專利名稱：：用于治療肺病的P2Y₆受體激動(dòng)劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及P2Y6受體激動(dòng)劑化合物和將這類化合物用于治療與人或其它哺乳動(dòng)物肺和氣道功能受損有關(guān)的疾病或病癥的應(yīng)用。發(fā)明背景P2受體亞型P2Y2、P2Y4、P2Y6和腺苷受體亞型A2B均在人氣道中表達(dá)。將ATP、UTP或UDP滴注到肺中可提高氣道上皮粘膜纖毛的清除作用。產(chǎn)生這種對(duì)胞外核苷酸的反應(yīng)是由一種或多種P2Y受體活化所引發(fā)，導(dǎo)致液體和氯分泌增加(P2Y2、P2Y4和P2Ye)、鈉吸收被抑制(P2Y2、P2Y4和P2Y6)和粘蛋白分泌增加(P2Y2和P2Y4)。這些事件與纖毛擺動(dòng)頻率增加協(xié)同擔(dān)負(fù)了氣道的天然清除作用。參見Kellerman，C』.121:201S-205S(2002);Knowles，JC/〖"/騰w.109:571-7(2002);Leipziger，WW謹(jǐn)/尸一-o/.284:F419-32(2003);K匿elmann，C/Zw尸/曹廳co/戶w'o/.28:857-67(2001);和Schwiebert，所oc/w'w歷cp/2，1615:7-32(2003)。P2Ye受體作用的確定不如P2Y2受體和其激動(dòng)劑那樣明確，部分由于缺少選擇性P2Y6激動(dòng)劑。刺激P2Y6受體引起液體分泌、氯分泌和纖毛擺動(dòng)頻率的劑量依賴性增力口(Morse，丄尸—o/.CW/280:C1485-497(2001))。P2Ye受體的天然激動(dòng)劑UDP促進(jìn)粘膜纖毛清除的效力低于P2Y2受體激動(dòng)劑，尚不了解天然P2Y6受體激動(dòng)劑UDP的低效力是否由其易受代謝失活(metabolicliability)所致。粘膜清除作用是肺對(duì)吸入的細(xì)菌、病毒、化學(xué)物質(zhì)或顆粒物質(zhì)所致疾病的先天性防御機(jī)制的基礎(chǔ)。在幾種肺病如慢性阻塞性肺病(COPD)中，粘液分泌過(guò)多、清除率下降和炎癥引起氣流阻塞，導(dǎo)致肺實(shí)質(zhì)破壞性改變伴隨發(fā)病率和死亡率增加。在這些患者中，必須進(jìn)行氣道清除治療來(lái)預(yù)防感染、提高氧合作用和防止肺功能進(jìn)一步下降。發(fā)明概述本發(fā)明涉及一種提高或有助于清除需要治療的對(duì)象的肺粘液分泌物的方法。本發(fā)明還涉及一種有助于水化需要治療的對(duì)象的肺粘液分泌物的方法。本發(fā)明還涉及一種預(yù)防或治療與人或其它哺乳動(dòng)物肺或氣道功能受損有關(guān)的疾病或病癥的方法。這類疾病包括慢性阻塞性肺病(COPD)、慢性支氣管炎、肺氣腫、囊性纖維化病、原發(fā)性纖毛運(yùn)動(dòng)障礙(PCD)和al抗胰蛋白酶缺陷。該方法包括給予對(duì)象治療有效量的選擇性P2Y6受體激動(dòng)劑化合物，其中所述用量能有效激活肺上皮內(nèi)腔表面的P2Y6受體。例如，通過(guò)吸入將P2Y6受體激動(dòng)劑化合物給予對(duì)象。用于本發(fā)明的P2Y6受體激動(dòng)劑化合物是P2Y6受體的選擇性激動(dòng)劑，包括通式I的單核苷5，-二磷酸、二核苷單磷酸、二核苷二磷酸或二核苷三磷酸，或其鹽、溶劑合物、水合物。本發(fā)明還提供了含有藥物載體和通式I化合物的藥物制劑。發(fā)明詳述定義以下術(shù)語(yǔ)出現(xiàn)時(shí)，除非另有說(shuō)明，通常定義為(但不限于)以下含義烷基為含有或不含雜原子的l-12個(gè)碳，更優(yōu)選為1-8個(gè)碳，最優(yōu)選為l-6個(gè)碳的直鏈或支鏈。烯基為含有或不含雜原子的l-12個(gè)碳的直鏈或支鏈，其中含有至少一個(gè)雙鍵，但可含有一個(gè)以上雙鍵。炔基為含有或不含雜原子的l-12個(gè)碳的直鏈或支鏈，其中含有至少一個(gè)三鍵，但可含有一個(gè)以上三鍵，還可含有一個(gè)或多個(gè)雙鍵部分。環(huán)烷基是含有或不含雜原子的3-12個(gè)碳，更優(yōu)選3-10個(gè)碳，最優(yōu)選3-6個(gè)碳。環(huán)烯基是含有或不含雜原子的含有至少一個(gè)雙鍵的4-12個(gè)碳。芳烷基的烷基部分為1-8個(gè)碳，其烷基部分更優(yōu)選為1-6個(gè)碳，其烷基部分最優(yōu)選為1-4個(gè)碳；除上述垸基外，芳烷基的烷基部分包含兩個(gè)或多個(gè)碳原子時(shí)，鏈中可包括一個(gè)或多個(gè)不飽和位置，如雙鍵或三鍵；芳垸基的烷基部分還可包含一個(gè)或多個(gè)雜原子和/或取代基；芳烷基的芳基部分可以是單環(huán)或多環(huán)部分，芳基部分的每個(gè)環(huán)中含有3-8個(gè)碳，更優(yōu)選每個(gè)環(huán)中含有4-6個(gè)碳，最優(yōu)選每個(gè)環(huán)中含有5-6個(gè)碳；芳垸基的芳基部分也可攜帶一個(gè)或多個(gè)取代基和/或雜原子。芳基是單環(huán)或多環(huán)，每個(gè)環(huán)中含有3-8個(gè)碳，更優(yōu)選每個(gè)環(huán)中含有4-6個(gè)碳，最優(yōu)選每個(gè)環(huán)中含有5-6個(gè)碳；芳基也可攜帶取代基和/或雜原子。雜芳垸基的垸基部分為1-8個(gè)碳，其烷基部分更優(yōu)選為1-6個(gè)碳，其烷基部分最優(yōu)選為1-4個(gè)碳；除上述垸基外，雜芳烷基的垸基部分含有兩個(gè)或多個(gè)碳原子時(shí)，其鏈中可包含一個(gè)或多個(gè)不飽和位置如雙鍵或三鍵；雜芳烷基的烷基部分也可包含一個(gè)或多個(gè)雜原子和/或取代基；雜芳垸基的雜芳基部分可以是單環(huán)或多環(huán)部分，雜芳基部分每個(gè)環(huán)含有3-8個(gè)碳且每個(gè)環(huán)含有1-4個(gè)雜原子，更優(yōu)選每個(gè)環(huán)含有4-6個(gè)碳，最優(yōu)選每個(gè)環(huán)含有5-6個(gè)碳；雜芳垸基的雜芳基部分也可攜帶一個(gè)或多個(gè)取代基和/或雜原子。雜芳基是每個(gè)環(huán)含有l(wèi)-4個(gè)雜原子的單環(huán)或多環(huán)，每個(gè)環(huán)含有3-8個(gè)原子，更優(yōu)選每個(gè)環(huán)含有4-6個(gè)原子，最優(yōu)選每個(gè)環(huán)含有5-6個(gè)原子；雜芳基也可攜帶取代基和/或雜原子。上述基團(tuán)上的取代基可以是(但不限于)羥基、硝基、甲氧基、氟、氯、溴、碘、甲基、乙基、丙基、丁基、硫代垸基、烷氧基、羧基、羧酰胺基、垸基磺酰基、垸基磺?；被?、亞磺酰氨基、氰基、氨基、取代的氨基、三氟甲基、三氟甲氧基、苯基、吡啶基、咪唑基、環(huán)丙基、環(huán)戊基和環(huán)己基；優(yōu)選的雜原子是氧、氮和硫。鏈或環(huán)上的取代基(取代氫的位置)宜選自給定的垸基、芳基、鹵素、芳烷基、羧基、烷氧基羰基、羥基、酰氧基、烷氧基、芳氧基或芳垸氧基類型或其它類型，它們能為化合物提供良好至優(yōu)異的P2Yu受體-結(jié)合性能，但不產(chǎn)生具有不良性質(zhì)(如在制劑中的化學(xué)不穩(wěn)定性)的化合物，或毒性水平不能被治療的哺乳動(dòng)物良好耐受、特別是不能被人良好耐受的化合物。非對(duì)映異構(gòu)體是立體異構(gòu)體(組成相同但三維結(jié)構(gòu)不同的異構(gòu)體)，它們相互之間沒有鏡像關(guān)系。藥學(xué)上可接受的鹽是保持了母體化合物的所需生物學(xué)活性但不產(chǎn)生不良毒理學(xué)作用的鹽。藥學(xué)上可接受的鹽形式包括衍生自酸或堿加成的不同鹽的各種多晶型和無(wú)定形形式?？梢杂脽o(wú)機(jī)或有機(jī)酸形成酸加成鹽。這類酸的說(shuō)明性而非限制性例子包括氫氯酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、檸檬酸、乙酸、丙酸、苯甲酸、萘甲酸、草酸、琥珀酸、馬來(lái)酸、蘋果酸、甲磺酸、己二酸、乳酸、酒石酸、水楊酸、甲磺酸、2-羥基乙磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、樟腦磺酸和乙磺酸?？梢圆捎媒饘倩蛴袡C(jī)抗衡離子形成藥學(xué)上可接受的堿加成鹽，包括但不限于堿金屬鹽如鈉鹽或鉀鹽；堿土金屬鹽如鎂鹽或鈣鹽；以及銨鹽或四烷基季銨鹽，即NX4+(其中X是CM)。本發(fā)明也考慮了其它鹽如氫氯酸鹽、氫溴酸鹽、甲磺酸鹽、硫酸鹽、乙酸鹽、酒石酸鹽等。優(yōu)選的抗衡離子是單價(jià)離子如NH4+、鈉、鋰、鉀、氯、溴、硫酸氫根和甲磺酸根離子，其中由于易于生產(chǎn)、穩(wěn)定和生理耐受性，最優(yōu)選鈉、鉀、氯和甲磺酸根離子。溶劑合物是以某種固定比例將某化合物與藥學(xué)上可接受的共溶劑混合制備的加成絡(luò)合物。共溶劑包括但不限于水、甲醇、乙醇、l-丙醇、異丙醇、l-丁醇、異丁醇、叔丁醇、丙酮、甲基乙基酮、乙腈、乙酸乙酯、苯、甲苯、二甲苯、乙二醇、二氯甲垸、1，2-二氯乙烷、N-甲基甲酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基乙酰胺、吡啶、二嗯烷和二乙醚。水合物是共溶劑為水的溶劑合物。應(yīng)理解，本發(fā)明化合物的定義包括具有所述活性的任何比例的所有可能的水合物和溶劑合物。本發(fā)明者出乎意料地發(fā)現(xiàn)了一類新型P2Y6受體激動(dòng)劑，與目前可用的天然或合成激動(dòng)劑不同的是，它們的代謝穩(wěn)定性和選擇性更高，特別是缺少P2Y2和P2Y4受體活性。通常，刺激P2Y6受體不會(huì)引起粘蛋白釋放增加，同樣，刺激P2Y2受體也不會(huì)引起這種增加(ConwayJD，Jm/ZVi^/o/.Z"wgCe〃Mo/.尸/z",》/.284丄945-L954(2003))。申請(qǐng)人發(fā)現(xiàn)，某些選擇性P2Y6受體激動(dòng)劑特別可用于治療與氣道功能受損或缺陷有關(guān)的疾病或病癥，此類疾病已有氣道粘液產(chǎn)量增加而需要提高粘膜纖毛的清除作用。本發(fā)明涉及一種提高或有助于清除或去除需要治療的對(duì)象的肺粘液分泌物的方法。肺粘液清除率取決于氣道的液體、離子、表面活性劑和粘液分泌物的最佳平衡。肺分泌的這些組分在氣道表面組成雙層，上層粘液層浮在約7pm厚的纖周液體層表面上，有效纖毛運(yùn)動(dòng)可推動(dòng)粘液層由下氣道向喉部移動(dòng)。粘液層則保護(hù)上皮免受吸入病原體和其它外來(lái)物質(zhì)的損傷，也防止液體損失。氣道中粘液過(guò)多、缺少液體和/或離子不平衡是會(huì)造成肺粘液分泌物清除缺陷、反復(fù)性肺部感染和肺功能整體下降(伴隨發(fā)病率和死亡率升高)的肺病患者的特征。這些患者獲益于P2Y6激動(dòng)劑治療，不增加粘液分泌而提高肺的清除率。本發(fā)明也涉及一種有助于水化需要治療的患者的肺粘液分泌物的方法。本發(fā)明還涉及一種治療與氣道功能受損或缺陷相關(guān)的疾病或病癥的方法；這類疾病包括慢性阻塞性肺病(COPD)、慢性支氣管炎、肺氣腫、慢性哮喘、慢性細(xì)支氣管炎、囊性纖維化病、原發(fā)性纖毛運(yùn)動(dòng)障礙(PCD)和al抗胰蛋白酶缺陷。該方法包括給予對(duì)象治療有效量的選擇性P2Y6受體激動(dòng)劑化合物，其中所述用量能有效結(jié)合氣道上皮的內(nèi)腔表面的P2Y6受體，以引起粘膜纖毛清除作用；優(yōu)選不伴有粘蛋白釋放。該化合物能有效刺激氯和水分泌，因此能影響肺水化狀態(tài)的提高，同時(shí)伴有纖毛擺動(dòng)頻率增加。選擇性P2Y6受體激動(dòng)劑化合物與P2Y,、P2Y2或P2Y4受體相比，用于本發(fā)明的選擇性P2Y6受體激動(dòng)劑化合物具有P2Y6受體選擇性。用于本發(fā)明的選擇性P2Y6受體激動(dòng)劑化合物包括通式I化合物，或其鹽、溶劑合物、水合物式IA一OwIIP—x2VII_P—T，II.X，-P——OMOMOMp式中B是通式IV或V所示的嘌呤或嘧啶殘基；n和p=0或1;使n+p之和為0-2，優(yōu)選1-2;限制條件是當(dāng)A=M時(shí)，n+p之和為1;X,和X2獨(dú)立地是0、NH、CH2、CHF、CHC1、CF2或CCl2;T,、V和W獨(dú)立地是O或S;M=H+、NH4+、Na+或其它藥學(xué)上可接受的無(wú)機(jī)或有機(jī)抗衡離子；Z=OR2;A=M，或A是如下所示的核苷殘基它通過(guò)呋喃糖或碳環(huán)的5'位連接于磷酸鏈；式中D二0或CH2;Z，=H或OHY，=H或OH;B，是通式IV或V所示的嘌呤或嘧啶殘基，分別通過(guò)堿基的9-或l-位連接于呋喃糖或碳環(huán)的r-位。Ri和R2是通過(guò)式II所示的碳原子直接連接于呋喃糖的2'-和/或3'-羥基、或通過(guò)式III所示的共用碳原子直接連接于呋喃糖的兩個(gè)(2'-和3'-)羥基，而存在屬于式II定義的1^和R2兩個(gè)獨(dú)立殘基、或存在屬于式III定義的由R,+R2組成的兩個(gè)獨(dú)立殘基組合的殘基；式II<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>式中O是對(duì)應(yīng)的呋喃糖的2'-和/或3'-氧；C是碳原子；R5、R6和^是氫、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、芳烷基、芳基、取代的芳垸基或取代的芳基，因而式II所示部分是醚；或Rs和R6是氫、垸基、烯基、炔基、環(huán)垸基、環(huán)烯基、芳垸基、芳基、取代的芳烷基或取代的芳基；R7是垸氧基、環(huán)烷氧基、芳垸氧基、芳氧基、取代的芳垸氧基或取代的芳氧基，因而式II所示部分是無(wú)環(huán)縮醛或縮酮；或115和R6—起形成雙鍵結(jié)合于C的氧或硫，R7是垸基、烯基、炔基、環(huán)垸基、環(huán)烯基、芳垸基、芳基、取代的芳垸基或取代的芳基，因而式II所示部分是酯或硫酯；或Rs和R6—起形成雙鍵結(jié)合于C的氧或硫，R7是氨基或者單取代或雙取代的氨基，其中所述取代基是垸基、烯基、炔基、環(huán)垸基、環(huán)烯基、芳垸基、芳基、取代的芳垸基或取代的芳基，因而式n所示部分是氨基甲酸酯或硫代氨基甲酸酯；或R5和R6—起形成雙鍵結(jié)合于C的氧或硫，R7是烷氧基、環(huán)垸氧基、芳烷氧基、芳氧基、取代的芳烷氧基或取代的芳氧基，因而式II所示部分是碳酸酯或硫代碳酸酯；或117不存在，115和R6—起形成雙鍵結(jié)合于C的氧或硫，呋喃糖的2'-和3'-氧直接結(jié)合于C，形成環(huán)狀碳酸酯或硫代碳酸酯；式ni<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>式中O原子是呋喃糖的2，-和3'-氧；呋喃糖的2'-和3'-氧通過(guò)共用碳原子(C)連接形成環(huán)狀縮醛、環(huán)狀縮酮或環(huán)狀原酸酯；就環(huán)狀縮醛和縮酮而言，Rs和R9獨(dú)立地是氫、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、芳垸基、芳基、取代的芳烷基、取代的芳基，或者可以連接在一起形成由3-8個(gè)原子、優(yōu)選3-6個(gè)原子組成的碳環(huán)或雜環(huán)；就環(huán)狀原酸酯而言，R8是氫、垸基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、芳烷基、芳基、取代的芳垸基或取代的芳基，R9是烷氧基、環(huán)垸氧基、芳垸氧基、芳氧基、取代的芳垸氧基或取代的芳氧基；B和B'獨(dú)立地是通過(guò)9-位連接的式IV所示的嘌呤殘基或通過(guò)1-位連接的式V所示的嘧啶殘基；1110和R,3獨(dú)立地是羥基、氧、氨基、巰基、烷硫基、烷氧基、芳氧基、烷基氨基、環(huán)烷基氨基、芳垸基氨基、芳基氨基、二芳烷基氨基、二芳基氨基或二垸基氨基，其中垸基任選地連接形成雜環(huán)；或Rk)和R13獨(dú)立地是式VI所示的?；被划?dāng)嘌吟中的R,o或嘧啶中的Rn的第一個(gè)原子為氮時(shí)，Rk)和Ru或者&3禾卩R14可以一起形成5元稠合咪唑環(huán)(產(chǎn)生亞乙烯基化合物)，任選在亞乙烯基環(huán)上用以上式V,R"i3式中:R5-R9所述的一個(gè)或多個(gè)垸基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、芳垸基或芳基部分取代；Rn是氫、O(腺嘌呤l-氧衍生物)或不存在(腺嘌呤衍生物)；R"是氫或酰基(如含有或不含取代基的乙?；?、苯甲?；?、苯基?；?；R,2是氫、氯、氨基、單取代的氨基、雙取代的氨基、烷硫基、芳硫基或芳烷硫基，其中硫上的取代基含有至多20個(gè)碳原子，鏈上含有或不含不飽和鍵、含有或不含取代基；R,5是氫、甲基、烷基、鹵素、垸基、烯基、取代的烯基、炔基或取代的炔基；<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>式中NH是嘌呤C-6位的氨基殘基或嘧啶C-4位的氨基殘基；C是碳原子；是氧或硫；R,6是氨基或者單取代或雙取代的氨基，所述氨基的取代基是烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、芳垸基或芳基，含有或不含其它取代基、不飽和鍵或雜原子，因而式VI部分是脲或硫脲；或者Ri6是垸氧基、芳烷氧基、芳氧基、取代的芳烷氧基或取代的芳氧基，因而式VI部分是氨基甲酸酯或硫代氨基甲酸酯；或Rw是含有或不含取代基或雜原子的烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、芳垸基或芳基，因而式VI部分是酰胺；其中垸基、環(huán)垸基、芳烷基或芳基的定義與前述RrR9中相應(yīng)基團(tuán)的定義相同。當(dāng)115、R6和R7不同時(shí)，或者當(dāng)Rs和R9不同時(shí)，式I化合物可以是幾種非對(duì)映異構(gòu)體形式。除非另有說(shuō)明，式I的通用結(jié)構(gòu)包括該類物質(zhì)的所有非對(duì)映異構(gòu)體形式。式I也包括式I化合物的混合物，包括對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體和/或其它異構(gòu)體的任何比例的混合物。式I的核糖基部分是如圖所示的D-構(gòu)型，但也可以是L-或D-和L-構(gòu)型。核糖基部分優(yōu)選為D-構(gòu)型。式I化合物具有以下特征(a)是單核苷5'-二磷酸、二核苷單磷酸、二核苷二磷酸或二核苷三磷酸；(b)Y=OR^BZ=OR2;和(c)Y、H或OH和Z，=H或OH。[[]用于描述b和c的任何更佳方式或另選方式]]。當(dāng)該化合物是二核苷酸時(shí)，連接這兩個(gè)核苷的聚磷酸不能是四磷酸、五磷酸、六磷酸等，因而該化合物對(duì)P2Y2或P2Y4受體沒有顯著活性。該化合物是二核苷酸時(shí)，一個(gè)核苷中的Y和Z必須被取代，即Y和Z不能是OH或H而一定是OR;另一核苷的Y'或Z'—定不被取代，即Y'和Z'必須是OH或H，因而該化合物保留了對(duì)P2Y6受體活性。正是這些特征使得與其它P2Y受體相比，式I化合物具有P2Y6受體選擇性。優(yōu)選的式I是式Ia，式IaUH+式中B2和B3獨(dú)立地是尿嘧啶、N-甲基尿嘧啶、5-甲基尿嘧啶、5-溴尿嘧啶、5-氯尿嘧啶、4-硫尿嘧啶、4-硫代甲基尿嘧啶、胞嘧啶、5-甲基胞嘧啶、5-溴胞嘧啶、N-甲基胞嘧啶、N-苯基胞嘧啶、N-芐基胞嘧啶、N,N-二甲基胞嘧啶或鳥苷；和Q是苯基、取代的苯基、芐基、取代的節(jié)基、苯基乙炔、取代的苯基乙炔、苯乙烯基、取代的苯乙烯基、苯乙基或取代的苯乙基。式Ia也包括式Ia化合物的混合物，包括對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體和/或其它異構(gòu)體的任何比例的混合物。在一個(gè)實(shí)施方式中，P2Y6受體激動(dòng)劑化合物是P^(2',3'-芐基縮醛尿苷5'-)P、(尿苷5，-)三磷酸；P'-(2',3'-芐基縮醛尿苷5'-)pS-(胞苷5，)三磷酸；和P、2',3，-芐基縮醛鳥苷5，-)pS-(尿苷5，-)三磷酸。在另一實(shí)施方式中，P2Y6受體激動(dòng)劑化合物是P、2',3'-苯基縮醛尿苷5'-)P、(尿苷5，-)三磷酸；P'-[2，,3，-(苯基乙炔)縮醛尿苷5'-]P、尿苷5，-)三磷酸；和pi-(2，,3，-苯基縮醛胞苷5'-)P^(尿苷5'-)三磷酸。優(yōu)選的P2Y6受體激動(dòng)劑化合物是P、2，，3，-節(jié)基縮醛尿苷5'-)pS-(尿苷5，-)三磷酸。結(jié)構(gòu)見下。藥物制劑本發(fā)明還提供了一種含有式I化合物和藥學(xué)上可接受載體的藥物制劑。本領(lǐng)域技術(shù)人員可采用常規(guī)標(biāo)準(zhǔn)選擇藥學(xué)上可接受的載體。藥學(xué)上可接受的載體包括但不限于鹽水溶液、電解質(zhì)水溶液、等滲修飾劑、水聚醚如聚乙二醇、聚乙烯如聚乙烯醇和聚維酮、纖維素衍生物如甲基纖維素和羥丙基甲基纖維素、丙烯酸聚合物如羧基聚亞甲基凝膠、多糖如右旋糖苷和糖胺聚糖如透明質(zhì)酸鈉，以及鹽如氯化鈉和氯化鉀。本發(fā)明藥物制劑提供了含有水、合適的離子或非離子張力調(diào)節(jié)劑、合適的緩沖劑和式I化合物的水溶液。在一個(gè)實(shí)施方式中，該化合物為0.005-10%w/v，優(yōu)選0.01-6%w/v，水溶液的張力為200-400mOsm/kG、pH為4-9?？蓪⒃撍幬镏苿┩ㄟ^(guò)無(wú)菌級(jí)濾器，優(yōu)選0.22-微米標(biāo)稱孔徑的濾器過(guò)濾，以對(duì)該制劑滅菌。也可釆用一種或多種滅菌技術(shù)以最終滅菌法對(duì)該藥物制劑滅菌，這些技術(shù)包括但不限于熱滅菌法如高壓蒸汽滅菌法，或者輻射滅菌法，或者采用脈沖光產(chǎn)生無(wú)菌制劑。在一個(gè)實(shí)施方式中，該藥物制劑是活性成分的濃溶液；在全身給藥之前可用合適的可接受無(wú)菌稀釋劑連續(xù)稀釋該制劑。在一個(gè)實(shí)施方式中，所述張力修飾劑是離子型修飾劑如NaCl，例如，其含量為0.5-0.9%w/v，優(yōu)選0.6-0.9%w/v。在另一實(shí)施方式中，所述張力修飾劑是非離子型修飾劑如甘露醇、右旋糖，其含量為至少2%，或至少2.5%，或至少3%，并且不高于7.5%;例如，含量范圍是3-5%，優(yōu)選3.5-5%，更優(yōu)選4.2-5%w/v。也可采用熟知的超臨界流體技術(shù)將式I化合物制備成干燥粉末或等效的吸入粉末。在這種情況下，將式I化合物與合適的賦形劑混合，用合適的溶劑或佐劑研磨成均一物質(zhì)。然后，采用超臨界流體技術(shù)混合此物質(zhì)，獲得合適的粒度分布。制劑中的顆粒需要在所需的粒度范圍內(nèi)，以便用合適的吸入技術(shù)將該顆粒直接吸入肺部或通過(guò)機(jī)械通氣機(jī)引入肺部。或者，可設(shè)計(jì)一種制劑，其顆粒足夠大，從而提供足夠大的表面積以便于混合時(shí)完全溶解于合適液體中或充分溶解后霧化吸入肺中。在試圖防止式I化合物的顆粒變大并最大程度減少結(jié)晶生長(zhǎng)時(shí)，一種實(shí)施方式包括采用氣動(dòng)學(xué)特性優(yōu)于微粉化材料的噴霧干燥顆粒。此實(shí)施方式還可延伸至用一層或多次疏水性材料包被親水性分子的表面。該組合物的另一種實(shí)施方式包括制備式I化合物的凍干制劑。凍干制劑可以干燥粉末吸入劑形式使用，或與其它合適佐劑混合用作干燥粉末吸入劑或噴霧劑。給藥途徑將式I化合物遞送給肺內(nèi)腔的任何方法，包括局部給藥和全身給藥，均適用于本發(fā)明。本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方式是局部給藥。局部給藥包括吸入、局部應(yīng)用或靶向藥物遞送。吸入方法包括液體滴注，作為加壓液體制劑通過(guò)計(jì)量吸入器或等同物滴注、或者通過(guò)噴霧器吸入霧化溶液(優(yōu)選)、吸入干燥粉末(更優(yōu)選)、在機(jī)械通氣期間將可溶性或干燥物質(zhì)導(dǎo)入氣流(也更優(yōu)選)。耙向藥物遞送的例子是將式I化合物封裝到脂質(zhì)體中，用耙向肺組織表達(dá)抗原的特異性抗體包被該脂質(zhì)體?；蛘?，該脂質(zhì)體制劑的設(shè)計(jì)是脂質(zhì)體核心含有式I化合物，脂質(zhì)體制劑的外表面由帶陽(yáng)離子電荷的部分組成，能穿過(guò)肺泡表面并結(jié)合于肺泡表面。利用可控遞送系統(tǒng)來(lái)遞送式I化合物可能有利，因?yàn)榭蓪⑦@種吸入產(chǎn)品耙向遞送到作用位點(diǎn)，遞送少量感興趣的化合物，而可降低/最大程度減少任何不良副作用。對(duì)控釋遞送系統(tǒng)的有效性有些限制，因?yàn)橐恍┎牧显诜沃袣埩魰r(shí)間延長(zhǎng)可能引起長(zhǎng)期毒性問(wèn)題。遞送系統(tǒng)的另一個(gè)例子包括式I化合物的納米顆粒或微米顆粒組合物。在這種情況下，將式I化合物配制成納米懸液；然后，使裝載式I化合物的載體通過(guò)細(xì)孔膜或合適的過(guò)濾介質(zhì)過(guò)濾這種制劑，或者對(duì)其進(jìn)行溶劑交換以產(chǎn)生納米顆粒?？蓪⑦@種納米顆粒制劑凍干或者用水性或生理相容性介質(zhì)將其保持為懸浮液?？赏ㄟ^(guò)合適方式吸入如此獲得的制劑。合適制劑的另一個(gè)例子包括可重建制劑。在這種情況下，將式I化合物配制成含有必需佐劑的制劑，以使其成為生理相容性制劑?？赏ㄟ^(guò)加入注射用水或合適的生理液體、簡(jiǎn)單的振蕩混合重建這種制劑，并用上述合適技術(shù)吸入。這種吸入方法包括使對(duì)象吸入含有活性化合物的可吸入顆粒的氣霧劑懸液。可吸入顆?？梢允且后w或固體，其粒度小到足以在吸入后通過(guò)口腔和咽喉。通常認(rèn)為大小約為1-10微米、優(yōu)選l-5微米的顆粒是可吸入顆粒。就吸入給藥而言，遞送的活性化合物的表面濃度視化合物而不同；但通常為lxlO"G-lxlO-4摩爾/升，優(yōu)選lxl0'8-lxl0—5摩爾/升。也可將此活性化合物經(jīng)全身給予需要治療對(duì)象的靶位點(diǎn)，以使P2Y6激動(dòng)劑的胞外濃度足以引發(fā)氯和水分泌并刺激纖毛擺動(dòng)頻率。本文所用術(shù)語(yǔ)全身包括皮下注射、靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)、胸內(nèi)注射、玻璃體內(nèi)注射、輸注、吸入、透皮給藥、口服給藥、直腸給藥和術(shù)中滴注。對(duì)于全身給藥如注射和輸注而言，用無(wú)菌介質(zhì)制備該藥物制劑。根據(jù)所用的載體和濃度，活性成分可以懸浮或溶解于載體中。也可將佐劑如局部麻醉劑、防腐劑和緩沖劑溶解于載體中。無(wú)菌注射劑可以是用無(wú)毒可接受稀釋劑或溶劑配制的無(wú)菌注射溶液或懸液?？梢圆捎玫目山邮艿妮d體和溶劑是無(wú)菌水、鹽水溶液或林格氏溶液。全身給予該活性化合物的另一種方法包括口服給藥，其中含有活性化合物的藥物組合物是片劑、錠劑、水性或油性懸液、粘膠、口香糖、可分散粉末或顆粒、乳劑、硬或軟膠囊、或者糖漿或酏劑的形式。對(duì)于口服，通過(guò)將水加到可分散的粉末或顆粒以及分散劑或潤(rùn)濕劑、懸浮劑和一種或多種防腐劑以及其它賦形劑中制備水性懸浮液。懸浮劑包括如羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素和藻酸鈉。分散劑或潤(rùn)濕劑包括天然磷脂、環(huán)氧丙炔與脂肪酸的縮合產(chǎn)物、環(huán)氧乙烷與長(zhǎng)鏈脂肪醇的縮合產(chǎn)物、環(huán)氧乙烷與脂肪酸和己糖醇的部分酯化產(chǎn)物的縮合產(chǎn)物、環(huán)氧乙烷與脂肪酸和己糖醇酐的部分酯化產(chǎn)物的縮合產(chǎn)物。防腐劑包括如對(duì)羥基苯甲酸乙酯和對(duì)羥基苯甲酸正丙酯。其它賦形劑包括甜味劑(如蔗糖、糖精)、調(diào)味劑和著色劑。本領(lǐng)域熟練的技術(shù)人員將會(huì)認(rèn)識(shí)到許多特殊的賦形劑和潤(rùn)濕劑包括在上述一般描述中。就口服應(yīng)用而言，可通過(guò)將該活性化合物與適用于制備片劑的藥學(xué)上可接受的無(wú)毒賦形劑混合制備片劑。這些賦形劑可以是(例如)惰性稀釋劑如碳酸鈣、碳酸鈉、乳糖、磷酸鈣或磷酸鈉；成粒劑和崩解劑，如玉米淀粉或藻酸；粘合劑如淀粉、明膠或阿拉伯膠；和潤(rùn)滑劑，如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石粉。片劑可以是無(wú)包衣片劑，或者可以用任何己知技術(shù)包衣，以延遲胃腸道中的崩解和吸收，從而提供長(zhǎng)時(shí)間緩釋作用。例如，可釆用延時(shí)材料如單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。用于口服的制劑也可以是硬明膠膠囊，其中活性成分與惰性固體稀釋劑如碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土混合，或者可以是軟明膠膠囊，其中活性成分與水或油介質(zhì)如花生油、液體石蠟或橄欖油混合。用于口服的制劑也可以是將活性成分包埋在口香糖中、以使該活性成分在咀嚼時(shí)緩慢釋放。將活性化合物給予對(duì)象肺部的其它全身給藥方式包括活性化合物的栓劑形式，能使治療有效量的化合物通過(guò)全身吸收和循環(huán)達(dá)到靶位點(diǎn)。對(duì)于直腸給藥，可通過(guò)將活性成分與合適的無(wú)刺激賦形劑混合在一起制備栓劑形式的組合物，所述賦形劑在常溫下是固體，但在直腸溫度下是液體，因此在直腸中融化以釋放該化合物。這類賦形劑包括可可油和聚乙二醇。也可利用透皮貼劑或墊通過(guò)皮膚吸收將該活性化合物全身給予對(duì)象的肺部?；钚曰衔锿ㄟ^(guò)皮膚吸收到血流中?？刹捎煤胁煌瑵舛鹊幕钚曰衔锏馁N劑控制活性化合物的血漿濃度。一種全身給藥方法包括使對(duì)象吸入含有該活性化合物的可吸入顆粒的氣霧劑懸液。活性化合物通過(guò)肺吸收到血流中?？晌腩w?？梢允且后w或固體，其粒度小到足以在吸入后通過(guò)口腔和咽喉；通常認(rèn)為粒度約為1-10微米、更優(yōu)選l-5微米的顆粒是可吸入顆粒。將活性化合物全身給予對(duì)象肺部的另一種方法包括給予液體或液體懸液，它們可以是滴眼液或洗眼劑或液體滴鼻劑形式，或者對(duì)象吸入的可吸入顆粒的鼻噴霧形式。可采用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知技術(shù)將該活性化合物與合適載體混合，從而制備用于產(chǎn)生鼻噴霧或者滴鼻劑或滴眼液的活性化合物液體藥物組合物，合適載體包括例如無(wú)菌無(wú)熱原水或無(wú)菌鹽水。對(duì)于全身給藥，遞送的活性化合物血漿濃度視化合物而不同；但通常為lxi(rQ-ixio-4摩爾/升，優(yōu)選lxio—8-ixio—5摩爾/升。包裝實(shí)施者可按照需要通過(guò)包裝將選擇性P2Y6激動(dòng)劑化合物配制到藥物組合物中?；蛘?，藥物組合物本身可包裝，從而減少了實(shí)施者的配制工作。在任何情況下，包裝應(yīng)盡可能地保持治療物質(zhì)或藥物組合物的功效以及化學(xué)和美學(xué)完整性?？赡艿陌b方法包括起泡包裝、單位劑量瓶包裝、吹-填-密封塑料瓶包裝、加壓罐裝填、包裝到雙區(qū)室系統(tǒng)中，其中在給藥前通過(guò)機(jī)械振蕩混合兩個(gè)區(qū)室的內(nèi)容物，特定時(shí)間使用該內(nèi)容物。認(rèn)為有利的是，該材料的包裝可以是裝填到容易打開其內(nèi)容物、分配內(nèi)容物和丟棄空容器的塑料瓶中，防止重復(fù)使用或污染。最優(yōu)選的包裝方法是將該制劑包裝到起泡包裝系統(tǒng)中，此系統(tǒng)可保護(hù)內(nèi)容物避開熱、光和其它環(huán)境極端條件。包裝用于吸入治療的材料時(shí)，可將該藥物組合物包裝到氣溶膠噴霧罐中或包裝用于噴霧器或通氣機(jī)。采用冷裝填或加壓系統(tǒng)下的裝填技術(shù)直接裝填該容器，或者在無(wú)菌環(huán)境中只借重力裝填該產(chǎn)品制劑，實(shí)現(xiàn)上述目的。根據(jù)最終制劑的特性，可通過(guò)冷裝填技術(shù)實(shí)現(xiàn)此目的，其中在高壓下、潔凈的室內(nèi)環(huán)境中，優(yōu)選在無(wú)菌條件下將該組合物包裝到氣霧劑罐中。或者，如果該組合物是簡(jiǎn)單溶液、均一液體或充分混合的懸浮液產(chǎn)品，那么可在重力下將該制劑裝填到單位劑量吹-填-密封小瓶中，或者裝填到起泡包裝(將該制劑裝填到單位空穴中用合適的鋁箔或等同封裝材料密封以使其與環(huán)境極端條件隔絕)中。在無(wú)菌條件下，優(yōu)選在室溫或低于室溫的溫度下、存在少量或不存在環(huán)境極端條件時(shí)進(jìn)行此操作。這種裝填和包裝操作需要在相對(duì)無(wú)顆粒、微生物存在量很少(特別是沒有假單胞菌(Pseudomonas)和其它類似病原體)的環(huán)境中進(jìn)行，這種操作過(guò)程與人接觸盡量少。最好用冷裝填包裝法進(jìn)行起泡包裝。通過(guò)直接計(jì)量(重量或體積)的轉(zhuǎn)移和用合適的封閉系統(tǒng)密封，可將該產(chǎn)品組合物直接裝填到所選的最終容器中。通過(guò)以下實(shí)施例進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明，但不應(yīng)將本發(fā)明范圍限制于其中所述的具體方法。實(shí)施例實(shí)施例1.制備P、2，，3，-節(jié)基縮醛尿苷5，-)P、尿苷5，-)三磷酸銨將尿苷5'-二磷酸二鈉(UDR2Na)與用水配的Dowex50H+或等同物(5g樹脂/gUDR2Na)攪拌IO分鐘，使之轉(zhuǎn)變?yōu)橛坞x酸。過(guò)濾該樹脂，將濾出液與三丁胺(1.5當(dāng)量)混合。劇烈攪拌該混合物15分鐘，以使水層的pH保持高于8。35。C以下蒸發(fā)該溶液，殘留物與無(wú)水N,N-二甲基甲酰胺(3X)在40°C以下共蒸發(fā)。凍干該殘留物過(guò)夜，得到干燥玻璃狀泡沫。尿,5'-卓錄凝三r祭^^ff!經(jīng)三丁胺(1.5當(dāng)量)水溶液處理，使游離酸形式的尿苷5'-單磷酸(UMP)轉(zhuǎn)變?yōu)閱?三丁銨鹽。去除溶劑與無(wú)水N,N-二甲基甲酰胺共蒸發(fā)后，將該產(chǎn)物凍干過(guò)夜至重量恒定。二^夢(mèng)5v三錄潑三^將UMP.NBU3(380mg，0.747mmol，1.1當(dāng)量)溶于無(wú)水N,N-二甲基甲酰胺(2mL)，一次性加入1,1，-羰基二咪唑(242mg，1.49mmol，2.2當(dāng)量)。室溫?cái)嚢柙撊芤?小時(shí)。，NMR表明幾乎完全轉(zhuǎn)變?yōu)檫溥蜱R，加入甲醇(55nL，2當(dāng)量)以淬滅過(guò)多CDI。攪拌30分鐘后，加入固體形式的UDP.NBu3(400mg，0.679mmo1,1當(dāng)量)。45。C攪拌該反應(yīng)混合物24小時(shí)，釆用HPLC監(jiān)觀"HamiltonPRP-X100柱，250x4.1mm，10pm，30或60分鐘內(nèi)梯度從水至90%1MNH4HCO3/10%ACN，2mL/分鐘，在260nm處監(jiān)測(cè))。在反應(yīng)結(jié)束時(shí)，HPLC顯示所需產(chǎn)約占核酸總含量的45%。加入水(500pL)以淬滅殘留活性物質(zhì)，〈40。C和〈5mmHg下蒸發(fā)溶劑。用水重建殘留物，通過(guò)制備型HPLC分離產(chǎn)物。(HamiltonPRP-X100柱，250x50mm，12-20|iim，30分鐘內(nèi)梯度從水至90%1MNH4HCO3/10%ACN;100mL/分鐘，在260nm處監(jiān)測(cè))。標(biāo)題化合物的產(chǎn)量為140mg(27%)。尸'-芐基—裙^^5'-」尸V尿,5'-」三錄廢^將P',p3-(尿苷5，-)三磷酸三銨(1.0g，1.31mmol,1當(dāng)量)溶于98%甲酸(5mL)，加入苯基乙醛、二甲基縮醛(0.435mL，2.62mmol，2當(dāng)量)。室溫下攪拌該反應(yīng)混合物3天，此時(shí)HPLC(C,8)表明43%轉(zhuǎn)變?yōu)樗璧膯慰s醛產(chǎn)物，以及14%不需要的二縮醛。通過(guò)蒸發(fā)盡可能去除甲酸，用1M碳酸氫鈉(30mL)將殘留物中和至pH8。用乙酸乙酯(2x20mL)洗滌該水溶液以去除過(guò)量醛，濃縮至12mL。通過(guò)制備型HPLC(NovaPakd8柱，25x200mm，25分鐘內(nèi)梯度從0.1M醋酸銨(pH5.9)至甲醇，在260nm處監(jiān)測(cè))分離產(chǎn)物。標(biāo)題化合物的產(chǎn)量為0.533g(47%)。'HNMR(D20，300MHz)S:2.93(d，2H)，3.93陽(yáng)4.20(m，8H)，4.65(m，2H)，5,23(t，1H)，5.31(d，1H)，5.73(m，3H)，7.16(m，5H)，7.54(d，1H)，7.73(d，1H)。31PNMR(D20，121.47MHz):-10.30(d，1P)，國(guó)10.82(d，1P)，-21.99(m，1P)。C26H3IN402QP3(MH，々MW計(jì)算值為811，LCMS測(cè)定值為811.3。實(shí)施例2.UDP、UP3U和單芐基縮醛UP3U的選擇性在96孔板中將表達(dá)P2Y,、P2Y2、P2Y4和P2Y6的人星形細(xì)胞瘤(1321N1)細(xì)胞培養(yǎng)至匯合。將用試驗(yàn)緩沖液配制的Fluo-3AM(2.5pM終濃度)溶液加入細(xì)胞，所述緩沖液由10mMKCl、118mMNaCl、2.5mMCaCl2、1mMMgCl2、20mMHEPES、10mM葡萄糖、pH7.4組成。用FIuo-3AM于25。C培育60分鐘后，洗滌細(xì)胞，并用連續(xù)稀釋濃度的化合物尿苷5'-二磷酸(UDP)、P、P、二尿苷5'-)三磷酸(UP3U)或P、2，,3，-芐基縮醛尿苷5'-)P、尿苷5'-)三磷酸(單芐基縮醛UP3U)刺激。用FLIPR(加州桑尼威爾的分子設(shè)備公司(MolecularDevicesCorp.,Sunnyvale,CA))測(cè)定熒光密度的變化，同時(shí)監(jiān)測(cè)各孔中的胞內(nèi)鈣水平。此實(shí)驗(yàn)的結(jié)果見表l。表1中化合物UDP、UP3U和單芐基縮醛UP3U的值表示為對(duì)應(yīng)于產(chǎn)生50%最大可能反應(yīng)的激動(dòng)劑濃度的EQ。值。由于單芐基縮醛UP3U僅對(duì)P2Y6受體有活性，引起反應(yīng)需要的濃度最低，這些結(jié)果表明，單節(jié)基縮醛UP3U是P2Y6受體的強(qiáng)效選擇性激動(dòng)劑。在單獨(dú)實(shí)驗(yàn)中，二芐基縮醛UP3U(單-芐基縮醛UP3U的類似物，其中剩下的兩個(gè)羥基也被芐基縮醛部分取代，因而Y、Y'、Z和Z'都是OR)，對(duì)P2Y6無(wú)反應(yīng)。表l.效能和P2Y受體選擇性。<table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table>NR＝無(wú)反應(yīng)SR=100uM時(shí)反應(yīng)小實(shí)施例3，人鼻氣道細(xì)胞的氯分泌。體內(nèi)誘導(dǎo)氯分泌能有助于水化疾病患者粘稠的氣道粘液分泌物，使患者得益于這些分泌物的移動(dòng)和清除。激活頂側(cè)非-CFTR氯通道能誘導(dǎo)氯離子和水流出，從而幫助肺分泌物的再水化(Boucher，美國(guó)專利5,292,498和Boucher,美國(guó)專利5,635,160，以及其中引用的參考文獻(xiàn))。由新鮮切取的人鼻手術(shù)標(biāo)本分散和分離氣道上皮細(xì)胞(Yankaskas等，ievie^Z^132，1281-1287(1985))。在可滲透膠原基質(zhì)支持物上用F-12激素-補(bǔ)充培養(yǎng)基培養(yǎng)匯合的單層細(xì)胞(Wu，等，&vJw;132，311-320(1985))。37。C培養(yǎng)細(xì)胞，生長(zhǎng)至匯合。監(jiān)測(cè)跨上皮電阻的發(fā)生以確定細(xì)胞間緊密連接的形成。確定形成緊密連接后，將含有培養(yǎng)物的基質(zhì)支持物安置在改良Using小室中。將培養(yǎng)的人氣道上皮安置在Using小室中，浸在克雷伯(Krebs)碳酸氫鹽林格氏溶液(KBR(mM)，140Na+、120Cl.、5.2K十、25HC03'、2.4HP042-、0.4HPCV、1.1Ca2+、1.2Mg"和5.2葡萄糖，pH7.4)的粘膜下(submucosal)浴中。內(nèi)腔表面浸在KBr或高K+低Cl-林格氏溶液((mM)40Na+、100K+、4.5CK、120葡糖酸、25HCCV、2.4HPO,、0.4HP(V、l.lCa2+、1.2Mg2+和5.2葡萄糖，pH7.4)中。監(jiān)測(cè)生物電特性包括短路電流(/^)、跨上皮電勢(shì)差和電阻。用數(shù)字電壓計(jì)測(cè)定/^:，并在紙帶記錄儀上作圖。定期記錄開路電勢(shì)，以電壓燈模式用對(duì)10mV電壓脈沖反應(yīng)產(chǎn)生的電流偏移量監(jiān)測(cè)電導(dǎo)率。Ac的增加可衡量離子運(yùn)輸激活導(dǎo)致的液體運(yùn)輸和氣道粘膜纖毛清除的增強(qiáng)。記錄/^:的穩(wěn)定基線，將阿米洛利(100^M)加入浸浴上表面的溶液中以阻斷鈉吸收。在這些條件下測(cè)定的殘留/yc與氯分泌非常接近(Boucher，等，丄C7/"./"ve仏78:1245(1986);Willumsen，等，JP/zjw'o/256:C226-C233;C1033-C1044;C1045國(guó)C1053(1989))。記錄穩(wěn)定基線后，將選擇性P2Y6激動(dòng)劑化合物如單芐基縮醛UP3U的溶液加入浸浴上皮培養(yǎng)物上表面的小室。記錄/sc的變化。通過(guò)以0.5對(duì)數(shù)逐步(logstep)累加受試化合物至較高濃度獲得濃度反應(yīng)曲線。P2Y6激動(dòng)劑化合物能以劑量依賴性方式提高短路電流(/sc)，這表明氯和水分泌增加，從而促進(jìn)了氣道的水化。實(shí)施例4.纖毛擺動(dòng)頻率。用前述技術(shù)(Geary等，爿wJ尸/z"Zo/.268，L1021-8(1995);Morse等，丄P/^Wo/.Ce〃尸/，/0/.280:C1485-497(2001))在測(cè)定選擇性P2Y6激動(dòng)劑化合物如單節(jié)基縮醛UP3U對(duì)個(gè)體人鼻上皮纖毛細(xì)胞纖毛活動(dòng)的影響。簡(jiǎn)要說(shuō)，從獲自正常對(duì)象和肺病(如囊性纖維化病、慢性支氣管炎、原發(fā)性纖毛運(yùn)動(dòng)障礙和COPD)患者的人鼻甲的蛋白酶消化物中回收上皮細(xì)胞。將該細(xì)胞接種于12-!11111科斯達(dá)川司威爾-科爾(CostarTranswell-Col)細(xì)胞培養(yǎng)支持物，接種密度為300,000個(gè)細(xì)胞/cm2，在補(bǔ)充激素的培養(yǎng)基中37°C、空氣氣氛下(5。/。C02)培育過(guò)夜(Gray等，」mJie^/rCe〃M>/5/0/14:104-112(1996))，洗掉未貼壁的細(xì)胞后，淺表上皮的小外植體顯露為附著在底層的纖毛細(xì)胞小聚集體。這些制劑在4天內(nèi)使用。如前所述(Morse等，2001)，將載有上皮外植體的川司威爾-科爾細(xì)胞培養(yǎng)支持物安置在倒置顯微鏡載物臺(tái)上的小室中，灌流并加熱(35"C)內(nèi)腔表面。對(duì)照表面灌流和血清浴溶液是克雷伯-林格氏碳酸氫鹽(KRB)，組成如下125mMNaCl、5.2mMKCl、1.2mMMgCl2、1.2mMCaCl2、25mMNaHC03、10mMTES、5mM葡萄糖(通入5%C02時(shí)pH為7.4)。采用蔡司(Zeiss)IM顯微鏡(紐約州刺木的卡爾蔡司公司(CarlZeissInc.,Thomwood，NY))和32X物鏡通過(guò)相差顯微術(shù)觀察天然纖毛細(xì)胞外植體，用德治(Dage)72單色電荷偶聯(lián)裝置攝像機(jī)(印第安納州密歇根城的德治-MTI公司(Dage-MTI，MichiganCity,IN》監(jiān)測(cè)成像。用光傳感器測(cè)定纖毛擺動(dòng)頻率(CBF)，該光傳感器位于視頻監(jiān)視器面上的單個(gè)細(xì)胞圖像之上以檢測(cè)纖毛擺動(dòng)，如前所述(Morse等，2001)。在所有實(shí)驗(yàn)中，用KRB表面灌流1.5小時(shí)以平衡培養(yǎng)物。然后對(duì)各制劑進(jìn)行兩次10分鐘基線和激動(dòng)劑刺激測(cè)定，受試化合物的濃度不同，然后用100|iMUDP剌激。每分鐘記錄數(shù)據(jù)以確定CBF。受試化合物刺激與隨后的第二次基線測(cè)定之間間隔30-分鐘的KRB沖洗過(guò)程。對(duì)每個(gè)實(shí)驗(yàn)進(jìn)行快速傅里葉變換分析后，將得到的CBF數(shù)據(jù)按相應(yīng)的平均基線CBF值標(biāo)準(zhǔn)化。在受試化合物濃度反應(yīng)研究中，獲得峰值CBF，與用100|iMUDP獲得的數(shù)據(jù)作比較。數(shù)據(jù)表示為峰值反應(yīng)相對(duì)于基線的平均值土S.E.。采用獲自三個(gè)或多個(gè)患者的組織的培養(yǎng)物。P2Y6激動(dòng)劑化合物能以劑量依賴性方式提高分離自正常對(duì)象和肺病(如囊性纖維化病、慢性支氣管炎、原發(fā)性纖毛運(yùn)動(dòng)障礙和COPD)患者的纖毛擺動(dòng)頻率，這表明改善了粘膜纖毛的清除作用。實(shí)施例5.粘蛋白分泌。在視黃酸存在下冷藏運(yùn)輸?shù)脑Ｈ藲夤?支氣管上皮細(xì)胞(供體-特異性，不吸煙者)獲自新澤西州東盧瑟福的克隆替科公司(Clonetics，EastRutherford,NJ;CC-2540)。最初將該細(xì)胞接種在川司威爾-透明培養(yǎng)襯墊(康寧-科斯達(dá)(Coming-Costar)3460;康寧公司)上，在支氣管上皮培養(yǎng)基(BEGM)(克隆替科公司；CC-3170BEGMBulletKit基礎(chǔ)培養(yǎng)基，加補(bǔ)充物)中培養(yǎng)。培養(yǎng)2-3天后，將細(xì)胞換到空氣/液體界面(ALI)培養(yǎng)條件下培養(yǎng)，如前所述(Gmy等，1996)。釆用美國(guó)伊利諾斯州洛克福特的皮爾斯公司(Pierce，Rockford，IL)的蛋白G柱由腹水(加州大學(xué)戴維斯分校(UniversityofCaliforniaatDavis))純化的17Q2粘蛋白抗體，用EZ-連接馬來(lái)酰亞胺-活化堿性磷酸酶試劑盒(皮爾斯公司)將該抗體偶聯(lián)于堿性磷酸酶。將己知量的選擇性P2Y6激動(dòng)劑化合物如單-芐基縮醛UP3U加到該培養(yǎng)物的上表面，37'C培育2小時(shí)。培育結(jié)束時(shí)，從上層區(qū)室取出含粘蛋白的細(xì)胞上清液儲(chǔ)存于-70°C。如前所述(Wright等，爿mJ尸/z，/o/271:L854-L861(1996))用抗原/抗體酶聯(lián)免疫試驗(yàn)評(píng)估粘蛋白產(chǎn)量。實(shí)施例6.氣管粘液流速在研究前，獲得了動(dòng)物研究委員會(huì)的批準(zhǔn)以保證人道護(hù)理和使用實(shí)驗(yàn)動(dòng)物。將體重25-45kg的成年母綿羊以站立姿態(tài)約束在適當(dāng)改造的購(gòu)物車專用軀體套具中。固定動(dòng)物頭部，用2%利多卡因?qū)Ρ乔蛔骶植柯樽?。?%利多卡因溶液對(duì)鼻腔作局部麻醉后，用直徑7.5cm切短6cm的氣管導(dǎo)管(密蘇里州圣路易斯的馬林科特醫(yī)藥公司(MallinckrodtMedicalInc.，St.Louis，MO))對(duì)綿羊進(jìn)行鼻插管。使導(dǎo)管封套恰好位于聲帶下(熒光透視法驗(yàn)證)，以便最大限度曝露氣管表面區(qū)域。插管后，使動(dòng)物適應(yīng)20分鐘，然后開始測(cè)定氣管粘液流速(TMV)。在實(shí)驗(yàn)過(guò)程中，用本奈特加濕器(堪薩斯州列涅薩的普立坦-本奈特公司(Puritan-Bennett，Lenexa，KS))對(duì)吸入空氣進(jìn)行加溫和加濕。為了最大程度減少氣管導(dǎo)管封套充氣可能引起的TMV損傷，在除給藥期間外的整個(gè)研究中對(duì)該封套抽氣。定期給綿羊管飼自來(lái)水以防止脫水(Sabater等，J尸/2"/0/87:2191-2196(1999))。通過(guò)前述X射線照相技術(shù)在體內(nèi)測(cè)定TMV(Sabater等，爿mJi^;^OkCaw7kfeH54:341-345(1996)，Sabater等，/J;//尸/2"/oZ87:2191-2196(1999))。將10-12個(gè)射線不透性特氟龍(Teflon)/三氧化鉍圓盤(直徑lmm，厚0.8mm，重1.8mg)吹入氣管。采用連接于流速3-4升/分的連續(xù)壓縮空氣的改良抽吸管通過(guò)氣管導(dǎo)管引入顆粒。該導(dǎo)管僅保持在氣管導(dǎo)管內(nèi)，因此不會(huì)接觸氣管表面。用手持式圖像增強(qiáng)單元在錄像帶上記錄單個(gè)圓盤的向頭部-軸向移動(dòng)速度。通過(guò)測(cè)定1分鐘觀察期間各圓盤移動(dòng)的距離計(jì)算單個(gè)圓盤移動(dòng)速度。在各輪實(shí)驗(yàn)中，計(jì)算所有單個(gè)圓盤移動(dòng)速度的平均值。在該研究期間綿羊磨損了含有已知長(zhǎng)度的射線不透性參比標(biāo)記物的套圈，利用該套圈作為標(biāo)準(zhǔn)品來(lái)校正熒光透視單元固有的放大作用。獲得基線TMV后，通過(guò)無(wú)菌鹽水噴霧給予4ml等份的數(shù)種濃度的P2Y6激動(dòng)劑化合物如單-芐基縮醛UP3U或安慰劑。用帕里L(fēng)CStar噴霧器(弗吉尼亞州里士滿的帕里呼吸公司(PariRespiratory,RichmondVA))通過(guò)自由呼吸將藥物遞送給動(dòng)物。該噴霧器由室內(nèi)空氣驅(qū)動(dòng)，流速為8LPM，達(dá)到干燥的時(shí)間約為10-12分鐘。在給藥后立即(O小時(shí))和治療后0.25、0.5、1、2、4、6和8小時(shí)測(cè)定TMV。P2Y6激動(dòng)劑化合物能以劑量依賴性方式提高綿羊氣管中的射線不透性顆粒向頭部-軸向移動(dòng)的速度，表明該化合物能增強(qiáng)氣道的清除。實(shí)施例7.治療原發(fā)性纖毛運(yùn)動(dòng)障礙將選擇性P2Y6激動(dòng)劑化合物如單-芐基縮醛UP3U給予診斷患有原發(fā)性纖毛運(yùn)動(dòng)障礙(PCD)(經(jīng)電子顯微鏡分析鼻活檢樣品的纖毛超微結(jié)構(gòu)具有缺陷而得到證實(shí))的患者。通過(guò)放射性核素掃描技術(shù)采用y照相機(jī)測(cè)定吸入的放射性標(biāo)記顆粒的肺清除率，測(cè)定P2Y6受體激動(dòng)劑的效能。各對(duì)象吸入锝"m標(biāo)記的氧化鐵("Tc-Fe203)氣溶膠。各對(duì)象吸入氣溶膠約5分鐘。然后，對(duì)象坐在y照相機(jī)前，接下來(lái)的20分鐘，該對(duì)象隨機(jī)吸入鹽水對(duì)照或有效濃度的P2Y6受體激動(dòng)劑(0.1-100mg/mL)約20分鐘。吸入后，對(duì)象在y照相機(jī)前再坐2小時(shí)以測(cè)定放射性標(biāo)記的氧化鐵的清除率。與單用鹽水載體相比，"TC-Fe203的咳嗽清除率提高證明了P2Y6受體激動(dòng)劑治療原發(fā)性纖毛運(yùn)動(dòng)障礙有效。實(shí)施例8.治療慢性支氣管炎將選擇性P2Y6激動(dòng)劑化合物如單-芐基縮醛UP3U給予診斷患有慢性支氣管炎(根據(jù)美國(guó)胸科學(xué)會(huì)定義在至少兩個(gè)連續(xù)年度中至少有三個(gè)月的大部分時(shí)間都出現(xiàn)粘液產(chǎn)量過(guò)多)的患者。通過(guò)放射性核素掃描技術(shù)采用y照相機(jī)測(cè)定吸入的放射性標(biāo)記顆粒的肺清除率，測(cè)定P2Y6受體激動(dòng)劑的效能。各對(duì)象吸入锝"m標(biāo)記的氧化鐵("Tc-Fe203)氣溶膠。各對(duì)象吸入氣溶膠約5分鐘。然后，對(duì)象坐在y照相機(jī)前，接下來(lái)的20分鐘，該對(duì)象隨機(jī)吸入鹽水對(duì)照或有效濃度的P2Y6受體激動(dòng)劑(0.1-100mg/mL)約20分鐘。吸入后，對(duì)象在y照相機(jī)前再坐2小時(shí)以測(cè)定放射性標(biāo)記的氧化鐵的清除率。一些研究包括這段時(shí)間咳嗽受控的對(duì)象，收集整個(gè)研究中的痰液、稱重、記錄體積，并儲(chǔ)存用于進(jìn)一步分析痰液流變學(xué)或鐵含量。按照研究中的給藥次數(shù)，在接下來(lái)幾天對(duì)象重復(fù)此過(guò)程。與單用鹽水載體相比，99TC-Fe203的粘膜纖毛和/或咳嗽清除率提高證明了吸入P2Y6受體激動(dòng)劑治療慢性支氣管炎有效。每次吸入接觸藥物約24小時(shí)后，掃描對(duì)象30分鐘，測(cè)定肺中殘留的放射性。在這段時(shí)間中，他們持續(xù)坐在y照相機(jī)前。在所有給藥期間的吸入前、吸入時(shí)和吸入后監(jiān)測(cè)心率、ECG、血壓、氧合血紅蛋白飽和度(脈沖血氧定量法)，收集安全性數(shù)據(jù)。在整個(gè)研究過(guò)程中，監(jiān)測(cè)所有患者從吸入研究藥物開始到給藥24小時(shí)掃描30分鐘后結(jié)束的每次給藥期間的副反應(yīng)。實(shí)施例9.治療慢性阻塞性肺病(COPD)將選擇性P2Y6激動(dòng)劑化合物如單-芐基縮醛UP3U給予診斷患有慢性阻塞性肺病(COPD)氣流受限沒有完全逆轉(zhuǎn)的患者。這種氣流受限通常是進(jìn)行性的，并伴有肺對(duì)有害顆?；驓怏w產(chǎn)生異常炎癥反應(yīng)。患者的癥狀為咳嗽、生痰或呼吸困難(難以呼吸或呼吸費(fèi)力)，和/或有接觸過(guò)該病致病因素的病史。通過(guò)肺活量測(cè)定法(測(cè)定肺功能和容量)以及臨床癥狀和體征(如呼吸異常短促和強(qiáng)迫呼氣時(shí)間延長(zhǎng))證實(shí)診斷。通過(guò)放射性核素掃描技術(shù)采用Y照相機(jī)測(cè)定吸入的放射性標(biāo)記顆粒的肺清除率，測(cè)定P2Y6受體激動(dòng)劑的效能。各對(duì)象吸入锝"m標(biāo)記的氧化鐵("Tc-Fe203)氣溶膠。各對(duì)象吸入氣溶膠約5分鐘。然后，對(duì)象坐在Y照相機(jī)前，接下來(lái)的20分鐘，該對(duì)象隨機(jī)吸入鹽水對(duì)照或有效濃度的P2Y6受體激動(dòng)劑(0.1-100mg/mL)約20分鐘。吸入后，對(duì)象在Y照相機(jī)前再坐2小時(shí)以測(cè)定放射性標(biāo)記的氧化鐵的清除率。一些研究包括這段時(shí)間咳嗽受控的對(duì)象，收集整個(gè)研究中的痰液、稱重、記錄體積，并儲(chǔ)存用于進(jìn)一步分析痰液流變學(xué)或鐵含量。按照研究中的給藥次數(shù)，在接下來(lái)幾天對(duì)象重復(fù)此過(guò)程。與單用鹽水載體相比，99TC-Fe203的粘膜纖毛和/或咳嗽清除率提高證明了吸入P2Y6受體激動(dòng)劑治療COPD有效。每次吸入接觸藥物約24小時(shí)后，掃描對(duì)象30分鐘，測(cè)定肺中殘留的放射性。在這段時(shí)間中，他們持續(xù)坐在Y照相機(jī)前。在所有給藥期間的吸入前、吸入時(shí)和吸入后監(jiān)測(cè)心率、ECG、血壓、氧合血紅蛋白飽和度(脈沖血氧定量法)，收集安全性數(shù)據(jù)。在整個(gè)研究過(guò)程中，監(jiān)測(cè)所有患者從吸入研究藥物開始到給藥24小時(shí)掃描30分鐘后結(jié)束的每次給藥期間的副反應(yīng)。雖然參照提供的優(yōu)選實(shí)施方式描述了本發(fā)明，但應(yīng)理解，可在不背離本發(fā)明范圍的情況下作出各種修改。權(quán)利要求1.一種提高或有助于清除需要治療對(duì)象的肺粘液分泌物的方法，所述方法包括向所述對(duì)象的肺部給予足夠清除粘液分泌物用量的式I化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或水合物；式中B是通式IV或V所示的嘌呤或嘧啶殘基；n和p＝0或1；使n+p之和為0-2，限制條件是當(dāng)A＝M時(shí)，n+p之和為1；X1和X2獨(dú)立地是O、NH、CH2、CHF、CHCl、CF2或CCl2；T1、V和W獨(dú)立地是O或S；M＝H+、NH4+、Na+或其它藥學(xué)上可接受的無(wú)機(jī)或有機(jī)抗衡離子；Y＝OR1；Z＝OR2；G7A＝M，或A是如下所示的核苷殘基式中D＝O或CH2；Z’＝H或OHY’＝H或OH；B’是通式IV或V所示的嘌呤或嘧啶殘基，其分別通過(guò)堿基的9-或1-位連接于呋喃糖或碳環(huán)的1’-位。R1和R2是如式II所示通過(guò)碳原子直接連接于呋喃糖的2’-和/或3’-羥基的殘基，或是如式III所示通過(guò)共用碳原子直接連接于呋喃糖的兩個(gè)(2’-和3’-)羥基的殘基；式中O是對(duì)應(yīng)的呋喃糖的2’-和/或3’-氧；C是碳原子；R5、R6和R7是氫、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、芳烷基、芳基、取代的芳烷基或取代的芳基，這樣，式II所示部分是醚；或R5和R6是氫、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、芳烷基、芳基、取代的芳烷基或取代的芳基，R7是烷氧基、環(huán)烷氧基、芳烷氧基、芳氧基、取代的芳烷氧基或取代的芳氧基，這樣，式II所示部分是無(wú)環(huán)縮醛或縮酮；或R5和R6一起形成雙鍵結(jié)合于C的氧或硫，R7是烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、芳烷基、芳基、取代的芳烷基或取代的芳基，這樣，式II所示部分是酯或硫酯；或者R5和R6一起形成雙鍵結(jié)合于C的氧或硫，R7是氨基或者單取代氨基或雙取代氨基，其中所述取代基是烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、芳烷基、芳基、取代的芳烷基或取代的芳基，這樣，式II所示部分是氨基甲酸酯或硫代氨基甲酸酯；或R5和R6一起形成雙鍵結(jié)合于C的氧或硫，R7是烷氧基、環(huán)烷氧基、芳烷氧基、芳氧基、取代的芳烷氧基或取代的芳氧基，這樣，式II所示部分是碳酸酯或硫代碳酸酯；或R7不存在，R5和R6一起形成雙鍵結(jié)合于C的氧或硫，呋喃糖的2’-和3’-氧直接結(jié)合于C，形成環(huán)狀碳酸酯或硫代碳酸酯；式中O原子是呋喃糖的2’-和3’-氧；呋喃糖的2’-和3’-氧通過(guò)共用碳原子(C)連接形成環(huán)狀縮醛、環(huán)狀縮酮或環(huán)狀原酸酯；所述環(huán)狀縮醛和縮酮中，R8和R9獨(dú)立地是氫、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、芳烷基、芳基、取代的芳烷基、取代的芳基，或者可以連接在一起形成由3-8個(gè)原子、優(yōu)選3-6個(gè)原子組成的碳環(huán)或雜環(huán)；所述環(huán)狀原酸酯中，R8是氫、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、芳烷基、芳基、取代的芳烷基或取代的芳基，R9是烷氧基、環(huán)烷氧基、芳烷氧基、芳氧基、取代的芳烷氧基或取代的芳氧基；B和B’獨(dú)立地是通過(guò)9-位連接的式IV所示的嘌呤殘基或通過(guò)1-位連接的式V所示的嘧啶殘基式中R10和R13獨(dú)立地是羥基、氧、氨基、巰基、烷硫基、烷氧基、芳氧基、烷基氨基、環(huán)烷基氨基、芳烷基氨基、芳基氨基、二芳烷基氨基、二芳基氨基或二烷基氨基，其中烷基任選地連接形成雜環(huán)；或R10和R13獨(dú)立地是式VI所示的?；被?；當(dāng)嘌呤中的R10或嘧啶中的R13的第一個(gè)原子為氮時(shí)，R10和R11或者R13和R14可以一起形成5元稠合咪唑環(huán)(由此形成亞乙烯基化合物)，任選在亞乙烯基環(huán)上用一個(gè)或多個(gè)烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、芳烷基或芳基部分取代，如同以上就R5-R9所述一樣；R11是氫、O或不存在；R14是氫或?；?；R12是氫、氯、氨基、單取代的氨基、雙取代的氨基、烷硫基、芳硫基或芳烷硫基，其中硫上的取代基含有至多20個(gè)碳原子，所述鏈上含有或不含不飽和鍵、含有或不含取代基；R15是氫、甲基、烷基、鹵素、烷基、烯基、取代的烯基、炔基或取代的炔基；式中C是碳原子；W1是氧或硫；R16是氨基或者單取代氨基或雙取代氨基，這樣，式VI部分是脲或硫脲；或R16是烷氧基、芳烷氧基、芳氧基、取代的芳烷氧基或取代的芳氧基，這樣，式VI部分是氨基甲酸酯或硫代氨基甲酸酯；或R16是含有或不含取代基或雜原子的烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、芳烷基或芳基，這樣，式VI部分是酰胺。2.—種有助于水化需要治療的患者的肺粘液分泌物的方法，所述方法包括向所述對(duì)象的肺部給予足以水化肺分泌物的用量的權(quán)利要求1所述的式I化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑合物。3.—種預(yù)防或治療與氣道功能受損或缺陷有關(guān)疾病或病癥的方法，所述方法包括向所述對(duì)象的肺部給予激活氣道上皮P2Y6受體有效量的權(quán)利要求1所述的式I化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑合物。4.如權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于，所述疾病是慢性阻塞性肺病、慢性支氣管炎、肺氣腫、囊性纖維化病、原發(fā)性纖毛運(yùn)動(dòng)障礙或otl抗胰蛋白酶缺陷。5.如權(quán)利要求4所述的方法，其特征在于，所述疾病是慢性支氣管炎。6.如權(quán)利要求4所述的方法，其特征在于，所述疾病是慢性阻塞性肺病。7.如權(quán)利要求4所述的方法，其特征在于，所述疾病是原發(fā)性纖毛運(yùn)動(dòng)障礙。8.如權(quán)利要求4所述的方法，其特征在于，所述疾病是囊性纖維化病。9.如權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，所述式I化合物是式Ia化合物，式Ia<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>式中B2和B3獨(dú)立地是尿嘧啶、N-甲基尿嘧啶、5-甲基尿嘧啶、5-溴尿嘧啶、5-氯嘧啶、4-硫尿嘧啶、4-硫代甲基尿嘧啶、胞嘧啶、5-甲基胞嘧啶、5-溴嘧啶、N-甲基胞嘧啶、N-苯基胞嘧啶、N-芐基胞嘧啶、N,N-二甲基胞嘧啶或鳥苷；和Q是苯基、取代的苯基、芐基、取代的芐基、苯基乙炔、取代的苯基乙炔、苯乙烯基、取代的苯乙烯基、苯乙基或取代的苯乙基。10.如權(quán)利要求9所述的方法，其特征在于，所述化合物選自P'-(2',3'-節(jié)基縮醛尿苷5，-)pS-(尿苷5，-)三磷酸；P、2',3，-芐基縮醛尿苷5'-)P、胞苷5，)三磷酸；P'-(2',3，-芐基縮醛鳥苷5，，3-(尿苷5，-)三磷酸;P、2，,3，-苯基縮醛尿苷5'-)P、(尿苷5'-)三磷酸；P1-[2，,3，-(苯基乙炔)縮醛尿苷5，-]pS-(尿苷5，-)三磷酸；或P、2，,3，-苯基縮醛胞苷5'-)pS-(尿苷5，-)三磷酸。11.如權(quán)利要求IO所述的方法，其特征在于，所述化合物是P'-(2',3'-芐基縮醛尿苷5，-)p3-(尿苷5，-)三磷酸。12.如權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，通過(guò)吸入給予所述化合物。13.如權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，以可吸入顆粒的氣霧劑懸液形式給予所述化合物。14.如權(quán)利要求13所述的方法，其特征在于，所述可吸入顆粒的大小為1-10微米。全文摘要本發(fā)明涉及一種提高或有助于清除對(duì)象的肺粘液分泌物的方法。本發(fā)明還涉及一種有助于水化對(duì)象的肺粘液分泌物的方法。本發(fā)明還涉及一種預(yù)防或治療人或其它哺乳動(dòng)物中與肺或氣道功能受損有關(guān)的疾病或病癥的方法。該方法包括給予對(duì)象含有治療有效量的P2Y₆受體激動(dòng)劑化合物的藥物組合物，其中所述用量能有效激活肺上皮的內(nèi)腔表面上的P2Y₆受體。用于本發(fā)明的P2Y₆受體激動(dòng)劑化合物包括通式I的單核苷5’-二磷酸、二核苷單磷酸、二核苷二磷酸或二核苷三磷酸，或其鹽、溶劑合物、水合物。文檔編號(hào)A01N43/04GK101237772SQ200680029077公開日2008年8月6日申請(qǐng)日期2006年6月29日優(yōu)先權(quán)日2005年6月29日發(fā)明者C·C·瑞迪克,J·G·道格拉斯三世,J·L·博耶,S·R·謝弗申請(qǐng)人:印斯拜爾藥品股份有限公司