專利名稱：一種鵝去氧膽酸的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種鵝去氧膽酸(3α，7α-二羥基-5β-膽烷酸)的合成方法，特別是涉及一種采用化學(xué)方法來合成鵝去氧膽酸的方法。
背景技術(shù)：
鵝去氧膽酸(3α，7α-二羥基-5β-膽烷酸)ChenodeoxycholioAcid(簡稱CDCA)，是一種治療膽結(jié)石的藥物。1848年首次發(fā)現(xiàn)在鵝膽汁中，1924年定名為鵝去氧膽酸。
鵝去氧膽酸具有平喘、化痰、鎮(zhèn)咳和抗炎的作用，其利膽作用尤為顯著，它是通過減少膽固醇吸收、合成、使膽汁內(nèi)膽固醇下降，從而阻抑膽固醇結(jié)石形成和促其溶解，并且能有效降低膽固醇飽和度。
鵝去氧膽酸還可作為制取熊去氧膽酸(3α，7β-二羥基-5β-膽烷酸)(簡稱UDCA)的中間體。熊去氧膽酸是名貴中藥熊膽所含的主要有效成分，在臨床上用于治療各種膽疾及消化道疾病。目前，傳統(tǒng)名貴藥用動物膽汁非常緊缺，尋找有開發(fā)前景的藥用動物膽汁和人工合成品成為熱門研究項(xiàng)目。因此，制備鵝去氧膽酸對于進(jìn)一步制備熊去氧膽酸也具有重要的意義。
鵝去氧膽酸主要由家禽或動物膽汁中提取，傳統(tǒng)的提取制備工藝過程復(fù)雜，收率低，并且使用大量不安全有機(jī)溶劑(醫(yī)藥工業(yè)，1987，18(9)，416；應(yīng)用技術(shù)，1998，49-10；US Patent，4,331,607；USPatent，4,163,017)不能適應(yīng)現(xiàn)代工業(yè)的要求。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種可用于較大規(guī)模制備高純度鵝去氧膽酸的方法，該方法的制作工藝簡單，安全，低毒，制得的鵝去氧膽酸純度較高。
本發(fā)明的目的是通過以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的該制備方法包括以下步驟(1)膽酸用酯的制備；(2)二乙酰基-12α-羥基-膽酸甲酯的制備；(3)3α，7α-二乙酰氧基-12-氧代-甲基膽烷酸的制備；(4)12-氧代-鵝去氧膽酸的制備；(5)鵝去氧膽酸的制備；(6)鵝去氧膽酸的純化。
其中(1)膽酸用酯的制備為取膽酸，溶于無水甲醇中，加入濃鹽酸，回流，放入冰柜中；(2)二乙?；?12α-羥基-膽酸甲酯的制備為取膽酸甲酯，溶于精制吡啶中，使其完全溶解，在攪拌下加入乙酸酐，倒入水中，過濾可得二乙?；?12α-羥基-膽酸甲酯；(3)3α，7α-二乙酰氧基-12-氧代-甲基膽烷酸的制備為取上述制得粗品，溶于丙酮中，過濾，攪拌，緩慢加入瓊斯試劑，室溫反應(yīng)，再過濾，加入水后有白色沉淀析出，過濾可得3α，7α-二乙酰氧基-12-氧代-甲基膽烷酸；
(4)12-氧代-鵝去氧膽酸的制備為將乙醇-氫氧化鈉溶液皂化，酸化此溶液，傾入水中，得12-氧代-鵝去氧膽酸，在無水乙醇中重結(jié)晶；(5)鵝去氧膽酸的制備為取12-氧代-鵝去氧膽酸，加入乙二醇及固體氫氧化鈉，水合肼，100℃回流，逐漸升溫蒸出生成的水合肼，繼續(xù)升溫回流，冷卻，傾入熱量水中，用鹽酸調(diào)PH為3，有白色沉淀析出，過濾濾餅用水洗，得鵝去氧膽酸；(6)鵝去氧膽酸的純化為取鵝去氧膽酸，用少量無水乙醇溶解，經(jīng)浸有石油醚的硅膠柱，用石油醚∶丙酮＝2∶1，開始洗脫，待出現(xiàn)外觀純一的鵝去氧膽酸斑點(diǎn)時，開始收集洗脫液直至無鵝去氧膽酸斑點(diǎn)，減壓蒸餾干燥后，可得純鵝去氧膽酸。
本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)與效果是本方法制作工藝簡單，安全，低毒，制得的鵝去氧膽酸純度較高。


圖1為本發(fā)明的反應(yīng)方程式圖。
具體實(shí)施例方式
(1)膽酸用酯的制備稱取50克膽酸，溶于150毫升無水甲醇中，加入5毫升濃鹽酸，回流30分鐘，緩慢冷卻后放入冰柜中，可得膽酸甲酯產(chǎn)率為95％。
(2)二乙酰基-12α-羥基-膽酸甲酯的制備稱取膽酸甲酯50克，溶于100毫升精制吡啶中，使其完全溶解，在攪拌下加入100毫升的乙酸酐，室溫反應(yīng)3～4小時，倒入500毫升水中，有白色沉淀，放入冰箱中，第二天過濾，可得二乙?；?12α-羥基-膽酸甲酯，產(chǎn)率40％。
(3)3α，7α-二乙酰氧基-12-氧代-甲基膽烷酸的制備稱取上述制得粗品25克，溶于250毫升丙酮中，過濾去除不溶物，在有攪拌的條件下，緩慢加入瓊斯試劑，室溫反應(yīng)30分鐘，過濾，向?yàn)V液中加入水有白色沉淀析出，過濾可得3α，7α-二乙酰氧基-12-氧代-甲基膽烷酸。產(chǎn)率為100％。
(4)12-氧代-鵝去氧膽酸的制備將10％乙醇-氫氧化鈉溶液，室溫下皂化1小時，酸化此溶液，傾入水中，得12-氧代-鵝去氧膽酸，產(chǎn)率100％。在無水乙醇中重結(jié)晶。
(5)鵝去氧膽酸的制備稱取12-氧代-鵝去氧膽酸20克，加入300毫升的乙二醇及固體氫氧化鈉30克，300毫升水合肼(85％)，100℃回流2小時，逐漸升溫升至130℃，蒸出生成的水合肼，繼續(xù)升溫至185～190℃，持續(xù)回流4小時，至溫下冷卻，傾入熱量水中，用鹽酸(20％)調(diào)PH為3，有白色沉淀析出，過濾濾餅用水洗，得鵝去氧膽酸。
(6)鵝去氧膽酸的純化稱取一定量得鵝去氧膽酸，用少量無水乙醇溶解，上經(jīng)浸有石油醚的硅膠柱，流速按層析柱液體線形速度1～5cm/分控制，用石油醚∶丙酮＝2∶1，開始洗脫，其間用薄層層析色譜檢測，待出現(xiàn)外觀純一的鵝去氧膽酸斑點(diǎn)時，開始收集洗脫液直至無鵝去氧膽酸斑點(diǎn)，減壓蒸餾干燥后，可得純的較高的鵝去氧膽酸。
權(quán)利要求
1.一種鵝去氧膽酸的合成方法，其特征在于該制備方法包括以下步驟(1)膽酸用酯的制備；(2)二乙?；?12α-羥基-膽酸甲酯的制備；(3)3α，7α-二乙酰氧基-12-氧代-甲基膽烷酸的制備；(4)12-氧代-鵝去氧膽酸的制備；(5)鵝去氧膽酸的制備；(6)鵝去氧膽酸的純化。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種鵝去氧膽酸的合成方法，其特征在于(1)膽酸用酯的制備為取膽酸，溶于無水甲醇中，加入濃鹽酸，回流，放入冰柜中；(2)二乙?；?12α-羥基-膽酸甲酯的制備為取膽酸甲酯，溶于精制吡啶中，使其完全溶解，在攪拌下加入乙酸酐，倒入水中，過濾可得二乙?；?12α-羥基-膽酸甲酯；(3)3α，7α-二乙酰氧基-12-氧代-甲基膽烷酸的制備為取上述制得粗品，溶于丙酮中，過濾，攪拌，緩慢加入瓊斯試劑，室溫反應(yīng)，再過濾，加入水后有白色沉淀析出，過濾可得3α，7α-二乙酰氧基-12-氧代-甲基膽烷酸；(4)12-氧代-鵝去氧膽酸的制備為將乙醇-氫氧化鈉溶液皂化，酸化此溶液，傾入水中，得12-氧代-鵝去氧膽酸，在無水乙醇中重結(jié)晶；(5)鵝去氧膽酸的制備為取12-氧代-鵝去氧膽酸，加入乙二醇及固體氫氧化鈉，水合肼，100℃回流，逐漸升溫蒸出生成的水合肼，繼續(xù)升溫回流，冷卻，傾入熱量水中，用鹽酸調(diào)PH為3，有白色沉淀析出，過濾濾餅用水洗，得鵝去氧膽酸；(6)鵝去氧膽酸的純化為取鵝去氧膽酸，用少量無水乙醇溶解，經(jīng)浸有石油醚的硅膠柱，用石油醚∶丙酮＝2∶1，開始洗脫，待出現(xiàn)外觀純一的鵝去氧膽酸斑點(diǎn)時，開始收集洗脫液直至無鵝去氧膽酸斑點(diǎn)，減壓蒸餾干燥后，可得純鵝去氧膽酸。
全文摘要
一種鵝去氧膽酸的合成方法，涉及一種采用化學(xué)方法來合成鵝去氧膽酸的方法。該合成方法的步驟為(1)膽酸用酯的制備；(2)二乙?；?2α－羥基－膽酸甲酯的制備；(3)3α，7α－二乙酰氧基－12－氧代－甲基膽烷酸的制備；(4)12－氧代－鵝去氧膽酸的制備；(5)鵝去氧膽酸的制備；(6)鵝去氧膽酸的純化。本方法制作工藝簡單，安全，低毒，制得的鵝去氧膽酸純度較高。
文檔編號C07J9/00GK1869043SQ20061004685
公開日2006年11月29日 申請日期2006年6月9日 優(yōu)先權(quán)日2006年6月9日
發(fā)明者孟艷秋, 張力 申請人:沈陽化工學(xué)院