供注射用頭孢洛林酯藥物組合物的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及穩(wěn)定安全的供注射用頭孢洛林酯藥物組合物 及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 頭孢他洛林酯Zinforo (活性成分ceftaroline fosamil)，一種注射用抗生素，用 于治療成人社區(qū)獲得性細菌性肺炎（CABP)和急性細菌性皮膚和皮膚結(jié)構(gòu)感染（ABSSSI)， 包括耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA)。
[0003] 其結(jié)構(gòu)式為：
本發(fā)明在大量實驗的基礎(chǔ)上得到的供注射用頭孢洛林酯藥物組合物，具有的優(yōu)點：安 全性高，最大雜質(zhì)小于0. 1% ;穩(wěn)定性好，即使常溫保存，質(zhì)量可靠。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 為了克服現(xiàn)有技術(shù)的上述缺陷，提供一種穩(wěn)定的頭孢洛林酯藥物組合物，本發(fā)明 人經(jīng)過了深入研究，令人驚奇地發(fā)現(xiàn)，選擇特定的輔料(氫氧化鈉)，可以得到穩(wěn)定性好、有 效安全的頭孢洛林酯藥物組合物。
[0005] 因此，本發(fā)明的一個目的是提供一種處方工藝簡單、穩(wěn)定性好、有效安全的供注射 用頭孢洛林酯藥物組合物，該藥物組合物含有頭孢洛林酯、甘露醇和氫氧化鈉。本發(fā)明的頭 孢洛林酯藥物組合物，是適合注射給藥的藥物制劑，優(yōu)選為凍干粉針劑，且當該注射劑為凍 干粉針劑時，其由頭孢洛林酯、甘露醇、氫氧化鈉、加注射用水配制經(jīng)冷凍干燥工藝制成。
[0006] 本發(fā)明的另一個目的是提供一種便于工業(yè)化大批量生產(chǎn)，工藝簡單的頭孢洛林酯 藥物組合物的制備方法。
[0007] 本發(fā)明的頭孢洛林酯藥物組合物，其中組合物的處方組成為：頭孢洛林酯、甘露 醇、氫氧化鈉和注射用水。
[0008] 頭孢洛林酯 50-100g 甘露醇 20-40g 氫氧化鈉 7-15g 注射用水 加至I. 5-3L 制成 1000支 處方優(yōu)選為：頭孢洛林酯、甘露醇、氫氧化鈉和注射用水，且各組分的重量比為：頭孢 洛林酯：甘露醇：氫氧化鈉：水=50-100 :20-40 :7-15:1500-3000。
[0009] 優(yōu)選的制備方法為： 1) 將處方量的氫氧化鈉、頭孢洛林酯、甘露醇加入到注射用水中，注射用水溫度在 10 ±5°C中，使之溶解，補加注射用水至全量； 2) 在步驟1)配制好的溶液中按照藥液體積量的0. l%g/ml，加入藥用炭，攪拌15分鐘 后，過濾； 3) 中間體含量測定； 4) 根據(jù)中間體含量測定結(jié)果，調(diào)節(jié)裝量，灌裝，半加塞； 5) 將步驟4)得到的藥液冷凍干燥，在無菌條件下壓蓋，鋁封，即得。
[0010] 本發(fā)明的頭孢洛林酯凍干粉針劑中含有活性成分頭孢洛林酯和輔料甘露醇、氫氧 化鈉。
[0011] 處方中的活性成分頭孢洛林酯在水中易溶，所以制成注射劑，在研究過程中發(fā)現(xiàn)， 在中性溶液中，頭孢洛林酯不穩(wěn)定，放置過程中易有關(guān)物質(zhì)增加，溶液顏色容易變黃，影響 了藥物的質(zhì)量和臨床應(yīng)用的安全性，經(jīng)大量試驗研究發(fā)現(xiàn)，加入氫氧化鈉可緩沖PH值對藥 液起穩(wěn)定作用，不僅解決了注射液的貯存中有關(guān)物質(zhì)超標，溶液變色的問題，同時也解決了 凍干粉針在貯藏過程中有關(guān)物質(zhì)增加，保證了藥品的質(zhì)量和穩(wěn)定。
[0012] 冷凍制劑的工藝、產(chǎn)品質(zhì)量與藥物溶液的性質(zhì)有著密切的關(guān)系，冷凍干燥過程是 一個動態(tài)變化的過程，不同的藥物溶液需要對冷凍工藝的冷凍過程、干燥過程、真空控制三 個過程進行相應(yīng)的改進，才能得出符合標準的產(chǎn)品，對此，發(fā)明人付出種種努力，得到了以 下工藝。
[0013] 為實現(xiàn)本發(fā)明制備頭孢洛林酯藥物組合物，采用的技術(shù)方案為： 1) 將處方量的氫氧化鈉、頭孢洛林酯、甘露醇加入到注射用水中，注射用水溫度在 10 ±5°C中，使之溶解，補加注射用水至全量； 2) 在步驟1)配制好的溶液中按照藥液體積量的0. l%g/ml，加入藥用炭，攪拌15分鐘 后，過濾； 3) 中間體含量測定； 4) 根據(jù)中間體含量測定結(jié)果，調(diào)節(jié)裝量，灌裝，半加塞； 5) 將步驟4)得到的藥液冷凍干燥，在無菌條件下壓蓋，鋁封，即得。
[0014] 其特征在于，所述的冷凍干燥，將已灌裝好的玻璃瓶放入已降溫至5°C的凍干箱 內(nèi)，迅速降溫至-40°C，保溫冷凍3小時，然后抽真空，在3小時內(nèi)升溫至-5°C，維持-5°C的 時間為10小時，在3小時升溫至40°C，維持40°C的時間為6小時。
[0015] 上述步驟1)所述的溶解過程中，，首先將氫氧化鈉和頭孢洛林酯加入到10±5°C 的注射用水中充分溶解后，再加入甘露醇，兩者在溶液中均勻分布，最后得到冷凍干燥產(chǎn)品 復(fù)溶型好。
[0016] 上述步驟2)中活性炭的用量為所配溶液體積的0. l%g/ml。
[0017] 活性炭的用量對產(chǎn)品的影響，如果活性炭用量太多，會導(dǎo)致吸附溶液中的活性成 分，使其產(chǎn)品的產(chǎn)率降低，如果活性炭用量太少，不能完全將溶液脫色，去熱原，除雜質(zhì)，進 而影響產(chǎn)品的質(zhì)量、純度等性能，所以對活性炭的用量的選擇應(yīng)綜合考慮。
[0018] 本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，在頭孢洛林酯溶液中，加入0. l%g/ml的活性炭，此時活性炭對主 藥頭孢洛林酯幾乎不存在吸附作用，過濾之后溶液顏色為無色澄清溶液，經(jīng)活性炭吸附后 頭孢洛林酯進行有關(guān)物質(zhì)檢測，其中雜質(zhì)幾乎無變化，細菌內(nèi)毒素合格，詳見實驗例1。
[0019] 上述步驟2)中，加入活性炭之后，攪拌15分鐘。
[0020] 上述步驟5)中，冷凍干燥過程分三個階段，冷凍，升華，干燥過程。
[0021] 本發(fā)明所述的頭孢洛林酯藥物組合物的冷凍干燥過程中，綜合考慮凍結(jié)產(chǎn)品干燥 過程，產(chǎn)品的外觀形態(tài)和水分的含量，使產(chǎn)品快色冷凍至_40°C，保溫冷凍3小時。
[0022] 藥品冷凍后，開動真空機抽真空至15Pa，關(guān)閉冷凍機，給藥品在3小時內(nèi)升溫 至-5 °C，維持-5 °C的時間為10小時。
[0023] 升華溫度的選擇關(guān)系到升華的速度，選擇溫至_5°C，升華時，上層物料率先干燥， 如果其溫度上升的過快，有可能達到崩解溫度，多孔性骨架剛度降低，干燥層內(nèi)的顆粒出現(xiàn) 脫落，會封閉已干燥部分的微孔濾膜，阻止升華的進行，使升華速率減慢，甚至使下層部分 略微萎縮，影響制品的殘留水分的含量，導(dǎo)致復(fù)溶性、穩(wěn)定