專利名稱：制備非基因毒性二乙酰大黃酸(雙醋瑞因)的方法以及包含非基因毒性二乙酰大黃酸的制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及制備具有高純度，特別是具有低基因毒性雜質(zhì)含量的二乙酰大黃酸 (雙醋瑞因)的新方法。這些特性允許在用于人類和獸醫(yī)應(yīng)用的藥物制劑中使用非基因毒性雙醋瑞因。
背景技術(shù)：
雙醋瑞因(化學(xué)名稱1，8_ 二乙酰氧基-3-羧基蒽醌)為具有抗炎活性(特別是抗自由基活性)的分子，因此可用于預(yù)防和治療各種病理狀態(tài)，特別是涉及軟骨退化的那些病例狀態(tài)，例如關(guān)節(jié)炎和骨關(guān)節(jié)炎的某些形式?；瘜W(xué)地，雙醋瑞因具有如下結(jié)構(gòu)
權(quán)利要求
1.一種由粗雙醋瑞因或粗大黃酸制備非基因毒性雙醋瑞因的方法，該方法包括如下連續(xù)步驟a.將粗雙醋瑞因或粗大黃酸轉(zhuǎn)化為其水溶性鹽；然后b.將所述鹽溶解于水中；c.通過將在步驟k之后獲得的水溶液滲濾經(jīng)過填充疏水性樹脂的柱子而將雙醋瑞因或大黃酸吸附至疏水性樹脂上；d.在步驟^之后，使用有機溶液解吸雜質(zhì)，回收含有雜質(zhì)的有機級分；e.在步驟1之后，使用水醇溶液解吸雙醋瑞因或大黃酸，回收含有雙醋瑞因或大黃酸鹽的水醇級分；f.將在步驟^之后回收的經(jīng)收集的水醇級分酸化；g.回收并干燥非基因毒性雙醋瑞因。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其進一步包括在步驟f.之后并在步驟g.之前，由通過乙?；D(zhuǎn)化雙醋瑞因中的大黃酸組成的另外的步驟。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的方法，其中在步驟a.中，所述水溶性鹽為無機鹽，優(yōu)選為堿金屬鹽。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其中在步驟^中，所述水溶性鹽為鉀鹽或鈉鹽。
5.根據(jù)權(quán)利要求1至4任意一項所述的方法，其中在步驟^中，所述疏水性樹脂為苯乙烯和二乙烯基苯的共聚物(PS-DVB)，該共聚物可由鹵素原子在苯上取代。
6.根據(jù)權(quán)利要求1至5任意一項所述的方法，其中在步驟^中，所述疏水性樹脂為多孔的；孔體積優(yōu)選為1毫升/克以上，更優(yōu)選為1毫升/克至2. 5毫升/克之間。
7.根據(jù)權(quán)利要求1至6任意一項所述的方法，其中在步驟^中，所述疏水性樹脂具有 550平方米/克以上，優(yōu)選550平方米/克至1300平方米/克之間，更優(yōu)選590平方米/克至1200平方米/克之間的比表面積。
8.根據(jù)權(quán)利要求1至7任意一項所述的方法，其中在步驟^中，所述疏水性樹脂為粒子形式，且粒子尺寸范圍為50微米至700微米，優(yōu)選為250微米至700微米之間，更優(yōu)選為 250微米至600微米之間。
9.根據(jù)權(quán)利要求1至8任意一項所述的方法，其中在步驟^中，所述疏水性樹脂具有 40%至70%，有利地45%至55%的保水量。
10.根據(jù)權(quán)利要求1至9任意一項所述的方法，其中步驟^重復(fù)至少兩次，并收集每個水醇級分。
11.根據(jù)權(quán)利要求1至10任意一項所述的方法，其中使用水/乙醇或水/甲醇混合物作為洗脫溶劑而進行步驟1。
12.根據(jù)權(quán)利要求1至11任意一項所述的方法，其中在步驟^中，醇/水質(zhì)量比為 10% /90%至 60% /40% (w/w)。
13.可通過如權(quán)利要求1至12任意一項所述的方法獲得的非基因毒性雙醋瑞因，其中基因毒性雜質(zhì)的總含量為Ippm以下。
14.包含作為活性成分地如權(quán)利要求13所述的非基因毒性雙醋瑞因以及非基因毒性賦形劑的膠囊。
15.用作用于人類和動物的藥物的包含如權(quán)利要求13所述的非基因毒性雙醋瑞因和藥學(xué)可接受賦形劑的藥物制劑以及如權(quán)利要求14所述的膠囊。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種制備非基因毒性二乙酰大黃酸(雙醋瑞因)的方法，其包括i)將粗雙醋瑞因(或粗大黃酸)轉(zhuǎn)化為水溶性鹽；ii)將鹽雙醋瑞因(或大黃酸)溶液吸附至疏水性樹脂；iii)使用合適的溶劑洗滌以去除雜質(zhì)(特別是基因毒性雜質(zhì))；iv)洗脫以回收雙醋瑞因或大黃酸；v)若所述方法應(yīng)用于大黃酸，通過乙?；瘜⑵滢D(zhuǎn)化為雙醋瑞因；vi)純化的雙醋瑞因的酸化及其回收，以及干燥。本發(fā)明也涉及通過本發(fā)明的方法獲得的非基因毒性雙醋瑞因，其中基因毒性雜質(zhì)的總含量為1ppm以下，所述非基因毒性雙醋瑞因適于制備符合目前衛(wèi)生局要求的用于人類和獸醫(yī)用途的藥物制劑，特別是膠囊。
文檔編號C07C66/02GK102264683SQ200980149276
公開日2011年11月30日 申請日期2009年11月3日 優(yōu)先權(quán)日2008年12月9日
發(fā)明者A·馬佐拉, S·莫亞那 申請人:Evultis公司