專利名稱：一種3-芳基-4-乙烯基噁唑啉-2-酮的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種3-芳基-4-乙烯基噁唑啉-2-酮的合成方法。
背景技術(shù)：
3-芳基-小乙烯基噁唑啉-2-酮是一種較為有用的藥物合成中間體，目
前合成該類化合物的主要有三類方法較為常用的方法是通過環(huán)氧丁烯與芳基異 腈酸酯制備(JMed Cfem. 1989,32, 1673-1681)，但該類反應(yīng)條件較為苛刻，不 易操作，重復(fù)性差，有時還會產(chǎn)生位置異構(gòu)體，較難純化(■/ //e/eracyc/. C&肌 1988, Z5， 1351-1357)。
o
Bu3PO, L舊r 人 ArNCO + ^V"P -^ Q N
另外一種方法是通過二溴化合物的消除反應(yīng)獲得(J C/ e附.Soc. Ctem. Commim. 1987,689-690)， 但是制備二溴化合物原料本身需要多步反應(yīng)。
也有文獻報到芳胺和順丁稀二醇的碳酸酯在鈀催化條件下反應(yīng)可以得到相 應(yīng)的產(chǎn)物，但這一反應(yīng)位置異構(gòu)體為主要產(chǎn)物，且根據(jù)底物的不同反應(yīng)收率相差 太多(￡欲Ozem. 1999， 7,181-186)。
<formula>formula see original document page 3</formula>
綜上所述，目'前并沒有一個簡單、通用的方法來合成3-芳基-4-乙烯基噁唑 啉-2-酮。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明需要解決的技術(shù)問題是開發(fā)一種簡單、通用的方法合-3-芳 基-4-乙烯基噁唑啉-2-酮。避免目前合成方法中原料不易得，路線較長，反應(yīng)操作不便，后處理困難等缺點。
本發(fā)明的技術(shù)方案本發(fā)明以簡單易得的原料丁烯l,2-二醇為原料，伯羥基 先經(jīng)硅醚保護后再與芳基磺酰氯反應(yīng)得到相應(yīng)的磺酸酯，脫除硅醚保護并在1.8-
二氮雜二環(huán)(5.4.0)十一稀-7 (DBU)為堿的條件下與芳基異腈酸酯反應(yīng)一步得到 相應(yīng)的-芳基-4-乙烯基噁唑啉-2-酮，反應(yīng)式如下
<formula>formula see original document page 4</formula>
上述工藝中，第一步羥基保護基為TMS,TBS, TIPS, TBDPS等硅醚類保護基， 所用溶劑為二氯甲垸、四氫呋喃、甲苯、乙酸乙酯和乙腈，反應(yīng)溫度為0。C一室 溫；第二步保護基芳基磺酰氯為苯磺酰氯、對甲苯磺酰氯、對氯苯磺酰氯等，所 用溶劑為二氯甲垸、四氫呋喃、甲苯、乙酸乙酯和乙腈等，反應(yīng)溫度為室溫到溶 劑的回流溫度。芳基異腈酸酯可為任何的商業(yè)化可得的芳基異腈酸酯。
本發(fā)明的有益效果
本發(fā)明解決了目前合成方法中原料不易獲得，路線較長，收率低，反應(yīng)操 作不便，制備方法沒有普遍適用性等缺點。本合成方法以簡單易得的原料丁烯 1,2-二醇為原料，工藝選擇合理，原料簡單易得，收率高，易于放大，適于合成 各類取代的3-芳基-4-乙烯基噁唑啉-2-酮。
具體實施例方式
實施例1
<formula>formula see original document page 4</formula>U巾席伴2游^"成
在裝有溫度計和攪拌子的100mL三口燒瓶中，將丁烯一1,2-二醇1(1 g， 11 mmot)、咪唑(0.9 g， 13 mmoL)和二氯甲烷(10 mL)分別加入其中，在冰水 浴條件下(內(nèi)溫0。C)緩慢滴加TBSCl (1.73 g， 11.5 mmol)的二氯甲垸溶液(10 mL)， 滴加時間不少于30 min。滴加完畢后反應(yīng)體系升至室溫，繼續(xù)攪拌反應(yīng)2 hs。 加入冰水(20mL)淬滅反應(yīng)，收集有機相，分別用稀鹽酸(1 N，20mL)、飽和碳酸氫鈉溶液(20 mL)及飽和食鹽水(20 mL)洗漆，有機相收集，無水硫酸鈉干燥。 蒸除溶劑后得到目標(biāo)產(chǎn)物為淺黃色油狀物2 (2.3 g，87 %)。
1H-NMR(400 MHz, CDC13-dl): 5.72 (1H, ddd); 5.29 (1H， br d); 5.12 (1H， br d); 4.10 (1H, m); 3,59 (1H， dd); 3.38 (1H, dd); 2.50 (1H, m), 0.84 (9H, s); 0.01 (6H, S)。
/.2護廚伴^游會成
在裝有溫度計和攪拌子的100mL三口燒瓶中，將2(2.2 g， 11 mmol)、三 乙胺(1 g， 1.37mL)和二氯甲垸(10mL)分別加入其中，在冰水浴條件下(內(nèi)溫 (TC)緩慢滴加TsG 3 (對甲基苯磺酰氯)(0.99 g， 11.5 mmol)的二氯甲烷溶液(10 mL)，滴加時間不少于30min。滴加完畢后反應(yīng)體系升至室溫，繼續(xù)攪拌反應(yīng)2 hs。加入冰水(20mL)淬滅反應(yīng)，收集有機相，分別用稀鹽酸(1 N, 20mL)、 飽和碳酸氫鈉溶液(20mL)及飽和食鹽水(20mL)洗滌，有機相收集，無水硫酸鈉
干燥。蒸除溶劑后得到目標(biāo)產(chǎn)物為淺黃色油狀物4 (1.5 g， 83 %)。
1H-NMR(400 MHz, CDC13-dl): S =7.75 (2H, d); 7.31 (2H, d); 5.67 (1H, ddd); 5.29 (1H, br d); 5,15 (1H， brd); 4.32 (1H, m); 3.86 (1H, dd); 3.79 (1H, dd); 2.42 (1H, s)， 0.83 (9H, s); 0.03 (6H, S)。
/.3著終產(chǎn)激游會成
在裝有溫度計和攪拌子的100 mL三口燒瓶中，在冰水浴條件下(內(nèi)溫O'C) 緩慢滴加TBAF(四丁基氟化銨)的二氯甲烷溶液5mL(1.14g， 5.6mmol)至4(1 g， 2.8 mmol)的二氯甲烷(10 mL)溶液中，滴加時間不少于15 min。滴加完畢后 反應(yīng)體系在O'C攪拌反應(yīng)30min。繼續(xù)在冰水浴條件下(內(nèi)溫O'C)緩慢滴加異氰 酸苯酯5 (0.36 g， 3 mmol)的二氯甲烷溶液(5 mL)，滴加時間不少于15 min。滴 加完畢后反應(yīng)體系升至室溫，繼續(xù)攪拌反應(yīng)1hs;再將反應(yīng)體系的內(nèi)溫冷卻至O 'C，緩慢滴加DBU (1.1 g， 5.6 mmol)的二氯甲烷溶液(5 mL)，滴加時間不少于 15min。滴加完畢后反應(yīng)體系升至室溫，繼續(xù)攪拌反應(yīng)2hs。加入冰水(50 mL) 淬滅反應(yīng)，收集有機相，分別用稀鹽酸(1N，50mL)、飽和碳酸氫鈉溶液(50 mL) 及飽和食鹽水(50 mL)洗滌，有機相收集，無水硫酸鈉干燥。蒸除溶劑后的剩余 物經(jīng)柱層析純化得到目標(biāo)產(chǎn)物，白色固體5 (0.2 g， 38%)。1H-薩R(400 MHz, CDC13-dl): S =7.08-7.46 (5H, m); 5.91 (1H, ddd); 5.45 (1H, br d); 5.39 (1H, brd);5.0(lH, m); 4.1 (1H, dd); 3.71 (lH,dd)。
實施例2
c、
H TMSCI H C'"Q^so'c' : TBAF A
^"""^V-OTMS 一 1 2 8 S 6
操作同l.l。以丁烯一1,2-二醇1(1 g， 11 mmol)作為原料得到中間體淺黃色 油狀物2(2.4 g， 88 %)，所用的硅醚保護基為.TMSa，反應(yīng)中所用溶劑為四氫呋 喃。
2.2操作同1.2。以2(2.2 g， 11 mmol)作為原料得到中間體淺黃色油狀物8 (1.7 g，79%)，反應(yīng)中所用溶劑為甲苯。
2.J操作同1.3。以8(2 g， 5.3 mmol)作為原料最終產(chǎn)物經(jīng)柱層析純化得到目標(biāo)產(chǎn) 物，白色固體6 (0.43 g， 40%),反應(yīng)中所用溶劑為四氫呋喃。
實施例3
TIPSCI ( H TsCI 3 OTs TBAF 人義
B3N 1 p-Fluor。PhNCO/DBU V_
1 2 4 9 10
操作同1.1。以丁烯一l,2-二醇1(1 g， 11 mmol)作為原料得到中間體淺黃色 油狀物2(2.4 g， 88%)，所用的硅醚保護基為TIPSa，反應(yīng)中所用溶劑為甲苯。
丄2操作同1.2。以2(2.2g， 11 mmol)作為原料得到中間體淺黃色油狀物4(1.5g， 83%),反應(yīng)中所用溶劑為乙酸乙酯。
J.J操作同1.3。以4(1 g， 2.8 mmol)作為原料最終產(chǎn)物經(jīng)柱層析純化得到目標(biāo)產(chǎn) 物，白色固體10 (0.29 g， 50%)，反應(yīng)中所用溶劑為四氫呋喃。 1H-NMR(400 MHz, CDC13-dl): S =7.27 (2H, t); 6.93 (2H， t); 5.76 (1H, ddd); 5.40 (1H, m); 5.36 (1H, br d); 5.26 (1H, br d); 4.20 (1H, dd); 4.16 (1H, dd)。實施例4<formula>formula see original document page 7</formula>
4/操作同l.l。以丁烯一1,2-二醇1(1 g， 11 mmol)作為原料得到中間體淺黃色 油狀物2(2.4g， 88%>，所用的硅醚保護基為TBDPSCl，反應(yīng)中所用溶劑為乙腈。
《2操作同1.2。以2(2.2 g， 11 mmol)作為原料得到中間體淺黃色油狀物8 (1.7g， 79%)，反應(yīng)中所用溶劑為四氫呋喃。
操作同1.3。以8(2 g， 5.3 mmol)作為原料最終產(chǎn)物經(jīng)柱層析純化得到目標(biāo)產(chǎn) 物，白色固體1O(0.35g， 31%)，反應(yīng)中所用溶劑為乙腈。
權(quán)利要求
1、一種3-芳基-4-乙烯基噁唑啉-2-酮的合成方法，其特征是以丁烯1，2-二醇為原料，丁烯1，2-二醇上的伯羥基先經(jīng)硅醚保護后再與芳基磺酰氯反應(yīng)得到相應(yīng)的磺酸酯，然后脫除硅醚保護并在1.8-二氮雜二環(huán)(5.4.0)十一稀-7為堿與芳基異腈酸酯反應(yīng)，一步得到相應(yīng)的3-芳基-4-乙烯基噁唑啉-2-酮，反應(yīng)式如下
2、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種3-芳基-4-乙烯基噁唑啉-2-酮的合成方法，其特征 是所述的硅醚保護基為TMS,TBS, TIPS, TBDPS硅醚類保護基中的一種。
3、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種3-芳基-4-乙烯基噁唑啉-2-酮的合成方法，其特征 是所述的芳基磺酰氯為苯磺酰氯、對甲苯磺酰氯、對氯苯磺酰氯中的一種。
4、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種3-芳基-4-乙烯基噁唑啉-2-酮的合成方法，其特征 是第一步反應(yīng)需在溶劑中進行，所用溶劑為二氯甲垸、四氫呋喃、甲苯、乙 酸乙酯、乙腈中的一種。
5、 根據(jù)權(quán)利要求l所述的一種3-芳基-4-乙烯基噁唑啉-2-酮的合成方法，其特征 是第一步反應(yīng)溫度為0'C —室溫。
6、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種3-芳基-4-乙烯基噁唑啉-2-酮的合成方法，其特征 是第二步反應(yīng)需在溶劑中進行，所述溶劑為二氯甲烷、四氫呋喃、甲苯、乙 酸乙酯、乙腈中的一種。
7、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種3-芳基-4-乙烯基噁唑啉-2-酮的合成方法，其特征 是第二步反應(yīng)溫度為室溫到溶劑的回流溫度。
8、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種3-芳基~4-乙烯基噁唑啉-2-酮的合成方法，其特征 是第三步反應(yīng)需在溶劑中進行，所用溶劑為二氯甲烷、四氫呋喃或乙腈。
9、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種3-芳基4-乙烯基噁唑啉-2-酮的合成方法，其特征 是第三步反應(yīng)溫度為室溫到溶劑的回流溫度。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種3-芳基-4-乙烯基噁唑啉-2-酮的合成方法。主要解決目前合成方法中原料不易得，路線較長，反應(yīng)操作不便，后處理困難等技術(shù)問題。本發(fā)明以簡單易得的原料丁烯1，2-二醇為原料，伯羥基先經(jīng)硅醚保護后再與磺酰氯反應(yīng)得到相應(yīng)的磺酸酯，脫除硅醚保護并在1.8-二氮雜二環(huán)(5.4.0)十一烯-7(DBU)為堿的條件下與芳基異腈酸酯反應(yīng)，一步得到相應(yīng)的-芳基-4-乙烯基噁唑啉-2-酮，本發(fā)明工藝選擇合理，原料簡單易得，收率高，易于放大，適于合成各類取代的3-芳基-4-乙烯基噁唑啉-2-酮。
文檔編號C07D263/22GK101429171SQ20071009420
公開日2009年5月13日 申請日期2007年11月6日 優(yōu)先權(quán)日2007年11月6日
發(fā)明者唐雅娟, 革 李, 武凱洋, 劍 熊, 陳曙輝, 馬汝建 申請人:天津藥明康德新藥開發(fā)有限公司;上海藥明康德新藥開發(fā)有限公司