并[l，5-c]嘧啶-7-基)乙基)-N4-(2，4-二氟苯基)丁烷-l,4-二胺，方法CA.N'-(2，4-二氟苯基)丁烷-l,4-二胺將1，4-二氨基丁烷二鹽酸鹽(0.97g,6mmol)、叔丁醇鈉(1.87g,19.5mmol)、外消旋-BINAP(61.0mg，0.09mmol)禾卩Pd(dba)2(35.0mg,0.06mmol)加入到用火焰干燥的螺口小瓶中。將小瓶抽真空并用氮?dú)饣靥?。然后加入無水甲苯(15mL)，然后加入l-溴-2,4-二氟苯(0.34mL,3.00mmo1)。將混合物在氮?dú)庵性趌l(TC攪拌過夜。將反應(yīng)混合物用80mL的乙醚稀釋并過濾通過硅藻土墊545。用6N鹽酸水溶液提取濾液(10mLX3)。合并的水層用乙醚洗滌兩次并用1M的NaOH水溶液調(diào)整到pH>12。水層用乙醚提取三次。合并的醚相用無水Na2S04干燥，過濾并濃縮，得到N'-(2,4-二氟苯基)丁垸-l，4-二胺，為褐色油狀物'HNMR(CDCI3)S1.55(m,2H),1.66(m，2H),2.74(t,2H),3.12(t,2H),6.55(m，1H)，6.73(m,2H)。b.nL(2-(5-氨基-2-(呋喃-2-基)-7h-吡咯并[3,2-e][l，2，4]三唑并[1,5-c]嘧啶-7-基)乙基)-N4-(2,4-二氟苯基)丁烷-l，4-二胺將實(shí)施例1的標(biāo)題D化合物2-(5-氨基-2-(呋喃-2-基)-7H-吡咯并[3,2-e][l，2,4]三唑并[l，5-c]嘧啶-7-基)乙基甲垸磺酸酯(20mg,0.06mmol)和標(biāo)題A化合物，N'-(2，4-二氟苯基)丁垸-l，4-二胺(22mg,0.12mmol)溶于1mL的正丁醇/DMF(l:l)中，向該溶液中加入8滴DBU。將溶液在ll(TC加熱1小時(shí)。根據(jù)TLC顯示反應(yīng)完成。真空除去溶劑并對(duì)殘余物進(jìn)行急驟色譜純化，得到Ni-(2-(5-氨基-2-(呋喃-2-基)-7H-吡咯并[3,2-e][l,2,4]三唑并[l，5-c]嘧啶-7-基)乙基)-N4-(2,4-二氟苯基)丁烷_1,4隱二胺，為灰白色固體'H畫R(CDCl3)S1.51-1.68(m，4H),2.7(t,2H,J=6.81Hz),3.04-3.10(m,4H),4.29(t,2H,J=6.05Hz),6.50-6.57(m,1H)，6.58(dd,1H，J=3.44,1.73Hz)，6.66-6.78(m,2H),6.80(d,1H,J=3.47Hz)，6.91(s，1H)，7.24(dd,1H，J=3.44,0.76Hz),7.6〗(dd，J=1.73，0.76Hz)。實(shí)施例25N、2-(5-氨基-2-(呋喃-2-基)-7H-吡咯并[3，2-e][l，2,4]三唑并[l，5-c]嘧啶-7-基)乙基)-N2-(2,4-二氟苯基)-N2-乙基乙烷-l,2-二胺，方法C<formula>formulaseeoriginaldocumentpage93</formula>與實(shí)施例24所述的類似方式制備標(biāo)題化合物]11NMR(CDCI3)S0.94(t，3H,J=7.08Hz),2.61(t,2H,J=5.76Hz),2,85-3.24(m，6H),4.24(t,2H，J=6.05Hz),5，67(brs,2H),6.50-6.60(m,1H),6.59-6.71(m，1H)，6.78-6.80(m，1H)，6.81-6.88(m，1H),6.88(d，1H，J=3.4Hz),7.38(dd,1H,J=8.81Hz和6.17Hz),7.50(dd,1H,J=8.79Hz和6.20Hz),7.61(m:1H)。實(shí)施例26N、(2-(5-氨基-2-(呋喃-2-基)-7H-吡咯并[3，2-e][l,2,4]三唑并[l,5誦c]嘧啶-7-基)乙基)-N、(2,4-二氟苯基)-NL乙基乙烷-l,2-二胺，方法C<formula>formulaseeoriginaldocumentpage93</formula>與實(shí)施例24所述的類似方式制備標(biāo)題化合物iHNMR(CDC13)51.14(t,3H,J=7.20Hz),238-2.56(m,2H),2.64-2.78(m,2H),3.18-3.44(m,4H),4.25-4,37(m,2H)，6.12-6.40(m,3H)，6.55-6.61(m,1H),6.77-6..82(m，1H),6.90(d,1H，J=3.47Hz),7.08-7.17(m，1H)，7.21-7.25(m,1H),7.58-7.65(m,1H)。實(shí)施例27N、(2-(5-氨基-2-(呋喃-2-基)-7H-吡咯并[3，2-e][l,2，4]三唑并[l,5-c]嘧啶-7-基)乙基)-N、(2,4-二氟苯基)-NL甲基丙烷-l，3-二胺，方法C與實(shí)施例24所述的類似方式制備標(biāo)題化合物^NMR(CDCI3)S1.64-1.82(m,2H),2.33(s,3H),2.46-2.59(m,2H),2.81(t，2H,J=6.56Hz),3.06(m，2H),4.26(t,2H,J=6.59Hz),5.72(s,2H),6.4-6.55(m,1H)6.57(dd,1H，J=3.29，1.73Hz),6.65-6.76(m,2H),6.78(dd,1H，J=9.49，3.44Hz),6.86(m,1H),7.23(d,1H，J=3,42Hz),7.61(d，1H,J=0.88Hz)。實(shí)施例28N、(2-(5-氨基-2-(呋喃-2-基)-7H-吡咯并[3,2-e][l，2,4]三唑并[l，5-c]嘧啶-7-基)乙基)-N4-(2，4-二氟苯基)-NL甲基丁烷-l，4-二胺，方法C與實(shí)施例24所述的類似方式制備標(biāo)題化合物NMR(CDC13)51.44-1.62(m,4H),2.30(s,3H)，2.41(t，2H,J=6.74Hz)，2.77(t，2H,J=6.74Hz),3.00(t,2H，J=6.37Hz),4.24(t,2H,J=6.71Hz),5.72(s，2H)，6.45-6.55(m,1H),6.57(dd,1H,J=3.42Hz禾口1.81Hz)，6.65-6.76(m,2H)，6.78(d,1H，J=3.47Hz),6.91(dd,1H,J=347Hz和1.81Hz),7.22(dd,1H，J=3.44Hz和0.71Hz),7.60(dd,1H,J=1.73和0.76Hz)。實(shí)施例29N、(2-(5-氨基-2-(呋喃-2-基)-7H-吡咯并[3,2-e][l,2，4]三唑并[l,5-c]嘧啶-7-基)乙基)-N2-(2,4-二氟苯基H^,N2-二甲基乙烷-l,2-二胺，方法DA.7-(2-溴乙基)-4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺將4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-月安(170mg，1.01mmol)、1，2-二溴乙烷(0,70mL,8.08mmol)和四-正-丁基溴化銨(20mg)溶于THF(4mL)，并加入30%NaOH水溶液(l.OlmL,7,58mmol)。將混合物在室溫?cái)嚢?4小時(shí)，然后在水和EtOAc之間分配。用另外的EtOAc對(duì)含水溶液進(jìn)行提取，并將合并的有機(jī)層用無水硫酸鈉(Na2S04)千燥，過濾并蒸干。在硅膠上用2:l-DCM:EtOAc洗脫對(duì)殘余物進(jìn)行柱色譜法純化。合并包含產(chǎn)品的級(jí)分并蒸干，得到7-(2-溴乙基)-4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-胺，為黃色固體LC/MS(M+l=276.9).&NMR(CDCI3)S3.66(t,2H,J=8.0Hz)，4.44(t，2H,J=8.0Hz),4.92(brs,2H),6.39(d，1H,J=4.0Hz),6.92(d,1H,J=4.0Hz)。B.^-(2-(2-氨基-4-氯-711-吡咯并[2，3-(1]嘧啶-7-基)乙基)^2-(2,4-二氟苯基)-N、N2-二甲基乙垸-l,2-二胺在室溫在正氮?dú)鈮毫ο孪驑?biāo)題A化合物7-(2-溴乙基)-4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺(206.4mg,0.75mmol)和^(2,4-二氟苯基)-^^-二甲基亞乙基-l，2-二胺(150mg，0.75mmol)在5.0mL的無水丙酮中的溶液中加入碳酸鉀(311mg，2.25mmol)。將混合物在5(TC攪拌24小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻到室溫后真空除去溶劑。將殘余物直接吸附到硅膠上并進(jìn)行色譜分離，得到^-(2-(2-氨基-4-氯-711-吡咯并[2，3-(1]嘧啶-7-基)乙基)-N、(2,4-二氟苯基)-N、N、二甲基乙烷-l,2-二胺，為褐色的粘稠固體。C.N'-(2-氨基-7-(2-((2-((2，4-二氟苯基)(甲基)氨基)乙基)(甲基)氨基)-乙基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)呋喃-2-甲酰肼將標(biāo)題B化合物N、(2-(2-氨基-4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)乙基)-N2-(2,4-二氟苯基)-N、N2-二甲基乙垸-l,2-二胺(196.8mg，0.50mmol)和2-糠酸酰肼(126.0mg,1.0mmol)溶于2.0mL的畫P中，將溶液在150.0'C攪拌3小時(shí)，然后將其冷卻到室溫。除去溶劑，得到N'-(2-氨基-7-(2-((2-((2，4-二氟苯基)(甲基)氨基)乙基)(甲基)氨基)乙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)呋喃-2-甲酰肼。LC/MS顯示產(chǎn)品為一個(gè)峰。D.:^-(2-(5-氨基-2-(呋喃-2-基)-7H-吡咯并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-7-基)乙基)-N2-(2,4-二氟苯基)-N、N2-二甲基乙垸-l，2-二胺將標(biāo)題C化合物N'-(2-氨基-7-(2-((2-((2,4-二氟苯基)(甲基)氨基)乙基)-(甲基)氨基)乙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)呋喃-2-甲酰肼(得自上述步驟的粗品)(0.50mmol)溶于2mL的HMDS和2mL的BSA中。將混合物在120'C加熱過夜，然后冷卻到室溫并真空除去溶劑。將殘余物溶于DCM(2mL)和6N無水HC1(2mL)的混合物中，并在室溫?cái)嚢?小時(shí)。使用1M的NaOH水溶液調(diào)整pH值到12。分離有機(jī)相并用另外的DCM提取水相。合并的有機(jī)相用無水Na2S04干燥，過濾并蒸發(fā)。對(duì)殘余物進(jìn)行急驟色譜純化，得到N^(2-(5-氨基-2-(呋喃-2-基)-7H-吡咯并[3,2-e][l,2，4]三唑并[1,5-c]嘧啶-7-基)乙基)-N2-(2,4-二氟苯基)-N、N2-二甲基乙烷-l,2-二胺LC/MS(M+l=467).^NMR(DMSO-d6)S2.22(s,3H)，2.42-2.49(m,2H)，2.65(s,3H),2.72(t,2H,J=6.37Hz)，3.01(t,2H，J=6.81Hz),4.16(t，2H，J=6.37Hz)，6.57(d,1H，J二3.42Hz),6.70(dd,1H,J=3.39Hz禾卩1.78Hz),6.75-6.卯(m,2H)，7.01-7.16(m，2H),7.18(dd,1H，J=3.39Hz和0.81Hz),7.47(s,2H),7.99(dd,1H，J=1.73Hz禾口0.81Hz)。實(shí)施例307-(2-(4-(2,4-二氟苯基)哌嗪-l-基)乙基)-2-(呋喃-2-基)-7H-吡咯并[3,2-e][l,2,4]三唑并[l,5-c]嘧啶-5-胺，方法EA.4-氯-7-(2-(4-(2,4-二氟苯基)哌嗪-l-基)乙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺向?qū)嵤├?9的標(biāo)題A化合物7-(2-溴乙基)-4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-胺(225mg,0.817mmol)和l-(2,4-二氟苯基)哌嗪(193mg,0.976mmol)在1mL的無水丙酮中的溶液中加入碳酸鉀(322mg,2.44mmol)。將混合物在5(TC加熱24小時(shí)，冷卻到室溫，真空濃縮，并將殘余物聚集在水中。用EtOAc反復(fù)提取含水混合物，并合并的有機(jī)提取物干燥(Na2S04)，過濾并蒸干。在硅膠上用在DCM中的2%甲醇進(jìn)行洗脫對(duì)殘余物進(jìn)行柱色譜法純化，得到4-氯-7-(2-(4-(2,4-二氟苯基)哌嗪-l-基)乙基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-胺，為黃色固體^NMR(CDCI3)S2.68(m，4H)，2.77(t，2H，J=8.0Hz)，3.01(m，4H),4.19(t，2H,J=8.0Hz),4.88(brs,2H),6.36(d,1H,J=4.0Hz),6.77-6.87(m,3H),6.96(d，1H，J=4.0Hz)。B.N'-(2-氨基-7-(2-(4-(2,4-二氟苯基)哌嗪-l-基)乙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)呋喃-2-甲酰肼將標(biāo)題A化合物4-氯-7-(2-(4-(2,4-二氟苯基)哌嗪-1-基)乙基)-711-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-胺(75mg,0.19mmol)和2-糠酸酰肼(49mg,0.39mmol)在1mL的NMP中的溶液在15(TC加熱3小時(shí)。冷卻到室溫后，在硅膠上對(duì)粗反應(yīng)進(jìn)行柱色譜法純化，用在EtOAc中的5%到10%的甲醇進(jìn)行梯度洗脫。合并包含產(chǎn)品的級(jí)分并蒸干，得到N'-(2-氨基-7-(2-(4-(2，4-二氟苯基)哌嗪-1-基)乙基)-711-吡咯并[2，3-(1]嘧啶-4-基)呋喃-2-甲酰肼，為黃色固體LC/MS(M+l=483.2)。C.7-(2-(4-(2,4-二氟苯基)哌嗪-l-基)乙基)-2-(呋喃-2-基)-7H-吡咯并[3，2-e][l,2,4]三唑并[l,5-c]嘧啶-5-胺將標(biāo)題B化合物N'-(2-氨基--(2-(t(2,4-二氟苯基)哌嗪-l-基)乙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)呋喃-2-甲酰肼(53mg,0.11mmol)溶于0.5mL的HMDS和0.5mL的BSA中。將混合物在120'C加熱16小時(shí)，然后冷卻到室溫并蒸干。將殘余物在DCM和6N鹽酸水溶液的混合物中在室溫?cái)嚢?小時(shí)后，使用1M的鹽酸水溶液調(diào)整pH到9。收集有機(jī)相并用另外的DCM提取水相。合并的有機(jī)提取物經(jīng)過干燥(Na2S04)，過濾并蒸發(fā)。用在DCM中的3%的MeOH進(jìn)行洗脫對(duì)殘余物進(jìn)行急驟色譜純化，得到7-(2-(4-(2,4-二氟苯基)哌嗪-1-基)乙基)-2-(呋喃-2-基)-7H-吡咯并[3,2-e][l，2，4]三唑并[l,5-c]嘧啶-5-胺，為灰白色固體:LC/MS(M+l=465.2).NMR(CDC13)S3.01(m,2H)，3.25(m,2H),3.39(m,2H),3.52(m,4H),4.86(t,2H，J=6.6Hz),5.76(brs，2H),6.54(dd，1H，J=1.8Hzand3.4Hz)，6.8-6.72(m,3H)，7.11(dd,1H，J=4.6Hz)7.19(m,2H)，7.57(t,1H,J=0.8Hz)。實(shí)施例317-(2-(4-(2,4-二氟苯基)哌嗪-1-基)乙基)-2-苯基-7H-吡咯并[3,2-e][l，2,4〗三唑并[l，5-c]嘧啶-5-胺，方法EA.N'-(2-氨基-7-(2-(4-(2，4-二氟苯基)哌嗪-l-基)乙基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)苯并酰肼將實(shí)施例30的標(biāo)題A化合物4-氯-7-(2-(4墨(2,4-二氟苯基)哌嗪-1-基)乙基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-胺(150.0mg，0.38mmol)和苯甲酰肼(104.0mg,0.76mmol)溶于2.0mL的NMP中。將溶液在150.(TC攪拌3小時(shí)，然后將其冷卻到室溫。通過用氮?dú)饬鞔祾叱ト軇?，同時(shí)使包含粗反應(yīng)混合物的小瓶經(jīng)歷低熱。將殘余物聚集在MeOH中并裝載到急驟色譜柱上。該柱用EtOAc洗脫，然后用在EtOAc中的5%的MeOH洗脫，最后用在EtOAc中的10%的MeOH洗脫。由于胺產(chǎn)品在TLC上跑得快，收集所有的在?；ｋ潞笈艹龅奈镔|(zhì)。蒸發(fā)溶劑，得到^['-(2-氨基_7_(2-(4-(2，4-二氟苯基)哌嗪-1-基)乙基)-711-吡咯并[2，3-(1]嘧啶-4-基)苯并酰肼，為褐色粉末&NMR(CDCI3)52.68(m,4H),2.76(t,2H,J=8.0Hz)，3.02(m,4H),4.16(t,2H,J=8.0Hz),4.64(brs,2H),6.27(d,1H,J=4,0Hz)，677-6.95(m，3H)，6.78(d,1H,J=4.0Hz),7.47-7.60(m,3H),7.87(m,2H)。B.7-(2-(4-(2，4-二氟苯基)哌嗪-l-基)乙基)陽2-苯基-7H-吡咯并[3，2-e][l，2,4]三唑并[l,5-c]嘧啶-5-胺將標(biāo)題A化合物N'-(2-氨基-7-(2-(4-(2,4-二氟苯基)哌嗪-l-基)乙基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)苯并酰肼(32.6mg,6.6mmol)懸浮在0.8mL的HMDS和0.8mL的BSA中，并將混合物在12(TC攪拌16小時(shí)。將反應(yīng)冷卻到室溫并真空除去溶劑。將殘余物溶于DCM(0.5mL)和6NHCI水溶液(0.5mL)的混合物中并在室溫?cái)嚢?小時(shí)。用1M的NaOH水溶液調(diào)整pH值到12。分離有機(jī)相并用另外的DCM提取水相。合并的有機(jī)相用無水Na2S04干燥，過濾并蒸發(fā)。對(duì)殘余物進(jìn)行急驟色譜純化，得到7-(2-(4-(2,4-二氟苯基)哌嗪-l-基)乙基)-2-苯基-7H-吡咯并[3，2-e][l,2，4]三唑并[l，5-c]-嘧啶-5-胺，為淺黃色的粉末LC/MS(M+l=475).!H雨R(DMSO-d6)S2.62(m,4H)，2.76(t,2H,J=8.0Hz)，2.93(m,4H),4.28(t,2H，J=8.0Hz),6.62(d，1H，J=4.0Hz),6.93-7.21(m,3H)，7.17(d,1H,J=4.0Hz),7.49(brs,2H),7.52(m,3H),8.23(m,2H)。實(shí)施例32與先前實(shí)施例30和31所述類似的方法(方法E)制備以下化合物。99表2:方法實(shí)施例編號(hào)R25(DMSO-d6)32-1、>~NN—(CH2)4-32-2\)~N^^^N-(CH2)5-32-NN—(CH2>2"0-(CH2)2-/O一32-432-NN-CH2-CH=CH-CH2-的nsNN—CH2-CH=CH-CH2-c,'s32-6NN—(CH2)2-1.33-1.49(m,2H),1.74-1.86(m，2H)，2.31(t,2H)，2.39-2.51(m,4H),2.82-2.98(m,4H)，4.09(t,2H,J=7.08Hz),5.68(s,IH)，6.51(brs，IH)，6.59-6.91(m,4H),7.11(d,1H,J=3.42Hz),7.53(s，lH)a1.28Cm,2H)，1.53(m,2H)，1.81(m，2H)，2.33(m,2H)2.50-2.61Cm，4H),2.89-3.05(m,4H),4.08(t,2H,J=7.10Hz),5.94(s，1H),6,50,1H),6.64-6.88(m，4H),7.13-7.25(m,IH)，7.54(s，lH)b2.46-2.66(m，6H),2.78-2.98(m,4H),3.54(t,2H,J=5.39Hz),3.75(t,2H,J=5.37Hz)，4.28(t,2H，J=5.37Hz)，5.87(brs,2H),6.46-6.56(m,1H),6.60-6.80(m,4H),6.93(d，1H,J=3.47Hz)，7.18(d，1H)7.56(s,lH)b2.42-255(brs,4H)，2.86-3.02(m,6H),4.69(d，2H,J=5.66Hz),5.50-5.82(m，4H),6.51(s,1H),6.64-6.91(m,5H),7.11(d,1H，J=2.88Hz),7.54(s,lH)a2.42-255(brs，4H),2.86-3.02(m,6H)，4.69(d,2H，J=5.66Hz),5.50-5.82(m,4H),6.51(s,1H),6,64-6.91(m,5H),7.11(d，1H，J=2.88Hz),7.54(s，lH)a2.62(m，4H),2.75(t,2H,J=8.0Hz),2.93Cm,4H),4.26(t,2H，J=8.0Hz)，6.60(d，1H，J=4.0Hz),6.93-7.21(m,3H)，7.17(d,IH,J=4.0Hz),7.22(dd,IH)，7.45(brs,2H),7.73(dd,IH),783(dd,IH)100<table>tableseeoriginaldocumentpage101</column></row><table>權(quán)利要求1.下式的化合物其中R1是任選被取代的C3-C7環(huán)烷基，任選被取代的C6-C10芳基，任選被取代的雜芳基或任選被取代的雜環(huán)基；R2是-(CR3R4)m-Y-(CR5R6)n-Z-Q，其中R3，R4，R5和R6彼此獨(dú)立地是氫，C1-C6烷基或C3-C12環(huán)烷基；m和n彼此獨(dú)立地是1-6的整數(shù)；Y不存在或者為CH＝CH、C≡C、O、S、NR7，其中R7是氫或C1-C4烷基；Z不存在或者為O、S或NR8，其中R8是氫或C1-C4烷基；Q是任選被取代的C6-C10芳基或任選被取代的雜芳基；或Q是選自以下的單價(jià)基團(tuán)，id="icf0002"file="A2008800108450002C2.tif"wi="81"he="25"top="160"left="38"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="yes"/>其中R9是任選被取代的C1-C6烷基，任選被取代的C3-C12環(huán)烷基，任選被取代的C6-C10芳基，任選被取代的雜芳基，任選被取代的芳烷基，任選被取代的雜芳烷基，雜環(huán)基或?；籖10和R11彼此獨(dú)立地是氫，任選被取代的C1-C3烷基；或R10和R11，如果它們連接于相同的碳原子，則組合為亞烷基，該亞烷基與它們所連接的碳原子一起形成3-7元螺環(huán)；R12，R13，R14，R15，R16和R17彼此獨(dú)立地是氫或任選被取代的C1-C3烷基；X是N或CH；條件是Z不存在；或其藥學(xué)可接受的鹽。2.權(quán)利要求1的化合物，其中R,是5-元或6-元雜芳基；或其藥學(xué)可接受的鹽。3.權(quán)利要求2的化合物，其中Ri是2-呋喃基；或其藥學(xué)可接受的鹽。4.權(quán)利要求3的化合物，其由下式表示:其中R2是一(CR3R4)m-Y—(CR5R6)n—Z—Q，其中R3，R4，Rs和R6彼此獨(dú)立地是氫或CrC6垸基；m是l或2的整數(shù)；n是1-4的整數(shù)；Y不存在或?yàn)镹R7，其中R7是氫或CrC4垸基；Z不存在或者為O、S或NRs，其中R8是氫或CrQ烷基;Q是任選被取代的單環(huán)的芳基；或Q是選自以下的單價(jià)基團(tuán)，R10R11R14、yR15R9是任選被取代的CrC6垸基，任選被取代的單環(huán)的芳基，任選被取代的雜芳基，任選被取代的芳垸基，任選被取代的雜芳垸基或酰基；;其中R10，Ru，R12，R13，R14，R15，1116和Rn彼此獨(dú)立地是氫或任選被取代的CrC3垸基；X是N或CH;條件是Z不存在；或其藥學(xué)可接受的鹽。5.權(quán)利要求4的化合物，其中R2是-(CR3R4)m—Y-(CR5R6)n—Z—Q，其中R3，R4，R5和R6彼此獨(dú)立地是氫或CrC3垸基；m是l或2的整數(shù)；n是l-4的整數(shù)；Y不存在；Z不存在；Q是下式所示的單價(jià)基團(tuán)，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>;其中R9是任選被取代的CrC6烷基，任選被取代的單環(huán)的芳基，任選被取代的雜芳基或?；?；Rio，R11'R12和Rn是氫；X是N;或其藥學(xué)可接受的鹽。6.權(quán)利要求5的化合物，其由下式表示:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>R3，R4，R—;和Re是氫;m禾口n是1;R9是任選被取代的CVC6垸基，任選被取代的單環(huán)的芳基，任選被取代的雜芳基或?；换蚱渌帉W(xué)可接受的鹽。7.權(quán)利要求6的化合物，其中R9是任選被1-3個(gè)鹵素取代的單環(huán)的芳基；或其藥學(xué)可接受的鹽。8.權(quán)利要求6的化合物，其中R9是任選被1-3個(gè)鹵素取代的單環(huán)的芳酰基;或其藥學(xué)可接受的鹽。9.權(quán)利要求6的化合物，其中R9是被酰基取代的Q-C6烷基;或其藥學(xué)可接受的鹽。10.權(quán)利要求9的化合物，其中酰基是任選被取代的單環(huán)的芳?；蛉芜x被取代的單環(huán)的雜芳酰基；或其藥學(xué)可接受的鹽。11.權(quán)利要求10的化合物，其中?；侨芜x被1-3個(gè)鹵素取代的單環(huán)的芳酰基;或其藥學(xué)可接受的鹽。12.權(quán)利要求4的化合物，其由下式表示:R3，R4，Rs和Re是氫；m是2;n是2-4的整數(shù)；Y是NRp其中R7是氫或Q-C4烷基；Z是NRs，其中Rs是氫或CrC4垸基；Q是任選被取代的單環(huán)的芳基；或其藥學(xué)可接受的鹽。13.權(quán)利要求4的化合物，其由下式表示:其中R3，R4，Rs和R6是氫；m是1;n是1-4的整數(shù)；Y不存在；Z是O、S或NRs，其中Rs是氫或C廣C4垸基；Q是任選被取代的單環(huán)的芳基；或其藥學(xué)可接受的鹽。14.權(quán)利要求12或13的化合物，其中Q是任選被1-3個(gè)鹵素取代的單環(huán)的芳基；或其藥學(xué)可接受的鹽。15.權(quán)利要求l的化合物，其選自以下7-(2-(4-(2,5-二氟苯基)哌嗪-l-基)乙基)-2-(呋喃-2-基)-7H-吡咯并[3,2-e][l,2,4]三唑并[l,5-c]嘧啶-5-胺；7-(2-(4-(2,4-二氟芐基)哌嗪-l-基)乙基)-2-(呋喃-2-基)-7H-吡咯并[3,2-e][l,2,4]三唑并[l,5-c]嘧啶-5-胺；2-(呋喃-2-基)-7-(2-(4-((3-甲基苯并[b]噻吩-2-基)甲基)哌嗪-l-基)乙基)-7H-吡咯并[3，2-e][l,2，4]三唑并[l,5-c]嘧啶-5-胺；7-(2-(4-(2，4-二氟苯乙基)哌嗪-l-基)乙基)-2-(呋喃-2-基)-7H-吡咯并[3,2-e][l,2,4]三唑并[l，5-c]嘧啶-5-胺；7-(2-(4-(3-(2，4-二氟苯基)丙基)哌嗪-1-基)乙基)-2-(呋喃-2-基)-711-吡咯并[3，2-e][l,2，4]三唑并[l,5-c]嘧啶-5-胺；(4-(2-(5-氨基-2-(呋喃-2-基)-7H-吡咯并[3,2-e][l，2,4]三唑并[l,5-c]嘧啶-7-基)乙基)哌嗪-l-基)(2，4-二氟苯基)甲酮；l-(4-(2-(5-氨基-2-(呋喃-2-基)-7H-吡咯并[3，2-e][l，2,4]三唑并[l,5-c〗嘧啶-7-基)乙基)哌嗪-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)乙酮；1-(4-(2-(5-氨基-2-(呋喃-2-基)-7H-吡咯并[3,2-e][l,2,4]三唑并[l,5-c]嘧啶-7-基)乙基)哌嗪-1-基)-3-(2，4-二氟苯基)丙垸-1-酮；7-(2-(4-(2,4-二氟苯基)-1，4-二氮雜環(huán)庚垸-1-基)乙基)-2-(呋喃-2-基)-7H-吡咯并[3,2-e][l,2,4]三唑并[l,5-c]嘧啶-5-胺；7-(2-(4-(2,4-二氟苯基)哌啶-l-基)乙基)-2-(呋喃-2-基)-7H-吡咯并[3，2-e][l，2,4]三唑并[l,5-c]嘧啶-5-胺；7-(2-(2,4-二氟苯氧基)乙基)-2-(呋喃-2-基)-7H-吡咯并[3,2-e][1,2,4]三唑并[l,5-c]嘧啶-5-胺；7-(2匿(2,4-二氟苯基硫基)乙基)-2-(呋喃-2-基)罷吡咯并[3，2-e][l,2,4]三唑并[l，5-c]嘧啶-5-胺；7-(2-(2，4-二氟苯基氨基)乙基)-2-(呋喃-2-基)-7H-吡咯并[3，2-e][l，2,4]三唑并[l,5-c]嘧啶-5-胺；7-(2-(4-(2,4-二氟苯基)哌嗪-l-基)丙基)-2-(呋喃-2-基)-7H-吡咯并[3,2-e][l，2,4]三唑并[l,5-c]嘧啶-5-胺；7-(3-(4-(2，4-二氟苯基)哌嗪-l-基)丁基)-2-(呋喃-2-基)-7H-吡咯并[3,2-e][l,2,4]三唑并[l，5國(guó)c]嘧啶-5-胺；2-(呋喃-2-基)-7-(2-(4-甲基哌嗪-l-基)乙基)-7H-吡咯并[3,2-e][1，2，4]三唑并[l,5-c]嘧啶-5-胺；2-(呋喃-2-基)-7-(2-(4-異丙基哌嗪-1-基)乙基)-7H-吡咯并[3,2-e][l，2,4]三唑并[l,5-c]嘧啶-5-胺；7-(2-(4-環(huán)戊基哌嗪-l-基)乙基)-2-(呋喃-2-基)-7H-吡咯并[3,2-e][l,2,4]三唑并[l，5-c]嘧啶-5-胺；7-(2-(4-環(huán)己基哌嗪-l-基)乙基)-2-(呋喃-2-基)-7H-吡咯并[3,2-e][l,2,4]三唑并[l,5誦c〗噴啶-5-胺；7誦(2-(4-環(huán)庚基哌嗪-l-基)乙基)-2-(呋喃-2-基)-7H-吡咯并[3，2-e][l，2,4]三唑并[l,5-c]嘧啶曙5-胺；7隱(2-(4-環(huán)辛基哌嗪-l-基)乙基)隱2-(呋喃-2-基)-7H-吡咯并[3,2-e][l,2,4]三唑并[l,5-c]噴啶-5-胺；2-(呋喃-2-基)-7-(2-(4-苯基哌嗪-l-基)乙基)-7H-吡咯并[3,2-e][1,2，4]三唑并[l,5-e]嘧啶-5-胺；7-(2_(4-(2-氟苯基)哌嗪-l-基)乙基)-2-(呋喃-2-基)-7H-吡咯并[3,2-e][l,2，4]三唑并[l，5-c]嘧啶-5-胺；7-(2-(4國(guó)(3-氟苯基)哌嗪-l-基)乙基)-2-(呋喃-2-基)-7H-吡咯并[3,2-e][l,2,4]三唑并[l,5-c]嘧啶-5-胺；7-(2-(4陽(4-氟苯基)哌嗪-1-基)乙基)-2-(呋喃-2-基)-7H-吡咯并[3，2-e][l,2，4]三唑并[l,5-c]嘧啶-5-胺；7-(2-(4-(2,3-二氟苯基)哌嗪-l-基)乙基)-2-(呋喃-2-基)-7H-吡咯并[3,2-e][l,2,4]三唑并[l,5-c]嘧啶-5-胺；7-(2-(4-(2,6-二氟苯基)哌嗪-l-基)乙基)-2-(呋喃-2-基)-7H-吡咯并[3,2-e][l,2,4]三唑并[l,5國(guó)c]嘧啶-5-胺；2-(呋喃-2-基)-7-(2-(4-(2，4,6-三氟苯基)哌嗪-l-基)乙基)-7H-吡咯并[3,2-e][l,2，4]三唑并[l,5-c]噴啶-5-胺；7-(2-(4-(4-氯苯基)哌嗪-l-基)乙基)-2-(呋喃-2-基)-7H-吡咯并[3,2-e][l，2,4]三唑并[l，5-c]卩密啶-5-胺；7-(2-(4-(3,4-二氯苯基)哌嗪-l-基)乙基)-2-(呋喃-2-基)-7H-吡咯并[3,2-e][l，2,4]三唑并[l，5-c]嘧啶-5-胺；2-(呋喃-2-基)-7-(2-(4-對(duì)甲苯基哌嗪-l-基)乙基)-7H-吡咯并[3，2-e][l,2，4]三唑并[l,5-c]嘧啶-5-胺；2-(呋喃-2-基)-7-(2-(4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-l-基)乙基)-7H-吡咯并[3,2-e][l,2,4]三唑并[l,5-c]嘧啶-5-胺；7-(2-(4-(4-氯-2-氟苯基)哌嗪-l-基)乙基)-2-(呋喃-2-基)-7H-吡咯并[3,2曙e][l,2，4]三唑并[l,5-c]噴啶-5隱胺；7-(2-(4.0氯^-氟苯基)哌嗪-l-基)乙基)-2-(呋喃-2-基)-7H-吡咯并[3,2-e][l,2,4]三唑并[l,5-c]嘧啶-5-胺；7-(2-(4-(4-溴-2-氟苯基)哌嗪-l-基)乙基)-2-(呋喃-2-基)-7H-吡咯并[3,2-e][l,2,4]三唑并[l，5-c]嘧啶-5-胺；7-(2-(4-(2-溴-4-氟苯基)哌嗪-1_基)乙基)-2-(呋喃-2-基)-711-吡咯并[3,2-e][l，2,4]三唑并[l,5-c]嘧啶-5-胺；7-(2-(4-(2,4-二氯苯基)哌嗪-l-基)乙基)-2-(呋喃-2-基)-7H-吡咯并[3,2-e][l,2，4]三唑并[l，5-c]嘧啶-5-胺；7-(2-(4-(2,4-二甲基苯基)哌嗪-l-基)乙基)-2-(呋喃-2-基)-7H-吡咯并[3,2-e][l,2,4]三唑并[l，5-c]嘧啶-5-胺；2-(呋喃-2-基)-7-(2-(4-(3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)哌嗪-l-基)乙基)-7H-吡咯并[3,2-e][l,2,4]三唑并[l,5-c]嘧啶-5-胺；7-(2-(4-(3，5-二(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-基)乙基)-2-(呋喃-2-基)-711-卩比咯并[3,2-e][l,2,4]三唑并[l,5-c]啼啶-5-胺；2-(呋喃-2-基)-7-(2-(4-(4-硝基苯基)哌嗪-1-基)乙基)-7H-吡咯并[3,2-e][l,2,4]三唑并[l,5-c]嘧啶-5-胺；2-(呋喃-2-基)-7-(2-(4-(4-(三氟甲基)苯基)哌嗪-l-基)乙基)-7H-吡咯并[3,2-e][l，2,4]三唑并[l,5-c]嘧啶-5-胺；2-(呋喃-2-基)-7-(2-(4-(2-(三氟甲基)苯基)哌嗪-l-基)乙基)-7H-吡咯并[3,2-e][l,2,4]三唑并[l,5-c]嘧啶-5陽胺；2-(呋喃-2-基)-7-(2-(4-(4-異丙基苯基)哌嗪-l-基)乙基)-7H-吡咯并[3，2-e][l,2,4]三唑并[l,5-c]P密啶-5-胺；7-(2-(4-(4-丁基苯基)哌嗪-1-基)乙基)-2-(呋喃-2-基)-7H-吡咯并[3，2-e][l，2,4]三唑并[l,5-c]嘧啶-5-胺；7-(2-(4-(4-叔丁基苯基)哌嗪-l-基)乙基)-2-(呋喃-2-基)-7H-吡咯并[3,2-e][l,2,4]三唑并[l,5-c]嘧啶-5-胺；7-(2-(4-(3，4-二甲氧基苯基)哌嗪-l-基)乙基)-2-(呋喃-2-基)-7H-吡咯并[3,2-e][l，2,4]三唑并[l，5-c]嘧啶-5-胺；2-(呋喃-2-基)-7-(2-(4-(2-(甲基硫基)苯基)哌嗪-l-基)乙基)-7H-吡咯并[3,2-e][l,2,4]三唑并[l，5-c]嘧啶-5-胺；2-(呋喃-2-基)-7-(:(l(3-(甲基硫基)苯基)哌嗪-l-基)乙基)-7H-吡咯并[3，2-e][l,2,4]三唑并[l,5-c]嘧啶-5-胺；2-(呋喃-2-基)-7-(2-(4-(4-(三氟甲氧基)苯基)哌嗪小基)乙基)-7H-吡咯并[3,2-e][l，2,4]三唑并[l,5-c]嘧啶-5-胺；2-(呋喃-2-基)-7-(2-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)乙基)罷吡咯并[3，2-e][l,2,4]三唑并[l,5-c]嘧啶-5-胺；2-(呋喃-2-基)-7-(2-(4-(吡啶-3-基)哌嗪-1-基)乙基)-7H-吡咯并[3,2-e][l,2，4]三唑并[l，5-c]嘧啶-5-胺;2陽(呋喃-2-基)-7-(2-(4-(吡啶-4-基)哌嗪-1-基)乙基)-7H-吡咯并[3，2-e][l，2,4]三唑并[l,5-c]嘧啶-5-胺；7-(2-(4-(苯并[d]異噻唑-3-基)哌嗪-l-基)乙基)-2-(呋喃-2-基)-7H-吡咯并[3,2-e][l，2，4]三唑并[l,5-c]嘧啶-5-胺；7-(2-(4-(3-氯-5-(三氟甲基>比啶-2-基)哌嗪-1-基)乙基)-2-(呋喃-2-基)-7H-吡咯并[3，2-e][l,2,4]三唑并[l，5-c]嘧啶-5-胺；甲基5-(4-(2-(5-氨基-2-(呋喃-2-基)-7H-吡咯并[3,2-e][l,2，4]三唑并[1，5-0]嘧啶-7-基)乙基)哌嗪-1-基)-7-(三氟甲基)噻吩并[3，2-1)]吡啶-3-甲酸酯；7-(2-(4-(lH-吲哚-4-基)哌嗪-l-基)乙基)-2-(呋喃-2-基)-7H-吡咯并[3，2-e〗[l,2,4〗三唑并[l,5墨c〗嘧啶陽5-胺；5-(4-(2-(5-氨基-2-(呋喃-2-基)-7H-吡咯并[3,2-e][l,2,4]三唑并[l,5-c]嘧啶-7-基)乙基)哌嗪-1-基)-4-硝基噻吩-2-磺酰胺；7-(2-(4-(苯并[d][l,3]二氧雜環(huán)戊烯基-5-基甲基)哌嗪-l-基)乙基)-2-(呋喃-2-基)-7H-吡咯并[3，2-e][l,2，4]三唑并[l,5-c]嘧啶-5-胺；7-(2-(4-((3,5-二甲基-l-苯基-lH-吡唑-4-基)甲基)哌嗪-l-基)乙基)-2-(呋喃-2-基)-7H-吡咯并[3,2-e][l,2,4]三唑并[l,5-c]嘧啶-5-胺；5-((4-(2-(5-氨基-2-(呋喃-2-基)-7H-吡咯并〖3,2-e][l,2，4]三唑并[1,5-c]嘧啶-7-基)乙基)哌嗪-l-基)甲基)-l,3-二甲基嘧啶-2，4(lH,3H)-二酮；2-(呋喃-2-基)-7-(2-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-l-基)乙基)-7H-吡咯并[3,2-e][l,2,4]三唑并[l，5-c]嘧啶-5-胺；7-(2-(4-氟苯氧基)乙基)-2-(呋喃-2-基)-7H-吡咯并[3，2-e][l,2,4]三唑并[l,5-c]嘧啶-5-胺；7-(3-(4-(2,4-二氟苯基)哌嗪-l-基)丙基)-2-(呋喃-2-基)-7H-吡咯并[3，2-e][l，2，4]三唑并[l,5-c]嘧啶-5-胺；7-(l-(4-(2,4-二氟苯基)哌嗪-l-基)丙烷-2-基)-2-(呋喃-2-基)-7H-吡咯并[3,2-e][l,2,4]三唑并[l,5-c]嘧啶-5-胺；7-(4-(4-(2，4-二氟苯基)哌嗪-l-基)丁-2-炔基)-2-(呋喃-2-基)-7H-吡咯并[3,2-e][l,2,4]三唑并[l，5-c]嘧啶-5-胺；7-(4-(4-(2,4-二氟苯基)哌嗪-l-基)丁烷-2-基)-2-(呋喃-2-基)-7H-吡咯并[3,2-e][l,2,4]三唑并[l,5-c]嘧啶-5-胺；7-(3-(4-(2,4-二氟苯基)哌嗪-1-基)-2-甲基丙基)-2-(呋喃-2-基>711-吡咯并[3,2-e][l，2，4]三唑并[l，5-c]嘧啶-5-胺；N、(2-(5-氨基-2-(呋喃-2-基)-7H-吡咯并[3,2-e][l,2,4]三唑并[l，5-c]嘧啶-7-基)乙基)-N、(2，4-二氟苯基)丁垸-l，4-二胺；NL(2-(5-氨基-2-(呋喃-2-基)-7H-吡咯并[3，2-e][l，2,4]三唑并[l,5-c]嘧啶-7-基)乙基)-N2-(2,4-二氟苯基)-N2-乙基乙烷-l，2-二胺；NL(2-(5-氨基-2-(呋喃-2-基)-7H-吡咯并[3,2-e][l,2,4]三唑并[l,5誦c]嘧啶-7-基)乙基)-N、(2，4-二氟苯基)-NL乙基乙烷-l，2-二胺；NL(2-(5-氨基-2-(呋喃-2-基)-7H-吡咯并[3,2-e][l，2,4]三唑并[l,5-c]嘧啶-7-基)乙基)-N3-(2，4-二氟苯基)-N、甲基丙烷-l，3-二胺；N、(2-(5-氨基-2-(呋喃-2-基)-7H-吡咯并[3,2-e][l,2,4]三唑并[l，5-c]嘧啶-7-基)乙基)-N4-(2，4-二氟苯基)-NL甲基丁烷-l,4-二胺；N、2-(5-氨基-2-(呋喃-2-基)-7H-吡咯并[3，2-e][l,2,4]三唑并[l,5-c]嘧啶-7-基)乙基)-N2-(2，4-二氟苯基)-N、N2-二甲基乙烷-l,2-二胺；7-(2-(4-(2，4-二氟苯基)哌嗪-l-基)乙基)-2-(呋喃-2-基)-7H-吡咯并[3,2隱e][l,2,4]三唑并[l，5-c]卩密啶-5-胺；7-(2-(4-(2,4-二氟苯基)哌嗪-1-基)乙基)-2-苯基-7H-吡咯并[3,2-e][l,2,4]三唑并[l,5-c]嘧啶-5-胺；7匿(4-(4-(2,4-二氟苯基)哌嗪-l-基)丁基)-2-(呋喃-2-基)-7H-吡咯并[3,2-e][l,2,4]三唑并[l,5-c]嘧啶-5-胺;7-(5-([(2,4國(guó)二氟苯基)哌嗪-l-基)戊基)-2-(呋喃-2誦基)-7H-吡咯并[3，2-e][l,2,4]三唑并[l，5-c]嘧啶-5-胺；7_(2-(2-(4-(2，4-二氟苯基)哌嗪-l-基)乙氧基)乙基)-2-(呋喃-2-基)-7H-吡咯并[3，2-e][l，2,4]三唑并[l,5-c]嘧啶-5-胺；(曰_7_(4_(4-(2,4-二氟苯基)哌嗪-1-基)丁-2-烯基)-2-(呋喃-2-基)-711-吡咯并[3,2-e][l,2,4]三唑并[l,5-c]嘧啶-5-胺；^)_7_(4_(4-(2，4-二氟苯基)呢嗪-1-基)丁-2-烯基)-2-(呋喃-2-基)-711-吡咯并[3，2-e][l,2,4]三唑并[l,5-c]嘧啶-5-胺；7-(2-(4-(2,4-二氟苯基)哌嗪-l-基)乙基)-2-(噻吩-2-基)-7H-吡咯并[3,2-e][l,2,4]三唑并[l，5-c]嘧啶-5-胺；7-(2-(4-(2，4-二氟苯基)哌嗪-1-基)乙基)-2-(四氫呋喃-2-基)-7H-吡咯并[3,2-e][l,2,4]三唑并[l，5-c]嘧啶-5-胺；2-(苯并呋喃-2-基)-7-(2-(4-(2,4-二氟苯基)哌嗪-l-基)乙基)-7H-吡咯并[3,2-e][l,2,4]三唑并[l，5-c]嘧啶-5-胺；7-(2-(4-(2，4-二氟苯基)哌嗪-l-基)乙基)-2-(吡啶-2-基)-7H-吡咯并[3，2-e][l,2,4]三唑并[l,5-c]嘧啶-5-胺；7-(2-(4-(2,4-二氟苯基)哌嗪-l-基)乙基)-2-(吡啶-3-基)-7H-吡咯并[3,2-e][l,2，4]三唑并[l，5-c]嘧啶-5-胺;2-(5-氨基-7-(2-(4-(2，4-二氟苯基)哌嗪-l-基)乙基)-7H-吡咯并[3,2-e][l,2,4]三唑并[l,5-c]嘧啶-2-基)苯酚;和7-(2-(4-(2,4-二氟苯基)哌嗪-l-基)乙基)-2-(呋喃-3-基)-7H-吡咯并[3,2-e〗[l,2,4〗三唑并[l，5-c〗嘧啶-5-月安；或其藥學(xué)可接受的鹽。16.治療哺乳動(dòng)物中由A2A受體活性介導(dǎo)的醫(yī)學(xué)病況的方法，包括對(duì)有需要的哺乳動(dòng)物給予治療有效量的權(quán)利要求1-15中任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽。17.權(quán)利要求16的方法，其中醫(yī)學(xué)病況選自抑郁癥；認(rèn)知疾??；和神經(jīng)變性疾病。18.權(quán)利要求16的方法，其中醫(yī)學(xué)病況選自帕金森?。焕夏臧V呆；器質(zhì)性精神??；注意缺陷病；外錐體綜合征；張力障礙；不寧腿綜合征；睡眠中周期性肢體運(yùn)動(dòng)；硬化；纖維化和脂肪肝；皮膚纖維化；和上癮行為。19.權(quán)利要求16的方法，其中醫(yī)學(xué)病況是帕金森病。20.權(quán)利要求16的方法，其中醫(yī)學(xué)病況是硬化。21.包括治療有效量的權(quán)利要求1-15中任一項(xiàng)的至少一種化合物以及一種或多種藥學(xué)可接受的載體的藥物組合物。22.權(quán)利要求21的藥物組合物，其用于治療由A2A受體活性介導(dǎo)的醫(yī)學(xué)病況。23.權(quán)利要求22的藥物組合物，其中醫(yī)學(xué)病況選自抑郁癥；認(rèn)知疾??；和神經(jīng)變性疾病。24.權(quán)利要求22的藥物組合物，其中醫(yī)學(xué)病況選自帕金森??；老年癡呆；器質(zhì)性精神?。蛔⒁馊毕莶?；外錐體綜合征；張力障礙；不寧腿綜合征；睡眠中周期性肢體運(yùn)動(dòng)；硬化；纖維化和脂肪肝；皮膚纖維化；和上癮行為。25.權(quán)利要求22的藥物組合物，其中醫(yī)學(xué)病況是帕金森病。26.權(quán)利要求22的藥物組合物，其中醫(yī)學(xué)病況是硬化。27.權(quán)利要求21的藥物組合物，其用作藥物。28.權(quán)利要求21的藥物組合物在制備用于治療由A2A受體活性介導(dǎo)的醫(yī)學(xué)病況的藥物中的應(yīng)用。29.權(quán)利要求1-15中任一項(xiàng)的化合物在制備用于治療由A2A受體活性介導(dǎo)的醫(yī)學(xué)病況的藥物組合物中的應(yīng)用。30.權(quán)利要求28或29的應(yīng)用，其中醫(yī)學(xué)病況選自抑郁癥；認(rèn)知疾??；和神經(jīng)變性疾病。31.權(quán)利要求28或29的應(yīng)用，其中醫(yī)學(xué)病況選自帕金森病；老年癡呆；器質(zhì)性精神?。蛔⒁馊毕莶?；外錐體綜合征；張力障礙；不寧腿綜合征；睡眠中周期性肢體運(yùn)動(dòng)；硬化；纖維化和脂肪肝；皮膚纖維化；和上癮行為。32.權(quán)利要求28或29的應(yīng)用，其中醫(yī)學(xué)病況是帕金森病。33.權(quán)利要求28或29的應(yīng)用，其中醫(yī)學(xué)病況是硬化。34.權(quán)利要求1-15中任一項(xiàng)的化合物，其用作藥物。全文摘要本發(fā)明提供了下式的化合物，其中R₁和R₂的定義同說明書中的定義。式(I)的化合物是腺苷A_2A受體拮抗劑并因此可被用來治療由腺苷A_2A受體活性介導(dǎo)的病況和疾病。這些病況包括但不限于中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病諸如抑郁癥，認(rèn)知功能疾病和神經(jīng)變性疾病諸如帕金森病、阿爾茨海默病性老年癡呆或精神病和卒中。本發(fā)明的化合物還可被用于治療注意力相關(guān)病癥諸如注意缺陷缺陷病(ADD)和注意缺陷多動(dòng)病(ADHD)，外錐體綜合征例如張力障礙、靜坐不能、假性帕金森病和遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙，以及異?；顒?dòng)障礙諸如不寧腿綜合征(RLS)和睡眠中周期性肢體運(yùn)動(dòng)(PLMS)；硬化、以及纖維化和脂肪肝；在諸如硬皮病的疾病中的皮膚纖維化；和減緩上癮行為。特別地，發(fā)明的化合物可被用來改善由神經(jīng)變性諸如帕金森病所導(dǎo)致的運(yùn)動(dòng)障礙。文檔編號(hào)A01N43/50GK101652067SQ200880010845公開日2010年2月17日申請(qǐng)日期2008年3月28日優(yōu)先權(quán)日2007年3月30日發(fā)明者艾倫·R·穆爾曼申請(qǐng)人:王者制藥研究發(fā)展有限公司