專利名稱：立方液晶組合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及通過(guò)水合作用制備可形成立方液晶顆粒的粉末。
背景技術(shù)：
能夠有助于活性物質(zhì)通過(guò)控制釋放進(jìn)行目標(biāo)輸送的材料是非常有價(jià)值的。理想的情況是，輸送裝置對(duì)于活性物質(zhì)具有高溶解性、堅(jiān)固的密封度以避免在加工、儲(chǔ)存和使用過(guò)程中發(fā)生泄漏，并且該輸送裝置的價(jià)格便宜，可靈活用于多種活性物質(zhì)和輸送方法。目前，囊泡或脂質(zhì)體(分散的薄層狀液晶顆粒)可用于儲(chǔ)存和輸送活性物質(zhì)。但是，脂質(zhì)體不是持久穩(wěn)定的結(jié)構(gòu)。
脂質(zhì)體輸送的可替換物包括三種形式的立方液晶相材料(前體、塊狀和顆粒(即立方體))。前體材料通常是液體，形成相應(yīng)于稀釋物的立方相。塊狀和粒狀形式的立方相是粘性的各向同性的凝膠狀物質(zhì)，通常在它的結(jié)構(gòu)中含有一種活性組分，比如藥物。Landh在美國(guó)專利5,531,925中描述了通過(guò)冷凍干燥含有蛋白質(zhì)的立方相顆粒來(lái)制備粉末前體的方法。但是，需要用于形成立方凝膠顆粒的單酸甘油酯和高剪切分散體的天然粘性使這類粉末難以加工，因?yàn)樗鼈冇薪Y(jié)塊傾向。另外，這些類型的粉末在水合作用下不一定能保持膠態(tài)穩(wěn)定。另外，對(duì)于大規(guī)模生產(chǎn)，冷凍干燥方法的成本大大高于噴物干燥技術(shù)。最后，Landh沒有討論用包囊密封材料來(lái)包囊化單酸甘油酯。據(jù)信，包囊化對(duì)形成沒有粘性的粉末來(lái)說(shuō)是必要的，這些粉末在水合作用下形成膠態(tài)穩(wěn)定的立方液晶顆粒。
另外，在甘油一油酸酯的完全水合形成一個(gè)塊狀或顆粒分散體形式的立方相后，將立方相施用于目標(biāo)環(huán)境，比如人體組織。活性物質(zhì)可以用一種控制釋放方式從立方相分散出去，從而得到復(fù)合內(nèi)部雙連續(xù)結(jié)構(gòu)。典型地通過(guò)塊狀立方凝膠的高能量分散，然后通過(guò)大量加入最多達(dá)12％w/w的聚合物進(jìn)行凝膠穩(wěn)定，從而制得立方相顆粒，參見Gustafsson等人的“Submicron particles ofReversed Lipid Phases in Water Stabilized by a Nonionic AmphiphilicPolymer，”Langmuir，13，6964-71(1997)，該公開內(nèi)容引入本文以供參考。這類方法需要大量的水和能量的輸入，因而限制了使用這些顆粒的配方的靈活性。
Leser在WO 99/47,004中公開了一種含水或速溶粉末形式的食品組分，含有可形成立方、層狀或六角型結(jié)構(gòu)的單酸甘油酯，以包囊化或結(jié)合該食品組分。Leser主要關(guān)注食品組分與液晶材料的包囊化。但是，Leser沒有公開粉末配制物中水溶助長(zhǎng)添加劑的使用以避免在干燥時(shí)形成立方液晶凝膠。并且，Leser沒有公開可形成立方液晶顆粒的粉末前體，這些顆粒在水合作用下立即達(dá)到凝膠穩(wěn)定狀態(tài)。
Yuan在WO 00/23,517中公開了一種高度直鏈淀粉乳化劑(單酸甘油酯)組合物，可形成一個(gè)配合物，用于食品和飲料領(lǐng)域。這個(gè)配合物用于將脂肪包括到食品配方中，而不是生成液晶顆粒。粉末、凝膠和糊劑形式已被公開，用于食品性質(zhì)調(diào)整，而不是用于控制釋放或藥物應(yīng)用。Yuan沒有公開使用水溶助長(zhǎng)劑來(lái)避免在干燥粉末時(shí)形成液晶。
Nickel在WO 96/03,056中公開了包合配合物的制備，用于將脂肪和油輸送至食品產(chǎn)物中，形成乳液。此外，Nickel沒有公開液晶顆粒的控制釋放或水溶助長(zhǎng)劑的使用。
Szoka在美國(guó)專利5,811,406中公開了冷凍干燥粉末，它能形成絡(luò)合有DNA和其它生物蛋白質(zhì)的“脂質(zhì)”或?qū)訝钜壕е|(zhì)體。該粉末可用于輸送生物活性物質(zhì)至呼吸道，然后水解形成層狀脂質(zhì)體，以輸送生物活性物質(zhì)到相鄰的細(xì)胞。雖然甘油一油酸酯被指定作為表面活性劑，用于形成脂質(zhì)體，但它僅與其它表面活性劑結(jié)合，不用于形成立方相。立方液晶顆粒比脂質(zhì)體更堅(jiān)固(不降解)，結(jié)構(gòu)上也與之不同。
Guerin在WO 97/15,386中公開了通過(guò)噴物干燥無(wú)立方相的油包水乳液來(lái)形成含有液相活性組分的清潔劑顆粒。這些粉末水合后不產(chǎn)生凝膠穩(wěn)定的顆粒，而是形成一種清潔劑溶液。另外，Guerin沒有公開其它的起始液體，比如各向同性的溶液和液晶物質(zhì)，也沒有使用包囊化合物。
Anderson在WO 99/12,640中公開了雙連續(xù)的立方液晶顆粒，它們用固體液晶材料(即金屬)涂覆作為控制輸送和攝取裝置，可以通過(guò)除去涂層來(lái)起作用或是具有多孔的涂層。但是，這些顆粒的局限在于其孔內(nèi)具有納米結(jié)構(gòu)的液體或液晶材料(比如一個(gè)完全水解的雙連續(xù)立方相)。另外，沒有提到使用可溶解并提供膠態(tài)穩(wěn)定效果的封裝劑或使用水溶助長(zhǎng)劑來(lái)協(xié)助進(jìn)行噴霧干燥過(guò)程。
最后，Yajima等人在WO 96/34,628中公開了一種具有不愉快味道的藥物、胃內(nèi)的聚合物溶液和單酸甘油酯晶體。沒有使用不飽和的單酸甘油酯、甘油一油酸酯，而僅使用了飽和的硬脂酯酸甘油酯。另外，沒有公開雙連續(xù)的立方或立方雜化的液晶結(jié)構(gòu)。
在本發(fā)明中，“兩性物質(zhì)”表示帶有親水和疏水(親脂性的)基團(tuán)的分子。兩性物質(zhì)通常在含水體系中自發(fā)地自我結(jié)合，形成多種聚集體。典型地，但是非限制性地，聚集體包括層狀相、六角形相和立方相。這些相是熱動(dòng)力穩(wěn)定的。這些相中的長(zhǎng)程序列，結(jié)合了短程序列的液狀性質(zhì)，被稱為“液晶相”。
立方凝膠前體近晶狀液晶相(即，塊狀立方液晶凝膠和立方液晶凝膠顆粒的分散體)可由包括兩性分子比如脂質(zhì)和極性液體的前體形成。立方液晶凝膠相結(jié)構(gòu)可相應(yīng)于某些條件而形成，比如溫度變化或前體的稀釋。在一些情況下，立方凝膠前體僅在特殊應(yīng)用時(shí)才形成塊狀立方液晶凝膠。例如，前體已用于止汗藥中，當(dāng)前體接觸到汗(鹽水)，就會(huì)形成不溶于水的液晶相。所得的塊狀液晶凝膠具有立方或六角形的液晶結(jié)構(gòu)，它阻塞了毛孔。前體也已應(yīng)用于輸送治療劑來(lái)治療牙周病，例如通過(guò)將包括單酸甘油酯和一種活性成分的前體放置到一個(gè)儲(chǔ)蓄器，比如牙周袋。在接觸到唾液時(shí)，前體形成塊狀立方液晶凝膠，然后提供治療劑的控制釋放。
但是，在這些應(yīng)用中，需要某種不受控制的刺激(比如出汗或分泌唾液)以使前體形成塊狀立方液晶凝膠。另外，前體通常不是粉末，而是液體。有時(shí)可能很難控制塊狀立方液晶凝膠的性質(zhì)。另外，直接從前體形成粒狀立方液晶凝膠是非常困難的。因此，需要提供一種基本脫水的前體，它可以直接形成塊狀或顆粒立方液晶凝膠。另外還需要提供一種方法以使用前體來(lái)制備具有可控性質(zhì)的塊狀和顆粒立方液晶凝膠。
塊狀立方液晶凝膠液晶相具有不同的親水和疏水區(qū)域，這使得它們能夠溶解或分散水溶性的、油溶性的和兩性的化合物。液晶相是高度有序的結(jié)構(gòu)，它們限制了所加組分的擴(kuò)散，從而使它們可用于控制釋放。立方液晶相可制備成糊劑，由于它們的流變學(xué)特性，可專門用作輸送工具。立方液晶相還有一個(gè)優(yōu)點(diǎn)，即它們具有機(jī)械堅(jiān)固性，能夠耐物理降解。
預(yù)先制備的塊狀立方液晶凝膠(即，在給藥之前，而不是就地)也可用作藥物材料的控制釋放儲(chǔ)蓄器。但是，由于原料的性質(zhì)和凝膠本身的流變學(xué)特性，塊狀立方液晶凝膠有時(shí)可能難以制備。生成立方液晶相的類脂，比如單酸甘油酯，在室溫下典型地為蠟狀固體。因此，塊狀立方液晶凝膠通過(guò)高溫平衡、或經(jīng)過(guò)多小時(shí)平衡、或兩者兼?zhèn)鋪?lái)制備，因?yàn)橥ㄟ^(guò)固體類脂來(lái)輸送水是很慢的。在高溫下需要很長(zhǎng)的保持時(shí)間以制備塊狀立方液晶凝膠的方法既不經(jīng)濟(jì)，也不具有商業(yè)實(shí)用性。因此，需要進(jìn)一步提供易于商用的方法，以在相對(duì)低的溫度(例如室溫)和在相對(duì)短的時(shí)間內(nèi)(比如在幾分鐘內(nèi))來(lái)制備塊狀立方液晶凝膠。
塊狀立方液晶相是高粘性的固體狀凝膠，由于混和與均勻分布方面的問題，它們難以制得大量分散的立方液晶相顆粒。需要輸入高能量，以能夠降解液晶結(jié)構(gòu)。例如，高能量輸入過(guò)程，比如那些使用高剪切力的方法，可物理降解液晶結(jié)構(gòu)。高能量輸入方法，比如那些使用高溫的方法，可以化學(xué)降解形成液晶結(jié)構(gòu)的化合物。另外，高能量輸入過(guò)程是昂貴的，需要更精確的控制和維護(hù)費(fèi)用。因此，需要提供來(lái)制備立方液晶相材料的方法，該些方法比包括塊狀固體處理的方法更經(jīng)濟(jì)和更有效。
分散的立方液晶凝膠顆粒層狀相具有雙層片結(jié)構(gòu)。當(dāng)層狀相分散在過(guò)量的水中時(shí)，層狀相可形成囊泡和脂質(zhì)體。“囊泡”表示一個(gè)由雙層兩性分子組成的密閉殼體?！爸|(zhì)體”表示由一個(gè)以上的雙層兩性分子組成的密閉殼體。囊泡和脂質(zhì)體可以是球形的、橢圓形的或不規(guī)則形狀，但是，球形殼體是最穩(wěn)定的。
囊泡和脂質(zhì)體有一個(gè)缺陷，即它們是非平衡狀態(tài)，這表示它們必然會(huì)降解。另外，制備囊泡和脂質(zhì)體相對(duì)昂貴，對(duì)于應(yīng)力引起的破壞，它們比立方液晶顆粒更易破碎。因此，需要提供一種穩(wěn)定的、經(jīng)濟(jì)的替換物來(lái)代替囊泡和脂質(zhì)體。
塊狀立方液晶凝膠也可以分散形成顆粒。立方液晶相的分散顆粒在結(jié)構(gòu)上不同于囊泡和脂質(zhì)體。分散的立方凝膠顆粒具有一個(gè)立方的或球形的外部結(jié)構(gòu)，帶有雙連續(xù)的立方內(nèi)部結(jié)構(gòu)。雙連續(xù)的立方內(nèi)部結(jié)構(gòu)具有不同親水和親脂的區(qū)域，這描述于S.Hyde等人的“The Language of Shape，Elsevier，Amsterdam”，1997，第205-208頁(yè)中，該內(nèi)容引入本文以供參考。
典型地，立方液晶凝膠顆粒通過(guò)均勻塊狀立方液晶凝膠在過(guò)量溶劑(即，水)中的破碎和分散而形成。破碎過(guò)程典型地在液相中進(jìn)行，伴有穩(wěn)定劑/碎化劑，比如多糖、蛋白質(zhì)、兩性的高分子和類脂、兩性聚合物和兩性化合物。破碎過(guò)程也需要使用高能量輸入過(guò)程，通過(guò)例如高剪切研磨或超聲處理。
破碎和分散固體和固體狀物質(zhì)，比如塊狀立方液晶凝膠，是比較困難的，超過(guò)很小的處理規(guī)模(例如，對(duì)于幾克或更小的量級(jí))就會(huì)變得不實(shí)用。這使得分散的立方凝膠的商業(yè)化規(guī)模生產(chǎn)昂貴而沒有實(shí)用性。另外，高能量輸入過(guò)程可以產(chǎn)生非平衡結(jié)構(gòu)，比如囊泡和脂質(zhì)體。因此，需要發(fā)展一種不需要破碎步驟的方法來(lái)生產(chǎn)分散的立方液晶凝膠顆粒。還需要提供一種方法，它通過(guò)用溶劑瞬時(shí)水合干燥粉末前體來(lái)形成立方凝膠顆粒。目前還沒有方法用干燥粉末前體來(lái)形成立方液晶顆粒，所有的現(xiàn)有破碎和前體處理都利用了占較大含量的液體。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供一種經(jīng)濟(jì)實(shí)用的方法以生產(chǎn)易流動(dòng)的干燥粉末，通過(guò)與水接觸，它們可易于制備商業(yè)規(guī)模量的膠態(tài)穩(wěn)定的立方液晶凝膠顆粒分散體。
發(fā)明概述在本發(fā)明的一個(gè)非限制性示例性實(shí)施方案中，立方凝膠前體包括包囊化合物、能夠形成立方液晶相的兩親物，和任選的一種溶劑。包囊化合物(A)、兩親物(B)和任選的溶劑(C)以相對(duì)質(zhì)量分?jǐn)?shù)存在，關(guān)系為1.0＝a+b+c，其中a是A的質(zhì)量分?jǐn)?shù)，b是B的質(zhì)量分?jǐn)?shù)，c是C的質(zhì)量分?jǐn)?shù)。而且，1.0＞a＞0，1.0＞b＞0，1.0＞c＞0。另外，在一個(gè)表示A、B和C的相行為的相圖上，a、b和c不在立方液晶相區(qū)域內(nèi)。
本發(fā)明的另一個(gè)非限制性的示例性實(shí)施方案包括制備立方凝膠前體的方法。首先，包囊化合物溶解在一種溶劑中，并加入兩親物。然后，混和包囊化合物和兩親物。此方法規(guī)定這些步驟可以任何順序進(jìn)行。第三，霧化混合物。最后，干燥所得混合物。
附圖簡(jiǎn)述


圖1是根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選方法制備粉末立方凝膠前體的的步驟流程圖。
圖2按照本發(fā)明的實(shí)施例1制備的立方凝膠前體的掃描電子顯微鏡(SEM)圖像。
圖3是根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例1制備的立方凝膠顆粒的低溫透射電子顯微鏡(TEM)圖。
圖4是根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例1制備的立方凝膠顆粒的低溫透射電子顯微鏡(TEM)圖。
圖5是按照本發(fā)明的實(shí)施例2制備的立方凝膠前體的掃描電子顯微鏡(SEM)圖像。
圖6是用于增加粒徑的優(yōu)選方法的步驟流程圖。
發(fā)明詳述貫穿整個(gè)公開內(nèi)容參考了出版物和專利。所引用的全部美國(guó)專利引入本文以供參考。除非另有說(shuō)明，本發(fā)明中所使用的所有分?jǐn)?shù)、比值和百分?jǐn)?shù)都是基于重量。除非另有說(shuō)明，所有的測(cè)量都是在25℃下進(jìn)行。
令人驚奇地發(fā)現(xiàn)，當(dāng)包囊單酸甘油酯的可流動(dòng)的干燥粉末加入到溶劑中后，可自動(dòng)水合形成立方液晶和/或L3液晶和/或雜化立方/層狀和/或立方/L3/層狀液晶顆粒的膠態(tài)穩(wěn)定的分散體，它們通過(guò)擴(kuò)散或觸發(fā)釋放來(lái)釋放活性物質(zhì)。另外，在大規(guī)模生產(chǎn)過(guò)程中，通常更期望處理干燥粉末或粒狀物質(zhì)，而不是處理更稀釋的液相產(chǎn)物。通過(guò)提供一種更濃縮的活性物質(zhì)的形式，粉末避免了一個(gè)昂貴而低效的方面，即不需要輸送大量的水。另外，當(dāng)考慮干燥的粉末前體時(shí)，立方相可應(yīng)用于很大范圍的領(lǐng)域(例如，藥物和疫苗的吸入輸送)。
術(shù)語(yǔ)的定義和使用下面是本發(fā)明所用的術(shù)語(yǔ)定義的列表“兩親物”表示同時(shí)具有親水和疏水(親脂)基團(tuán)的分子(例如，表面活性劑、類脂和聚合物)。
“塊狀立方凝膠”表示粘性的、結(jié)構(gòu)上為各向同性的凝膠(透明、半透明或不透明)，其具有常態(tài)的或反向的立方液晶結(jié)構(gòu)，對(duì)應(yīng)于相圖上立方液晶區(qū)域的組合物，該相圖表示水溶助長(zhǎng)劑、表面活性劑和溶劑的相行為。
“包囊化合物”表示一種至少部分形成圍繞著兩親物或一個(gè)兩親物和活性試劑的包囊殼體或基體的物質(zhì)。
“凝膠穩(wěn)定”表示立方凝膠顆粒分散在一種溶劑中，使得顆粒經(jīng)過(guò)一段時(shí)間也不會(huì)聚結(jié)、絮凝或凝聚。
“立方凝膠前體”表示經(jīng)刺激作用后將形成立方液晶相的配制物。刺激作用可以是加入某種特定的物質(zhì)，比如附加的水溶助長(zhǎng)劑、兩親物或溶劑；去除某些特定的物質(zhì)，比如一部分的水溶助長(zhǎng)劑、兩親物或溶劑；使用外部場(chǎng)(包括但不限于，流體剪應(yīng)力和電場(chǎng))、改變溫度、改變壓力、加入鹽、或改變含水體系的pH值。
“立方凝膠顆?！北硎痉稚⑿问降膲K狀立方凝膠；技術(shù)上它們是處于平衡態(tài)或亞穩(wěn)態(tài)的立方液晶凝膠，帶有溶劑、各向同性的液相、L3相、薄層相、或其中兩者的組合。
“凝膠”表示可流變的半固體系統(tǒng)。凝膠包括立方液晶物質(zhì)，比如塊狀立方凝膠和立方凝膠顆粒的分散體。
“水溶助長(zhǎng)劑”表示表面活性劑類型的分子(包括至少一個(gè)親水基團(tuán)和至少一個(gè)疏水基團(tuán))，其中該分子具有過(guò)短或極易溶解的疏水基團(tuán)或極其難溶或過(guò)大的親水基團(tuán)而不能顯示表面活性劑相性質(zhì)。水溶助長(zhǎng)劑在水中高度可溶且在溶液中不聚集(例如，膠束)。水溶助長(zhǎng)劑溶解兩親物。在水溶助長(zhǎng)劑和兩親物的混合物用溶劑稀釋后，水溶助長(zhǎng)劑不會(huì)阻止立方液晶相的形成。水溶助長(zhǎng)劑增強(qiáng)了弱極性的和其它不溶于水的分子(比如油酸甘油酯)與水溶液的可混性，這個(gè)效果通常稱為“鹽溶”。水溶助長(zhǎng)劑典型地以基本濃度存在(即，1％或更大)以顯示上述水溶性。水溶助長(zhǎng)劑在室溫下可以是固體或是液體，可以是溶于水的或不溶于水的。
“L1”表示稀釋液相。
“L2”表示濃縮的液相。
“L3”表示無(wú)序雙連續(xù)液晶相(通常稱為“海綿”)。
“類脂”表示中間分子量的任何兩親物，它含有脂族或芳族烴的基本部分。
“糊劑”表示局部施用的液體，優(yōu)選用于動(dòng)物(優(yōu)選人)的皮膚，它的粘性增強(qiáng)到某點(diǎn)，在此點(diǎn)時(shí)可使流動(dòng)由于未溶解和溶解的固體的存在而受到極大的限制。
“穩(wěn)定劑”表示一種防止分散相的顆粒聚集、聚結(jié)和絮凝的試劑。穩(wěn)定劑使分散的立方凝膠顆粒具有膠態(tài)穩(wěn)定性。穩(wěn)定劑包括聚合物、在顆粒表面上進(jìn)行吸收的小顆粒、離子材料和吸附到顆粒表面上的液晶相。
“表面活性劑”表示在水中展現(xiàn)如下性質(zhì)的兩親物(1)它減少界面張力，和(2)在低濃度下在溶液中自我聚集。
“熱力學(xué)穩(wěn)定”表示在最可能低的能量態(tài)的系統(tǒng)。
組合物本發(fā)明涉及立方凝膠前體、塊狀立方凝膠和立方凝膠顆粒及它們的制備方法。
立方凝膠干粉末前體立方凝膠干燥粉末前體包括(A)包囊化合物、(B)兩親物、和可任選地(C)溶劑。前體可任選地還包括(D)水溶助長(zhǎng)劑、和/或(E)活性組分。優(yōu)選直到粉末發(fā)生水合之后，前體才形成立方相凝膠。另一個(gè)選擇性實(shí)施方案是活性成分(E)同時(shí)作為水溶助長(zhǎng)劑和活性成分，從而把組分(D)和(E)結(jié)合起來(lái)。
包囊化合物組分(A)為包囊化合物。被包囊的粉末的結(jié)構(gòu)不同于冷凍干燥的單酸甘油酯，當(dāng)水合后它們可形成立方液晶顆粒。通常，任何多糖聚合物在干燥脫水后可作為包囊劑。疏水改性的淀粉是示例性的但非限制性的可包囊化合物，因?yàn)樗鼈兙哂辛己玫某蓺ず腿榛瘎┬再|(zhì)。示例性的但非限制性的可包囊化合物包括含有約21％至29％直鏈淀粉的小麥淀粉，和含有約24％直鏈淀粉的馬鈴薯淀粉。許多物質(zhì)，比如環(huán)糊精、葡聚糖及它們的組合物也可以作為滿意的可包囊化合物。另外的示例性的但非限制性的可包囊化合物包括多糖聚合物、帶正電的表面活性劑、帶負(fù)電的表面活性劑、疏水改性的聚合物、甘露糖、乳糖、酪蛋白、和Polxamer 407，及其組合物。
水溶助長(zhǎng)劑組分(D)是一種水溶助長(zhǎng)劑。水溶助長(zhǎng)劑優(yōu)選地能溶解兩親物。優(yōu)選地，當(dāng)立方凝膠前體在溶劑中充分分散后，水溶助長(zhǎng)劑不阻止立方液晶相的形成。優(yōu)選的水溶助長(zhǎng)劑有利于在各向同性的液相中形成分散的凝膠顆粒。
適和的但非限制性的水溶助長(zhǎng)劑包括低分子量醇、多元醇、脂肪醇乙氧基化物、衍生自單糖和多糖的表面活性劑、環(huán)氧乙烷和氧化丙稀的共聚物、脂肪酸乙氧基化物、脫水山梨糖醇衍生物、丁酸鈉、泊洛沙姆407、聚乙二醇400、二甲基亞砜、甲苯磺酸鈉、煙酰胺、鹽酸普魯卡因、和乙二醇、丙二醇、甘油和聚甘油酯、咖啡因、丁酸鈉、煙酰胺、鹽酸普魯卡因和它們的乙氧基化衍生物；乙二醇、鏈烷酸鈉、鏈烷磺酸鈉、間苯二酚、連苯三酚、鹽酸對(duì)氨基苯酸(PABA hydrogen chloride)、對(duì)溴苯磺酸鈉、異煙酸鈉、4-吡啶甲酸(picolinate)鈉、3-羥基-2-萘酚(napthlate)鈉、二甲苯磺酸鈉、肉桂酸鈉、苯二璜酸鈉、對(duì)甲苯磺酸鈉、水楊酸鈉、苯璜酸鈉、苯甲酸鈉、異丙基苯璜酸鈉、丙二醇、甘油和聚甘油酯、咖啡因、丁酸鈉、及其組合，以及其它在立方凝膠前體劑型領(lǐng)域的技術(shù)人員熟知的其它物質(zhì)。
更優(yōu)選的水溶助長(zhǎng)劑包括甲醇、乙醇、1，4-丁二醇、及其混合物。不受理論的約束，據(jù)信水溶助長(zhǎng)劑應(yīng)具有足夠的親水性質(zhì)，在其含量達(dá)到約10％時(shí)可形成立方液晶相。
本領(lǐng)域的技術(shù)人員能夠確定某種化合物是否適合作為水溶助長(zhǎng)劑，這包括制備一個(gè)包括待測(cè)用作水溶助長(zhǎng)劑的化合物、所選兩親物和所選溶劑的組合物，并通過(guò)例如下面的實(shí)施例1所描述的方法使組合物達(dá)到平衡。如果組合物形成了立方相或與另一個(gè)相結(jié)合的立方相，那么這種水溶助長(zhǎng)劑適用于本發(fā)明。如果組合物形成了立方相或與各向同性的液體結(jié)合的立方相，那么這種水溶助長(zhǎng)劑是優(yōu)選的。
偏振光顯微鏡法(PLM)可用于確定組合物是否形成了立方相。PLM可利用偏振光顯微鏡或所構(gòu)造的光盒來(lái)實(shí)施，如Laughlin，R.G.，J.ColloidInterface Sci，55，239-242(1976)所述，引入本文以供參考。偏振光顯微鏡結(jié)構(gòu)限定了樣品的相/凝膠狀態(tài)。層狀和六邊形的相可賦予雙折射性(參見Hecht，E.，Optics，3d ed.，Addison-Wesley Publishing Co.，Reading，Massachusetts，第330-342頁(yè)(1998))和不同的結(jié)構(gòu)比如馬耳他十字形(Maltese Crosses)(參見Rosevear，F(xiàn).B.，J.Am.Oil Chemists Soc.，19，581-594(1968))，它們都引入本文以供參考。這是這些特殊相的各向異性的相結(jié)構(gòu)和它們相對(duì)于光偏振的方向的結(jié)果。但是，L1、L2、L3和立方相在顯微鏡中顯示沒有雙折射，并呈現(xiàn)為黑色。雙折射是樣品厚度的函數(shù)，所以有時(shí)它難以用光學(xué)顯微鏡看見。相反，塊狀樣品可以放置在上述的光盒內(nèi)來(lái)固定一個(gè)非常厚的樣品。
立方相的粘性非常大，而其它相(即L1、L2和L3)的粘性比較小，就像水一樣。因此，沒有雙折射和塊狀固體似的流變學(xué)性質(zhì)顯示立方相的存在。
能夠形成立方液晶相的兩親物組分(B)優(yōu)選是一種能夠形成立方液晶相的兩親物。組分(B)可以是單獨(dú)的兩親物或兩個(gè)以上的兩親物的組合(例如混合物)。適合的兩親物為在組分(A)和溶劑(C)存在的情況下能夠形成立方液晶相的表面活性劑。兩親物包括一個(gè)親水基團(tuán)和一個(gè)親脂基團(tuán)。Laughlin，R.G.的“The Aqueous Phase Behaviorof Surfactants”，Academic Press，New York，1994，pp.255，和國(guó)際專利公布號(hào)WO 99/12640公開了適合的親水基團(tuán)和選擇適合的親水基團(tuán)的方法，兩者均引入本文以供參考。下面的表1-5是其中的摘錄
表1-陰離子親水基團(tuán)
表2-陽(yáng)離子親水基團(tuán)
表3-兩性離子親水基團(tuán)
表4-偶極親水基團(tuán)
表5-單鍵親水基團(tuán)
在表1-5中，R表示烴基，優(yōu)選烷基。M表示金屬原子。下標(biāo)n為1、2或3。X表示鹵素原子。表1-5中的基團(tuán)為示例性的，不是用于限制現(xiàn)在權(quán)利要求中所述的本發(fā)明的保護(hù)范圍。本領(lǐng)域的技術(shù)人員無(wú)需過(guò)多的實(shí)驗(yàn)就可以選擇適合的親脂基團(tuán)。
適用的但非限制性的親脂基團(tuán)包括一價(jià)烴基、取代的一價(jià)烴基和硅氧烷。適用的一價(jià)烴基優(yōu)選具有6至22個(gè)碳原子、更優(yōu)選8至22個(gè)碳原子、最優(yōu)選10至18碳原子。非限制性的取代一價(jià)烴基包括鹵代一價(jià)烴基，其典型地具有6至22個(gè)碳原子。一價(jià)烴基和取代一價(jià)烴基可以是飽和的或不飽和的，支鏈或不是支鏈的。優(yōu)選的支鏈烴基典型地具有8至22個(gè)碳原子。優(yōu)選的直鏈烴基具有8至18個(gè)碳原子。
適用的親脂基團(tuán)公開于Anderson的WO 99/12640，第12-13頁(yè)中。本領(lǐng)域的技術(shù)人員可以選擇適合的親脂基團(tuán)，而無(wú)需額外的實(shí)驗(yàn)。
適用于組分(B)的兩親物也包括在美國(guó)專利5,756,108中所公開的物質(zhì)。這些物質(zhì)包括3，7，11，15-四甲基-1，2，3-十六烷三醇、植烷三醇、N-甲基葡糖胺的N-2-烷氧羰基衍生物和不飽和的甘油單脂肪酸酯。
適用為組分B的兩親物還應(yīng)包括具有HLB值為2.1至4.6的表面活性劑，參見Porter，M.R.的“Handbook of Surfactants”，第二版，Blackie Academic& Professional，pp.188-236.
用作組分(B)的優(yōu)選的一類表面活性劑包括具有下式的單酸甘油酯 其中R選自下列基團(tuán)具有6至22個(gè)碳原子、優(yōu)選8至22個(gè)碳原子、更優(yōu)選10至18個(gè)碳原子的一價(jià)烴基、具有6至22個(gè)碳原子的一價(jià)鹵代烴。一價(jià)烴基可以是飽和的或不飽和的，支鏈的或非支鏈的。優(yōu)選的支鏈烴基典型地具有8至22個(gè)碳原子。優(yōu)選的直鏈烴基具有8至18個(gè)碳原子。優(yōu)選的單酸甘油酯具有≥40℃的熔點(diǎn)。Anderson的WO 99/12640，第12-13和28-31頁(yè)公開了能形成立方液晶相的適用的兩親物。
優(yōu)選地但非限制性地，組分(B)的兩親物包括單酸甘油酯，比如甘油一油酸酯(HLB為3.8)、甘油一硬脂酸酯(HLB為3.4)；乙氧基化醇表面活性劑，比如C12EO2、C12EO23和C16EO3，其中EO表示一個(gè)環(huán)氧乙烷基團(tuán)(參見Lynch等人，“Aqueous Phase Behavior and Cubic Phase-Containing Emulsions in theC12E2-Water System，”Langmuir，Vol.ll 16，No.7，pp.3537-3542(2000)，引入本文以供參考)；一亞油精、及其組合。
只要單酸甘油酯具有足夠的純度來(lái)形成結(jié)合溶劑及水溶助長(zhǎng)劑的立方液晶相，單酸甘油酯就可適用為組分(B)。單酸甘油酯典型地具有大于約40％至100％的純度，優(yōu)選約82.5％至100％的純度。但是，純度小于約40％的單酸甘油酯也是適用的。
某些甘油二酯和甘油三酯雜質(zhì)可以防止甘油單酯形成立方液晶相。因此，甘油單酯優(yōu)選不含甘油二酯和甘油三酯雜質(zhì)，以免它們的含量過(guò)高而阻止甘油單酯形成立方液晶相。
適用的甘油單酯是公知的并可商購(gòu)獲得。優(yōu)選地但非限制性地，甘油單酯包括甘油一油酸酯，商品名稱DIMODAN，購(gòu)自Danisco A/S，其產(chǎn)品為丹麥的Grindsted Products A/S。
溶劑組分(C)是一種溶劑。組分(C)可以為極性的或非極性的。適用的但非限制性的極性溶劑包括水、甘油、聚二醇，比如聚乙二醇；甲酰胺比如甲酰胺、n-甲基甲酰胺和二甲基甲酰胺；硝酸乙胺，及其組合。適用的但非限制性的非極性溶劑包括油性溶劑，比如烴和取代烴(例如，鹵代烴)。典型的烴為烷烴和脂肪族酯，比如羊毛脂。優(yōu)選地，溶劑不分解液晶，因此，一些兩親的油和脂肪酸甘油二酯不能用作溶劑。
在前體中各個(gè)組分的量取決于所選擇的特定組分的相特性。立方凝膠前體包括組合物，其中組分(A)、(B)、(C)、(D)和(E)的量與不包括立方相的相圖中的任一區(qū)域相對(duì)應(yīng)，(即，僅不含有立方相和不含有與另一相平衡的立方相)。本領(lǐng)域的技術(shù)人員可以使用相圖來(lái)選擇適當(dāng)量的各個(gè)組分，無(wú)需過(guò)多的實(shí)驗(yàn)。
干燥粉末前體可用于希望在某些條件下形成立方液晶顆粒的情況。配制粉末，使得汗水、鹽水或其它液體的存在將改變系統(tǒng)的組成，以使它處于環(huán)繞兩個(gè)立方相中的任意一個(gè)或在這兩個(gè)立方相之內(nèi)的區(qū)域。結(jié)果，組分(A)、(B)、(C)、(D)和(E)的系統(tǒng)的彼此相對(duì)質(zhì)量分?jǐn)?shù)組成只需要遵守下列方程式1.0＝a+b+c+d+e其中a是組分(A)的質(zhì)量分?jǐn)?shù)，b是組分(B)的質(zhì)量分?jǐn)?shù)，c是組分(C)的質(zhì)量分?jǐn)?shù)，d是組分(D)的質(zhì)量分?jǐn)?shù)，e是組分(E)的質(zhì)量分?jǐn)?shù)，且1.0＞a＞0，1.0＞b＞0，1.0＞c≥0，1.0＞d≥0，1.0＞e≥0。優(yōu)選地，a，b，c，d和e都大于零。更優(yōu)選地，組分(A)、(B)和(C)的質(zhì)量分?jǐn)?shù)滿足如下方程式1.0＝a+b+c其中1.0＞a＞0，1.0＞b＞0，1.0＞c＞0，最優(yōu)選0.75≥a≥0.5，0.5≥b≥0.25，和0.2≥c≥0。另外，a，b和c優(yōu)選不在相圖上的立方液晶相區(qū)域內(nèi)，該相圖表示A、B和C的相特性。
相圖可用于任何包括組分(A)、(B)和(C)的系統(tǒng)，來(lái)確定本發(fā)明的立方凝膠前體、塊狀立方凝膠和立方凝膠顆粒分散體中的各個(gè)組分的量。本領(lǐng)域的技術(shù)人員無(wú)需額外的實(shí)驗(yàn)，使用例如Laughlin，R.G.，The Aqueous Phase Behaviorof Surfactants，Academic Press，Inc.，1994，pp521-546中所公開的方法就可以得到相圖，引入本文以供參考。
僅需通過(guò)加入溶劑至粉末中進(jìn)行水合，本發(fā)明的干燥粉末立方前體可直接用于形成分散的立方液晶顆粒。
分散的立方液晶凝膠顆粒本發(fā)明另外還涉及粉碎的顆粒，經(jīng)過(guò)水合作用后，它們形成立方液晶凝膠顆粒及其分散體。立方液晶凝膠顆粒具有與上述塊狀立方凝膠相同的組成，但是它們的形態(tài)不同。這些顆粒為粒狀，與塊狀凝膠不同。這些顆粒的典型的粒徑范圍為至少約5納米至至少約1000微米，更優(yōu)選為至少約5納米至至少約100微米，最優(yōu)選為至少約50納米至至少約10微米。分散體包括(A)可包囊化合物、(B)能夠形成立方液晶相的兩親物、(C)溶劑、可任選的(D)水溶助長(zhǎng)劑和可任選的(E)活性組分。
本發(fā)明的方法本發(fā)明還涉及制備上述立方凝膠前體、塊狀立方液晶凝膠和分散的立方液晶凝膠顆粒的方法。
立方凝膠前體制備本發(fā)明的立方凝膠前體的優(yōu)選方法包括如下步驟首先，把水加熱到10℃至70℃之間，這取決于所選的可包囊化合物(A)，對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員來(lái)說(shuō)這是已知的，無(wú)需額外的實(shí)驗(yàn)。其次，將包囊化合物攪入到水中。第三，將包囊化合物完全溶解到此溶液中，直至用肉眼看不到任何顆粒。第四，可以加入水溶助長(zhǎng)劑和/或甘油單油酸酯/活性組分溶液。然后，溶液相對(duì)于水溶助長(zhǎng)劑層攪拌，這是本領(lǐng)域的技術(shù)人員所熟知的。最后，前體溶液加入到干燥裝置的液體噴料嘴。但是，對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見的是，冷凍干燥、噴霧干燥、流態(tài)化及其組合可以完成干燥步驟。
如圖6所示，可任選地，通過(guò)附聚或造粒來(lái)產(chǎn)生較大的顆粒以增加粒徑，上述生產(chǎn)的粉末可增強(qiáng)其流動(dòng)性和溶解動(dòng)力學(xué)性質(zhì)。
分散的立方液晶凝膠顆粒分散的立方液晶凝膠顆粒可通過(guò)上述粉碎的前體顆粒來(lái)制備。另外，立方凝膠顆粒的分散體可通過(guò)一種方法直接由粉碎的前體制備，該方法包括在溶劑中分散前體和在前體中分散溶劑的分散步驟，然后無(wú)需穩(wěn)定化即可進(jìn)行稀釋。據(jù)信，產(chǎn)物被穩(wěn)定化(即空間穩(wěn)定)以防止由于在其表面和內(nèi)部存在包囊化合物而產(chǎn)生絮凝。
圖1為流程
圖100，其顯示了制備粉碎顆粒的方法，該些粉碎顆粒是立方液晶顆粒的前體，僅需加入水即可形成立方液晶顆粒。在各個(gè)方法中，通過(guò)選擇一種包囊化合物，然后結(jié)合下列物質(zhì)(A)包囊化合物和(B)一種能夠形成立方液晶相結(jié)構(gòu)的兩親物，和可任選的(C)溶劑，和可任選的(D)水溶助長(zhǎng)劑，和可任選的(E)活性成分，以形成幾種類型中的任意一種，這些類型包括，但不限于，各向同性液體、液晶材料、乳液、或分散體102，由此制得液體。然后將上述的液體通過(guò)步驟103進(jìn)行霧化，產(chǎn)生小的高表面積液滴。通過(guò)步驟104，小液滴可用不同的技術(shù)，包括并流熱的干燥空氣來(lái)進(jìn)行干燥。通過(guò)步驟105收集到的易于流動(dòng)的粉末可以經(jīng)步驟106進(jìn)行水合，形成立方和/或立方雜化液晶顆粒，或者可以經(jīng)步驟107增大，形成甚至能更快溶解并比上述粉末流動(dòng)性更好的顆粒。然后，有幾個(gè)可實(shí)施的優(yōu)選方法來(lái)制備立方凝膠顆粒的分散體。
在分散體中形成的顆粒典型地具有約50納米至約100納米的粒徑。但是，精確的粒徑范圍取決于所使用的方法。
使用方法本發(fā)明的前體可用作輸送工具或攝取工具。作為一個(gè)非限制性的實(shí)例，可制備封裝維生素活性組分的粉末。包囊化可以防止維生素氧化，加入液體后，粉末形成立方液晶顆粒，它們以一種受控或觸發(fā)的方式來(lái)釋放維生素。
在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選但非限制性的實(shí)施方案中，本發(fā)明的前體、塊狀立方凝膠和尤其是分散體和立方凝膠顆粒可用作藥物和化妝品組合物中的輸送工具。組合物可另外包括一個(gè)或多個(gè)的具有藥物活性的組分，比如非甾族的抗炎劑藥物(例如，酮洛芬)、或化妝品組分，比如香料或染料。在本發(fā)明的一個(gè)更優(yōu)選的實(shí)施方案中，活性組分也可具有水溶助長(zhǎng)性，除了作為上述的水溶助長(zhǎng)劑之外，也可用作組分(D)?；蛘撸钚猿煞挚捎糜谌〈M分(D)，或取代部分的組分(D)。含有活性組分的組合物可通過(guò)上述的方法制備，其中活性組分與組分(D)同時(shí)加入。
另外，活性組分可選自已知的蛋白質(zhì)、氨基酸、維生素、抗癌藥物、肺表面活性物質(zhì)、ω-3脂肪酸、油酸乙酯、單亞油酸、咖啡因、麻黃堿、酮洛芬、甲硝唑、乙?；畻钏帷⒖嗣惯?、維生素E、胰島素、利多卡因、鹽酸鹽、硝化甘油、丙胺卡因、四環(huán)素鹽酸鹽、芐青霉素、無(wú)環(huán)鳥苷、愈創(chuàng)木酚甘油醚、褪黑激素、甲硝噠唑、苯丙醇胺、偽麻黃堿(pseudophedrine)鹽酸鹽、噻嗎心安馬來(lái)酸鹽、無(wú)環(huán)鳥苷、氫化可的松、米諾地爾、西地那非(sildenafil)檸檬酸酯、鹽酸依氟鳥氨酸(eflornithine HCl)、吡啶硫酮鋅、煙酰銨、香油、抗生素、維生素、脂肪酸、診斷測(cè)試用的示蹤物質(zhì)、殺蟲劑、有機(jī)磷酸鹽、非有機(jī)磷酸酯、除草劑，及其組合。
甚至更優(yōu)選地，活性組分可選自二嗪農(nóng)、禾草靈甲基(diclofop-methyl)、氯唑靈、乙烯菌核利(vinclozolin)、阿特拉津、草氨酰、克螨特(propargite)、野麥畏(triallate)，及其組合。最優(yōu)選地，活性組分可選自阿特拉津、煙嘧磺隆(nicosulfuron)、唑酮草酯(carfentrazone)、滅草煙(imazapyr)、氟草胺(benefin)，三氟羧草醚(acifluorfen)，及其組合。同樣據(jù)信，活性成分也可用作水溶助長(zhǎng)劑和活性成分，得到組分D和E的組合物。
實(shí)施例這些實(shí)施例用于向本領(lǐng)域的技術(shù)人員闡述本發(fā)明，不應(yīng)理解為對(duì)權(quán)利要求書中提出的本發(fā)明范圍的限制。
實(shí)施例1-淀粉-包囊化的甘油單油酸酯粉末使用Yamato Pulvis Basic噴霧干燥裝置(參見
圖1)來(lái)生產(chǎn)粉末。將一個(gè)帶有液體孔徑為0.040英寸(0.1cm)和氣體孔徑為0.1英寸(0.25cm)的雙流動(dòng)噴嘴插入到Y(jié)amato Pulvis噴霧干燥機(jī)體的頂部。噴霧干燥器的機(jī)體由干燥室和在空氣出口處的旋風(fēng)收集器組成。噴霧干燥器設(shè)置用于使加熱的干燥空氣向下流過(guò)噴嘴。加熱的干燥空氣設(shè)為200℃。用超聲波儀對(duì)液晶材料進(jìn)行超聲處理。在25℃用攪拌棒攪拌進(jìn)料物質(zhì)。
甘油單油酸酯(10％w/w)、水(60％)和HI-CAP淀粉(30％)的噴霧干燥混合物產(chǎn)生第一干燥粉末前體。假定全部除去加入的水，所得粉末含有25％的甘油單油酸酯和75％的淀粉。隨后的測(cè)量表明在干燥后的粉末內(nèi)含有4％至10％的水分。在甘油單油酸酯和淀粉-水混合物水合后，形成了立方液晶凝膠。結(jié)果，不能進(jìn)行物料的均勻泵送，使用高剪切分散體生成可以被噴霧干燥的懸浮體。分散體通過(guò)雙流體噴霧器的液體一側(cè)來(lái)泵送，速率為15mL/min，輕微調(diào)整流速，使系統(tǒng)內(nèi)出口空氣的溫度保持在90-95℃。在43psi(296kPa)的壓力下霧化液體進(jìn)料。泵送加料混合物，直至在加料杯中剩下20％的物料。
上述生成的粉末容易流動(dòng)且細(xì)小。由上述方法形成的粉末的示例性SEM照片示出在圖2內(nèi)。許多細(xì)小和較大的淀粉包囊的甘油單酯顆粒示出在圖2內(nèi)。明顯地，顆粒已良好分布為小單元，它們易于在水中分散和穩(wěn)定化。
在將上述粉末加入水中后，輕微攪拌即可形成非常細(xì)小的分散體。從表面上看不見大的附聚物，分散體的光學(xué)顯微觀察顯示出規(guī)則形狀的亞微顆粒的均勻分布。通過(guò)淀粉-甘油單酯粉末水合形成的顆粒的更詳細(xì)分析參見圖3和圖4，該分析使用了低溫透射電子顯微鏡。在圖3中，可以看見一個(gè)單一的顆粒，它看來(lái)象是分散的立方液晶物質(zhì)(即，立方體)和分散的層狀液晶顆?；虮攘⒎襟w大幾倍的囊泡的雜化配合物。層狀囊泡已在前述的立方體中觀測(cè)到，并作為避免暴露類脂烴鏈的一種熱力學(xué)方法，因?yàn)榱⒎揭壕z在分散體中被破碎了。但是，原表面囊泡一直比原立方體小得多。實(shí)際上，圖3中的配合體表示通過(guò)淀粉-甘油單酯粉末水合形成的顆粒，圖4加強(qiáng)說(shuō)明這點(diǎn)。在圖4中，可看見類似于圖3的配合物，具有類似的立方體和囊泡性質(zhì)。
實(shí)施例2-淀粉-甘油單油酸酯-水溶助長(zhǎng)劑粉末據(jù)發(fā)現(xiàn)，加入足夠量的水溶助長(zhǎng)劑至含水的甘油單油酸酯系統(tǒng)中會(huì)產(chǎn)生低粘度的前體，它們易于處理。本發(fā)明對(duì)這些技術(shù)的改進(jìn)提供了一種更容易地生產(chǎn)噴霧干燥的立方體前體的方法。使用水溶助長(zhǎng)劑模擬載有活性物質(zhì)的系統(tǒng)的期望特性，因?yàn)樵S多適用的活性物質(zhì)也是水溶助長(zhǎng)劑。不使用乙醇，而選擇對(duì)-甲苯磺酸鈉(STS)是因?yàn)樗母呷埸c(diǎn)。在淀粉-甘油單油酸酯-水的情況下，使用甘油單油酸酯(8％w/w)、STS(8％)、淀粉(24％)和水(60％)的混合物形成易泵送且通過(guò)攪拌保持均勻性的可流動(dòng)液體，從而制備粉末。在6mL/min的速度下，通過(guò)雙流體噴霧器的液體一側(cè)來(lái)泵送混合物，輕微調(diào)整泵送速率，使系統(tǒng)中出口空氣的溫度保持在90℃-95℃。在43psi(296kPa)的壓力下用空氣將液體進(jìn)料霧化。加料混合物全部加入到干燥器中。
圖5示出了用上述方法制備的一些淀粉/STS包囊的甘油單油酸酯粉末的SEM圖。假定進(jìn)行了完全干燥，最終的粉末組成為60％的淀粉、20％的STS和20％的甘油單油酸酯。利用粉末和水的水合作用將系統(tǒng)移入相圖的立方液晶和水的區(qū)域，形成立方體。圖5中的顆粒類似圖2的顆粒，因?yàn)樗鼈兪莾煞N大小的主要顆粒的不規(guī)則附聚物，這兩類顆粒為大的和小的中空淀粉/STS包囊。任選的顯微鏡法表明使用和不使用STS水溶助長(zhǎng)劑制備的粉末是非常相似的，STS對(duì)塊狀粉末的外觀沒有明顯的影響。當(dāng)圖5中的甘油單油酸酯-STS-淀粉粉末水合后，它們迅速溶解并分散到立方顆粒中，如同淀粉-甘油單油酸酯那樣。
實(shí)施例3-粉末中的活性成分(脂肪酸溶液)的包囊化通過(guò)噴霧干燥液體溶液制得粉末。在70℃下由67％的水和33％的淀粉的預(yù)混物制得液體溶液。在60℃下制得90％的甘油單油酸酯和10％的脂肪酸(20％ω-3，80％甘油三酯油)的混合物的第二溶液把油溶液加入到淀粉-水溶液中，形成9％的甘油單油酸酯、30％的淀粉、60％的水和1％的脂肪酸的混合物。使用高剪切混合系統(tǒng)來(lái)混和該體系，并保持在90℃以上。通過(guò)雙流體噴霧器的液體一側(cè)以8mL/min的速度泵送混合物，輕微調(diào)整流速使系統(tǒng)的出口空氣溫度保持在90℃-100℃。在42.6psi(293.5kPa)的壓力下用空氣將液體進(jìn)料霧化。經(jīng)過(guò)干燥后，粉末具有22.5％的甘油單油酸酯、75％的淀粉和2.5％的脂肪酸的混合物組成。
上述制備的粉末用SEM照相顯示在
圖1中。粉末看來(lái)似乎呈現(xiàn)為一個(gè)較大顆粒(10μm)和較小顆粒(3μm-5μm)的雙峰粒徑分布，都具有典型的收縮，這是淀粉包囊在冷卻過(guò)程中的特征。粉末的均勻外觀可以是脂肪酸活性物質(zhì)在淀粉殼內(nèi)被包囊的良好標(biāo)志。
實(shí)施例4-粉末中甘油單油酸酯/乙醇的包囊化通過(guò)噴霧干燥乳液來(lái)形成粉末。由75克水、50克葡聚糖(平均分子量~37,500)、45克乙醇和30克量的熔融甘油單油酸酯的預(yù)混物來(lái)制備乳液。混合物的最終比例為37.5％的水、25％的葡聚糖、22.5％的乙醇和15％的甘油單油酸酯。觀測(cè)表明混合物為在一個(gè)層狀和/或向列液晶連續(xù)相內(nèi)的各向同性液體的乳液。通過(guò)雙流體噴霧器的液體一側(cè)以3.92g/min的速度泵送混合物，輕微調(diào)整流速，使系統(tǒng)的出口空氣溫度保持在125℃-135℃。在42.6psi(293.5kPa)的壓力下用空氣將液體進(jìn)料霧化。所制備的粉末包括1μm-10μm主要顆粒的5μm-100μm附聚物，它們可以是包覆甘油單油酸酯和剩余乙醇(~10w/w)的葡聚糖殼。粉末的水合主要生成亞微立方液晶顆粒，其粒徑范圍為至少約0.1μm至至少約10μm。
本發(fā)明的上述實(shí)施例和優(yōu)選實(shí)施方案的說(shuō)明僅為了描述和說(shuō)明。它們不是詳盡的，也不是為了把本發(fā)明限制為公開的精確形式，利用上述記載可以進(jìn)行修改和變化。盡管已描述了許多優(yōu)選的和可選擇的實(shí)施方案、系統(tǒng)、配置、方法和可能的應(yīng)用領(lǐng)域，本領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)理解，在不背離本發(fā)明的保護(hù)范圍的情況下，可以作出許多變化和選擇。
權(quán)利要求
1.立方凝膠前體，其包括(A)包囊化合物，(B)能形成立方液晶相的兩親物，和任選的(C)溶劑，其中組分(A)、(B)和可任選的(C)以相對(duì)質(zhì)量分?jǐn)?shù)存在，使得1.0＝a+b+c其中a是組分(A)的質(zhì)量分?jǐn)?shù)，b是組分(B)的質(zhì)量分?jǐn)?shù)，c是組分(C)的質(zhì)量分?jǐn)?shù)，其中1.0＞a＞0，1.0＞b＞0，1.0＞c≥0；前提條件是a、b和c不在表示組分(A)、(B)和(C)的相特性相圖上的立方液晶相區(qū)域內(nèi)。
2.如權(quán)利要求1所述的前體，其中0.75≥a≥0.5，0.5≥b≥0.25，和0.2≥c≥0。
3.如權(quán)利要求1所述的前體，其中所述包囊化合物選自淀粉、環(huán)糊精、葡聚糖，及其組合。
4.如權(quán)利要求1所述的前體，其中所述包囊化合物還包括(D)水溶助長(zhǎng)劑。
5.如權(quán)利要求4所述的前體，其中所述水溶助長(zhǎng)劑為活性化合物。
6.如權(quán)利要求4所述的前體，其中所述水溶助長(zhǎng)劑選自下列物質(zhì)低分子量醇、多元醇、乙氧基化醇、來(lái)自單糖或多糖的表面活性劑、環(huán)氧乙烷和氧化丙烯的共聚物、乙氧基化脂肪酸、脫水山梨糖醇衍生物、丁酸鈉、泊洛沙姆407、聚乙二醇400、二甲基亞砜、甲苯磺酸鈉、煙酰胺、鹽酸普魯卡因及其乙氧化衍生物、乙二醇、鏈烷酸鈉、鏈烷磺酸鈉、間苯二酚、連苯三酚、鹽酸對(duì)氨基苯酸、對(duì)-溴苯璜酸鈉、異煙酸、4-吡啶甲酸鈉、3-羥基-2-萘酚鈉、二甲苯璜酸鈉、肉桂酸納、苯二璜酸鈉、對(duì)-甲苯璜酸鈉、水楊酸鈉、苯璜酸鈉、苯甲酸鈉、異丙基苯璜酸鈉、丙二醇、甘油和聚乙二醇酯、咖啡因、丁酸鈉，及其組合。
7.如權(quán)利要求1所述的前體，其中所述前體還包括水溶助長(zhǎng)劑。
8.如權(quán)利要求1所述的前體，其中所述兩親物選自3，7，11，15-四甲基-1，2，3-十六烷三醇、植烷三醇、N-甲基葡糖胺的N-2-烷氧羰基衍生物、不飽和的脂肪酸單酸甘油酯，及其組合。
9.如權(quán)利要求1所述的前體，其中所述兩親物為具有下式的單酸甘油酯 其中R選自具有6至22個(gè)碳原子的一價(jià)烴基和具有6至22個(gè)碳原子的一價(jià)鹵代烴基。
10.如權(quán)利要求9所述的前體，其中所述兩親物選自單酸甘油酯、一硬脂酸甘油酯、一亞油精、乙氧基化醇表面活性劑，及其組合。
11.如權(quán)利要求1所述的前體，其中所述溶劑選自水、甘油、二元醇、甲酰胺、硝酸乙銨，及其組合。
12.如權(quán)利要求11所述的前體，其中所述二元醇選自乙二醇、聚乙二醇，及其組合。
13.如權(quán)利要求1所述的前體，還包括(E)活性組分。
14.如權(quán)利要求13所述的前體，其中所述活性組分選自下列物質(zhì)蛋白質(zhì)、氨基酸、維生素、抗癌藥物、肺表面活性物質(zhì)、ω-3脂肪酸、油酸乙酯、單亞油酸、咖啡因、麻黃堿、酮洛芬、甲硝唑、乙?；畻钏帷⒖嗣惯?、維生素E、胰島素、利多卡因、鹽酸鹽、硝化甘油、丙胺卡因、四環(huán)素鹽酸鹽、芐青霉素、無(wú)環(huán)鳥苷、愈創(chuàng)木酚甘油醚、褪黑激素、甲硝唑、苯丙醇胺、偽麻黃堿鹽酸鹽、馬來(lái)酸噻嗎心安、無(wú)環(huán)鳥苷、氫化可的松、米諾地爾、西地那非檸檬酸酯、鹽酸依氟鳥氨酸、吡啶硫酮鋅、煙酰銨、香油、抗生素、維生素、脂肪酸、診斷測(cè)試用的示蹤物質(zhì)、殺蟲劑、有機(jī)磷酸鹽、非有機(jī)磷酸酯、除草劑，及其組合。
15.如權(quán)利要求14所述的前體，其中所述有機(jī)磷酸酯是二嗪農(nóng)。
16.如權(quán)利要求14所述的前體，其中所述非有機(jī)磷酸酯選自禾草靈甲基、氯唑靈、乙烯菌核利、阿特拉津、草氨酰、克螨特、野麥畏，及其組合。
17.如權(quán)利要求14所述的前體，其中所述殺蟲劑選自阿特拉津、煙嘧磺隆、唑酮草酯、滅草煙、氟草胺、三氟羧草醚，及其組合。
18.制備權(quán)利要求1所述的前體的方法，包括如下步驟(A)在溶劑中溶解包囊化合物；(B)加入兩親物；(C)混和所述包囊化合物和所述兩親物，其中所述步驟(A)、(B)和(C)可以任意順序?qū)嵤?D)霧化所述混合物；和(E)干燥所述混合物。
19.如權(quán)利要求18所述的制備前體的方法，包括以下附加步驟(F)在步驟(D)之前加入水溶助長(zhǎng)劑。
20.如權(quán)利要求18所述的制備前體的方法，其中通過(guò)選自下列方法中的一種方法來(lái)實(shí)施步驟(E)冷凍干燥、噴霧干燥、流態(tài)化、形成配合物凝聚層、共擠壓，及其組合。
21.如權(quán)利要求18所述的制備前體的方法，包括以下附加步驟(G)在步驟(D)之前加入一種活性組分。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種干燥粉末立方凝膠前體，其包括包囊化合物、能形成立方液晶相的兩親物和任選的一種溶劑。包囊化合物(A)、兩親物(B)和任選的溶劑(C)以相對(duì)質(zhì)量分?jǐn)?shù)存在，關(guān)系為1.0＝a+b+c，其中a是A的質(zhì)量分?jǐn)?shù)，b是B的質(zhì)量分?jǐn)?shù)，c是C的質(zhì)量分?jǐn)?shù)。此外，1.0＞a＞0，1.0＞b＞0，1.0＞c＞0，并且a、b和c不在表示A、B和C的相行為的相圖上的立方液晶相區(qū)域內(nèi)。
文檔編號(hào)A01N47/10GK1638735SQ02805147
公開日2005年7月13日 申請(qǐng)日期2002年2月19日 優(yōu)先權(quán)日2001年2月20日
發(fā)明者P·T·斯派塞, W·B·斯莫爾二世, M·L·林奇 申請(qǐng)人:兒童醫(yī)院醫(yī)學(xué)中心