專利名稱：一種鵝去氧膽酸的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種鵝去氧膽酸(3 α ,7α-二羥基-5 β -膽留烷_24_酸)的化學合成 方法，屬有機化學合成領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
鵝去氧膽酸(3α，7 α - 二羥基 _5 β -膽甾烷-24-酸)Chenodeoxycholic Ac id (簡 稱CDCA)，臨床上用作溶解膽固醇類結(jié)石和糾正飽和膽汁的藥物，主要作用是降低膽汁內(nèi) 膽固醇的飽和度，大劑量的CDCA可以抑制膽固醇的合成，并增加膽石癥患者膽汁的分泌， 膽固醇就處于不飽和狀態(tài)，從而阻止膽固醇結(jié)石形成并促使結(jié)石中的膽固醇溶解、脫落。它 還具有顯著的平喘、抗炎、鎮(zhèn)咳和祛痰作用。鵝去氧膽酸還是合成熊去氧膽酸(3 α，7β_ 二羥基-5β_膽甾烷-24-酸， ursodeoxycholic Acid，簡稱UDCA)的主要中間體。熊去氧膽酸是名貴中藥熊膽的主要有 效成分，臨床用于多種肝膽疾病及消化不良。目前熊膽膽汁資源十分稀缺，主要用人工化學 合成的熊去氧膽酸作為臨床用藥。因此，制備鵝去氧膽酸對制備熊去氧膽酸也具有重要意 義。鵝去氧膽酸主要由家禽或家畜膽汁提取而來。傳統(tǒng)的提取工藝操作復(fù)雜，收率低， (醫(yī)藥工業(yè)，1987，18 (9)，416;中國生化藥物雜志，1996，17 (1 )，17 ；應(yīng)用技術(shù)，1998，(4)， 9 ；CN1850846A)不能滿足現(xiàn)代工業(yè)的需要。鵝去氧膽酸的化學合成也有報導(日本化學雜 志 1955，76(3)，297 -J Org Chem 1982,47 (2) 2331 ；生化藥物雜志 1987，1，6 -,Tap Chi Duoc ^oc2004,44 (1),11 ；CN1869043A)，但普遍存在收率較低，污染較大的問題，特別是氧 化反應(yīng)中大多使用到價格貴、污染大的試劑。因此，降低污染，減少環(huán)境危害，簡化操作，提 高收率、降低成本，對鵝去氧膽酸的合成具有重要意義。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明目的在于在于提供一種收率高、成本低，便于工業(yè)化生產(chǎn)的鵝去氧膽酸 (3α,7α-二羥基_5 β -膽留烷-24-酸)的合成方法。為實現(xiàn)本發(fā)明目的，通過如下步驟制備鵝去氧膽酸
(1)制備膽酸酯；
(2)制備3α，7 α - 二乙?；?12 α -羥基膽酸酯；
(3)制備3α，7 α - 二乙?；鵢12 -氧代鵝去氧膽酸酯；
(4)制備12-氧代鵝去氧膽酸；
(5)制備鵝去氧膽酸。
權(quán)利要求
1.一種鵝去氧膽酸的合成方法，其特征在于，通過如下步驟實現(xiàn)(1)制備膽酸酯取膽酸溶于醇中，加入濃鹽酸做催化劑，回流，冷卻結(jié)晶，過濾，甲醇洗滌；(2)制備3α，7 α - 二乙?；?12 α -羥基膽酸酯取膽酸酯溶于二氯甲烷和三乙胺，攪 拌下加入乙酸酐和催化劑N，N- 二甲基吡啶，蒸出二氯甲烷，倒入水中，過濾得3 α，7 α - 二 乙?；?12 α-羥基膽酸酯；(3)制備3α，7 α -二乙?；?12-氧代鵝去氧膽酸酯取3 α，7 α -二乙?；?12 α -羥 基膽酸酯溶于乙酸乙酯和甲醇中，以四丁基溴化銨和溴化物為催化劑，攪拌下滴加乙酸和 次氯酸鹽，蒸出有機溶劑，過濾，得到3，7- 二乙?；?12-氧代鵝去氧膽酸酯；(4)制備12-氧代鵝去氧膽酸取3，7-二乙酰基-12-氧代鵝去氧膽酸酯加入乙醇和 氫氧化鈉溶液，回流；調(diào)PH值為酸性，蒸出乙醇，過濾，得12-氧代鵝去氧膽酸粗品，重結(jié)晶々曰梓口閆口口 (5)制備鵝去氧膽酸取12-氧代鵝去氧膽酸，加入乙二醇及固體氫氧化鈉，水合胼，回 流2小時，升溫蒸出部分水合胼，繼續(xù)升溫至150°C，持續(xù)回流，冷卻至室溫下，傾入水中，調(diào) 節(jié)PH為酸性，白色沉淀析出，過濾，水洗，得鵝去氧膽酸粗品，重結(jié)晶得精品。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的鵝去氧膽酸的合成方法，其特征在于步驟(1)中膽酸與醇 重量體積比為1 2飛，濃鹽酸與醇體積比為廣10:100，回流0.5-5小時。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的鵝去氧膽酸的合成方法，其特征在于步驟( 中膽酸 酯乙酸酐摩爾比=1 :2 5，室溫反應(yīng)，時間3 10小時；每摩爾膽酸酯加入N，N-二甲基吡啶 1 5g0
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的鵝去氧膽酸的合成方法，其特征在于步驟(3)中所用次氯 酸鹽是次氯酸鈉或次氯酸鈣；溴化物為溴化鈉或溴化鉀。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4任何一種所述的鵝去氧膽酸的合成方法，其特征在于步驟(2) 中所用膽酸酯為膽酸甲酯、膽酸乙酯、膽酸丙酯或膽酸丁酯；步驟( 中所用3a,7a_ 二 乙酰基-12 α -羥基膽酸酯為3 α，7 α -二乙酰基-12 α -羥基膽酸甲酯、3 α，7 α - 二乙酰 基-12 α -羥基膽酸乙酯、3 α,7α-二乙?；?12 α -羥基膽酸丙酯或3 α，7 α - 二乙酰 基-12 α-羥基膽酸丁酯。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種鵝去氧膽酸(3α,7α-二羥基-5β-膽甾烷-24-酸)的化學合成方法，屬有機化學合成領(lǐng)域。通過如下步驟制備鵝去氧膽酸(1)制備膽酸酯；(2)制備3α,7α-二乙?；?12α-羥基膽酸酯；(3)制備3α,7α-二乙?；?12–氧代鵝去氧膽酸酯；(4)制備12–氧代鵝去氧膽酸；(5)制備鵝去氧膽酸。采用該方法合成鵝去氧膽酸收率高、成本低，無污染，非常便于工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號C07J9/00GK102060902SQ20111002346
公開日2011年5月18日 申請日期2011年1月21日 優(yōu)先權(quán)日2011年1月21日
發(fā)明者劉宏民, 張建業(yè), 朱波, 王慶錄, 閆學斌 申請人:鄭州大學