專利名稱：：作為pi3k抑制劑的2-嗎啉-4-基-嘧啶類化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及嘧啶化合物及其作為磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)抑制劑的用途。
背景技術(shù)：
：磷脂酰肌醇(下文縮寫為“PI”)是在細(xì)胞膜中發(fā)現(xiàn)的多種磷脂之一。近年來，已經(jīng)弄清楚，PI在胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)中發(fā)揮重要作用。在二十世紀(jì)八十年代后期，發(fā)現(xiàn)PI3激酶(PI3K)是將磷脂酰肌醇的肌醇環(huán)的3-位磷酸化的酶(D.Whitman等人(1988)Nature，332664)。最初認(rèn)為PI3K是一種單一酶，但現(xiàn)已澄清，PI3K中存在多個亞型。每一種亞型具有其自身的用于調(diào)節(jié)活性的機(jī)制?；谄潴w外底物特異性，已鑒定PI3K的三種主要類型(B.Vanhaesebroeck,1997,TrendinBiol.Sci，22，267)。I類PI3K的底物是PI、PI4-磷酸酯(PI4P)和PI4，5_二磷酸酯(PI(4，5)P2)。根據(jù)它們的激活機(jī)制，將I類PI3K進(jìn)一步分為兩組(類型la和類型lb)。la類PI3K包括PI3KpllOa、pllO0和pllOS亞型，它們傳輸來自酪氨酸激酶偶聯(lián)受體的信號。lb類PI3K包括由G蛋白偶聯(lián)受體激活的pllOy亞型。PI和PI(4)P已知為II類PI3K的底物。II類PI3K包括PI3KC2a、C20和C2Y亞型，其表征為含有在C末端的C2結(jié)構(gòu)域。III類PI3K的底物僅僅為PI。在PI3K亞型中，迄今被最廣泛研究的是la類亞型。la類的三種亞型是催化性llOkDa亞單位和85kDa或55kDa的調(diào)節(jié)亞單位的異源二聚體。所述調(diào)節(jié)亞單位含有SH2結(jié)構(gòu)域并且與被具有酪氨酸激酶活性的生長因子受體或癌基因產(chǎn)物磷酸化的酪氨酸殘基結(jié)合，從而誘導(dǎo)使其脂類底物磷酸化的P110催化亞單位的PI3K活性。因此，認(rèn)為la類的亞型與細(xì)胞增殖和癌的發(fā)生、免疫疾病和牽涉炎癥的病癥有關(guān)。W001/083456描述了具有作為PI3K抑制劑的活性并且抑制癌細(xì)胞生長的一系列稠合雜芳基衍生物。發(fā)明概述現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，一系列新的嘧啶化合物具有作為PI3K的抑制劑的活性。這些化合物顯示勝過lb類的對la類PI3K的選擇性，尤其對pllO6亞型的選擇性。因此，本發(fā)明提供式(I)的嘧啶化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>其中R1是基團(tuán)-NR-(CHR)m_X；R2是取代的吲哚基；R是11或(1-(6烷基；m是1、2、3或4;以及X是吡啶基環(huán)。發(fā)明詳述(^-(；烷基是直鏈或支鏈的。Q-C；烷基通常是(^-(；烷基，例如甲基、乙基、丙基、正丁基、仲丁基或叔丁基。烷基是未取代的或取代的，通常被一個或多個如以下定義的基團(tuán)Z或者R7取代。通常，它是Q-C；烷基，例如甲基、乙基、異丙基、正丙基、叔丁基、仲丁基或正丁基。Z選自氫、鹵素、-OR、-SR、CH20R、_CF3、-(鹵代)-C「C6烷基、-(C(R8)2)q0_(鹵代)-c「c6烷基、-C02R、-(C(R8)2)qC02R、-(C(R8)2)qC0R、CF20H、CH(CF3)OH、C(CF3)20H、-(CH2)q0R、-(C(R8)2)q0R、-(CH2)qNR2、-(C(R8)2)qNR2、_C(0)N(R)2、-(C(R8)2)qC0NR2、_NR2、-(C(R8)2)qNR2、-NRC(0)R、-(C(R8)2)qNRC(0)OR、_S(0)mR、_S(0)mN(R)2、-(C(R8)2)qS(0)mN(R)2、-0C(0)R、-(C(R8)2)q0C(0)R、-0C(0)N(R)2、-(C(R8)2)q0C(0)N(R)2、-(C(R8)2)q0C(0)NR2、-NRS(0)mR、-(C(R8)2)qNRS(0)mR、-NRC(0)N(R)2、-(C(R8)2)qNRC(0)N(R)2、CN、鹵素、_N02和512元芳基或雜芳基，該基團(tuán)是未取代或取代的，其中各R獨立地選自H、CfC6烷基、C3-C1(l環(huán)烷基和512元芳基或雜芳基，該基團(tuán)是未取代的或取代的，m是1或2和q是0、1或2。R7選自CfQ烷氧基、OR8、SR8、S(0)mR8、硝基、CN、鹵素、_C(0)R8、_C02R8、_C(0)N(R8)2和-N(R8)2。當(dāng)在給定的取代基上存在多于一個時，R8各自是相同或不同的，選自H、CrC6烷基和C3-C1Q環(huán)烷基，以及m是1或2。鹵素是F、Cl、Br或I。優(yōu)選地，它是F、C1或Br。被鹵素取代的CfC；烷基可以用術(shù)語“鹵代Ci-C；烷基”表示，這是指其中一個或多個氫被鹵素置換的烷基。鹵代(「(；烷基優(yōu)選含有一個、兩個或三個鹵素基團(tuán)。這種基團(tuán)的優(yōu)選實例是三氟甲基。吡啶基團(tuán)是例如吡啶-2-基、吡啶-3-基或吡啶-4-基。R2是取代的吲哚基。該吲哚基可以經(jīng)由任何可利用的環(huán)位置與嘧啶核連接。它例如可以是吲哚-4-基、吲哚-5-基、吲哚-6-基或吲哚-7基。吲哚基可以在一個或多個可利用的環(huán)位置被取代。通常，它在吲哚基的苯結(jié)構(gòu)部分(moiety)上攜帶取代基。例如，吲哚_4_基通常在5、6或7位上被取代，更通常在5或6位上被取代。吲哚-5-基通常在4、6或7位上被取代，更通常在4或6位上被取代。吲哚-6-基通常在4、5或7位上被取代，更通常在4或5位上被取代。吲哚-7-基通常在4、5或6位上被取代，更通常在5或6位上被取代。吲哚基的適合取代基的實例包括CN、鹵素、_C(0)NR2、全鹵代(CrQ烷基(如CF3)、-S02R、-S02NR2和含有1、2、3或4個選自0、N和S的雜原子的五元雜芳基，其中R是H或(^-(6烷基。典型地，該取代基是吸電子基團(tuán)。5元雜芳基可以是例如呋喃、噻吩、吡咯、咪唑、吡唑、三唑、四唑、噁唑、異噁唑、噁二唑、噻唑、異噻唑或噻二唑。在一個實施方案中，取代的吲哚基是在5或6位(尤其6位)上被CN、鹵素、-C(0)NH2、-CF3、-S02Me、-S02^e2或如以上所定義的5元雜芳基取代的吲哚_4_基。典型地，吲哚-4-基在5或6位上被鹵素，尤其被F取代。最典型的是，吲哚-4-基在6位上被鹵素，尤其被F取代。在一個實施方案中，該嘧啶具有式(Ia)的結(jié)構(gòu)<image>imageseeoriginaldocumentpage6</image>其中X和R2如以上對于式(I)所定義。在式⑴或(Ia)中，X通常是吡啶-3-基或吡啶-4-基，尤其吡啶-3-基。R2通常是在5位被鹵素取代或在6位上被鹵素、CN、-CONH2、-SO2^e2或-SO2Me取代的吲哚_4_基。本發(fā)明的化合物的具體實例包括在下表1中列舉的那些以及它們的藥學(xué)上可接受的鹽表1<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>本發(fā)明的嘧啶類可以通過包括鈀介導(dǎo)的(鈴木型)交叉偶聯(lián)反應(yīng)的方法來制備。因此，式⑴的嘧啶可以通過包括在Pd催化劑的存在下用式R2B(OR15)2的硼酸或其酯(其中R2如以上所定義，每一個R15是H或C1-C6烷基，或者兩個基團(tuán)OR15與它們所連接的硼原子一起形成頻哪醇(pinacolato)硼酸酯基)處理式(II)的化合物(其中R1如以上所定義，Hal是鹵素)的方法來制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>式(II)的中間體化合物是可市購或者通過常規(guī)合成化學(xué)技術(shù)來制備的已知化合物。例如，式(II)的化合物可以通過包括在堿的存在下在溶劑中用式HNR-(CHR)m-X的胺處理式(III)的化合物的方法來制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>其中各Hal是鹵素。通過常規(guī)方法，可將式(I)的嘧啶類轉(zhuǎn)化為藥學(xué)上可接受的鹽，并且可將鹽轉(zhuǎn)化為游離化合物。藥學(xué)上可接受的鹽包括無機(jī)酸(例如鹽酸、氫溴酸和硫酸)的鹽，以及有機(jī)酸(如乙酸、草酸、蘋果酸、甲磺酸、三氟乙酸、苯甲酸、檸檬酸和酒石酸)的鹽。就攜帶游離羧基取代基的本發(fā)明化合物而言，所述鹽包括上述酸加成鹽和鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽和銨鹽。鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽或銨鹽通過用相應(yīng)的金屬堿或氨處理式(I)的游離嘧啶或其酸加成鹽來制備。在生物學(xué)試驗中已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明的化合物是PI3激酶的抑制劑。所述化合物對Ia類PI3激酶的選擇性超過對IB類的選擇性。通常，所述化合物對pllOδ同工型(例如PllOδ)的選擇性超過對pllOγ的選擇性。本發(fā)明的化合物因此可以用作ΡΙ3激酶的抑制劑，尤其Ia類ΡΙ3激酶的抑制劑。因此，本發(fā)明的化合物可以用于治療由與ΡΙ3激酶相關(guān)的異常細(xì)胞生長、功能或行為引起的疾病或病癥。Drees等人在ExpertOpin.Ther.Patents(2004)14(5):703_732中論述了此類疾病和病癥的實例。這些疾病和病癥包括增殖性疾病(如癌癥)、免疫疾病、心血管疾病、病毒感染、炎癥、代謝/內(nèi)分泌障礙和神經(jīng)疾病。代謝/內(nèi)分泌障礙的實例包括糖尿病和肥胖癥?？梢允褂帽景l(fā)明化合物治療的癌癥的實例包括白血病、腦腫瘤、腎癌、胃癌以及皮膚、膀胱、乳腺、子宮、肺、結(jié)腸、前列腺、卵巢和胰腺的癌癥。本發(fā)明的化合物可以用作PI3激酶的抑制劑。因此可以通過包括對其施用如以上定義的本發(fā)明化合物的方法來治療患有由與PI3激酶相關(guān)的異常細(xì)胞生長、功能或行為引起的疾病或病癥(如免疫疾病、癌癥、心血管疾病、病毒感染、炎癥、代謝/內(nèi)分泌障礙和神經(jīng)疾病)的人或動物患者?；颊叩牟r因此可以被改善或減輕。本發(fā)明的化合物可以各種劑型施用，例如以諸如片劑、膠囊、糖包衣或薄膜包衣的片劑、液體溶液或混懸劑的形式口服，或者胃腸外施用(例如肌內(nèi)、靜脈內(nèi)或皮下施用)。因此該化合物可以通過注射或輸注來給藥。劑量取決于各種因素，包括患者的年齡、體重和狀況以及給藥途徑。日劑量可以在寬限內(nèi)變化，并且在每一種具體情況下根據(jù)個體需求而進(jìn)行調(diào)節(jié)。然而，通常，當(dāng)將化合物單獨給予成人時，每一種給藥途徑采用的劑量是0.0001-50mg/kg體重，最通常為0.001-10mg/kg體重，例如0.01-lmg/kg體重?？梢岳缑咳?_5次給予此類劑量。對于靜脈內(nèi)注射，合適的日劑量是0.0001-lmg/kg體重，優(yōu)選0.0001-0.lmg/kg體重。日劑量可以作為單劑量施用或根據(jù)分劑量方案施用。將本發(fā)明的化合物配制，以用作藥物組合物或獸醫(yī)用組合物，該組合物還包含藥學(xué)上或獸醫(yī)上可接受的載體或稀釋劑。該組合物通常按照常規(guī)方法來制備，并且以藥學(xué)上或獸醫(yī)上合適的形式施用?？梢匀魏纬Ｒ?guī)形式施用該化合物，例如如下所示A)口服，例如作為片劑、包衣片劑、糖衣藥丸(dragee)、錠劑、糖錠、水混懸劑或油混懸劑、液體溶液、可分散的粉末或顆粒、乳液、硬膠囊或軟膠囊或糖漿或酏劑。有意口服使用的組合物可以根據(jù)本領(lǐng)域已知用于制備藥物組合物的任何方法來制備，此類組合物可以含有一種或多種選自甜味劑、矯味劑、著色劑和防腐劑的試劑，以便提供藥學(xué)上美觀和可口的制劑。片劑含有與適于制備片劑的無毒的藥學(xué)上可接受的賦形劑混合的活性成分。這些賦形劑可以是例如惰性稀釋劑，例如碳酸鈣、碳酸鈉、乳糖、葡萄糖、蔗糖、纖維素、玉米淀粉、馬鈴薯淀粉、磷酸鈣或磷酸鈉；造粒劑和崩解劑，例如玉米淀粉、海藻酸、海藻酸鹽或淀粉羥乙酸鈉；粘合劑，例如淀粉、明膠或阿拉伯膠；潤滑劑，例如二氧化硅、硬脂酸鎂或硬脂酸鈣、硬脂酸或滑石粉；泡騰混合物；染料、甜味劑、潤濕劑(如卵磷脂)、聚山梨酯或月桂基硫酸鹽(酯)。該片劑可以是未包衣的，或者可以通過已知技術(shù)將它們包衣，以延遲在胃腸道中的崩解和吸附，從而提供更長期的持續(xù)作用。例如，可以使用延時材料如單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。此類制劑可以用已知方式來制備，例如通過混合、造粒、壓片、糖包衣或薄膜包衣的方法。用于口服使用的制劑還可以作為硬明膠膠囊或軟明膠膠囊存在，在硬明膠膠囊中，活性成分與惰性固體稀釋劑(如碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土)混合，在軟明膠膠囊中，活性成分以原樣存在，或者與水或油介質(zhì)(如花生油、液體石蠟或橄欖油)混合。水性混懸劑含有與適于制備水性混懸劑的賦形劑混合的活性物質(zhì)。此類賦形劑是懸浮劑，例如羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、海藻酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮、黃蓍膠和阿拉伯膠；分散或潤濕劑可以是天然存在的磷脂(例如卵磷脂)，或者環(huán)氧烷與脂肪酸的縮合產(chǎn)物(例如聚氧乙烯硬脂酸酯)，或者環(huán)氧乙烷與長鏈脂族醇的縮合產(chǎn)物(例如十七亞乙氧基鯨蠟醇(h印tadecaethyleneoxycetano))，或者環(huán)氧乙烷與衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯的縮合產(chǎn)物(例如聚氧乙烯山梨醇單油酸酯)，或者環(huán)氧乙烷與衍生自脂肪酸和己糖醇酐(hexitolanhydrides)的偏酯的縮合產(chǎn)物(例如聚氧乙烯失水山梨醇單油酸酯)。所述水性混懸劑還可以含有一種或多種防腐劑(例如對羥基苯甲酸乙酯或?qū)αu基苯甲酸正丙酯)、一種或多種著色劑(例如蔗糖或糖精)。可以通過將活性成分懸浮在植物油(如花生油、橄欖油、芝麻油或椰子油)或者礦物油(如液體石蠟)中來配制油性混懸劑。該油性混懸劑可以含有增稠劑，例如蜂蠟，硬石蠟或鯨蠟醇。可以添加甜味劑(如上述那些)和矯味劑，以提供可口的口服制劑。可以通過添加抗氧化劑(如抗壞血酸)來保存這些組合物。適于通過添加水制備水性混懸劑的可分散粉末和顆粒提供與分散劑或潤濕劑、懸浮劑和一種或多種防腐劑混合的活性成分。適合的分散或潤濕劑以及懸浮劑通過以上已經(jīng)提到的那些來舉例說明。還可以存在其他賦形劑，例如甜味劑、矯味劑和著色劑。本發(fā)明的藥物組合物還可以為水包油乳液的形式。油相可以是植物油(例如橄欖油或花生油)或礦物油(例如液體石蠟)或這些的混合物。適合的乳化劑可以是天然存在的樹膠，例如阿拉伯膠或黃蓍膠；天然存在的磷脂，例如大豆卵磷脂；衍生自脂肪酸和己糖醇酐的酯或偏酯，例如失水山梨醇單油酸酯；以及所述偏酯與環(huán)氧乙烷的縮合產(chǎn)物，例如聚氧乙烯失水山梨醇單油酸酯。該乳液還可以含有甜味劑和矯味劑?？梢杂锰鹞秳?例如甘油、山梨醇或蔗糖)來配制糖漿和酏劑。尤其，用于糖尿病患者的糖漿可以僅含有不代謝為葡萄糖或者僅僅極少量代謝為葡萄糖的產(chǎn)品(例如山梨醇)作為載體。此類制劑還可以含有緩和劑、防腐劑、矯味劑和著色劑。B)胃腸外施用，皮下或靜脈內(nèi)或肌內(nèi)或胸骨內(nèi)或通過輸注技術(shù)，以無菌可注射的水性混懸劑或油性混懸劑的形式施用。該混懸劑可以根據(jù)已知技術(shù)使用以上提到的那些適合分散的潤濕劑和懸浮劑來配制。無菌可注射的制劑還可以是在無毒的胃腸外可接受(paternally-acceptable)的稀釋劑或溶劑中的無菌可注射的溶液或混懸劑，例如作為在1，3-丁二醇中的溶液?？梢允褂玫目山邮艿馁x形劑和溶劑是水、林格氏溶液和等滲氯化鈉溶液。另外，無菌的不揮發(fā)性油通常用作溶劑或懸浮介質(zhì)。為此目的，可以使用任何溫和的不揮發(fā)性油，包括合成的甘油一酯或甘油二酯。另外，脂肪酸(如油酸)可以用于制備可注射劑。C)通過吸入，以用于噴霧器的氣溶膠或溶液的形式施用。D)經(jīng)直腸，以通過將藥物與適合的非刺激性賦形劑混合所制備的栓劑的形式施用，所述賦形劑在常溫下為固體，但在直腸溫度下為液體，因此在直腸中熔融，釋放藥物。此類物質(zhì)是可可脂和聚乙二醇。E)局部施用，以霜劑、軟膏劑、膠凍劑、洗眼劑、溶液或混懸劑的形式。以下通過實施例來進(jìn)一步說明本發(fā)明。實施例一般合成程序以下一般方案1-3在參考實施例中作為以下例子提及。方案1<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>(iii)條件(i)H2S04，21小時。(ii)二噁烷，DMF-DMA，80°C，24小時，90°C，16小時。(ill)MeOH-THF雷尼鎳(Raneynickel)，NH2NH2.H2O,RT,40分鐘。(iv)DMSO,KOAc，Pd(dppf)2C1280°C。方案2<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>條件(i)DMF，TFAA，0°C。(ii)10%aqNaOH，100°C，1小時。(iii)MeOH，H2SO4,65°C，18小時。(iv)Tl(0C0CF3)3，TFA，RT，2小時。(ν)H2O,ΚΙ,RT0(vi)Me0H,40%aqNaOH,65°C，2小時。(vii)頻哪醇硼烷，Et3N,二噁烷，Pd(OAc)2，雙(環(huán)己基)膦基-2-聯(lián)苯，80°C，30分鐘。方案3<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>條件⑴嗎啉，DIPEA，二噁烷，0°C—RT，24小時。(ii)3_(2_氨基乙基)-吡啶，DIPEA，MeOH,65°C,48小時。(iii)硼酸酯，PdCl2(PCy3)2,K3PO4,二噁烷，微波125°C,30-90分鐘。方案4<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>條件(COCl)2,DCM，2小時RT。(ii)NH3-H2O,3天，RT。(iii)P0Cl3，甲苯，111°C，45分鐘。(iv)二噁烷，Pd(OAc)2,Et3N,800C5小時，然后RT。方案5<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>條件(i)DCM_吡啶，0°C，TFAA，2小時，RT。(ii)過氧化苯甲酰，CC14，80°C，照射，Br2,16小時。(iii)甲苯，PPh3,60°C，2小時，然后DMF，16小時，回流。(iv)DMSO，KOAc，Pd(dppf)2C12，80°C。一般實驗細(xì)節(jié)NMR波譜在具有400MHz下操作的5mm逆向檢測三共振探頭(inversedetectiontripleresonanceprobe)^VarianUnityInova400400MHzW5mm逆向檢測三共振TXI探頭的BrukerAvanceDRX400光譜儀上，或者在具有400MHz下操作(用于1H)的5mm1IV13C雙自動調(diào)諧探頭的BrukerAvanceDPX400光譜儀，或者在具有300MHz下操作的標(biāo)準(zhǔn)5mm雙頻探頭的BrukerAvanceDPX300光譜儀上獲得NMR譜。在303K,位移按相對于四甲基硅烷的ppm給出。通過柱色譜純化通過柱色譜純化的化合物使用硅膠或ls0lute柱或Redisep柱純化，用從100-0到0-100%的環(huán)己烷/EtOAc的梯度洗脫，或者用從100-0到0-100%戊烷/EtOAc的梯度洗脫，或者用從100-0到70-30%DCM/MeOH的梯度洗脫(添加或不添加0.1%NH3)。‘硅膠，是指色譜用硅膠，0.035-0.070mm(220-440目)(例如Fluka硅膠60)，以及施加高達(dá)IOp.s.i的氮氣壓力來加速柱洗脫。在使用薄層色譜(TLC)時，它是指使用板(通常為鋁箔板上的3X6cm硅膠)和熒光指示器(254nm)(例如Fluka60778)的硅膠TLC。通過制備HPLC純化通過制備HPLC純化的化合物使用條件A或條件B純化條件A=WatersXBridgePrep苯基柱(150X9mm內(nèi)徑的柱，5μm粒徑，PDA/MS檢測，流速21.25ml/min)，用含有0.1%二甲基乙胺的95-5%到5-95%水/乙腈的梯度洗脫；條件B:C18-反相柱(100X22.5mm內(nèi)徑的Genesis柱，7μm粒徑，在230或254nm處UV檢測，流速5_15mL/min)，用含有0.TFA的100-0%到0-100%水/乙腈或水/MeOH的梯度洗脫。當(dāng)使用條件B時，通過在EtOAc和碳酸氫鈉飽和溶液之間分配來釋放游離堿。將有機(jī)層干燥(MgSO4)，并真空濃縮。或者，通過流經(jīng)IsoluteSCX-2柱(用NH3/甲醇洗脫)來釋放游離堿。實驗部分中所使用的縮寫Aq.=7jC溶液(aqueous)BOC=叔丁氧羰基bs=寬單峰(NMR)Cs2CO3=碳酸銫d=雙峰(WR)DCM=二氯甲烷DIPEA=二異丙基乙胺DMA=二甲基乙酰胺DMAP=二甲基氨基吡啶DME=二甲氧基乙烷DMF=二甲基甲酰胺DMP=DMSO=二甲亞砜eq.=當(dāng)量EtOAc=乙酸乙酯EtOH=乙醇h=小時HATU=六氟磷酸0-(7-氮雜苯并三唑基)-N，N，N，，N，-四甲基脲鐺HCl=鹽酸H2O=7jCHPLC=高壓液相色譜IMS=工業(yè)用甲醇變性酒精(industrialmethylatedspirit)iPrOH=異丙醇LCMS=液相色譜質(zhì)譜M=摩爾m=多重峰(NMR)MeOH=甲醇Mg=毫克MgSO4=硫酸鎂min=分鐘mL=毫升Na2CO3=碳酸鈉NaHCO3=碳酸氫鈉NaOH=氫氧化鈉Na2SO4=硫酸鈉NMR=核磁共振q=四重峰(NMR)Rt=保留時間RT=室溫Sat=飽和t=三重峰(NMR)TFA=三氟乙酸THF=四氫呋喃TLC=薄層色譜參考實施例1硼酸酯的形成如下制備以上方案1的最終步驟的硼酸酯產(chǎn)物。向鹵化物(leq.)和雙(頻哪醇合)二硼(L3eq·)在DMSO中的溶液中添加KOAc(3eq.)和[1，1，_雙(二苯基膦)二茂鐵]-二氯鈀(0.05eq.)。將該混合物在90°C下加熱，直到反應(yīng)完成。將該反應(yīng)混合物在EtOAc^PH2O之間分配。有機(jī)層依次用H2O和鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，蒸發(fā)至干。然后通過柱色譜純化所得殘留物。參考實施例2:4~N,N-三甲基_3_硝基-苯磺酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>在0°C下，經(jīng)30分鐘向二甲胺的吐0溶液(40%w/w，15.0mL，12(kimol)中添加4_甲基-3-硝基-苯磺酰氯(9.42g，40mmol)的DCM(60mL)溶液。將所得混合物在0°C下攪拌30分鐘，之后允許溫?zé)嶂潦覝夭嚢柽^夜。該反應(yīng)混合物用H2O(IOOmL)和DCM(40mL)稀釋，分離各層。有機(jī)層接連用水、HCl(aq.，0.1M)和鹽水洗滌，之后用Na2SO4干燥，蒸發(fā)至干，獲得淺黃色固體狀的標(biāo)題化合物(9.13g,94%)。[Μ+Η]+244.9參考實施例33~溴-4-Ν,N-三甲基_5_硝基-苯磺酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>向4-Ν，N-三甲基-3-硝基-苯磺酰胺(8.57g，34.7mmol)的濃硫酸(80mL)溶液中添加1，3-二溴-[1，3，5]三嗪烷(triazinane)-2，4，6-三酮(5.97g，20.8mmol)，將該橙色反應(yīng)混合物在RT下攪拌16小時。添加另外2g的1，3-二溴-[1，3，5]三嗪烷-2，4，6-三酮，并繼續(xù)攪拌5小時。然后將該反應(yīng)混合物傾在冰水上，并攪拌15分鐘。將所得乳狀/白色固體過濾，用H2O洗滌，然后溶于EtOAc中。有機(jī)層用Na2SO4干燥，蒸發(fā)至干，獲得白色固體狀的標(biāo)題化合物(10.41g,93%)。[M+H]+323.1(79Br)325.0(81Br)參考實施例41~溴-5-甲磺?；?2-甲基硝基-苯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>使用4-甲磺酰基-1-甲基-2-硝基-苯代替4-Ν，N-三甲基_3_硝基-苯磺酰胺，按照用于制備3-溴-4-Ν，Ν-三甲基-5-硝基-苯磺酰胺的方法制備。獲得白色固體狀的標(biāo)題化合物(17.0g，85%)。[M+H]+294.1(79Br)296.0(81Br)參考實施例51-溴-5-氟-2-甲基-3-硝基-苯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>使用4-氟-1-甲基-2-硝基-苯代替4-N，N-三甲基_3_硝基-苯磺酰胺，按照用于制備3-溴-4-N，N-三甲基-5-硝基-苯磺酰胺的方法制備。獲得黃色固體狀的標(biāo)題化合物(68.Og,79%)。NMRδH(300MHz，CDCl3)2·59(s，3H)，7·50(dd，J=2.8,7.6,1Η)禾口7.58(dd，J=2.9,7.4，1H)。參考實施例64~溴-IH-吲哚-6-磺酸二甲基酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>向3-溴-4-N，N-三甲基-5-硝基-苯磺酰胺(9.15g，28.3mmol)的二噁烷(60mL)溶液中添加DMF-DMA(11.3mL，84.9mmol)。將該深紅色的反應(yīng)混合物在80°C下加熱24小時，隨后在90°C下加熱16小時。將該混合物冷卻到RT，濃縮至50%的體積，傾入水中，并萃取入EtOAc中。分離有機(jī)層，先后用水和鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，蒸發(fā)至干，獲得紅色固體狀的3-溴-4-(2-二甲基氨基-乙烯基)-N，N-二甲基-5-硝基-苯磺酰胺(10.4g，91%)。在0°C下，向該酰胺(10.4g，25.7mmol)和雷尼鎳(Raney-nickel)(在水中的懸浮液，20mL)在MeOHTHF(1l，200mL)中的懸浮液中添加胼一水合物(1.9mL，38.6mmol)，將該混合物在RT下攪拌40分鐘。然后使該反應(yīng)混合物過濾通過硅藻土，濾餅用EtOAc和水洗滌。分離水層，然后用EtOAc萃取。合并的有機(jī)層先后用水和鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，然后蒸發(fā)至干。所得粉紅色固體通過柱色譜純化，然后從iPrOH和EtOH中重結(jié)晶，獲得白色固體狀的標(biāo)題化合物(3.5g,41%)。NMRδH(400MHz,CDCl3)2·72(s，6H)，6·70(m，1H)，7·49(明顯(apparent)t，J=2.7，1H)，7·68(d,J=1·1，1Η)，7·94(m,1Η)和9.04(bs,1Η)。參考實施例74~溴-6-甲磺?；?IH-吲哚<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>使用1-溴-5-甲磺?；?2-甲基-3-硝基-苯代替3-溴_4_N，N-三甲基_5_硝基_苯磺酰胺，按照用于制備4-溴-IH-吲哚-6-磺酸二甲基酰胺的方法制備。獲得白色固體狀的標(biāo)題化合物(1.Sg,76%)。NMRδh(300MHz,CDCl3)3.11(s,3H),6.70(m,1H),7.52(dd,J=2.5,3.0,1Η),7.81(d，J=1.5，1Η)，8.10(dd,J=1·0，1·5，1Η)和9.34(bs,1H)。參考實施例84~溴-6-氟-IH-吲哚<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>使用1-溴-5-氟-2-甲基-3-硝基-苯代替3-溴-4_N，N_三甲基_5_硝基-苯磺酰胺，按照用于制備4-溴-IH-吲哚-6-磺酸二甲基酰胺的方法制備。獲得白色固體狀的標(biāo)題化合物(6.06g，33%)。NMRδH(300MHz,CDCl3)6.57(明顯t，J=2·7，1H)，7·04(dd，J=2.1,9.1，1H)，7.12(dd,J=2·1，9·1，1H)，7·20-7.25(m,1H)和8.25(s,1H)。參考實施例9:4-(4,4,5,5-四甲基-「1,3,21二氧雜環(huán)戊硼烷基)-IH-吲哚-6-羧酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>用30%過氧化氫水溶液(2.ImLA.95mmol)和IM氫氧化鈉水溶液(5mL)處理4-溴-IH-吲哚-6-腈(lg,4.50mmol)的甲醇(IOmL)溶液，然后在40°C下加熱1小時。將該反應(yīng)混合物冷卻，用水處理，在冰浴中冷卻。通過過濾收集所得沉淀，用水洗滌，在真空中干燥，獲得4-溴-IH-吲哚-6-羧酰胺(1.05g，97%)，通過一般方法(方案1)將其轉(zhuǎn)化為標(biāo)題硼酸酯(0.80g,67%)0匪RδH(300MHz,DMS0_d6)1.35(s，12H),6.78(m,1H)，7.10(s，1H)，7.51-7.54(m,1H),7.94-7.97(m，2H)，8.06(s,1H)禾Π11.40(bs,1H)。參考實施例105~氟-4-(4,4,5,5-四甲基-「1,3,21二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)-IH-Π引晚<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>在0°C下，用三氟乙酸酐(6.ImL,42.6mmol)處理5_氟吲哚(5g,37.Ommol)的DMF(40mL)溶液。在30分鐘后，將該反應(yīng)液傾入水中，通過過濾收集所得沉淀，用水洗滌，然后真空干燥。然后將固體溶于10%NaOH水溶液(200mL)，在回流下加熱1小時。然后將該反應(yīng)混合物冷卻，用二氯甲烷洗滌，用HCl水溶液酸化。通過過濾收集所得白色沉淀，用水洗滌，溶解在二氯甲烷中，用水洗滌，干燥(MgSO4),真空蒸發(fā)。將所得物質(zhì)(5g，75%)溶于甲醇(SOmL)中，用濃硫酸(2mL)處理，然后在回流下加熱過夜。將反應(yīng)液冷卻，收集所得沉淀，用水洗滌，真空蒸發(fā)，獲得作為桃紅色固體的5-氟-IH-吲哚-3-羧酸甲酯(4.5g，83%)。在室溫下，將三(三氟乙酸)鉈(8.45g，15.6mmol)的TFA(35mL)溶液添加到5-氟-IH-吲哚-3-羧酸甲酯(2g，10.4mmol)的TFA(IOmL)溶液中，并攪拌2小時。將該反應(yīng)混合物真空蒸發(fā)，將所得殘留物懸浮于水(25mL)中，然后用碘化鉀(5.2g，31.3mm0l)的水(50mL)溶液處理。用二氯甲烷(IOOmL)和甲醇(5mL)處理該反應(yīng)混合物，通過過濾通過硅藻土來除去所得沉淀。分離有機(jī)層，依次用硫代硫酸鈉溶液和鹽水洗滌，然后干燥(MgSO4),真空蒸發(fā)。將所得物質(zhì)溶于甲醇(60mL)中，用40%NaOH水溶液(60mL)處理，然后回流2小時。將該反應(yīng)混合物冷卻，用DCM/MeOH(比率955)萃取，干燥(MgSO4)，過濾，真空蒸發(fā)，獲得粗固體。通過柱色譜純化，獲得淺棕色固體狀的5-氟-4-碘-IH-吲哚(1.05g,39%)。NMRδH(300MHz，CDCl3)6.49-6.52(m，lH)，6.95(明顯dt，J=0·4，8·6，1Η)，7.26-7.33(m,2H)和8.35(s,1H)。將5-氟-4-碘-IH-吲哚(261mg，1.Ommo1)的二噁烷(ImL)溶液用三乙胺(0.2mL，L4mmol)、乙酸鈀(4.5mg,0.02mmol)和雙(環(huán)己基)膦基-2-聯(lián)苯(28mg，0.08mmol)處理，然后加熱到80°C。經(jīng)由注射器添加頻哪醇硼烷的溶液(1MTHF溶液，2.66mL,2.66mmol)。30分鐘之后，將該反應(yīng)混合物冷卻，然后用水(IOmL)和DCM(IOmL)稀釋。使所得混合物通過相分離柱，將二氯甲烷層真空蒸發(fā)，獲得標(biāo)題化合物，其未經(jīng)純化而使用。參考實施例11(6-氯-2-嗎啉-4-基-嘧啶基)-(2~吡啶基-乙基)-胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>在5°C下，經(jīng)5分鐘向2，4，6_三氯嘧啶(IOml；87mmol)禾口DIPEA(16mL;92mmol)在二噁烷(60mL)中的攪拌溶液中添加嗎啉(8ml；91mmol)(在添加過程中白色固體分離)。在攪拌該反應(yīng)混合物的同時，使之溫?zé)岬绞覝剡^夜(16小時)。真空脫除揮發(fā)物，將所得殘留物溶解(CH2Cl2),蒸發(fā)到二氧化硅上，通過快速色譜純化(9010到5050汽油(petrol)/EtOAc作為洗脫劑)，獲得區(qū)域異構(gòu)體產(chǎn)物4_(4，6_二氯-嘧啶-2-基)-嗎啉(2.46g；12%)和4-(2，6_二氯-嘧啶-4-基)-嗎啉(9.72g；48%)將4-(4，6-二氯-嘧唆-2-基)-嗎啉(0.50g；2.13mmol)、DIPEA(408μL；2.34mmol)和3_(2_氨基乙基)吡啶(290mg；2.37mmol)在無水甲醇(IOmL)中的攪拌溶液在65-70°C下加熱48小時。將該反應(yīng)混合物在水/CH2Cl2之間分配，將有機(jī)層干燥，濃縮，通過快速色譜純化(955到8515CH2Cl2/Me0H作為洗脫劑)，獲得白色固體狀的標(biāo)題化合物(0.51g;75%)0δh(400MHz,CDCl3)2.94(t,J=6.8,2H),3.58-3.62(m,2H),3.74-3.78(m,8Η)，4.69(brs，1Η)，5·71(s，1Η)，7.26-7.28(m,1H)，7.53(d,J=8.0，1H)，8.50(s,1H)，8.52-8.53(m,1H)。參考實施例12:4-(4,4,5,5-四甲基-「1,3,21二氧雜環(huán)戊硼烷基)-IH-吲哚-6-腈<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>使用方案1的一般方法來制備。標(biāo)題化合物作為灰白色固體獲得。δH(400MHz,CDCl3)1.40(s,12H)，7·12(m,1H)，7·46(t,J=2·9，1Η)，7·8(t，J=1.1，1Η)，7.87(d,J=1.3，1Η)，8.42(brs,1Η)。參考實施例13:4-(4,4,5,5-四甲基「1,3,21二氧雜環(huán)戊硼烷基)_1Η_吲哚-6-磺酸二甲基酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>使用方案1的一般方法來制備。標(biāo)題化合物作為白色固體獲得(1.85g,46%)。[M+H]+350.2(iciB)351.2(11B)參考實施例14:4-(4,4,5,5-四甲基-「1,3,21二氧雜環(huán)戊硼烷基)三氟甲基-IH-吲哚<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>使用方案1的一般方法來制備。標(biāo)題化合物作為淺黃色固體獲得(1.37g,92%)。[M+H]+311.2(10B)312.2(11B)參考實施例156~甲磺?；?4-(4,4,5,5-四甲基-「1,3,21二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)-IH-Π引晚<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>使用方案1的一般方法來制備。標(biāo)題化合物作為淺黃色固體獲得(2.4g,51%)。NMRδH(300MHz,DMS0_d6)1·36(s，12H)，3·18(s，3H)，6·87(m，1H)，7·73(明顯t，J=2.5，1H)，7·85(d,J=1·5，1Η)，8·07(dd,J=1.0,1.5，1Η)和11.73(bs,1Η)。參考實施例166~氟-4-(4,4,5,5-四甲基-「1,3,21二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)-IH-Π引晚<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>使用方案1的一般方法來制備。標(biāo)題化合物作為白色固體獲得(4.6g,61%)。NMRδh(300MHz,CDCl3)1.39(s,12H)，7.02(m,1H)，7.14-7.19(m,1H)，7.20-7.26(m,1H)，7.38(dd,J=2.4，9.9，1H)和8.16(s,1H)。參考實施例174-溴-IH-吲哚羧酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula>將草酰氯(0.9mL,IOmmol)添加到4_溴_1Η_吲哚_2_羧酸(2.Ig,8.8_ο1)的DCM懸浮液中，并將該混合物攪拌2小時。將所形成的溶液滴加到氨(37%，50mL)和冰(50mL)的攪拌混合物中。使所得混合物靜置3天。將該混合物過濾，濾液用EtOAc萃取。將過濾獲得的固體溶于EtOAc中，將有機(jī)溶液合并，干燥(MgSO4),然后蒸發(fā)，獲得棕色固體狀的標(biāo)題化合物(2.lg,100%)0NMRδH(400MHz,CD3OD)7.ll(dd，J=7.5,8.3,1H),7.16(d，J=0.9，1H)，7.25(dd,J=O.78,7.54，1H)和7.43(d，J=8.3，1H)。參考實施例184~溴-IH-吲哚_2_腈<formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula>將三氯氧化磷(1.9mL,20mmol)加入到4_溴-IH-吲哚-2-羧酰胺(1.32g，5.5mmol)的甲苯(IOmL)懸浮液中，并將該混合物在回流下攪拌45分鐘。一經(jīng)冷卻，將該混合物傾入Na2CO3水溶液(飽和，50mL)中，攪拌該混合物，直到泡騰平息。分離各層，水相用EtOAc萃取，將合并的有機(jī)層干燥(MgSO4),蒸發(fā)至干。通過柱色譜純化粗物質(zhì)，獲得固體狀的標(biāo)題化合物(1.00g，82%)。匪RδH(400MHz,CDCl3)7.22-7.28(m,2H)，7.35-7.40(m,2H)和8.79(s,1H)。參考實施例194~溴-2-三氟甲基-IH-吲哚<formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula>將2-甲基-3-溴-苯胺(6.05g,37mmol)在吡啶(8mL)和DCM(150mL)中的溶液冷卻至0°C，用三氟乙酸酐(11.5mL，81.4mm0l)逐滴處理。將該反應(yīng)混合物在RT下攪拌2小時，然后用氯化銨的水溶液猝滅。有機(jī)層用MgSO4干燥，蒸發(fā)至干，獲得灰白色固體狀的N-(3-溴-2-甲基-苯基)-2，2，2-三氟-乙酰胺，其未經(jīng)進(jìn)一步純化而使用(IOg)。匪RδH(400MHz,CDCl3)2.38(s，3H)，7.14(明顯t，J=8·0，1H)，7·53(d，J=8.0，1H)，7.66(d，J=8.0，1H)和7.75(bs,1H)。將N-(3-溴-2-甲基-苯基)_2，2，2-三氟-乙酰胺(2.Ig,7.4mmol)和過氧化苯甲酰(IOOmg)在四氯化碳(50mL)中的溶液在照射下(150W鎢燈)加熱到回流。然后，將溴(0.55mL,10.4mmol)的四氯化碳(3mL)溶液滴加到回流溶液中，并繼續(xù)加熱16小時。將該反應(yīng)混合物冷卻到RT，用DCM稀釋。有機(jī)層用硫代硫酸鈉洗滌，蒸發(fā)至干，獲得作為棕色殘留物的N-(3-溴-2-溴甲基-苯基)-2，2，2-三氟-乙酰胺，其未經(jīng)純化而使用(2.9g)。NMRδH(400MHz,CDCl3)4.71(s,2H),7.30(明顯t，J=8.0，1H)，7.55(d，J=8.0，1H)，7.82(d，J=8·0，1Η)和8.79(bs,1Η)。用三苯基膦(2.3g，8.7mmol)處理N-(3_溴_2_溴甲基-苯基)_2，2，2_三氟-乙酰胺(2.9g)的甲苯(40mL)溶液。將該溶液在60°C下攪拌2小時，然后冷卻至0°C。通過過濾收集沉淀的米黃色固體，用二乙醚洗滌，然后溶于DMF(60mL)中，并在氮氣下加熱至回流，保持16小時。將該反應(yīng)混合物蒸發(fā)至干，然后在EtOAc和飽和碳酸鈉溶液之間分配。分離有機(jī)層，干燥(MgSO4),通過柱色譜純化，獲得黃色固體狀的標(biāo)題化合物(1.55g，84%)。匪RSh(400MHz，CDCl3)7.00(s，1H)，7.19(明顯t，J=7.9，1H)，7.36—7.41(m，2H)和8.53(bs,1H)。參考實施例20:4_(4,4,5,5-四甲基「1,3,21二氧雜環(huán)戊硼烷基)三氟甲基-IH-Π引卩朵<formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula>使用參考實施例1的一般方法來制備。標(biāo)題化合物作為白色固體獲得(1.55g，55%)。匪RSh(400MHz，CDC13)1.40(s，12H)，7·33(dd，J=7·0，8·3，1H)，7·42(s，1H)，7.53(d，J=8.3，1H)，7.70(d，J=7.0，1H)和8.37(bs,1H)。參考實施例21:4-(4,4,5,5-四甲基「1,3,21二氧雜環(huán)戊硼烷基)_1Η_吲哚-2-腈<formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula>在80°C下，將4，4，5，5_四甲基-[1，3，2]_二氧雜環(huán)戊硼烷(2.ImL,14.5mmol)滴加到4-溴-IH-吲哚-2-腈(1.27g，5.8mmol)、乙酸鈀(33mg，0.145mmol)、三乙胺(1.2ImL,8.7mmol)和2-(二環(huán)己基膦基)聯(lián)苯(203mg，0.58mmol)在二噁烷中的混合物中。將該反應(yīng)混合物在80°C下攪拌5小時，然后允許在RT下靜置過夜。該反應(yīng)混合物用DCM稀釋，用水洗滌，然后分離有機(jī)層，干燥(MgSO4),然后真空濃縮。所得的粗物質(zhì)通過柱色譜純化，獲得棕色固體狀的標(biāo)題化合物(1.02g,66%)。NMRδH(400MHz,CDCl3)1·40(s，12H)，7·36-7.42(m，1H)，7·51(明顯dt，J=1.0,8·3，1H)，7·67'-7.7'4(m，2Η)和8·51(s，1Η)。實施例1「6-(6-氟-IH-吲哚_4_基)嗎啉_4_基-嘧啶基1-(2~吡啶-3-某-乙某)-胺將(6-氯-2-嗎啉-4-基-嘧啶-4-基)-(2-吡啶_3_基-乙基)-胺(88mg，0.28mmol)、1M碳酸鈉水溶液(0.82mL，3eq.)、吲哚硼酸酯(129mg,1.8eq.)和二氯雙(三苯基膦)鈀(II)(10mg,0.05eq.)在乙腈(3mL)中的混合物在微波反應(yīng)器中于140°C加熱50分鐘。將該混合物在水和二氯甲烷之間分配，合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，分離并干燥(MgS04)。粗產(chǎn)物通過柱色譜純化，獲得白色固體狀的所需化合物(20mg)。δH(400MHz，CDCl3)3.00(t，J=6·8，2H)，3·71(q，J=6·8，2H)，3·81—3.83(m，4H),3.89-3.92(m,4H),4.72(brs，1Η)，6·21(s，1Η)，7·04(s，1Η)，7·15(d，J=8·8，1H)，7.38(dd,J=10.6和2.2，1H)，7.58(d，J=8.0，1H)，8.26(brs，1H)，8.53-8.55(m,2H)。[M+H]+419.2實施例24-「2-嗎啉土基-6-(2~吡啶_3_基二乙基氨基)二嘧啶土基]-IH-吲哚-6-磺酸二甲基酰胺使用對于[6-(6-氟-IH-吲哚_4_基)_2_嗎啉_4_基-嘧啶_4_基]-(2_吡啶-3-基-乙基)_胺所述的方法制備，獲得白色固體狀的標(biāo)題化合物(0.024g)。δH(400MHz,CDCl3)2.74(s，6H)，3·00(m，2H)，3.74(m，2H)，3·82(m，2H)，3·90(m,4H)，4·77(brs,1Η)，6·21(s,1Η)，7·22(m,1Η)，7·30(m,1Η)，7·51(m,1Η)，7·60(m,1Η)，7.89(m,1Η)，7.95(s,1Η)，8.54(m,2Η)，8.69(brs，1H)。[Μ+Η]+508·2。實施例3「6-(5-氟-IH-吲哚基)嗎啉基-嘧啶基1-(2~吡口定-3-某_乙某)-fl安使用對于[6-(6-氟-IH-吲哚-4-基)_2_嗎啉_4_基-嘧啶_4_基]-(2-口比啶-3-基-乙基)_胺所述的方法制備，獲得白色固體(17mg)。δη(400MHz，CDCl3)2·89(t，J=6·8，2Η)，3.59(q，J=6·8，2H)，3.70-3.73(m,4H)，3.77-3.79(m,4H),4.61(brs,1H)，6.13(d,J=2.8,1H)，6.90-6.95(m,2H)，7.16-7.21(m,2H)，7.26(dd,J=8.8和4.0，1H)，7.48(d，J=7.6，1H)，8.12(brs，1H)，8.42-8.45(m,2H)。[M+H]+419。實施例44-Γ2-嗎啉-4-基(2~吡啶基-乙基氨基)~嘧啶基1-IH-吲哚-6-腈使用對于[6-(6-氟-IH-吲哚_4_基)_2_嗎啉_4_基-嘧啶_4_基]-(2_吡啶-3-基-乙基)-胺所述的方法制備，獲得灰白色固體(47mg)。δH(400MHz,CDCl3)3.00(t,J=6.8,2H),3.73(q,J=6.8，2H)，3.81—3.83(m，4H)，3.89-3.91(m，4H)，4.77(brs,1H)，6.18(s，1H)，7.15(s，1H)，7.28-7.30(m,1H)，7.49-7.51(m,1H)，7.59(d,J=7·6，1H)，7.78(s,1H)，7.81(s，1H)，8.53-8.55(m,2H)，8.61(brs，lH)。[M+H]+426。實施例5Γ6-(6-甲磺?；?IH-吲哚基)~2~嗎啉基-嘧啶基1-(2~吡啶-3-基-乙基)-胺使用對于[6-(6-氟-IH-吲哚_4_基)_2_嗎啉_4_基-嘧啶_4_基]-(2_吡啶-3-基-乙基)_胺所述的方法制備，獲得白色固體(17mg)。δΗ(400ΜΗζ,CDCl3)3.00(t,J=6.8,2H),3.12(s,3H),3.73(q,J=6.8,2H)，3.81-3.83(m，4H)，3.88-3.90(m，4H)，4.75(brs,1H)，6.22(s，1H)，7.02(s，1H)，7.26-7.28(m,1H)，7·54-7.55(m,1H)，7·59(d,J=7·2，1Η)，8·05(s，1Η)，8·11(s,1Η)，8.53-8.55(m,2H)，8.65(brs，1H)。[M+H]+479。實施例64-「2-嗎啉土基-6-(2~吡啶_3_基二乙基氨基)二嘧啶土基]-IH-吲哚-6-羧酰胺使用對于[6-(6-氟-IH-吲哚_4_基)_2_嗎啉_4_基-嘧啶_4_基]-(2_吡啶-3-基-乙基)-胺所述的方法制備，獲得灰白色固體(14mg)。δH(400MHz，955CDCl3/Me0D)2.93(t，J=6.8，2H)，3.33(s，2H)，3.64(t，J=6.8，2H)，3.76-3.78(m,4H)，3.80-3.82(m,4H)，6·21(s，1H)，6.98(s,1H)，7.23-7.28(m,1H)，7.38-7.39(m,1H)，7.58(d,J=7.6,1H)，7.85(s,1H)，7.97(s,1H)，8.37-8.38(m,1H)，8.41(s，lH)。[M+H]+444。實施例7Γ6-(2-三氟甲基-IH-吲哚基)~2~嗎啉基-嘧啶基1-(2~吡口定-3-某-乙某)使用對于[6-(6-氟-IH-吲哚_4_基)_2_嗎啉_4_基-嘧啶_4_基]-(2_吡啶-3-基-乙基)-胺所述的方法制備，獲得淺黃色固體(28mg)。δH(400MHz,CDCl3)2.99(m,3H)；3.50(m,2H)；3.82(4H,m)；3.91(4H,m)；4.73(brs,1H)；6.16(s,1H)；7.26(m,1H)；7.40(m,1H)；7.49(m,2H)；7.58(m,2H)；8.52-8.55(m,3H)。[M+H]+469。實施例8Γ6-(2-氰基-IH-吲哚土基)嗎啉土基二嘧啶基1-(2~吡啶-3-基-乙基)-胺使用對于[6-(6-氟-IH-吲哚-4-基)_2_嗎啉_4_基-嘧啶_4_基]-(2_口比啶-3-基-乙基)-胺所述的方法制備，獲得灰白色固體(24mg)。δh(400MHz,CDCl3)3.00(m,2H)；3.74(m,2H)；3.83(m,4H)；3.89(m,4H)；4.77(brs,1H)；6.15(s,1H)；7.31(m,1H)；7.46(m,2H)；7.59(m,2H)；8.55(m,2H)；9.02(brs,1H)。[M+H]+426。實施例9生物學(xué)試驗對如前面的實施例中所述制備的本發(fā)明化合物進(jìn)行以下系列生物學(xué)試驗(i)PI3K生物化學(xué)篩選在1μM的濃度下使用純化的重組酶和ATP在放射分析中測定ΡΙ3Κ的化合物抑制。將所有化合物在100%DMSO中系列稀釋。將激酶反應(yīng)物在室溫下孵育1小時，然后通過添加PBS來終止反應(yīng)。隨后使用S形劑量反應(yīng)曲線擬合(可變斜率)來測定IC5tl值。所試驗的全部化合物具有50μM或更低的對抗(against)PI3K的IC5(1。通常，對抗PI3K的IC5tl是5-500nM。(ii)細(xì)胞增殖抑制將細(xì)胞以最佳密度接種到96孔板中，在試驗化合物的存在下孵育4天。隨后將AlamarBlue添加到分析培養(yǎng)基中，將細(xì)胞孵育6小時，然后在544nm激發(fā)、590nm發(fā)射處讀數(shù)。使用S形劑量反應(yīng)曲線擬合來計算EC5tl值。所試驗的全部化合物在所使用的細(xì)胞系范圍內(nèi)具有50μM或更低的EC5tl。實施例10片劑組合物如下所示制備每片重0.15g且含有25mg本發(fā)明化合物的片劑用于10000片的組成本發(fā)明的化合物(250g)乳糖(800g)玉米淀粉(415g)滑石粉(3Og)硬脂酸鎂(5g)將本發(fā)明的化合物、乳糖和一半的玉米淀粉混合。然后迫使該混合物通過篩目大小為0.5mm的篩。將玉米淀粉(IOg)懸浮于溫水(90ml)中。所得糊料用于將該粉末制粒。將顆粒干燥，在篩目大小為1.4mm的篩上破碎成小碎片。添加剩余量的淀粉、滑石和硬脂酸鎂，小心地混合，加工成片劑。實施例11可灃射制劑本發(fā)明的化合物200mgpH的0.IM鹽酸溶液或0.IM氫氧化鈉溶液足量至pH4.0-7.0無菌水足量至IOml將本發(fā)明化合物溶于大部分水(35-40°C)中，視需要用鹽酸或氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH至4.0-7.0。然后將該批料用水補足體積(makeuptovolume)，經(jīng)無菌微孔過濾器過濾到無菌的IOml琥珀色玻璃管形瓶(型號1)中，用無菌封閉物(closure)和頂封(overseals)密封。實施例12肌內(nèi)注射制劑本發(fā)明的化合物200mg芐醇0.IOg四氫呋喃聚乙二醇醚(Glycofurol)751.45g注射用水足量至3.OOml將本發(fā)明的化合物溶于四氫呋喃聚乙二醇醚中。然后添加并溶解芐醇，添加水至3ml。然后通過無菌微孔過濾器過濾該混合物，密封于無菌的3ml玻璃管形瓶(型號1)中。實施例13糖漿制劑本發(fā)明的化合物250mg山梨醇溶液1.50g甘油2.OOg苯甲酸鈉0.005g矯味劑0.0125ml純化水足量至5.OOml將本發(fā)明的化合物溶于甘油和大部分純化水的混合物中。然后將苯甲酸鈉水溶液加入到該溶液中，隨后添加山梨醇溶液，最后添加矯味劑。用純化水補足體積，并充分混合。權(quán)利要求式(I)的嘧啶化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽其中R1是基團(tuán)-NR-(CHR)m-X；R2是取代的吲哚基；R是H或C1-C6烷基；m是1、2、3或4；以及X是吡啶基環(huán)。F2008800191317C00011.tif2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述嘧啶具有式(la)的結(jié)構(gòu)Hla其中R2和X如權(quán)利要求1中所定義。3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的化合物，其中R2是在5位被鹵素取代或在6位被鹵素、CN、CF3、-C0NH2、-S02NMe2或_S02Me取代的吲哚_4_基。4.化合物，其選自[6-(6-氟-1H-吲哚-4-基)-2-嗎啉-4-基-嘧啶-4-基]-(2-吡啶-3-基-乙基)_胺;4-[2-嗎啉-4-基-6-(2-吡啶-3-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-吲哚-6-磺酸二甲基酰胺；[6-(5-氟-1H-吲哚-4-基)-2-嗎啉-4-基-嘧啶-4-基]-(2-吡啶-3-基-乙基)_胺;4-[2-嗎啉-4-基-6-(2-吡啶-3-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-吲哚-6-腈；[6-(6-甲磺?；?1H-吲哚-4-基)-2-嗎啉-4-基-嘧啶-4-基]-(2-吡啶-3-基-乙基)_胺;4-[2-嗎啉-4-基-6-(2-吡啶-3-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-吲哚-6-羧酰胺；[6-(2-三氟甲基-1H-吲哚-4-基)-2-嗎啉-4-基-嘧啶-4-基]-(2-吡啶-3-基-乙基)_胺;[6-(2-氰基-1H-吲哚-4-基)_2_嗎啉-4-基-嘧啶-4-基]_(2_吡啶-3-基-乙基)_胺；以及它們的藥學(xué)上可接受的鹽。5.藥物組合物，其包含藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑和作為活性成分的權(quán)利要求1-4中任一項所定義的化合物。6.權(quán)利要求1-4中任一項所定義的化合物，其用于通過療法醫(yī)學(xué)治療人或動物體的方法。7.權(quán)利要求1-4中任一項所定義的化合物，其用于治療由與PI3激酶相關(guān)的異常細(xì)胞生長、功能或行為所引起的疾病或病癥。8.權(quán)利要求1-4中任一項所定義的化合物在制備用于治療由與PI3激酶相關(guān)的異常細(xì)胞生長、功能或行為所引起的疾病或病癥的藥物中的用途。9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的用途，其中所述藥物用于治療癌癥、免疫疾病、心血管疾病、病毒感染、炎癥、代謝/內(nèi)分泌功能障礙和神經(jīng)疾病。10.治療由與PI3激酶相關(guān)的異常細(xì)胞生長、功能或行為所引起的疾病或病癥的方法，所述方法包括將權(quán)利要求1-4中任一項所定義的化合物施用于需要其的患者。11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的方法，其中所述疾病或病癥選自癌癥、免疫疾病、心血管疾病、病毒感染、炎癥、代謝/內(nèi)分泌功能障礙和神經(jīng)疾病。全文摘要本發(fā)明提供式(I)的嘧啶類化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1是基團(tuán)-NR-(CHR)m-X；R2是取代的吲哚基；R是H或C1-C6烷基；m是1、2、3或4；以及X是吡啶基環(huán)。這些化合物是PI3K抑制劑，因此可以用于治療由與PI3激酶有關(guān)的異常的細(xì)胞生長、功能或行為所導(dǎo)致的疾病和病癥，如癌癥、免疫疾病、心血管疾病、病毒感染、炎癥、代謝/內(nèi)分泌功能障礙和神經(jīng)疾病。文檔編號C07D401/14GK101821255SQ200880019131公開日2010年9月1日申請日期2008年4月14日優(yōu)先權(quán)日2007年4月12日發(fā)明者E·麥唐納,J·M·拉奇,N·A·佩格,P·J·戈德史密斯,S·J·舒特爾沃思,T·C·漢科克斯申請人:霍夫曼-拉羅奇有限公司;癌癥研究所皇家癌癥醫(yī)院