專利名稱：N的制作方法
背景技術(shù)：
發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明包括最佳取代的N6-氧雜、硫雜、硫氧雜和氮雜環(huán)烷基取代的腺苷衍生物，這類腺苷衍生物是選擇性的腺苷Ⅰ型受體激動劑，因此它們可能是治療心血管疾病和中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的有用藥物。
現(xiàn)有技術(shù)心臟中的腺苷受體有兩種亞型A1和A2，每種亞型影響不同的生理功能。A1腺苷受體的刺激作用產(chǎn)生兩種不同的生理反應(yīng)。第一種是抑制兒茶酚胺的刺激效應(yīng)。該效應(yīng)是通過抑制環(huán)狀A(yù)MP的合成而介導(dǎo)的。A1受體介導(dǎo)的第二種效應(yīng)是通過AV結(jié)減慢心速和心脈沖的傳播。該效果與cAMP代謝無關(guān)，而與A1腺苷受體內(nèi)向調(diào)整K+通道的活化作用有關(guān)。這種效應(yīng)是只有A1受體才有的；在調(diào)整該通道的功能方面，A2受體不起任何作用。因此，腺苷A1受體的刺激作用縮短了持續(xù)時間，并降低了AV結(jié)細胞的活動勢的振幅，并因此延長了這些細胞的不應(yīng)期。這些效應(yīng)所帶來的結(jié)果是限制了心房到心室的脈沖的次數(shù)。這就是采用A1受體激動劑治療室上的心搏過速，包括心房纖維性顫動，心房撲動和AV結(jié)再活動心搏過速的基礎(chǔ)。
因此，A1激動劑的臨床實用性可用于治療慢性或急性心臟節(jié)律疾病，特別是那些以心速較快為特征的，且上述較快心速是由心房異常引起的疾病。這些疾病包括，但并不限于，心房纖維性顫動，室上的心搏過速和心房撲動。使用A1激動劑可降低心速，調(diào)整異常的節(jié)律，從而恢復(fù)改善的血液動力血流。
A1激動劑通過其抑制兒茶酚胺誘發(fā)的cAMP增加的能力，應(yīng)對衰竭心臟具有有益的作用，其中心臟中引起cAMP升高的增強的交感神經(jīng)緊張與心室心律失常和突然死亡的可能性增加有關(guān)。
發(fā)明概述本發(fā)明的目的是新型雜環(huán)取代的腺苷衍生物。
本發(fā)明的另一目的是用作A1受體激動劑的新型雜環(huán)取代的腺苷衍生物。
本發(fā)明還有一個目的是可用于治療室上心搏過速，包括心房纖維性顫動，心房撲動和AV結(jié)再活動心搏過速的新型雜環(huán)取代的腺苷衍生物。
在一個實施方案中，本發(fā)明是具有下式的化合物(composition ofmatter)
其中R1是包括3-15個原子的單環(huán)或多環(huán)雜環(huán)基，其中至少有一個是N、O、S和P，并且R1可用下列基團單或多取代鹵素，氧代，羥基，低級烷基，取代的低級烷基，烷氧基，芳基，?；佳趸?，羧基，取代的芳基，雜環(huán)基，雜芳基，取代的雜芳基，環(huán)烷基，取代的環(huán)烷基，硝基，氰基以及上述基團的混合物，但是R1不包括環(huán)氧基。
在另一個實施方案中，本發(fā)明是刺激具有冠狀電紊亂疾病的哺乳動物的冠狀活性的方法，這種疾病可以通過給予哺乳動物治療有效量的上述組合物而刺激A1心臟腺苷受體而治療。
在其它的實施方案中，本發(fā)明是包括本發(fā)明化合物及一種或多種藥物賦形劑的藥物組合物。


圖1是實施例2的化合物Ⅱ的濃度對A1腺苷受體(-·-)和A2腺苷受體(-o-)的心房AV結(jié)傳導(dǎo)的效果曲線圖。
圖2是實施例2的化合物Ⅰ的濃度對心房AV結(jié)傳導(dǎo)，特別是對A1腺苷受體(-·-)和A2腺苷受體(-o-)響應(yīng)的效果圖。
實施方案的描述本發(fā)明包括腺苷衍生物，它們是選擇性的腺苷Ⅰ型受體激動劑。該化合物如下最佳取代

其中R1是環(huán)烷基，含有3-15個原子的單環(huán)或多環(huán)雜環(huán)基，其中至少一個原子選自N、O、P和S-(O)0-2的雜原子。R1，依次，可任選的被下列基團單或多取代鹵素、氧代、羥基、低級烷基、取代的低級烷基，烷氧基，芳基、?；⒎佳趸?，羧基，取代的芳基，雜環(huán)基，雜芳基，取代的雜芳基，環(huán)烷基，取代的環(huán)烷基，硝基和氰基。但是R1不能包括環(huán)氧基。
R1優(yōu)選是含有3-15個原子的單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)基團，其原子中至少一個選自O(shè)或S-(O)0-2，其中R1可被下列基團單或多取代鹵素、羥基、低級烷基，取代的低級烷基、烷氧基、芳基、酰基、芳氧基，羧基，取代的芳基，雜環(huán)基，雜芳基，取代的雜芳基，環(huán)烷基，取代的環(huán)烷基，硝基，氰基及其混合物。
在更優(yōu)選實施方案中，R1是

其中R1′,R1″,R1和R1″″分別選自鹵素、氧代、羥基，低級烷基，取代的低級烷基，烷氧基、芳基，?；?，芳氧基，羧基，取代的芳基，雜環(huán)，雜芳基，取代的雜芳基，環(huán)烷基，取代的環(huán)烷基，硝基，氰基，及其混合物，且X是O或S(-O)0-2。優(yōu)選，R1′,R1″,R1和R1″″分別選自H，低級烷基，取代的低級烷基，烷氧基，芳基和取代的芳基?！胺謩e選自”是指R1′,R1″,R1,R1″″可以不同，也可以相同(例如都是H)，也可以某幾個相同，另外幾個不相同。最優(yōu)選的是當R1是上述基團時，R1′,R1″,R1和R1″″分別選自H，低級烷基和取代的低級烷基。R1和R1″″也可以是單個的氧原子。
在另一實施方案中，R1選自

其中所有的R可分別選自H、低級烷基和取代的低級烷基，且其中的X是O或S(-O)0-2。在最優(yōu)選的實施方案中，R1選自3-四氫呋喃基，3-四氫硫代呋喃基，4-吡喃基和4-硫代吡喃基。
下列將對于本發(fā)明的術(shù)語進行定義。
術(shù)語“鹵素”是指氟、溴、氯、碘原子。
術(shù)語“氧代”是指=O。
術(shù)語“羥基”是指-OH。
術(shù)語“低級烷基”是指環(huán)狀，支鏈或直鏈的具有1-10個碳原子的烷基。該術(shù)語可以進一步地被例舉為甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，叔丁基，異丁基(或2-甲基丙基)，環(huán)丙基甲基，異戊基，正戊基，己基等。
術(shù)語“取代的低級烷基”是指包括一個或多個下列基團的上述低級烷基，所述基團如羥基，硫羥基，烷基硫羥基，鹵素，烷氧基，氨基，酰氨基，羧基，環(huán)烷基，取代的環(huán)烷基，雜環(huán)基，環(huán)雜烷基，取代的環(huán)雜烷基，?；?，羧基，芳基，取代的芳基，芳氧基，雜芳基，取代的雜芳基，芳烷基，雜芳烷基，烷基鏈烯基，烷基炔基，烷基環(huán)烷基，烷基環(huán)雜烷基和氰基。這些基團可接到低級烷基部分的任何碳原子上。
術(shù)語“烷氧基”是指基團-OR，其中R是低級烷基，取代的低級烷基，?；?，芳基，取代的芳基，芳烷基，取代的芳烷基，雜烷基，雜芳烷基，環(huán)烷基，取代的環(huán)烷基，環(huán)雜烷基或如下文定義的取代的環(huán)雜烷基。
術(shù)語“酰基”是指-C(O)R，其中R是氫，低級烷基，取代的低級烷基，芳基，取代的芳基，氨基，以及如下文定義的類似基團。
術(shù)語“芳氧基”是指基團-OAr，其中Ar是芳基，取代的芳基，雜芳基，或如下文定義的取代的雜芳基。
術(shù)語“氨基”是指NR2R2′，其中R2和R2′可獨立地是氫，低級烷基，取代的低級烷基，芳基，取代的芳基，雜芳基或如下定義的取代的雜芳基。
術(shù)語“羧基”是指基團。-C(O)OR，其中R可獨立地是氫，低級烷基，取代的低級烷基，芳基，取代的芳基，雜芳基，取代的雜芳基和如下定義的類似基團。
術(shù)語“芳基”或“Ar”是指至少具有一個芳族環(huán)(例如苯基或聯(lián)苯基)或多個稠合環(huán)(其中至少一個是芳族環(huán)，例如1,2,3,4-四氫萘基，萘基，蒽基或菲基)的芳香族碳環(huán)基團。
術(shù)語“取代的芳基”是指任選被一個或多個如下的官能基取代的芳基鹵素，低級烷基，低級烷氧基，低級烷基硫代，三氟甲基，氨基，酰氨基，羧基，羥基，芳基，芳氧基，雜環(huán)，雜芳基，取代的雜芳基，硝基，氰基，烷基硫代，硫羥基磺氨基等。
術(shù)語“雜環(huán)基”是指飽和的、不飽和的或芳族碳環(huán)，它們具有一個單環(huán)(例如，嗎啉代，吡啶基或呋喃基)或多稠合環(huán)(例如萘吡啶，喹喔啉基，喹啉基，中氮茚基或苯并[b]噻吩基)，而且在它們的環(huán)內(nèi)至少還具有一個雜原子，如N、O或S，其可任選地被取代或不取代，其取代基例如是鹵素，低級烷基，低級烷氧基，低級烷基硫代，三氟甲基，氨基，酰氨基，羧基，羥基，芳基，芳氧基，雜環(huán)基，雜芳基，取代的雜芳基，硝基，氰基，烷基硫代，硫羥基，磺氨基等。
術(shù)語“雜芳基”是指其中至少一個雜環(huán)是芳族雜環(huán)的雜環(huán)基。
術(shù)語“取代的雜芳基”是指任選地用一個或多個官能團單或多取代的雜環(huán)基，上述官能團例如是鹵素，低級烷基，低級烷氧基，低級烷基硫代，三氟甲基，氨基，酰氨基，羧基，羥基，芳基，芳氧基，雜環(huán)基，雜芳基，取代的雜芳基，硝基，氰基，烷基硫代，硫羥基，磺酰氨基等。
術(shù)語“環(huán)烷基”是指含有3-15個碳原子的二價環(huán)或多環(huán)烷基。
術(shù)語“取代的環(huán)烷基”是指包括一個或多個取代基的環(huán)烷基，上述取代基例如是鹵素，低級烷基，取代的低級烷基，烷氧基，烷基硫代，芳基，芳氧基，雜環(huán)基，雜芳基，取代的雜芳基，硝基，氰基，烷基硫代，硫羥基，磺氨基等。
本發(fā)明組合物可用作A1受體激動劑用于治療冠狀電紊亂如心室上的心搏過速，包括心房纖維性顫動，心房撲動和AV結(jié)再活動心搏過速。本發(fā)明的組合物可口服、靜脈內(nèi)、通過表皮或本領(lǐng)域公知的其它給藥方式給藥。
治療方法包括給服有效量選定化合物，所述藥物優(yōu)選分散在一種藥物載體中?；钚猿煞值膯挝粍┝客ǔＴ?.01-100mg/kg的范圍內(nèi)，但通?？捎杀绢I(lǐng)域普通技術(shù)人員根據(jù)給藥途徑、病人的年齡和其它條件而確定。對于急性或慢性疾病，每天給服的劑量單位可在1-10倍間變化。當本發(fā)明化合物根據(jù)本發(fā)明給藥時，沒出現(xiàn)不可接受的毒理學效應(yīng)。
如果最終使用的本發(fā)明化合物含有一個堿性基團，那么可將其制成酸加成鹽。這些化合物的酸加成鹽是按照標準方法制備的，將母體化合物置于一種合適的溶劑中，加過量的酸而制成，這些酸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、馬來酸、琥珀酸或甲磺酸。鹽酸鹽形式的酸加成鹽特別實用。如果最終的化合物含有一個酸性基團，則可制備出陽離子鹽。通常是將團體化合物用過量的堿性試劑處理，如含有適宜的陽離子的氫氧化物、碳酸鹽或烷氧化物。藥用鹽中存在的陽離子的實例為如Na+、K+、Ca2+、和NH4+的陽離子。某些化合物形成內(nèi)鹽或兩性離子，這些也可以使用。
包括本發(fā)明化合物和/或其衍生物的藥物組合物可被配制成非經(jīng)腸胃給藥的溶液或凍干粉末的形式。藥粉在使用前，可通過加入合適的稀釋劑或其它藥用載體而重新配制。本發(fā)明化合物在以液態(tài)形式使用時，優(yōu)選將其加入一種緩沖后的等滲水溶液中。適宜的稀釋劑的實例是常用的等滲鹽水溶液，標準的5％右旋糖水溶液和緩沖后的乙酸鈉或銨溶液。這種液態(tài)制劑適于非經(jīng)腸胃給藥，但也可以口服給藥。理想的是向包括本發(fā)明化合物的藥物組合物中加入賦形劑如聚乙烯吡咯烷酮，明膠，羥基纖維素，金合歡，聚乙二醇，甘露糖醇，氯化鈉、檸檬酸鈉或本領(lǐng)域普通技術(shù)人員公知的賦形劑?；蛘?，將該藥物化合物裝成膠囊，制片或配制成乳液或糖漿口服給藥。也可加入藥用固態(tài)或液態(tài)載體增強或穩(wěn)定該組合物，或者可使制備該組合物更方便。液態(tài)載體包括糖漿，花生油，橄欖油，甘油、鹽水，醇和水。固態(tài)載體包括淀粉、乳糖，硫酸鈣，二水合物，teffa alba，硬脂酸鎂或硬脂酸，滑石粉，果膠，金合歡，瓊脂或明膠。載體中也可以包括緩釋材料如甘油單硬脂酸酯或甘油二硬脂酸脂，它們可以單獨使用也可以與蠟一起使用。固態(tài)載體的量可以變化，但優(yōu)選在約20mg至約1g每單位劑量的范圍內(nèi)?？墒褂贸Ｓ眉夹g(shù)，如在對于片劑可使用研磨，混合，造粒和壓片法；或通過研磨，混合和填充制備硬明膠膠囊劑。當使用液態(tài)載體時，制劑將會是糖漿，酏劑，乳液或水性或非水性懸浮液。這種液態(tài)制劑可直接口服給藥或裝在一種軟明膠膠囊中。
下述實施例用于舉例說明本發(fā)明。實施例的目的不是為了限制本發(fā)明，只是用于說明制備和使用本發(fā)明的方法。實施例中，使用的溫度均為攝氏度。
實施例1可使用有機化學中的常用方法制備出本發(fā)明化合物。下示的反應(yīng)路線是用于制備本發(fā)明化合物的一般方法。

根據(jù)此方法，將氧雜環(huán)烷基羧酸在二噁烷、二苯磷酰疊氮和三乙胺混合物中加熱1小時。向該混合物中加入芐醇然后繼續(xù)加熱過液，得到中間體化合物1。將化合物1溶在甲醇中，然后加入濃鹽酸，Pd/c后，將該混合物置于一個大氣壓的氫氣下。室溫攪拌該混合物過夜，過濾。將殘余物重結(jié)晶，得到中間體化合物2。結(jié)合6-氯嘌呤核苷，混合物是溶解在甲醇中并用三乙胺處理的化合物2。將反應(yīng)加熱到80℃，持續(xù)30小時。分離、純化得到化合物3。
實施例2按照實施例1方法制備的本發(fā)明化合物在對腺苷A1受體激動劑功能具有特異性的兩個功能模型中進行了測試。第一個是在DDT細胞中的異丙腎上腺素刺激的cAMP累積作用的A1受體介導(dǎo)的抑制作用。所有衍生物的EC50都列于表Ⅰ中。表Ⅰ中還顯示有每種衍生物刺激在PC12細胞中的cAMP生產(chǎn)，激動劑刺激腺苷A2受體的功能。每種化合物在刺激A1受體或者A2受體效果方面的相對趨勢的比例被定義為每種化合物對A1受體的選擇性。從表Ⅰ中可以看出，每種衍生物在都相對選擇性作為A1受體激動劑。利用測定cAMP代謝作為對腺苷A1受體功能進行測定已經(jīng)被公開(Scammells,P.,Baker,S.,Belardinelli,L.和Olsson R.,1994年，用作A1腺苷受體單向拮抗劑的取代的1,3-二丙基黃嘌呤，藥物化學雜志37:2794-2712,1994年)。
表Ⅰ<

同時還對化合物進行了在有關(guān)心房和AV結(jié)功能的A1受體活化作用的整體器官模型中的測試。在該模型中，取出豚鼠的心臟，灌注含有化合物的鹽水，同時用電圖測定心房循環(huán)長度和AV間隔從而測定心房率和AV結(jié)傳導(dǎo)時間，這種測定方法詳述在Belardinelli,L,Lu,J.Dennis,D.Martens,J和Shryock J.(1994)；新型A1-腺苷受體激動劑在分離的豚鼠心臟中的心效。J.Pharm Exp.Therap.271:1371-1382(1994)。從表1中可以看出，每種化合物在以濃度依賴性方式減慢房率，延長自發(fā)搏動的心臟的AV結(jié)傳導(dǎo)時間方面具有功效，從而證明其在完整心臟中作為腺苷A1受體激動劑具有功效。
實施例3N-芐氧羰基-4-氨基吡喃的制備將4-吡喃基羰酸(2.28g,20mmol)，二苯基磷酰疊氮(4.31ml,20mmol)，三乙胺(2.78ml,20mmol)在二噁烷(40ml)中的混合物在干燥N2下于100℃油浴中加熱1小時。加入芐醇(2.7ml,26mmol)，在100℃連續(xù)加熱22小時。冷卻混合物，過濾出白色沉淀然后濃縮。殘余物溶解在2N HCl中，用乙酸乙酯萃取2次。用水、碳酸氫鈉、鹽水洗萃取液，然后用MgSO4干燥，濃縮至油狀，放置固化。將該油色譜分析(30％-60％的乙酸乙酯/己烷)得到1.85g白色固體(40％)。制備4-氨基吡喃將N-芐氧羰基-4-氨基吡喃(1.85g,7.87mmol)溶解在MeOH(50ml)中，然后加入濃鹽酸和Pd-C(10％,300mg)。向該容器中引入1個大氣壓的氫氣，并將該混合物在室溫下攪拌18小時。用硅藻土墊過濾該混合物，然后濃縮。將殘余物與MeOH/EtOAc共蒸發(fā)兩次，用MeOH/EtOAc重結(jié)晶，得到980mg(91％)的白色針狀物(熔點228-230℃)。制備6-(4-氨基吡喃)-嘌呤核苷。
將6-氯嘌呤核苷(0.318g,1.1mmol),4-氨基吡喃-HCl(0.220mg,1.6mmol)和三乙胺(0.385ml,2.5mmol)在甲醇中的混合物加熱至80℃持續(xù)30小時。冷卻混合物、濃縮，色譜離析(90∶10∶1,CH2Cl2/MeOH/PrNH2)殘余物。收集適宜的餾分，再用chromatotron(2mm板，90∶10∶1,CH2Cl2；MeOH/PrNH2)重色譜分離得到淡白色泡沫(0.37g,95％)。
實施例4制備N-芐氧基羰基-3-氨基四氫呋喃將3-四氫糠酸(3.5mg,30mmol)，二苯基磷酰疊氮(6.82ml,32mmol)和三乙胺(5ml,36mmol)在二噁烷(35ml)中的混合物在RT下攪拌20分鐘，然后在干氮氣下于100℃油浴中加熱2小時。冷卻混合物，過濾出白色沉淀，然后濃縮。將殘余物溶解在2N HCl中，用乙酸乙酯萃取二次。萃取液用水、碳酸氫鈉，鹽水清洗，用MgSO4干燥，然后溶縮至油狀，放置固化。將該油通過色譜離析(30％-60％的乙酸乙酯/己烷)得到3.4g油(51％)。制備3-氨基四氫呋喃將N-芐氧羰基-3-氨基四氫呋喃(3.4g,15mmol)溶解在甲醇(50ml)中，同時加入濃鹽酸和Pd-C(10％,30mg)。向容器充入壓力為一大氣壓的氫氣，并將該混合物室溫下攪拌18小時。將該混合物用硅藻土墊過濾，然后濃縮。將殘余物與甲醇/乙酸乙酯共蒸發(fā)兩次，然后用甲醇/乙酸乙酯重結(jié)晶得到1.9g黃色固體。制備6-(3-氨基四氫呋喃基)嘌呤核苷將6-氯嘌呤核苷(0.5g,1.74mmol),3-氨基四氫呋喃(0.325g,2.6mmol)和三乙胺(0.73ml,5.22mmol)在甲醇(10ml)中的混合物加熱至80℃并持續(xù)40小時。待混合物冷下來后濃縮。將殘余物用短硅膠柱過濾(洗脫液CH2Cl2/甲醇/PrNH2=90/10/1)，合并含有產(chǎn)品的餾分，濃縮。殘余物用Chromatotron(2mm板，97.5/7.5/1,CH2Cl2/甲醇/PrNH2)色譜離析。用甲醇/乙酸乙酯重結(jié)晶所得的白色固體得到0.27g白色結(jié)晶(熔點128-130℃)。實施例5解析3-氨基四氫呋喃鹽酸鹽將3-氨基四氫呋喃鹽酸鹽(0.5g,4mmol)和(S)-(+)-10-樟腦磺酰氯(1.1g,4.4mmol)在吡啶(10ml)中的混合物室溫下攪拌4小時，然后濃縮。將殘余物溶解在乙酸乙酯中，并用0.5N的HCl，碳酸氫鈉和鹽水清洗。有機層用MgSO4干燥后，過濾，濃縮，得到1.17g棕色的油(97％)，該油已經(jīng)過硅膠柱色譜離析(25％-70％乙酸乙酯/己烷)。用丙酮反復(fù)重結(jié)晶得到的白色固體，直到用1H NMR測定其增量超過90％時，合并結(jié)晶和上清液。制備3-(S)-氨基四氫呋喃鹽酸鹽將磺酰胺(170mg,0.56mmol)溶解在濃HCl/AcOH(分別為2ml)，室溫下攪拌20小時，用CH2Cl2(10ml)清洗三次，濃縮至干得到75mg(定量)的白色固體。制備6-(3-(S)-氨基四氫呋喃基)嘌呤核苷將6-氯嘌呤核苷(30mg,0.10mmol),3-(S)-氨基四氫呋喃鹽酸鹽(19mg,0.15mmol)和三乙胺(45ml,0.32mmol)在甲醇(0.5ml)中的混合物加熱至80℃并持續(xù)18小時。冷卻，濃縮并用色譜離析(95/5,CH2Cl2/MeOH)該混合物得到8mg(24％)的白色固體。
權(quán)利要求
1．下式的化合物
其中R1是含有3-15個原子的單環(huán)或多環(huán)雜環(huán)基，其中至少一個原子選自N、O、P和S-(O)0-2，并且R1不包括環(huán)氧基。
2．權(quán)利要求1的化合物，其中R1被選自下列的基團單或多取代鹵素、氧代，羥基，低級烷基，取代的低級烷基，烷氧基，芳基，?；佳趸?，羧基，取代的芳基，雜環(huán)基，雜芳基，取代的雜芳基，環(huán)烷基，取代的環(huán)烷基，硝基，氰基及其混合物。
3．權(quán)利要求1的組合物，其中R1是含有3-15個原子的單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)環(huán)烷基，其中至少一個原子選自O(shè)或S-(O)0-2。
4．權(quán)利要求3的化合物，其中R1被選自下列基團單或多取代鹵素、氧代，羥基，低級烷基，取代的低級烷基，烷氧基，芳基，酰基，芳氧基，羧基，取代的芳基，雜環(huán)基，雜芳基，取代的雜芳基，環(huán)烷基，取代的環(huán)烷基，硝基，氰基及其混合物。
5．權(quán)利要求3的化合物，其中R1是
其中R1′,R1″,R1和R1″″分別選自鹵素，羥基，低級烷基，取代的低級烷基，烷氧基，芳基，?；?，芳氧基，羧基，取代的芳基，雜環(huán)基，雜芳基，取代的雜芳基，環(huán)烷基，取代的環(huán)烷基，硝基，氰基及其混合物，而X是O或S(-O)0-2。
6．權(quán)利要求5的化合物，其中R1和R1″″可是單個氧原子。
7．權(quán)利要求5的化合物，其中R1′,R1″,R1和R1″″分別選自H，低級烷基，取代的低級烷基，烷氧基，芳基和取代的芳基。
8．權(quán)利要求5的化合物，其中R1′,R1″,R1和R1″″分別選自H，低級烷基和取代的低級烷基。
9．權(quán)利要求1的化合物，其中R1是選自
其中每一R分別選自H，低級烷基和取代的低級烷基，而X是O或S(-O)0-2。
10．權(quán)利要求1的化合物，其中R1選自3-四氫呋喃基，3-四氫硫代呋喃基，4-吡喃基和4-硫代吡喃基。
11．包括權(quán)利要求1化合物的腺苷Ⅰ型受體激動劑。
12．在經(jīng)受冠狀電障礙的哺乳動物中刺激冠狀活性的方法，所述障礙可通過刺激包括哺乳動物細胞增殖作用的A1心臟腺苷受體而治療，其包括給予哺乳動物治療有效量的權(quán)利要求1化合物。
13．權(quán)利要求12的方法，其中對哺乳動物的治療有效量是在約0.01-100mg/kg哺乳動物體重的范圍。
14．權(quán)利要求12的方法，其中給予該化合物的哺乳動物經(jīng)受的冠狀電障礙是室上的心搏過速，心房纖維性顫動，心房撲動和AV結(jié)再活動心搏過速。
15．權(quán)利要求14的方法，其中的哺乳動物是人。
16．藥物組合物，包括權(quán)利要求1的化合物和一種或多種藥用賦形劑。
17．權(quán)利要求16的藥用組合物，其中藥物組合物的劑型為溶液。
18．權(quán)利要求16的藥用組合物，其中藥物組合物的劑型是片劑。
全文摘要
式(Ⅰ)的取代的N
文檔編號A61P9/00GK1234803SQ97199179
公開日1999年11月10日 申請日期1997年8月20日 優(yōu)先權(quán)日1996年8月27日
發(fā)明者羅伯特·T·盧姆, 朱爾格·R·菲斯特, 史蒂文·R·肖, 邁克爾·M·威克, 馬雷克·G·內(nèi)爾森, 喬治·F·施賴納 申請人:Cv治療公司