分。因此，本發(fā)明另一方面涉及用 本發(fā)明方法制備緩釋劑型的應(yīng)用。在一個(gè)實(shí)施方式中，依本發(fā)明遞送的制劑包括蛋白和肽， 優(yōu)選用于治療性應(yīng)用的蛋白和肽，例如細(xì)胞因子如白介素和干擾素。
[0147] 本發(fā)明還涉及用于制備含至少一種活性成分的儀器，其包括:設(shè)有一個(gè)或多個(gè)出 口用于引導(dǎo)液體進(jìn)入其中的加工室，位于所述加工室底部的入口和出口，因此允許氣體穿 過(guò)所述加工室移動(dòng)，其中所述入口提供有導(dǎo)向組件從而當(dāng)氣體吸入所述入口時(shí)，離開(kāi)所述 導(dǎo)向組件的氣體以旋轉(zhuǎn)路徑向上移動(dòng)。所述儀器可用于實(shí)施本發(fā)明方法。本發(fā)明的儀器所 用的導(dǎo)向組件可為與所述第一方面有關(guān)的如上所述導(dǎo)線(xiàn)組件。所述出口可位于所述加工室 的頂部。 實(shí)施例
[0148] 實(shí)施例1-含350ng人重組白介素2(IL2)/200mg片劑的緩釋白介素2片劑
[0149] 批量大小：3kg
[0150] 容器大?。?.5L
[0151] 涂布溫度：38°C±2°C
[0152] 噴灑速率:30克/分鐘
[0153] 常規(guī)微粒核心大小：700μπι-425μπι(30%)，425μπι-180μπι(55%)，〈180μπι(15%)
[0154] 水凝膠微粒核心：甘露醇（70 % )、CMC鈉（2 % )、聚乙烯基吡咯烷酮（2 % )、明膠 (13%)和淀粉(13%)。
[0155] 涂布液:甘露醇（10%)、丙二醇(3.5%)、琥珀酰明膠(0.6%)、甘氨酸(0.3%)、抗 壞血酸(0.3%)、白蛋白（0.05%)、標(biāo)準(zhǔn)磷酸鈉緩沖液(至pH 7)和注射用水(至100 % )。
[0156] 所述方法如下進(jìn)行：
[0157] 1.甘氨酸、甘露醇、琥珀酰明膠、丙二醇、抗壞血酸和緩沖液溶于注射用水中，然后 用0.2微米膜濾器過(guò)濾。加入白蛋白，然后加入注射用水補(bǔ)充重量。
[0158] 2.按廠商說(shuō)明對(duì)裝有所述火箭驅(qū)動(dòng)器的胡特林Turbo jet?流化床涂布器的加工室 加熱處理滅菌一小時(shí)。
[0159] 3.然后將所述儀器切換至循環(huán)過(guò)濾氮?dú)饽Ｊ健?br>[0160] 4.通過(guò)真空將所述微粒裝載入所述加工室、流化且隨后加熱到約60°C持續(xù)一小 時(shí)。
[0161] 5.然后將所述微粒的溫度降至40°C。
[0162] 6.然后以300m3空氣/小時(shí)的速率流化所述加工室的內(nèi)容物，所述速率按需要緩慢 上升至900m3空氣/小時(shí)。這使所述微粒以螺旋路徑向上移動(dòng)。
[0163] 7.然后將滅菌IL2(人重組IL2(2.25mg))加入所述涂布液，然后所述涂布液在平衡 條件下向所述微粒以30g/分鐘的速率從所述加工室的底部向上噴灑。
[0164] 8.所得產(chǎn)品干燥至少于0.25 %水活性含量。
[0165] 9.然后依本領(lǐng)域標(biāo)準(zhǔn)程序壓縮所述產(chǎn)物至200mg片劑。
[0166] 10.然后將所述片劑包裝到氮?dú)鉀_洗的鋁/鋁箱填充物中并儲(chǔ)存在不超過(guò)25°C的 溫度中。
[0167] 方法驗(yàn)證結(jié)果
[0168] 使用同一設(shè)備、操作參數(shù)和同一批活性物和賦性劑材料在同一天生產(chǎn)兩批 IL2350ng片劑。早上和下午生產(chǎn)的批次分別指定批次編號(hào)BX20100831-1和BX20100831-2。 還用兩批次IL2微膠囊生產(chǎn)片劑。各片劑質(zhì)量為200mg。片劑規(guī)格= 350ng IL2±30%
[0170] ELISA和生物試驗(yàn)驗(yàn)證結(jié)果
[0171] 使用同一設(shè)備、操作參數(shù)和同一批活性物和賦性劑材料在分開(kāi)的2天中生產(chǎn)兩批 IL2250ng片劑。第1天和第2天生產(chǎn)的批次分別指定批次編號(hào)BX20100414-1和BX20100422-1。還用兩批次IL2微膠囊生產(chǎn)片劑。各片劑質(zhì)量為200mg。片劑規(guī)格= 250ng IL2±30%
[0173] 實(shí)施例2-含20微克艾塞那肽/200mg片劑的緩釋艾塞那肽片劑
[0174] 批量大?。?kg
[0175] 容器大?。?.5L
[0176] 涂布溫度：38°C±2°C
[0177] 噴灑速率:30克/分鐘
[0178] 常規(guī)微顆粒核心大小：700μπι-425μπι(30%)，425μπι-180μπι(55%)，〈180μπι(15%)
[0179] 水凝膠微粒核心：甘露醇（66 % )、CMC鈉（4 % )、聚乙烯基吡咯烷酮（2 % )、明膠 (13%)和淀粉(15%)。
[0180] 涂布液:甘露醇（10%)、丙二醇(3.5%)、琥珀酰明膠(0.6%)、甘氨酸(0.3%)、右 旋糖酐(0.3%)、白蛋白（0.05%)、標(biāo)準(zhǔn)磷酸鈉緩沖液(至pH 7)和注射用水(至100 % )。
[0181] 所述方法如下進(jìn)行：
[0182] 1.甘氨酸、甘露醇、琥珀酰明膠、丙二醇、右旋糖酐和緩沖液溶于注射用水中，然后 用0.2微米膜濾器過(guò)濾。加入白蛋白，然后加入注射用水補(bǔ)充重量。
[0183] 2.按廠商說(shuō)明對(duì)裝有所述火箭驅(qū)動(dòng)器的胡特林Turbo jet?流化床涂布器的加工室 加熱處理滅菌一小時(shí)。
[0184] 3.然后將所述儀器切換至循環(huán)過(guò)濾氮?dú)饽Ｊ健?br>[0185] 4.通過(guò)真空將所述微粒裝載入所述加工室、流化然后加熱到約60°C持續(xù)一小時(shí)。
[0186] 5.然后將所述微粒的溫度降至40°C。
[0187] 6.然后以300m3空氣/小時(shí)的速率流化所述加工室的內(nèi)容物，所述速率按需要緩慢 上升至900m3空氣/小時(shí)。這使所述微粒以螺旋路徑向上移動(dòng)。
[0188] 7.然后將滅菌艾塞那肽(300mg)加入所述涂布液，然后所述涂布液在平衡條件下 向所述微顆粒以30g/分鐘的速率從所述加工室的底部向上噴灑。
[0189] 8.所得產(chǎn)品干燥至少于0.25 %水活性含量。
[0190] 9.然后依本領(lǐng)域標(biāo)準(zhǔn)程序壓縮所述產(chǎn)物至200mg片劑。
[0191] 10.然后將所述片劑包裝到氮?dú)鉀_洗的鋁/鋁箱填充物中并儲(chǔ)存在不超過(guò)25°C的 溫度中。
[0192] 人體數(shù)據(jù)
[0193] 正接受甲福明二甲雙胍治療的糖尿病患者轉(zhuǎn)變?yōu)槊刻煲淮斡靡缹?shí)施例2制備的緩 釋20yg艾塞那肽舌下片劑治療。測(cè)量禁食葡萄糖和血漿葡萄糖水平并示于圖1和2。當(dāng)所述 患者服用甲福明二甲雙胍時(shí)，其血糖水平不穩(wěn)定且難以控制。然后所述患者開(kāi)始用所述舌 下艾塞那肽片劑治療(在醫(yī)務(wù)監(jiān)督下），其產(chǎn)生了非常穩(wěn)定的血糖概況。
[0194] 本領(lǐng)域技術(shù)人員會(huì)理解，除了特定說(shuō)明以外，本文所述的發(fā)明易進(jìn)行變化和修改。 應(yīng)理解本發(fā)明包含這些變化和修改。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種制備包含艾塞那肽的產(chǎn)品的方法，所述方法包括： (i)提供含艾塞那肽、糖類(lèi)和水混溶性溶劑的涂層液； (i i)提供含一種或多種水溶性凝膠形成化合物的顆粒； (iii) 以所述顆粒在儀器的加工室內(nèi)以螺旋路徑向上移動(dòng)的方式在所述室內(nèi)流化所述 顆粒； (iv) 在所述顆粒上噴灑所述涂層液以產(chǎn)生包覆顆粒； (V)使所述包覆顆粒干燥。2. 采用權(quán)利要求1所述的方法制備的產(chǎn)品。3. 權(quán)利要求2所述的產(chǎn)品在將艾塞那肽遞送到對(duì)象中的應(yīng)用。4. 權(quán)利要求1所述的方法在穩(wěn)定化艾塞那肽中的應(yīng)用。5. 權(quán)利要求1所述的方法在制備持續(xù)釋放劑型中的應(yīng)用。6. 權(quán)利要求2所述的產(chǎn)品在制備用于治療糖尿病的藥物中的應(yīng)用。7. 權(quán)利要求2所述的產(chǎn)品在制備用于治療代謝綜合癥的藥物中的應(yīng)用。8. 權(quán)利要求2所述的產(chǎn)品在制備用于調(diào)節(jié)血糖水平的藥物中的應(yīng)用。9. 權(quán)利要求2所述的產(chǎn)品在制備用于防止或治療低血糖或高血糖的藥物中的應(yīng)用。10. 如權(quán)利要求6-9中任一項(xiàng)所述的應(yīng)用，其特征在于，所述藥物配制為用于粘膜給藥。11. 如權(quán)利要求10所述的應(yīng)用，其特征在于，所述給藥是舌下或含服給藥。12. 艾塞那肽在制備用于治療糖尿病的藥物中的應(yīng)用，其中所述藥物配制為用于粘膜 給藥。13. 艾塞那肽在制備用于治療代謝綜合癥的藥物中的應(yīng)用，其中所述藥物配制為用于 粘膜給藥。14. 艾塞那肽在制備用于調(diào)節(jié)血糖水平的藥物中的應(yīng)用，其中所述藥物配制為用于粘 膜給藥。15. 艾塞那肽在制備用于預(yù)防或治療低血糖或高血糖的藥物中的應(yīng)用，其中所述藥物 配制為用于粘膜給藥。16. 如權(quán)利要求12-15中任一項(xiàng)所述的應(yīng)用，其特征在于，所述給藥是舌下和/或含服給 藥。
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明廣泛涉及一種制備包含穩(wěn)定活性物的產(chǎn)品和包含相同活性物的組合物的方法。具體而言，本發(fā)明涉及一種制備包含活性成分具體是生物材料(艾塞那肽)的產(chǎn)品的方法，其中所述活性成分是穩(wěn)定的。本發(fā)明還涉及包括所述產(chǎn)品的組合物，具體是包括治療性生物材料的組合物及其應(yīng)用。
【IPC分類(lèi)】A61K9/16, A61P3/00, A61K38/22, A61P3/10
【公開(kāi)號(hào)】CN105640896
【申請(qǐng)?zhí)枴?br>【發(fā)明人】高世英
【申請(qǐng)人】生物林格斯Ip有限公司
【公開(kāi)日】2016年6月8日
【申請(qǐng)日】2011年2月18日