專利名稱：含乳酸卡德沙星的注射劑的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種抗菌藥物注射用制劑，特別涉及乳酸卡德沙星注射劑，該注射劑含有藥物活性成分和適合配制注射劑的藥物可接受的載體。
背景技術：
細菌感染性疾病是常見病多發(fā)病，一直嚴重威脅廣大人民的健康及生命安全。在治療上，目前以抗感染療法為首選，其中青霉素類、頭孢類和合成抗菌藥等占有絕大部分比例。歷來，此類優(yōu)秀藥物的生產(chǎn)、銷售、臨床應用在世界排名上都居榜首。八十年代以來，氟喹諾酮類合成抗菌感染藥得到了迅速的發(fā)展，它們的臨床應用越來越廣泛，其中環(huán)丙沙星、氧氟沙星、斯帕沙星、左氟沙星為氟喹諾酮類藥物的優(yōu)秀代表，逐漸成為臨床上治療多種感染性疾病的一線藥物。但是，隨著氟喹諾酮類藥物的日益廣泛被應用，某些細菌如金黃色葡萄球菌、綠膿桿菌等對以環(huán)丙沙星為首的已有品種產(chǎn)生了耐藥性。另外，有的喹諾酮品種與非甾體抗炎藥、茶堿、抗酸劑之間的藥物反應問題在不斷增加。有的品種尚存在某些較嚴重的副作用，例如中樞神經(jīng)毒性、細胞毒性和光敏毒性、甚至肝毒性。因此，較早的第二代甚至第三代喹諾酮品種在臨床上的應用已開始受到限制。
為了克服臨床上這些藥物的漸漸顯見的毒副作用，人們正多方研究，不斷開拓活性更強、抗菌譜更廣、藥代動力學性質更優(yōu)越、毒副作用低的新的氟喹諾酮藥物。2001年年初上市的加替沙星不僅對金黃色葡萄球菌、糞腸球菌為首的G+菌具有較強的活性，而且對厭氧菌、衣原體、支原體等亦有良好活性，究其原因，主要是因為C8上引進了甲氧基，克服了C8-F類(如氟羅沙星、洛美沙星)喹諾酮類藥物的光敏毒性和肝臟毒性，還提高了對G+菌的抗菌活性。
卡德沙星[1]和加替沙星結構類似，前者是C8二氟甲氧基取代，后者是C8甲氧基取代；前者是C7上引入了光學活性(S)構型2-甲基哌嗪，后者是C7上引入(±)2-甲基哌嗪，其余結構完全一致。
卡德沙星(CS-940，C19H20F3N3O4)是日本Ube工業(yè)公司合成的新氟喹諾酮類抗菌劑，文獻已有報道，其化學名稱為1-環(huán)丙基-6-氟-8-二氟甲氧基-1，4-二氫-7-[(3S)-甲基-1-哌嗪基]-4-氧代-3-喹啉羧酸乳酸鹽，(1-cyclopropyl-6-fluoro-8-difluoromethoxy-1，4-dihydro-7-[(3S)-methyl-1-pipera-zinyl]-4-oxo-3-quinoline carboxylic acid Lactate)化學結構式 分子式C19H20F3N3O4·CH3CH(OH)COOH分子量501.46對761株和821株臨床分離株的抗菌活性研究，并將卡德沙星和臨床上應用最為廣泛的最優(yōu)秀的氟喹諾酮類藥物環(huán)丙沙星、妥舒沙星、斯帕沙星、左氟沙星相比較，結果表明卡德沙星對革蘭氏陽性菌的體外抗菌活性與環(huán)丙沙星、妥舒沙星、斯帕沙星、左氟沙星等最優(yōu)秀的沙星藥物相等，對大多數(shù)腸科桿菌的抗菌活性MIC90S為0.015-16μg/ml；對不動桿菌的MIC90S為0.03μg/ml；對嗜麥芽黃桿菌的MIC90S為2μg/ml，強于環(huán)丙沙星和左氟沙星；對流感嗜血桿菌、卡他摩拉克菌和萘瑟菌，卡德沙星有極高的抑菌活性，MIC90S≤0.06μg/ml；卡德沙星最顯著的優(yōu)點是對氟喹諾酮耐藥的金黃色葡萄球菌的活性是上述四個藥物即環(huán)丙沙星、妥舒沙星、斯帕沙星和左氟沙星的4倍-8倍或更高。卡德沙星對苯甲異唑青霉素敏感的葡萄球菌、表皮葡萄球菌、溶血性葡萄球菌和陰性凝酶葡萄球菌的活性比環(huán)丙沙星、左氟沙星強2-8倍。對革蘭氏陰性菌，卡德沙星的抗菌活性大于斯帕沙星、妥舒沙星和左氟沙星，但對某些菌株小于環(huán)丙沙星。對厭氧菌的抗菌活性，卡德沙星優(yōu)于環(huán)丙沙星、左氟沙星?？ǖ律承菍ι抽T氏桿菌、志賀氏菌的抑菌濃度均低于0.05μg/ml；對鏈球菌和腸球菌的活性亦較強，MIC90≤2μg/ml；對腸球菌faceium in MIC90為4μg/ml。卡德沙星對萘瑟菌具有極強效的殺菌活性，其抑菌濃度＜0.10μg/ml。與卡德沙星相關的文獻報道有JP1268662[89，268662]，(1989)，EP 352123(1990)，JP 3232838，JP 2145538，JP 3287577，CN89107044.3研究表明，卡德沙星的含水溶液通常不穩(wěn)定，特別是對光照和熱的環(huán)境下更加不穩(wěn)定?？ǖ律承堑暮芤弘S時間的推移會降解產(chǎn)生一定的降解物質。由于藥物制劑中存在的雜質量在許多情況下會影響制劑的毒理學特性，所以，期望開發(fā)穩(wěn)定的卡德沙星溶液制劑，使其產(chǎn)生的雜質量明顯降低，有利于提高產(chǎn)品質量。
本發(fā)明的目的在于提供一種穩(wěn)定的卡德沙星注射劑。
本發(fā)明的目的在于提供一種穩(wěn)定的含有卡德沙星、穩(wěn)定劑和藥物可接受的載體的卡德沙星注射用制劑，及其制備方法。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供一種穩(wěn)定的卡德沙星注射劑。
本發(fā)明的注射液含有藥物活性成分和適合配制注射劑的藥物可接受的載體，載體可以起到助溶、穩(wěn)定、防腐、增容、緩沖等作用。
本發(fā)明的注射劑，是藥學上可以接受的注射劑型，可以是輸液、水針、注射用濃溶液、注射用無菌粉末、注射用凍干粉針劑型。
本發(fā)明的注射劑，其給藥途徑可以是皮下注射、肌肉注射、靜脈注射或靜脈滴注。
本發(fā)明的液體注射劑，以單位劑量的制劑形式存在，如輸液劑的每瓶，注射劑的每支，它是將配制好的注射液分裝到注射容器中制備的，其中每支或每瓶注射劑中，注射液的量在1-500ml之間，優(yōu)選的是2ml、5ml、10ml、50ml、100ml、200ml、250ml、500ml。如果制成干粉注射劑，冷凍干燥注射劑，則需要將配制好的注射液進行干燥，可采用真空干燥，噴霧干燥，冷凍真空干燥等方式。
本發(fā)明所述適合配制注射劑的藥物可接受的載體選自，注射溶媒、等滲調節(jié)劑、PH調節(jié)劑、助溶劑、抗氧劑、金屬絡合劑、抑菌劑或殺菌劑、止痛劑。
所述的注射溶媒選自注射用水、注射用油、乙醇、甘油、丙二醇及混合物；所述的等滲調節(jié)劑選自氯化鈉、氯化鉀、葡萄糖、碳酸氫鈉、乳酸鈉；所述的PH調節(jié)劑選自酸和堿，如鹽酸，氫氧化鈉，也可以是弱酸或弱堿及其鹽如乳酸、草酸、檸檬酸、碳酸、磷酸及其緩沖液或碳酸氫鈉；所述的助溶劑選自有機酸及鹽如草酸、乳酸、苯甲酸、水楊酸、氯化鈉、對氨基苯甲酸及鹽、甘露醇、葡萄糖、乳糖；聚山梨酯、聚維酮；所述的抗氧劑選自亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、硫代硫酸鈉、維生素C、二丁甲苯酚、生育酚；
所用金屬絡合劑是選自EDTA2Na；所述抑菌劑或殺菌劑是選自苯甲醇、羥苯丁酯、苯酚、三氯叔丁醇；所述止痛劑是選自鹽酸普魯卡因、利多卡因；本發(fā)明的注射劑，制備過程中可以使用吸附劑，如活性炭。
以上藥物可接受的載體，根據(jù)需要可以選擇性的加入。
本發(fā)明的注射劑，其中卡德沙星在注射劑中的重量百分比為0.05-85％，因注射劑容量不同而有差異。
本發(fā)明的注射劑，藥物可接受的載體用量如下等滲調節(jié)劑0.9％氯化鈉或5％葡萄糖、5％的甘露醇注射液、5％的山梨醇注射液、2.1％的甘氨酸注射液或其他等滲注射溶液，PH調節(jié)劑調PH值至3.0-5.0，助溶劑0.3-3％。
根據(jù)制劑的需要，必要時加入金屬絡合劑0.01-0.05％；抗氧化劑0.01-0.3％；抑菌劑或殺菌劑0.01-3％；止痛劑0.5-1.0％。
本發(fā)明的活性成分優(yōu)選的是乳酸卡德沙星，由于卡德沙星也可按照常規(guī)技術和其他酸制備成其他形式的鹽，因此卡德沙星的其他鹽也包括在本發(fā)明中，這些鹽可以是無機酸的鹽或有機酸的鹽，無機酸鹽如鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸等的鹽，有機羧酸的鹽如乙酸、三氟乙酸、檸檬酸、馬來酸、草酸、琥珀酸、苯甲酸、酒石酸、富馬酸、扁桃酸、抗壞血酸或蘋果酸的鹽，或與磺酸如甲磺酸、對甲苯磺酸等的鹽，以及與普通已知的并常規(guī)應用于喹諾酮化合物技術領域中的其它酸的鹽。可按常規(guī)轉化方法制備這些酸加成鹽。
本發(fā)明的注射劑，每個制劑單位，含有有效成分200-400mg。所說的每個制劑單位，是指輸液的每瓶、水針的每支，粉針、凍干粉針的每瓶等。
本發(fā)明輸液可以通過以下技術方案實現(xiàn)的取乳酸卡德沙星，加入氯化鈉調等滲，加入等滲注射溶液，攪勻、冷藏、濾過，調PH為3.5-5，加入適量活性炭煮沸15-20min，放冷，過濾至澄明，得溶液，加入可選擇的賦形劑，定容、分裝、壓蓋、滅菌，即得。
上述所述的在制備輸液時加入的等滲注射溶液，選自0.9％的氯化鈉注射液、5％的葡萄糖注射液、5％的甘露醇注射液、5％的山梨醇注射液、2.1％的甘氨酸注射液或其他等滲注射溶液。
本發(fā)明水針劑可以通過以下技術方案實現(xiàn)的
取乳酸卡德沙星，加入乳酸，再補充注射用水至規(guī)定量，攪勻、冷藏、濾過，調PH為3.4-3.8，加入適量活性炭煮沸15-20min，趁熱脫炭，放冷，過濾至澄明，得溶液，加入可選擇的賦形劑，定容、分裝、壓蓋、滅菌，即得。
本發(fā)明注射用濃溶液制劑可以通過以下技術方案實現(xiàn)的取乳酸卡德沙星，加入乳酸，再補充注射用水至規(guī)定量，攪勻、冷藏、濾過，調PH為3-4.5，加入適量活性炭煮沸15-20min，趁熱脫炭，放冷，過濾至澄明，得溶液，分裝、壓蓋、滅菌，即得。
本發(fā)明注射用無菌粉末制劑可以通過以下技術方案實現(xiàn)的真空干燥將乳酸卡德沙星粗品適量置于反應罐中，加含1.5％乳酸的95％乙醇適量，回流至全溶，稍冷后加入活性炭，回流十分鐘，趁熱經(jīng)板框脫炭，在經(jīng)微孔濾膜進入潔凈室結晶罐，自然冷卻一天，攪拌晶體后冷藏一天，抽濾，晶體以含乳酸的無水乙醇洗兩次，抽干后真空干燥(80℃)，得淡黃色成品晶體。
噴霧干燥取乳酸卡德沙星粗品適量，溶于注射用水中，反應液溫度在40-80℃，主藥溶解后，加乳酸，調PH值3.0-4.0，加活性炭脫色，過濾，將濾液加水調制濃度為8-30％之間的噴干液，過無菌板框后，進噴塔噴干。將噴塔進風溫度調至130-138℃。出風溫度調至90-106℃。冷風吹送控溫在40℃以下，塔壓力穩(wěn)定在25-40mm水柱，料液進入噴塔約20min出粉。將無菌粉末分裝桶中，壓蓋即得。
將真空干燥或噴霧干燥后的無菌粉末進行無菌分裝，壓蓋，包裝，即得粉針。
本發(fā)明注射用凍干粉末制劑可以通過以下技術方案實現(xiàn)的冷凍真空干燥(凍盤)將乳酸卡德沙星粗品適量，加乳酸，加到適量注射用水中，加熱60～80℃，攪拌使溶解，冷藏，濾過，用乳酸調pH至3-4.5。加0.1％(g/ml)活性炭微沸15-20分鐘，趁熱過濾，測定主藥含量，添加注射用水至主藥含量為244mg/7ml。用0.22μm微孔濾膜精濾，裝盤，送入凍干箱，關閉箱門，開啟凍干機，利用導熱油對板層制冷，使樣品凍結。制品溫度達-30℃時，保持該溫度2小時。開啟冷凝器，冷凝器溫度達-40℃時，開啟真空泵，開始升溫升華干燥。制品溫度達-35℃時，保持2小時，停機，密塞，開去真空，出箱，粉碎過篩、無菌分裝、壓蓋，包裝，即得。
冷凍真空干燥(凍瓶)將乳酸卡德沙星粗品適量，加入乳酸，加到適量注射用水中，加熱60～80℃，攪拌使溶解，冷藏，濾過，用乳酸調pH至3.5-5。加0.1％(g/ml)活性炭微沸15-20分鐘，趁熱過濾，測定主藥含量，添加注射用水至主藥含量為244mg/7ml。用0.22μm微孔濾膜精濾，按7ml/瓶定量灌裝于20ml西林瓶中，塞上丁基膠塞，裝盤，送入凍干箱，關閉箱門，開啟凍干機，利用導熱油對板層制冷，使樣品凍結。制品溫度達-30℃時，保持該溫度2小時。開啟冷凝器，冷凝器溫度達-40℃時，開啟真空泵，開始升溫升華干燥。制品溫度達-35℃時，保持2小時，停機，密塞，開去真空，出箱，扎蓋，檢查，包裝。即得。
本發(fā)明注射制劑的一次使用量，可以是1-3個制劑單位，如水針每次1-3支，輸液的1瓶等，每天使用1-3次。輸液劑型可以直接進行靜脈滴注使用，水針劑可以皮下注射、肌肉注射、靜脈注射或靜脈滴注給藥，粉針、凍干粉針，可以溶解后皮下注射、肌肉注射、靜脈注射或靜脈滴注。本發(fā)明優(yōu)選的配方組成如下乳酸卡德沙星氯化鈉注射液[250ml大輸液]處方乳酸卡德沙星 0.488-1.952g氯化鈉 9.0g乳酸 0.7ml(乳酸1→10)EDTA 0.1g注射用水至 1000ml制成 1000ml乳酸卡德沙星注射液[10ml水針]處方乳酸卡德沙星 12.2-48.8g乳酸 5.8ml(乳酸1→10)EDTA 0.1g注射用水至 1000ml制成 100支注射用乳酸卡德沙星制劑處方乳酸卡德沙星 122-488.0g乳酸 15-60ml制成 1000支本發(fā)明最優(yōu)選的配方組成如下乳酸卡德沙星氯化鈉注射液[250ml大輸液]處方乳酸卡德沙星 0.976g氯化鈉 9.0g乳酸 0.7ml(乳酸1→10)EDTA 0.1g注射用水至 1000ml制成 1000ml乳酸卡德沙星注射液[10ml注射液]處方乳酸卡德沙星 24.40g乳酸 5.8ml(乳酸1→10)EDTA 0.1g注射用水至 1000ml制成 100支注射用乳酸卡德沙星制劑處方乳酸卡德沙星 244.0g乳酸 35ml制成 1000支本發(fā)明優(yōu)選的配方是經(jīng)過篩選得到的，乳酸卡德沙星大輸液處方篩選為確保乳酸卡德沙星的注射劑在有等滲調節(jié)劑存在下，能長期存放而不析出，應選擇適當助溶劑。
助溶劑試驗氟喹諾酮類藥物分子結構中既有顯酸性的羧基基團，又有顯堿性的胺基，因此在不同pH的水溶液中溶解度呈現(xiàn)較大差別。本品原料藥已是卡德沙星的乳酸鹽，因此首先選用乳酸作助溶劑。
表1

將上述樣品各3份，分別置于室溫、冷藏、冷凍條件下，放置10天，結果見表2。
表2乳酸卡德沙星加乳酸后溶解情況

結論用乳酸作助溶劑，濃度達25mg/ml時，冷藏10天也未見有沉淀析出。說明適量乳酸能較大幅度提高乳酸卡德沙星在水中的溶解度。
等滲調節(jié)劑的選擇葡萄糖和氯化鈉是兩種常用等滲調節(jié)劑。我們對乳酸卡德沙星溶液中分別加入5％葡萄糖和0.9％氯化鈉兩種樣品的穩(wěn)定性進行了考察。
樣品A乳酸卡德沙星 1.22g乳酸 0.8ml(1→10)氯化鈉 4.5g注射用水至 500ml配制將乳酸卡德沙星和氯化鈉加入500ml注射用水中，加熱使溶解，用乳酸(1→10)0.8ml調pH為4.0，過濾分裝于4個輸液瓶中，滅菌。分別于2～4℃，室溫避光，60℃、4500Lx條件下存放10天。2～4℃者有明顯結晶，室溫時略顯混濁。說明，當乳酸卡德沙星溶液的濃度為100ml244mg時，用0.9％NaCl調節(jié)等滲，可使主藥析出，溶液不穩(wěn)定。故將乳酸卡德沙星的濃度降為250ml244mg進行試驗。
樣品B乳酸卡德沙星 0.976g乳酸 0.70ml(乳酸1→10)氯化鈉9.0gEDTA 0.1g注射用水至1000ml樣品C乳酸卡德沙星 0.976g乳酸 0.50ml(乳酸1→10)葡萄糖50.0g注射用水至1000ml樣品B和樣品C主藥濃度均為250ml∶244mg，均用1→10乳酸調節(jié)pH至4.00。分別分裝于4個250ml輸液瓶中，滅菌。按下表條件放置10天。
表3

對上述8個樣品的色澤、澄明度、pH值和有關物質進行檢測。
結論用葡萄糖作為等滲調節(jié)劑時，加熱和光照后，有關物質的個數(shù)增多，且總量也明顯增加，故選用氯化鈉作為等滲調節(jié)劑。用不同量氯化鈉調節(jié)等滲時實際測量滲透壓樣品A乳酸卡德沙星 488mg乳酸 0.35ml(乳酸1→10)注射用水至 500ml樣品B樣A100ml加氯化鈉850mg；樣品C樣A100ml加氯化鈉900mg；樣品D樣A100ml加氯化鈉950mg；用冰點滲透壓計(FM-5J型，上海醫(yī)科大學儀器廠生產(chǎn))，測定上述4個樣品的滲透壓，參照液為300mosm/kg H2O。測定結果如下樣品號 滲透壓(mosm/kg)A 10B 285C 300D 315滲透壓在280～310mosm/kg H2O的溶液視為等滲溶液。
結論用氯化鈉調節(jié)滲透壓時，其用量為0.9g/100ml。最終確定處方乳酸卡德沙星 0.976g氯化鈉 9.00g(乳酸1→10)乳酸 0.7mlEDTA 0.1g注射用水加至 1000ml乳酸卡德沙星注射液(小水針)處方篩選經(jīng)實驗，不加助溶劑時，乳酸卡德沙星在水中的溶解度小于10mg/ml；當用乳酸作助溶劑時，其溶解度可增加至50mg/ml。用乳酸作助溶劑后，濃度為25mg/ml時，冷藏10天后仍澄清，冷凍10天后未結冰，有微量結晶析出，移至室溫后30分鐘可變澄清。濃度為50mg/ml時，冷藏10天后有結晶析出，溫水浴30分鐘后即變澄清。為保證產(chǎn)品在貯存過程中不析出結晶，以方便臨床用藥，選擇25mg/ml濃度作為繼續(xù)研究對象。
最終確定處方乳酸卡德沙星24.40g乳酸5.8mlEDTA0.1g注射用水加至1000ml制成100支注配制1000ml時，乳酸的用量約為5.8ml，pH調至3.4～3.8。制備過程中pH及含量的變化我們對脫炭前后及滅菌前后溶液的pH及含量變化進行了考察，含量測定采用紫外分光光度法；脫炭前精確量取配液體積，脫炭后加適量水使總體積與脫炭前相等，以避免加熱過程中水份蒸發(fā)而引起的濃度變化。結果見表4。
表4乳酸卡德沙星注射液制備過程中pH及含量變化

結論滅菌前后的pH值和含量、脫炭前后的pH值均無明顯變化，脫炭后的含量較脫炭前下降約2.0～2.4％。因此配制時先用配制量90％的注射用水，待中間體含量測定后再添加注射用水至所需量。
4.乳酸卡德沙星注射液與常用輸液配伍的穩(wěn)定性試驗臨床使用時，將乳酸卡德沙星注射液[10ml∶200mg(堿)]加入常用輸液中靜脈滴注。為給臨床使用提供參考，對乳酸卡德沙星注射液與五種常用輸液配伍后24小時內(nèi)的穩(wěn)定性進行了考察。
試藥

配伍試驗室溫25～35℃樣品號配伍A乳酸卡德沙星注射液10ml×2支+5％葡萄糖注射液250mlB乳酸卡德沙星注射液10ml×2支+0.9％氯化鈉注射液250mlC乳酸卡德沙星注射液10ml×2支+葡萄糖氯化鈉注射液250ml
D乳酸卡德沙星注射液10ml×2支+復方氯化鈉注射液250mlE乳酸卡德沙星注射液10ml×2支+5％碳酸氫鈉注射液250ml檢測指標和方法檢測指標原試藥的pH值；配伍后0、2、6、24小時各樣品的色澤與澄明度、pH值、主藥的含量和有關物質。
檢測方法主藥含量采用紫外分光光度法，有關物質的測定用HPLC-歸一化法。
試驗結果色澤與澄明度配伍前后的變化情況見表5。
表5乳酸卡德沙星注射液與常用輸液配伍前后色澤與澄明度變化情況

注主藥為＜3號黃綠色、澄明溶液結果乳酸卡德沙星注射液10ml×2支，加到四種常用輸液(用量均為250ml)中后，24小時內(nèi)，配伍液的色澤和澄明度均無明顯變化。與5％NaHCO3配伍后，即顯微混。
pH值 配伍前后的變化情況見表6。
表6乳酸卡德沙星注射液與常用輸液配伍前后pH變化情況

注主藥配伍前pH＝3.62。
結果乳酸卡德沙星注射液10ml×2支，加到五種常用輸液(用量均為250ml)中后，配伍液的pH在24小時內(nèi)無明顯變化。
主藥含量 配伍后的變化情況見表7。
表7乳酸卡德沙星注射液與常用輸液配伍后主藥含量變化情況(mg/ml)

結果乳酸卡德沙星注射液10ml×2支(含乳酸卡德沙星488mg)，加到五種常用輸液(用量均為250ml)中后，主藥含量在24小時內(nèi)無明顯變化。
有關物質 配伍后的變化情況見表8。
表8乳酸卡德沙星注射液與常用輸液配伍后有關物質變化情況(％)


注原葡萄糖注射液和葡萄糖氯化鈉注射液在RT3’左右均有一顯著吸收峰，似為葡萄糖的降解產(chǎn)物所致。因此配伍后，在RT3’出現(xiàn)的吸收峰未計入有關物質中。
結果乳酸卡德沙星注射液與五種常用輸液配伍后，24小時內(nèi)，有關物質均沒有明顯變化。
結論乳酸卡德沙星注射液(10ml0.2g)與五種常用輸液配伍時，除5％NaHCO3注射液配伍后出現(xiàn)微混濁外，其余配伍后24小時內(nèi)色澤、澄明度、pH值、主藥含量及有關物質均無明顯變化。提示乳酸卡德沙星注射液可與5％葡萄糖注射液、0.9％氯化鈉注射液、葡萄糖氯化鈉注射液和復方氯化鈉注射液配伍使用，不能與5％NaHCO3注射液配伍使用。
本發(fā)明的注射劑，具有穩(wěn)定性高，副作用低，儲存時間長等特點。
注射用乳酸卡德沙星制劑處方篩選注射用乳酸卡德沙星制劑處方篩選同輸液和水針。
最終確定處方乳酸卡德沙星244.0g乳酸35ml制成1000支結論乳酸卡德沙星溶液pH控制在3.2-4.5之間較為穩(wěn)定。配制時pH控制在3.4-3.8為宜。
與常用輸液配伍的穩(wěn)定性試驗臨床使用時，用10ml注射用水將一瓶注射用乳酸卡德沙星(244mg)溶解，然后將該溶液加至常用輸液中滴注。為給臨床使用提供參考，對注射用乳酸卡德沙星與五種常用輸液配伍后24小時內(nèi)的穩(wěn)定性進行了考察。
試藥

配伍 試驗室溫10-24℃樣品號 配伍A注射用乳酸卡德沙星2瓶+5％葡萄糖注射液250mlB注射用乳酸卡德沙星2瓶+0.9％氯化鈉注射液250mlC注射用乳酸卡德沙星2瓶+葡萄糖氯化鈉注射液250mlD注射用乳酸卡德沙星2瓶+復方氯化鈉注射液250mlE注射用乳酸卡德沙星2瓶+5％碳酸氫鈉注射液250ml檢測指標和方法檢測指標試藥的pH值，配伍后0、2、6、24小時各樣品的色澤、澄明度、pH值、主藥的含量和有關物質。
檢測方法主藥含量采用紫外分光光度法測定，有關物質采用HPLC-歸一化法測定。
試驗結果色澤與澄明度 配伍前后的變化情況見表9。
表9注射用乳酸卡德沙星與常用輸液配伍前后色澤與澄明度變化情況


注主藥用10ml注射用水溶解后為≤3號黃綠色、澄明結果除5％NaHCO3注射液與注射用乳酸卡德沙星配伍后顯微渾濁外，其余四種常用輸液與注射用乳酸卡德沙星配伍后24小時內(nèi)，色澤與澄明度均無明顯變化。
pH值 配伍前后的變化情況見表10。
表10注射用乳酸卡德沙星與常用輸液配伍前后pH的變化

注主藥配伍前pH＝3.56。
結果注射用乳酸卡德沙星與五種常用輸液配伍后，24小時內(nèi)配伍液的pH值均無明顯變化。
主藥含量 配伍后的變化情況見表11。
表11注射用乳酸卡德沙星與常用輸液配伍后主藥含量變化(mg/ml)


結論注射用乳酸卡德沙星與五種常用輸液配伍后，24小時內(nèi)，主藥含量均無明顯變化。
有關物質 配伍后變化情況見表12。
表12注射用乳酸卡德沙星與常用輸液配伍后有關物質的變化(％)

結果注射用乳酸卡德沙星與五種常用輸液配伍后，24小時內(nèi)，有關物質均沒有明顯變化。
結論注射用乳酸卡德沙星(0.2g×2支)與五種常用輸液(用量均為250ml)配伍，除5％NaHCO3注射液出現(xiàn)微渾濁外，其余配伍后24小時內(nèi)色澤、澄明度、pH值、主藥含量和有關物質均無明顯變化。提示臨床使用注射用乳酸卡德沙星時，可與5％葡萄糖注射液、0.9％氯化鈉注射液、葡萄糖氯化鈉注射液和復方氯化鈉注射液配伍使用，不能與5％NaHCO3注射液配伍。
以下穩(wěn)定性實驗數(shù)據(jù)和效果實驗數(shù)據(jù)用于說明本發(fā)明的有益效果穩(wěn)定性試驗數(shù)據(jù)遵照新藥評審有關要求，并參照藥物指導原則中加速試驗的實驗方法，取本品的上市包裝，在溫度40℃±2℃，相對濕度RH75％±5％的條件下，放置6個月，按0、1、2、3和6個月取樣，數(shù)據(jù)見表13、表14、表15。
表13乳酸卡德沙星氯化鈉注射液(250ml)加速試驗結果

表14乳酸卡德沙星水針加速試驗結果


表15注射用乳酸卡德沙星加速試驗結果

上述各項檢查結果，初步證明乳酸卡德沙星的三種注射劑型性質基本穩(wěn)定。
具體實施例方式以下通過實施例進一步說明本發(fā)明，但不作為對本發(fā)明的限制。
實施例1乳酸卡德沙星氯化鈉注射液[250ml]處方乳酸卡德沙星 0.976g氯化鈉 9.0g乳酸 0.7ml(1→10)
注射用水至 1000ml實施例2乳酸卡德沙星氯化鈉注射液[250ml]處方乳酸卡德沙星 1.952g氯化鈉 9.0g乳酸 0.7ml(1→10)注射用水至 1000ml實施例3乳酸卡德沙星氯化鈉注射液[250ml]處方乳酸卡德沙星 0.976g氯化鈉 9.0g乳酸 0.7ml(1→10)EDTA 0.1g注射用水至 1000ml實施例4乳酸卡德沙星注射液[10ml]處方乳酸卡德沙星 48.80g乳酸 5.8(1→10)注射用水至 1000ml制成100支實施例5乳酸卡德沙星注射液[10ml]處方乳酸卡德沙星 24.40g乳酸 5.8(1→10)注射用水至 1000ml制成100支實施例6乳酸卡德沙星注射液[10ml]處方乳酸卡德沙星 24.40g
乳酸5.8(1→10)EDTA0.1g注射用水至 1000ml制成100支實施例7注射用乳酸卡德沙星制劑處方乳酸卡德沙星 244.0g乳酸 35ml制成 1000支實施例8注射用乳酸卡德沙星制劑處方乳酸卡德沙星 488.0g乳酸 60ml制成 1000支實施例9注射用乳酸卡德沙星制劑處方乳酸卡德沙星366.0g乳酸50ml制成1000支實施例10注射用乳酸卡德沙星制劑處方乳酸卡德沙星 122.0g乳酸 15ml制成 1000支
權利要求
1.一種含乳酸卡德沙星的注射劑，其特征在于該制劑包括乳酸卡德沙星和一種或多種藥物可接受的載體，所述的注射劑包括輸液、水針、粉針、凍干粉針。
2.權利要求1的注射劑，其特征在于，所述適合配制注射劑的藥物可接受的載體包括注射溶媒、等滲調節(jié)劑、PH調節(jié)劑、助溶劑、抗氧劑、金屬絡合劑、抑菌劑或殺菌劑、止痛劑。
3.權利要求1的注射劑，其特征在于，藥物可接受的載體用量如下等滲調節(jié)劑0.9％氯化鈉或5％葡萄糖、5％的甘露醇注射液、5％的山梨醇注射液、2.1％的甘氨酸注射液或其他等滲注射溶液；PH調節(jié)劑調PH值至3.0-5.0、助溶劑0.3-3％、必要時可以加入金屬絡合劑0.01-0.05％；抗氧化劑0.01-0.3％；抑菌劑或殺菌劑0.01-3％；止痛劑0.5-1.0％。
4.權利要求1的注射劑，其特征在于，所述的注射溶媒是選自注射用水、注射用油、乙醇、甘油、丙二醇及混合物；所述的等滲調節(jié)劑是選自氯化鈉、氯化鉀、葡萄糖、碳酸氫鈉、乳酸鈉；所述的PH調節(jié)劑是選自酸和堿如鹽酸、氫氧化鈉，也可以是弱酸和弱堿及其鹽如草酸、乳酸、檸檬酸、碳酸、磷酸及其緩沖液、碳酸氫鈉；所述的助溶劑是選自有機酸及鹽如草酸、乳酸、苯甲酸、水楊酸、氯化鈉、對氨基苯甲酸及鹽、甘露醇、葡萄糖、乳糖、聚山梨酯、聚維酮；所用的抗氧劑是選自亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、硫代硫酸鈉、維生素C、二丁甲苯酚、生育酚；所用金屬絡合劑是選自EDTA2Na；所述抑菌劑或殺菌劑是選自苯甲醇、羥苯丁酯、苯酚、三氯叔丁醇；所述止痛劑是選自鹽酸普魯卡因、利多卡因，本發(fā)明的注射劑，制備過程中可以使用吸附劑，如活性炭。
5.權利要求1的注射劑，其特征在于，所述注射溶媒是注射用水；等滲調節(jié)劑為氯化鈉；PH調節(jié)劑和助溶劑為乳酸。
6.權利要求1的注射劑，其特征在于，所述輸液處方如下乳酸卡德沙星 0.488-1.952g等滲調節(jié)劑9.0gPH調節(jié)劑(助溶劑) 0.7ml金屬絡合劑 0.1g注射用水 至 1000ml制成1000ml所述水針配方如下乳酸卡德沙星12.2-48.8gPH調節(jié)劑(助溶劑)5.8ml金屬絡合劑 0.1g注射用水 至 1000ml制成100支所述粉針和凍干粉針處方如下乳酸卡德沙星122-488.0gPH調節(jié)劑(助溶劑)15-60ml制成1000支
7.權利要求1的注射劑，其特征在于，所述輸液處方如下乳酸卡德沙星0.976g氯化鈉 9.0g乳酸0.7ml(乳酸1→10)EDTA0.1g注射用水 至 1000ml制成1000ml所述水針配方如下乳酸卡德沙星24.40g乳酸5.8ml(乳酸1→10)EDTA0.1g注射用水 至 1000ml制成100支所述粉針和凍干粉針處方如下乳酸卡德沙星244.0g乳酸35ml制成 1000支
8.權利要求1的注射劑，其特征在于，制備必要時可以加入活性炭，活性炭用量如下
9.權利要求1的注射劑的制備方法，其特征在于，步驟如下對于輸液將乳酸卡德沙星、氯化鈉分別溶于一定比例的溶劑中，攪勻、冷藏、濾過、調PH值、加炭脫炭、放冷過濾，加入可選擇的賦形劑，定容，灌裝后滅菌；對于水針將乳酸卡德沙星溶于一定比例的溶劑中，加熱溶解后脫炭，過濾后加入可選擇的賦加劑，定容，灌裝后滅菌；對于濃溶液取乳酸卡德沙星，加入乳酸，再補充注射用水至規(guī)定量，攪勻、冷藏、濾過，調PH值，加活性炭脫炭，放冷，過濾，分裝、壓蓋、滅菌，即得；對于粉針將乳酸卡德沙星粗品采用真空干燥、噴霧干燥的方式制成無菌原料，無菌分裝，壓蓋，包裝，即得；對于凍干粉針取乳酸卡德沙星，加注射用水、加入乳酸、乳糖或甘露醇，再補充注射用水至規(guī)定量，攪勻、冷藏、濾過，調PH，加入適量活性炭煮沸，趁熱脫炭，放冷，過濾至澄明，得溶液，裝盤或瓶，送入凍干箱，凍干，出箱，粉碎過篩無菌分裝(盤)或直接壓蓋(瓶)，包裝，即得。
10.權利要求9的制備方法，其特征在于，步驟如下對于輸液取乳酸卡德沙星，加入氯化鈉調等滲，加入等滲注射溶液，攪勻、冷藏、濾過，調PH為3.5-5，加入適量活性炭煮沸15-20min，放冷，過濾至澄明，得溶液，分裝、壓蓋、滅菌，即得；對于水針取乳酸卡德沙星，加入乳酸，再補充注射用水至規(guī)定量，攪勻、冷藏、濾過，調PH為3.4-3.8，加入適量活性炭煮沸15-20min，趁熱脫炭，放冷，過濾至澄明，得溶液，分裝、壓蓋、滅菌，即得；對于濃溶液取乳酸卡德沙星，加入乳酸，再補充注射用水至規(guī)定量，攪勻、冷藏、濾過，調PH為3-4.5，加入適量活性炭煮沸15-20min，趁熱脫炭，放冷，過濾至澄明，得溶液，分裝、壓蓋、滅菌，即得；對于粉針真空干燥將乳酸卡德沙星粗品適量置于反應罐中，加含1.5％乳酸的95％乙醇適量，回流至全溶，稍冷后加入活性炭，回流十分鐘，趁熱經(jīng)板框脫炭，在經(jīng)微孔濾膜進入潔凈室結晶罐，自然冷卻一天，攪拌晶體后冷藏一天，抽濾，晶體以含乳酸的無水乙醇洗兩次，抽干后真空干燥，得淡黃色成品晶體；噴霧干燥取乳酸卡德沙星適量，溶于注射用水中，反應液溫度在40-80℃，主藥溶解后，加乳酸，調PH值3.0-4.0，加活性炭脫色，過濾，將濾液加水調制濃度為8-30％之間的噴干液，過無菌板框后，進噴塔噴干；將噴塔進風溫度調至130-138℃；出風溫度調至90-106℃；冷風吹送控溫在40℃以下，塔壓力穩(wěn)定在25-40mm水柱，料液進入噴塔約20min出粉；將無菌粉末分裝桶中，壓蓋即得；無菌分裝，壓蓋，即得粉針；對于凍干粉針冷凍真空干燥(凍盤)取乳酸卡德沙星，加入乳酸、乳糖或甘露醇，再補充注射用水至規(guī)定量，加熱、攪勻、冷藏、濾過，調PH為3-4.5，加入適量活性炭煮沸15-20min，趁熱脫炭，放冷，過濾至澄明，得溶液，裝盤，送入凍干箱，關閉箱門，開動凍干機，利用導熱油對板層制冷，使樣品凍結；制品溫度達-30℃時，保持該溫度2小時；開啟冷凝器，冷凝器溫度達-40℃時，開啟真空泵，開始升溫升華干燥；制品溫度達-35℃時，保持2小時，停機，密塞，開去真空，出箱，粉碎過篩、無菌分裝、壓蓋，包裝，即得；冷凍真空干燥(凍瓶)取乳酸卡德沙星，加入乳酸、乳糖或甘露醇，再補充注射用水至規(guī)定量，攪勻、冷藏、濾過，調PH為3-4.5，加入適量活性炭煮沸15-20min，趁熱脫炭，放冷，過濾至澄明，得溶液，裝瓶，送入凍干箱，關閉箱門，開動凍干機，利用導熱油對板層制冷，使樣品凍結；制品溫度達-30℃時，保持該溫度2小時；開啟冷凝器，冷凝器溫度達-40℃時，開啟真空泵，開始升溫升華干燥；制品溫度達-35℃時，保持2小時，停機，密塞，開去真空，出箱，直接壓蓋，包裝，即得。
全文摘要
本發(fā)明涉及含乳酸卡德沙星的注射劑，本發(fā)明的注射液含有藥物活性成分和適合配制注射劑的藥物可接受的載體，載體可以起到助溶、穩(wěn)定、防腐、增容、緩沖等作用；本發(fā)明所述適合配制注射劑的藥物可接受的載體選自，注射溶媒、等滲調節(jié)劑、pH調節(jié)劑、助溶劑、抗氧劑、金屬絡合劑、抑菌劑或殺菌劑、止痛劑。
文檔編號A61K47/34GK1875927SQ200610103559
公開日2006年12月13日 申請日期2006年7月21日 優(yōu)先權日2006年7月21日
發(fā)明者朱彥民, 景士云, 趙民喜, 周麗梅, 李國峰, 石曉晶, 周淑清, 王偉, 戶巧芬, 莊須國, 宋迎 申請人:哈藥集團制藥總廠