專利名稱：眼用溶液的防腐方法和防腐的眼用溶液的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用痕量穩(wěn)定的過氧化物和堿土金屬鹽對眼用溶液防腐的方法，尤其是防止霉菌生長，特別是防止枝孢屬(Cladosporium)生長。美國專利5,725,887和5,607,698公開并要求保護(hù)了用穩(wěn)定的過氧化氫對眼用溶液防腐的方法以及如此防腐的組合物，在此明確將以上兩篇專利全面引入作為參考?，F(xiàn)已意外地發(fā)現(xiàn)通過向溶液中加入堿土金屬鹽可增強(qiáng)用穩(wěn)定的過氧化氫防腐的水性溶液的防腐功效。
更具體而言，本發(fā)明涉及抑制枝孢屬在包含纖維素衍生物和過氧化氫源的水性眼用溶液中生長的方法，其包括提供包含纖維素衍生物和過氧化氫源的水性溶液，其中所述的溶液如果被枝孢屬污染可支持枝孢屬生長；和將有效量的堿土金屬鹽和所述溶液混合以得到含堿土金屬的溶液，該溶液如果被枝孢屬污染可使枝孢屬的生長比不含堿土金屬鹽的、其它方面均相同的溶液少。
另一方面，本發(fā)明還涉及包含以下成分的眼用溶液(a)過氧化氫源；(b)纖維素衍生物；(c)水；和(d)有效量的堿土金屬鹽以便如果所述溶液被枝孢屬污染，在所述溶液中比在不含堿土金屬鹽的、其它方面均相同的溶液中出現(xiàn)的枝孢屬生長要少。
用過氧化氫穩(wěn)定劑，特別是二亞乙基三胺五(亞甲基膦酸)或1-羥基亞乙基-1，1-二膦酸穩(wěn)定的眼用溶液中的痕量過氧化物可作為用于眼部環(huán)境的眼濕潤液、眼潤滑液或含眼用活性劑的溶液的防腐劑使用。含眼用活性劑的溶液含有至少一種可直接應(yīng)用于眼的藥用活性劑。本發(fā)明的防腐劑可用于任何眼用溶液，只要該溶液中的成分與痕量過氧化物相容。過氧化氫源是任何在水中水解產(chǎn)生過氧化氫的過氧化物?？商峁┯行У纳闪窟^氧化氫的過氧化氫源的例子包括過氧化氫、過硼酸鈉，例如過硼酸鈉十水合物或四水合物、過氧化鈉和過氧化脲。已發(fā)現(xiàn)過乙酸--一種有機(jī)過氧化物不能用本系統(tǒng)穩(wěn)定。
以重量計，過氧化氫源優(yōu)選以不超過約0.045％、更優(yōu)選不超過約0.035％、最優(yōu)選不超過約0.028％的有效量使用。適宜量的過氧化氫源產(chǎn)生例如包含以重量計0.001％至約0.01％穩(wěn)定的過氧化氫作為防腐劑的水性溶液，優(yōu)選0.001至0.0075％，更優(yōu)選0.001至0.062％，例如0.001至0.0025％。認(rèn)為大部分化合物，當(dāng)用本發(fā)明防腐時，與痕量過氧化氫相容。
在眼用溶液中使用過氧化氫的獨特優(yōu)勢是痕量的、特別是低于100ppm的過氧化氫一旦與眼接觸即被破壞。例如，眼組織中存在的過氧化氫酶將使過氧化氫分解成水和氧。作為結(jié)果，溶液一旦應(yīng)用就變得不含防腐劑并大大地最小化了不良反應(yīng)。消除了與其它防腐劑有關(guān)的問題，例如不能分解成無害化合物。
纖維素衍生物的非限制性的例子包括羧甲基纖維素及其鹽、羥乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素和甲基纖維素。纖維素衍生物的用量為例如以水性眼用溶液的重量計約0.1至約1％，優(yōu)選0.1至0.5％。優(yōu)選羥丙基甲基纖維素，特別是以重量計0.1至0.5％濃度的羥丙基甲基纖維素。
水性眼用溶液可以是含眼用潤藥的溶液或含眼用活性劑的溶液。如在此所用，眼用活性劑是局部施用于眼時對眼有藥理學(xué)作用的化合物。以下是與本發(fā)明的防腐劑相容的眼用活性劑和賦形劑的非窮盡性的、非限制性的、說明性的列舉阿托品、后馬托品、環(huán)噴托酯、托吡卡胺、二苯乙醇酸乙基二甲氨基乙酯、地布托林、奧芬溴銨、優(yōu)卡托品、麻黃堿、卡巴膽堿、醋甲膽堿、鹽酸毛果蕓香堿、異氟磷、毒扁豆堿、新斯的明、利多卡因、可卡因、氯乙酰膽堿、磷酸安他唑啉、鹽酸倍他洛爾、地美溴銨、鹽酸地匹福林、紅霉素、硫酸慶大霉素、氫溴酸后馬托品、碘苷、異山梨醇、羊毛脂、酮替芬富馬酸氫鹽、鹽酸萘甲唑林、硫酸新霉素、馬來酸非尼拉敏、聚山梨酯明膠(吐溫)、馬來酸新安替根、氫溴酸東莨宕堿、透明質(zhì)酸、透明質(zhì)酸鈉、鹽酸丁卡因、羥甲唑啉、鹽酸四氫唑啉、雙氯芬酸鈉、右旋糖酐、卡替洛爾、氨苯磺胺、普魯卡因、鹽酸丙對卡因、磺胺異噁唑二乙醇胺鹽、吲哚美辛、可樂定、柯楠因、花生四烯酸、亞麻酸、三磷酸肌醇、磷酸肌醇、磷脂酰肌醇和磷脂酰肌醇磷酸鹽。
如在此所用，眼用潤藥意指水溶性活性劑，其可局部應(yīng)用于眼以保護(hù)和潤滑粘膜表面并減輕干燥和刺激，例如，右旋糖酐70；明膠；多元醇如甘油、聚乙二醇300、聚乙二醇400、聚山梨酯80和丙二醇；聚乙烯醇；和聚維酮。纖維素衍生物如以上提及的那些也是有效的潤藥。
多種賦形劑與本發(fā)明相容，其包括但不局限于聚山梨酯明膠(吐溫)、右旋糖酐、羊毛脂、磷酸肌醇、琥珀酸烷基酯磺酸鹽、磺化琥珀酰胺酸鹽(酯)、烷基硅氧烷磺基琥珀酸鹽(酯)、烷基聚醚羧酸鹽(酯)、烷基芳基聚乙氧基胺、烷芳基磺酸鹽、α-烯烴磺酸鹽、烷基硫酸鹽、烷基醚硫酸鹽、鏈烷醇酰胺和烷基酰胺(alkamide)、烷基兩性表面活性劑、基于烷基咪唑啉的兩性表面活性劑、甜菜堿、烷基氨基丙酸鹽(酯)、烷基亞氨基二丙酸鹽(酯)、烷基兩性氨基乙酸鹽(酯)、烷基兩性羧基氨基乙酸鹽(酯)、烷基兩性羧基丙酸鹽(酯)、烷基兩性丙酸鹽(酯)、烷基酰氨基丙基羥基磺基甜菜堿、烷基醚羥丙基磺基甜菜堿、烷基兩性丙基磺酸鹽(酯)、季銨聚合物、季銨鹵化物、聚丙烯酰胺、聚丙烯酸酯、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、烷基醇乙氧基化物、羥基烷基纖維素、烷基酰氨基丙基仿生磷脂氯化銨(PG-dimonium chloride phosphates)、烷基兩性PG-甘氨酸磷酸鹽(酯)、甘油單烷基化物、失水山梨糖醇烷基化物(司盤)、泊洛沙姆、四聚醇胺、烷基硫酸鈉、丁氧基乙氧基乙酸鈉、磷酸酯、苷、聚苷、甘露醇、山梨醇、聚氧乙烯烷基醚、grillosan、瓜爾豆膠、透明質(zhì)酸鈉、硬脂酸-40-聚烴氧基酯和聚氧化烯二甲基聚硅氧烷。
但是，具有與芳環(huán)相連的非受阻羥基的化合物如酮和醇，或具有巰基、硫醚、乙酰氨基或醛基的化合物通常是不相容的。認(rèn)為與痕量穩(wěn)定的過氧化氫不相容的所述化合物包括去甲腎上腺素、腎上腺素、鹽酸去氧腎上腺素、阿美索卡因、丁氧普魯卡因、丙美卡因、色甘酸鈉、鹽酸丁氧普魯卡因、氯霉素、鹽酸金霉素、地塞米松、雙氯非那胺、碘乙膦硫膽堿、重酒石酸腎上腺素、氟氫縮松、短桿菌肽、氫化可的松、甲醋唑胺、那他霉素、醋酸潑尼松龍、磺胺醋酰(N1-乙?；北交前?、鹽酸四環(huán)素和馬來酸噻嗎洛爾。
如在此所用，過氧化氫穩(wěn)定劑意指任何一種已知的過氧化物穩(wěn)定劑，包括膦酸酯、磷酸鹽(酯)、錫酸鹽等。也可使用生理相容性膦酸鹽，如二亞乙基三胺五(亞甲基膦酸)及其生理相容性鹽和1-羥基亞乙基-1，1-二膦酸及其生理學(xué)可接受的鹽?？捎糜趯嵤┍景l(fā)明的其它過氧化物穩(wěn)定劑公開于美國專利5,725,887中，特別是第5欄，55行至第6欄，34行。
以上穩(wěn)定劑可用于幾乎所有前述可應(yīng)用本發(fā)明的情況。但是，當(dāng)溶液要與水凝膠軟性隱形眼鏡相接觸時，應(yīng)避免使用錫酸鹽穩(wěn)定劑，因為它們往往使鏡片材料“混濁”。
優(yōu)選的穩(wěn)定劑包括二亞乙基三胺五(亞甲基膦酸)、1-羥基亞乙基-1，1-二膦酸，及其生理相容性鹽。
當(dāng)過氧化物穩(wěn)定劑是二亞乙基三胺五(亞甲基膦酸)或其生理相容性鹽時，其在溶液中存在的量可以是例如以溶液重量計約0.001％至約0.03％，例如約0.002％至約0.03％或約0.001％至約0.02％，特別是以溶液重量計約0.006％至約0.012％。
當(dāng)過氧化物穩(wěn)定劑是1-羥基亞乙基-1，1-二膦酸時，其在溶液中存在的量可以是例如以溶液重量計約0.005至約0.2％。
除二亞乙基三胺五(亞甲基膦酸)及其生理相容性鹽和1-羥基亞乙基-1，1-二膦酸及其生理學(xué)可接受的鹽之外的其它穩(wěn)定劑以其生理可耐受的量使用。
在本發(fā)明的組合物和方法中可使用的可溶性堿土金屬鹽的量可以是以防腐溶液重量計約0.01至0.2％，例如以防腐溶液重量計約0.05至0.1％。水溶性鎂鹽和鈣鹽即是所述的堿土金屬鹽。在此公開了包含約0.05％和0.1％堿土金屬鹽的防腐溶液。與不包含堿土金屬鹽的、其它方面均相同的溶液相比，加入所述的可溶性堿土金屬鹽增加了用少量過氧化氫防腐的眼用溶液的抗真菌防腐功效，并且尤其可抑制霉菌、特別是枝孢屬的生長。
穩(wěn)定的溶液的pH為約5.5至約8。穩(wěn)定的過氧化氫溶液的pH優(yōu)選為約6至8，最優(yōu)選約6.5至7.5。通過加入在使用量下具有生理可耐受性質(zhì)的適宜量的酸或堿，例如鹽酸和氫氧化鈉可以根據(jù)需要調(diào)節(jié)pH。
在本發(fā)明的防腐溶液中可存在一種或多種常規(guī)的、基本上惰性的、生理學(xué)可接受的張力增強(qiáng)劑。適宜的所述張力增強(qiáng)劑包括例如甘露醇、山梨醇、甘油、堿金屬鹵化物、磷酸鹽、磷酸氫鹽和硼酸鹽，如氯化鈉、磷酸二氫鈉和磷酸氫二鈉。所述張力增強(qiáng)劑的功能是確保滴入眼中的溶液的張力接近生理張力，或者是如果上述過氧化物含量使得與眼接觸前必須進(jìn)行稀釋，有助于確保稀釋后的張力接近生理張力。
優(yōu)選在溶液中存在足夠的張力增強(qiáng)劑以便溶液基本等張，或者以便一旦其中的過氧化氫被分解或稀釋，形成的溶液基本等張，例如基本等于以重量計0.9％的氯化鈉水溶液的張力。
另一任選的成分是增稠劑或粘度增強(qiáng)劑?？墒褂眠@些種類中已知可眼用的任何物質(zhì)。典型適用的增稠劑是例如聚乙烯醇。增稠劑可以以任何量存在，只要該量不超過使整個溶液粘度升高至約1000cps、優(yōu)選升高至不超過100cps的足夠量。
通常，本發(fā)明的穩(wěn)定的過氧化氫溶液以其超常的穩(wěn)定性為特征，甚至是在加速條件下，例如將溶液加熱至100℃持續(xù)24小時。因此，延長了這些組合物的貯存期。此外，本發(fā)明組合物的特征還在于過氧化氫分解后的生理可耐受性。
本發(fā)明的溶液制劑可以用任何常規(guī)方法制備。例如，可以將過氧化氫和水以外的所有成分放入容器中，并在攪拌下向其中加入新的、優(yōu)選濃縮的過氧化氫。或者，也可以用少部分液體穩(wěn)定劑調(diào)和干成分，然后加入剩余的穩(wěn)定劑，再加入過氧化氫和大部分水。之后可以加入粘度增強(qiáng)劑，即增稠劑或者將形成的溶液加入增稠劑中。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員知道配制本發(fā)明溶液的方法的許多變體。
當(dāng)需要“中和”過氧化物活性時，任何已知方法如漂洗、使溶液與鉑、過氧化氫酶或任何其它已知可分解過氧化氫的物質(zhì)接觸均可奏效。其它生理相容性過氧化物中和劑包括還原劑如丙酮酸及其適宜的鹽如鈉鹽。
提供以下實施例用于闡述本發(fā)明，但并非旨在限制本發(fā)明的范圍，而是證明按照本發(fā)明穩(wěn)定的過氧化物溶液的穩(wěn)定性。除非另外說明，所有份數(shù)均以重量計。
實施例1通過將以下成分混合形成溶液制備具有以下組成的溶液。
0.2％HPMC(羥丙基甲基纖維素，E50LV，得自Dow Chemical，USP級)0.27％氯化鈉0.12％氯化鉀0.5％硼酸0.05％二水氯化鈣0.006％二亞乙基三胺五(亞甲基膦酸)0.028％過硼酸鈉四水合物水適量定容pH＝6.8-7.0張力＝220+/-15mOsm/kg實施例2通過將以下成分混合形成溶液制備具有以下組成的溶液。
0.3％HPMC(羥丙基甲基纖維素，E4M，得自Dow Chemical，USP級)0.225％氯化鈉0.1％二水氯化鈣0.12％氯化鉀0.5％硼酸0.006％二亞乙基三胺五(亞甲基膦酸)
0.028％過硼酸鈉四水合物水適量定容pH＝6.8-7.0張力＝220+/-15mOsm/kg實施例3通過將以下成分混合形成溶液制備具有以下組成的溶液。
0.3％HPMC(羥丙基甲基纖維素，E4M，得自Dow Chemical，USP級)0.263％氯化鈉0.05％二水氯化鈣0.12％氯化鉀0.5％硼酸0.006％二亞乙基三胺五(亞甲基膦酸)0.028％過硼酸鈉四水合物水適量定容pH＝6.8-7.0張力＝220+/-15mOsm/kg實施例4制備具有以下組成的三種水性溶液(1)0.3％羥丙基甲基纖維素、0.3％氯化鈉、0.5％硼酸、0.12％氯化鉀、0.006％二亞乙基三胺五(亞甲基膦酸)、0.028％過硼酸鈉，將pH調(diào)至6.986；(2)0.3％羥丙基甲基纖維素、0.1％二水氯化鈣、0.3％氯化鈉、0.5％硼酸、0.12％氯化鉀、0.006％二亞乙基三胺五(亞甲基膦酸)、0.028％過硼酸鈉，將pH調(diào)至6.986；(3)0.3％羥丙基甲基纖維素、0.01％二水氯化鈣、0.3％氯化鈉、0.5％硼酸、0.12％氯化鉀、0.006％二亞乙基三胺五(亞甲基膦酸)、0.028％過硼酸鈉，將pH調(diào)至6.986。
將各溶液5ml接種真菌，并于接種后的10、21和31天測定真菌的存在/生長。在接種與第10天之間在溶液2和3中出現(xiàn)一些生長。在所有時間點溶液1均呈現(xiàn)出嚴(yán)重的真菌菌落生長。但是到第21天時，由溶液2和3中無法回收到活的真菌，在第31天由溶液2或3中也無法回收到活的真菌。因此，以0.01和0.1％的濃度加入二水氯化鈣有效地抑制了否則將可能在過氧化物防腐的溶液中生長的真菌的生長。
實施例5制備具有以下組成的六種水性溶液(1)0.3％羥丙基甲基纖維素、0.3％氯化鈉、0.5％硼酸、0.12％氯化鉀、0.006％二亞乙基三胺五(亞甲基膦酸)、0.028％過硼酸鈉，將pH調(diào)至7；(2)0.3％羥丙基甲基纖維素、0.03％二水氯化鈣、0.3％氯化鈉、0.5％硼酸、0.12％氯化鉀、0.006％二亞乙基三胺五(亞甲基膦酸)、0.028％過硼酸鈉，將pH調(diào)至6.963；(3)0.3％羥丙基甲基纖維素、0.2％二水氯化鈣、0.3％氯化鈉、0.5％硼酸、0.12％氯化鉀、0.006％二亞乙基三胺五(亞甲基膦酸)、0.028％過硼酸鈉，將pH調(diào)至6.981。
(4)0.3％羥丙基甲基纖維素、0.1％二水氯化鈣、0.3％氯化鈉、0.5％硼酸、0.12％氯化鉀、0.006％二亞乙基三胺五(亞甲基膦酸)、0.028％過硼酸鈉，將pH調(diào)至6.94。
(5)0.3％羥丙基甲基纖維素、0.05％二水氯化鈣、0.3％氯化鈉、0.5％硼酸、0.12％氯化鉀、0.006％二亞乙基三胺五(亞甲基膦酸)、0.028％過硼酸鈉，將pH調(diào)至6.972。
(6)0.3％羥丙基甲基纖維素、0.01％二水氯化鈣、0.3％氯化鈉、0.5％硼酸、0.12％氯化鉀、0.006％二亞乙基三胺五(亞甲基膦酸)、0.028％過硼酸鈉，將pH調(diào)至7.006。
如下表所示分別觀察在這些溶液中接種的枝孢屬的生長。結(jié)果由兩份平行樣品測得。
結(jié)果證明加入二水氯化鈣比單獨的穩(wěn)定的過氧化氫所達(dá)到的抑制作用在更大程度上抑制真菌生長。
權(quán)利要求
1.抑制枝孢屬在包含纖維素衍生物和過氧化氫源的水性眼用溶液中生長的方法，其包括提供包含纖維素衍生物和過氧化氫源的水性溶液，其中所述的溶液如果被枝孢屬污染可支持枝孢屬生長；和將有效量的堿土金屬鹽與所述溶液混合以得到含堿土金屬的溶液，該溶液如果被枝孢屬污染可使枝孢屬的生長比不含堿土金屬鹽的、其它方面均相同的溶液少。
2.權(quán)利要求1的方法，其還包括將所述的含堿土金屬的溶液的pH調(diào)至約5.5至約8.0。
3.權(quán)利要求2的方法，其中所述的過氧化氫源選自過氧化氫、過硼酸鈉、過氧化鈉和過氧化脲。
4.權(quán)利要求3的方法，其中所述的含堿土金屬的溶液還包含一種或多種選自二亞乙基三胺五(亞甲基膦酸)、1-羥基亞乙基-1，1-二膦酸和其生理相容性鹽的過氧化氫穩(wěn)定劑。
5.權(quán)利要求4的方法，其中所述的穩(wěn)定劑是1-羥基亞乙基-1，1-二膦酸或其生理相容性鹽。
6.權(quán)利要求4的方法，其中所述的穩(wěn)定劑是二亞乙基三胺五(亞甲基膦酸)。
7.權(quán)利要求5的方法，其中所述的溶液包含以重量計約0.005％至約0.2％的1-羥基亞乙基-1，1-二膦酸或其生理相容性鹽。
8.權(quán)利要求6的方法，其中所述的溶液包含以重量計約0.002％至約0.03％的二亞乙基三胺五(亞甲基膦酸)或其生理相容性鹽。
9.權(quán)利要求4的方法，其中所述的纖維素衍生物是羥丙基甲基纖維素。
10.權(quán)利要求9的方法，其中所述的溶液包含以重量計約0.1％至約0.5％的羥丙基甲基纖維素。
11.權(quán)利要求10的方法，其中所述的溶液包含以重量計約0.05％至約0.1％的溶解的堿土金屬鹽。
12.權(quán)利要求11的方法，其中所述的溶液包含以重量計約0.05％的溶解的堿土金屬鹽。
13.一種眼用溶液，其包含(a)過氧化氫源；(b)纖維素衍生物；(c)水；和(d)有效量的堿土金屬鹽以便如果所述溶液被枝孢屬污染，在所述溶液中比在不含堿土金屬鹽的、其它方面均相同的溶液中出現(xiàn)的枝孢屬生長要少。
14.權(quán)利要求13的溶液，其還包括將pH調(diào)至約5.5至約8.0。
15.權(quán)利要求13的溶液，其中所述的過氧化氫源選自過氧化氫、過硼酸鈉、過氧化鈉和過氧化脲。
16.權(quán)利要求15的溶液，其中所述的一種或多種過氧化氫穩(wěn)定劑選自二亞乙基三胺五(亞甲基膦酸)、1-羥基亞乙基-1，1-二膦酸和其生理相容性鹽。
17.權(quán)利要求16的溶液，其中所述的纖維素衍生物是羥丙基甲基纖維素。
18.權(quán)利要求17的溶液，其中所述的溶液包含以重量計約0.1％至0.5％的羥丙基甲基纖維素。
19.權(quán)利要求18的溶液，其中所述的溶液包含以重量計約0.05％至約0.1％的溶解的堿土金屬鹽。
20.權(quán)利要求19的水性溶液，其包含以重量計約0.2％的羥丙基甲基纖維素、約0.27％的氯化鈉、約0.12％的氯化鉀、約0.5％的硼酸、約0.05％的二水氯化鈣、約0.006％的二亞乙基三胺五(亞甲基膦酸)和約0.028％的過硼酸鈉四水合物，其中所述溶液的pH為約6.8至約7.0。
全文摘要
抑制枝孢屬在包含纖維素衍生物和過氧化氫源的水性眼用溶液中生長的方法，其包括提供包含纖維素衍生物和過氧化氫源的水性溶液，其中所述的溶液如果被枝孢屬污染可支持枝孢屬生長；和將有效量的堿土金屬鹽與所述溶液混合以得到含堿土金屬的溶液，該溶液如果被枝孢屬污染可使枝孢屬的生長比不含堿土金屬鹽的、其它方面均相同的溶液少。
文檔編號A01N59/08GK1617667SQ03802335
公開日2005年5月18日 申請日期2003年1月17日 優(yōu)先權(quán)日2002年1月18日
發(fā)明者曹福寶 申請人:諾瓦提斯公司