~2 ;所述的有機(jī)溶劑的體積用量以底物式（VIII)的質(zhì)量計(jì)為5~ 10mL/g；
[0049]
[0050]或者，
[0051] 當(dāng)步驟（3)所得的式（VI)所示的（R)-N-?；?lián)苯丙氨酸或酯為式（Via)所示的 (R)-N-乙?；?lián)苯丙氨酸或酯或式（VIb)所示的（R)-N-苯甲?；?lián)苯丙氨酸或酯時(shí)，本發(fā) 明所述的合成方法按如下步驟進(jìn)行：
[0052]
[0053] 其中，R2為氫、甲基或乙基；
[0054] 步驟（1)~（3)與上述相同；
[0055] (4-b)還原：步驟（3)所得的式（Via)所示的（R)-N-乙酰基聯(lián)苯丙氨酸或酯或式 (VIb)所示的（R)-N-苯甲?；?lián)苯丙氨酸或酯在硼氫化鈉/金屬鹽體系或者硼氫化鉀/金 屬鹽體系作用下，在有機(jī)溶劑中回流進(jìn)行羧基還原反應(yīng)合成式（IXa)所示的（2R)-(N_乙酰 基）氨基聯(lián)苯丙醇或式（IXb)所示的（2R)-(N-苯甲?；┌被?lián)苯丙醇；
[0056] 所述的金屬鹽體系為堿土金屬氯化物、鑭系金屬氯化物或過(guò)渡金屬氯化物；所述 羰基還原反應(yīng)所用的有機(jī)溶劑為四氫呋喃或甲醇；所述的硼氫化鈉/金屬鹽體系或者硼氫 化鉀/金屬鹽體系中硼氫化鈉或者硼氫化鉀與金屬鹽的投料物質(zhì)的量比為1 :〇. 1~1，優(yōu) 選1 :0.5 ;所述還原反應(yīng)底物式（Via)或式（VIb)與硼氫化鈉/金屬鹽體系或者硼氫化鉀/ 金屬鹽體系的投料物質(zhì)的量比為1 :1~5 ;所述的有機(jī)溶劑的體積用量以底物式（VII)的 質(zhì)量計(jì)為8~12mL/g;
[0057]
[0058] (5-b)水解：步驟（4-b)所得的式（IXa)所示的（2R)-(N_乙?；┌被?lián)苯丙醇 或式（IXb)所示的（2R)-(N_苯甲?；┌被?lián)苯丙醇在強(qiáng)酸水溶液存在下回流水解，合成 式（VIII)所示的（2R)-氨基聯(lián)苯丙醇；
[0059] 所述的強(qiáng)酸水溶液為5wt%~30wt%的鹽酸水溶液、10wt%~40wt%的硫酸水溶 液；所述的強(qiáng)酸水溶液的體積用量以底物式（VI)的質(zhì)量計(jì)為4~6mL/g;
[0060]
[0061] (6)氨基保護(hù)：步驟（5-a)所得的式（VIII)所示的（2R)_氨基聯(lián)苯丙醇在堿性條 件下，在有機(jī)溶劑中與二碳酸二叔丁酯反應(yīng)，合成最終產(chǎn)物式（I)所示的（R)-3_(N-叔丁氧 幾基氣基）聯(lián)苯丙醇；
[0062] 所述堿性條件所用的堿為氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、三乙胺或4-二甲 氨基吡啶；所述的有機(jī)溶劑為水、二氯甲烷或四氫呋喃；所述的步驟(6)的反應(yīng)溫度為0~ 30°C;所述式（VIII)所示的（2R)-氨基聯(lián)苯丙醇作為反應(yīng)底物與堿、二碳酸二叔丁酯的投 料物質(zhì)的量之比為1 :1~5 :1~2 ;所述的有機(jī)溶劑的體積用量以底物式（VIII)的質(zhì)量計(jì) 為 5 ~10mL/g;
[0063]
[0064]或者，
[0065] 當(dāng)式（VI)所示的（R)-N-?；?lián)苯丙氨酸或酯為式（Vic)所示的（R)-N-叔丁氧 羰基聯(lián)苯丙氨酸或酯時(shí)，本發(fā)明所述的合成方法按如下步驟進(jìn)行：
[0066]
[0067] 其中，R2為氫、甲基、乙基；
[0068] 步驟⑴~⑶與上述相同；
[0069] (4-c)還原：步驟（3)所得的式（Vic)所示的（R)-N-叔丁氧羰基聯(lián)苯丙氨酸或酯 在硼氫化鈉/金屬鹽體系或者硼氫化鉀/金屬鹽體系作用下，在有機(jī)溶劑中回流進(jìn)行羧基 還原反應(yīng)合成合成最終產(chǎn)物式（I)所示的（R)-3_(N-叔丁氧羰基氨基）聯(lián)苯丙醇；
[0070] 所述的金屬鹽體系為堿土金屬氯化物、鑭系金屬氯化物或過(guò)渡金屬氯化物；所述 還原反應(yīng)所用的有機(jī)溶劑為四氫呋喃或甲醇；所述的硼氫化鈉/金屬鹽體系或者硼氫化 鉀/金屬鹽體系中硼氫化鈉或者硼氫化鉀與金屬鹽的投料物質(zhì)的量比為1 :〇. 1-1，優(yōu)選1 : 〇. 5 ;所述的還原反應(yīng)底物式（Vic)與硼氫化鈉/金屬鹽體系或者硼氫化鉀/金屬鹽體系的 投料物質(zhì)的量比為1 :1~5 ;所述的有機(jī)溶劑的體積用量以底物式（VII)的質(zhì)量計(jì)為8~ 12mL/g；
[0071]
[0072] 本發(fā)明所述的合成方法，步驟（1)中，優(yōu)選所述的聯(lián)苯甲醛與N-?；拾彼?、醋 酐、堿的投料物質(zhì)的量之比為1 :〇. 9~1. 2 :2~4 :1~1. 2。
[0073] 步驟（2)中，作為優(yōu)選方案，所述的水解試劑為0.5wt%~5wt%氫氧化鈉水溶液 或0. 5wt%~5wt%氫氧化鉀水溶液；所述的醇解試劑為0. 5wt%~5wt%甲醇鈉甲醇溶液 或0. 5wt%~5wt%乙醇鈉乙醇溶液。
[0074] 步驟⑶中，作為優(yōu)選方案，所述的銠金屬-雙膦配體催化劑為[Rh cod(R)_DuanPhos]BF4、[Rhcod(R)_TangPhos]BF4 ;優(yōu)選所述的銘金屬-雙膦配體催化劑 與底物式（V)所示N-?；?lián)苯丙烯氨酸或酯化合物的投料物質(zhì)的量之比為1 :50, 000~ 100,000〇
[0075] 步驟（4-a)或者（5-b)中，作為優(yōu)選方案，所述的強(qiáng)酸水溶液為15wt%~25wt% 的鹽酸水溶液、25wt%~35wt%的硫酸水溶液。
[0076] 步驟（5-a)或（4-b)或（4-c)中，作為優(yōu)選方案，所述的金屬鹽為三氯化鋁、氯化 酮、氯化鈣、氯化鋰、氯化錳、氯化鑭、氯化鋅；優(yōu)選所述的反應(yīng)底物式（VII)或式（Via)或式 (VIb)或式（Vic)與硼氫化鈉/金屬鹽體系或者硼氫化鉀/金屬鹽體系的投料物質(zhì)的量比 為 1 :1· 5 ~3〇
[0077] 步驟（6)中，優(yōu)選所述的反應(yīng)底物式（VIII)所示的（2R)-氨基聯(lián)苯丙醇與堿、二 碳酸二叔丁酯的投料物質(zhì)的量之比為1 :2~4 :1. 2~1. 4 ;
[0078] 相對(duì)于現(xiàn)有技術(shù)，本發(fā)明合成方法的有益效果在于：
[0079] 首先，本發(fā)明所用的原輔料均價(jià)廉易得，反應(yīng)條件溫和，轉(zhuǎn)化率高，成本低，經(jīng)濟(jì)效 益大，同時(shí)，該工藝對(duì)設(shè)備要求低，操作簡(jiǎn)單。
[0080] 其次，本發(fā)明采用不對(duì)稱(chēng)催化技術(shù)來(lái)獲得手性中心，且通過(guò)對(duì)手性催化劑的篩 選和反應(yīng)條件的優(yōu)化，大大降低催化劑的使用量（與底物物質(zhì)的量之比為1 :50, 000~ 100, 000)，同時(shí)，獲得99. 0%以上的ee值，減少工藝成本，競(jìng)爭(zhēng)力強(qiáng)。
[0081] 再次，本發(fā)明的工藝路線(xiàn)短，在選擇合適的原輔料條件下，通過(guò)三步反應(yīng)即可合成 目標(biāo)產(chǎn)物，大大降低了在產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)中的不穩(wěn)定性，提高綜合收率。
[0082] 本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比，最大的效益為該條工藝路線(xiàn)綜合考量了原輔料、成本、設(shè) 備和環(huán)保等諸多因素，是一條可以實(shí)現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化的路線(xiàn)，對(duì)于該目標(biāo)化合物的經(jīng)濟(jì)技術(shù)發(fā)展 具有重要意義。
【具體實(shí)施方式】
[0083] 以下通過(guò)具體實(shí)施例來(lái)說(shuō)明本發(fā)明的技術(shù)方案，但本發(fā)明的保護(hù)范圍不限于此： [00 84] 反應(yīng)式1 :
[0085]
[0086] 實(shí)施例1 : (R)-N-乙?；?lián)苯丙氨酸乙酯
[0087] 步驟（1):(4Z)-4-聯(lián)苯亞甲基-2-甲基-1，3-惡唑-5-酮
[0088] 在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，向1L三口燒瓶中依次投入N-乙酰甘氨酸（0. 45mol，52. 7g)、無(wú)水 醋酸鈉（〇· 5mol，41. 0g)、醋酸酐（lmol，102.lg)，室溫下機(jī)械攪拌30min，慢慢加入聯(lián)苯甲 醛（0. 5mol，91.lg)，加熱升溫至90°C，保持反應(yīng)體系溫度在85~95°C，TLC跟蹤至原料點(diǎn) 反應(yīng)完全。關(guān)加熱，冰浴降溫至0~5°C，有大量黃色固體析出，靜置析晶6小時(shí)。抽料， 真空干燥，得黃色固體產(chǎn)物（4Z)-4-聯(lián)苯亞甲基-2-甲基-1,3-惡唑-5-酮102. 5g，收率 86. 5%〇
[0089] 步驟（2) : (Z) -2-乙酰氨基-3-聯(lián)苯丙烯酸乙酯
[0090] 室溫下，向1L三口燒瓶中加入步驟1所得的產(chǎn)品（0. 35mol，92. 2g)和2%的乙 醇鈉乙醇溶液460mL，機(jī)械攪拌，加熱升溫至80°C，回流反應(yīng)，TLC跟蹤至原料點(diǎn)反應(yīng)完全， 冰浴冷卻至0~5°C，靜置析晶3小時(shí)，抽濾，真空干燥，得白色固體產(chǎn)物（Z)-2-乙酰氨 基-3-聯(lián)苯丙烯酸乙酯101. 3g，收率93. 6%。
[0091] 步驟（3) : (R) -N-乙酰基聯(lián)苯丙氨酸乙酯
[0092] 在2L的高壓反應(yīng)釜中加入步驟2所得的產(chǎn)品（0. 3mol，92. 8g)和乙醇550mL，攪 拌，通氮?dú)庵脫Q氧氣3次。置換完成后，繼續(xù)通氮?dú)獗Ｗo(hù)。然后，在投料口投入手性催化劑 [Rhcod(R)-DuanPhos]BF4(3ymol，2.lmg)，迅速蓋緊投料口。通氫氣置換氮?dú)?次。完成 后，繼續(xù)通氫氣至3.OMpa，設(shè)置加熱溫度在80°C，控制反應(yīng)體系的溫度在75~85°C。TLC跟 蹤至原料點(diǎn)至反應(yīng)完全。排去氫氣，用氮?dú)庵脫Q3次，然后，用氮?dú)鈱⑽锪蠅撼鲋?L單口燒 瓶中，減壓濃縮得白色固體粗品。加入產(chǎn)物5倍量的甲基叔丁基醚打漿，抽濾，濾餅用50mL 甲基叔丁基醚洗滌，真空干燥，得白色固體純品產(chǎn)物（R)-N-乙?；?lián)苯丙氨酸乙酯86. 2g， 收率92. 3 %，化學(xué)純度99. 5 %，光學(xué)純度99. 3 % (HPLC)。
[0093]匪R(CDC13, 400MHz)δ7. 52-7. 57(m，4H，Ar-H)，7. 35-7. 42(m，5H，Ar-H)，6 .04(d, 1H,J= 6.0Hz,ΝΗ), 5. 03(dd, 1H,Ji= 6. 8Hz,J2= 7. 2Hz,CH),3. 92 (q, 2H,J= 7. 6Hz,CH2),3. 52 (dd, 1H, 7. 2Hz,J2= 13. 6Hz,CH2),3. 41 (dd, 1H, 6. 8Hz,J2= 13. 6Hz,CH2),2. 05 (s, 3H,CH3),1. 32 (t,J= 7. 6Hz,CH3).
[0094] 實(shí)施例2:(R)-N-苯甲?；?lián)苯丙氨酸甲酯
[0095] 步驟（1) : (4Z)-4-聯(lián)苯亞甲基-2-苯基-1，3-惡唑-5-酮
[0096] 在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，向1L三口燒瓶中依次投入N-苯甲酰甘氨酸（0. 5mol，89. 6g)、無(wú) 水醋酸鉀（〇· 6mol，58. 9g)、醋酸酐（2mol，204. 2g)，室溫下機(jī)械攪拌30min，慢慢加入聯(lián)苯 甲醛（0. 5mol，91.lg)，加熱升溫至95°C，保持反應(yīng)體系溫度在90~100°C，TLC跟蹤至原料 點(diǎn)反應(yīng)完全。關(guān)加熱，冰浴降溫至0~5°C，有大量黃色固體析出，靜置析晶6小時(shí)。抽料， 真空干燥，得黃色固體產(chǎn)物（4Z) -4-聯(lián)苯亞甲基-2-苯基-1，