梨酯-80、糖精鈉、10%羥苯甲酯和羥苯乙酯乙醇溶液(1:1)以及上述結(jié)晶粉；其中所述水溶性殼聚糖、甲基纖維素、聚山梨酯-80、糖精鈉及結(jié)晶粉的質(zhì)量比為8-12:10-15:50-80:0.5-0.8:100 ;所述10%羥苯甲酯和羥苯乙酯乙醇溶液的用量為25-30ml/100g結(jié)晶粉；
[0044]所述10%羥苯甲酯和羥苯乙酯乙醇溶液(1:1)，是指質(zhì)量濃度為10%的羥苯甲酯和羥苯乙酯乙醇溶液，其中羥苯甲酯與羥苯乙酯的質(zhì)量比為1:1，制備方法可以為將0.5g羥苯甲酯和0.5g羥苯乙酯，加乙醇至10ml，S卩1ml乙醇中含Ig的羥苯甲酯和羥苯乙酯混合物。
[0045]2)采用高溫分散低溫溶脹的方法，將甲基纖維素加入到90°C的蒸餾水中，使得高溫分散，再放入室溫25°C冷水中攪拌低溫溶脹，使凝膠形成，生成透明溶液，然后加入水溶性殼聚糖、糖精鈉，攪拌使其充分溶脹、溶解，緩緩滴加10%羥苯甲酯和羥苯乙酯乙醇溶液(1:1)，攪拌均勻，得到混合溶液；
[0046]3)將上述結(jié)晶粉和聚山梨酯-80在研缽中充分研磨，分多次加入到上述混合溶液中，攪拌均勻，得到本發(fā)明的組合物凝膠制劑。
[0047]本發(fā)明的藥物組合物起到的功效為:發(fā)揮口腔局部抗病毒、殺菌、消炎、收斂、止痛、消腫作用，改善癥狀，減輕水腫，改善因疼痛而造成小兒進(jìn)食困難，促進(jìn)口腔創(chuàng)面早日愈合。作用于局部口瘡表面，能使?jié)冇显隹?，疼痛明顯減輕或消失；潰瘍面腫脹或充血減輕，復(fù)發(fā)次數(shù)減少或癥狀減輕。非口瘡類:可使?jié)兠娣e縮小，紅腫減退，疼痛減輕或消失；或腫脹充血好轉(zhuǎn)，無明顯刺激性疼痛。
[0048]本發(fā)明的藥物組合物的適應(yīng)癥:對(duì)嬰幼兒皰疹性口瘡及皰疹性口炎有特效，也適用于口腔糜爛、口腔潰瘍、復(fù)發(fā)性口瘡，創(chuàng)傷性潰瘍，藥物過敏性口炎，口腔血皰形成潰瘍，口角炎，糜爛型扁平苔癬等。
[0049]本發(fā)明的藥物組合物的藥理分析:
[0050]1.青蒿:解熱鎮(zhèn)痛、抗菌消炎、調(diào)節(jié)機(jī)體免疫及抗病毒。
[0051]青蒿學(xué)名黃花蒿Artemisia annua L.，屬菊科春黃菊族蒿屬，是我國(guó)傳統(tǒng)中藥，具有很高的藥用價(jià)值。性味苦、辛，微寒，歸肝，有特殊香氣。具有抗瘧、抗病毒、抗菌、抗腫瘤、抗心律失常、清熱解暑等活性。青蒿素類藥物因毒性低、抗瘧疾作用強(qiáng)已被WTO批準(zhǔn)為在世界范圍內(nèi)治療腦型瘧疾和惡性瘧疾的首選藥物。
[0052]青蒿的化學(xué)成分可分為揮發(fā)性和非揮發(fā)性成分兩大類。前一類主要是揮發(fā)油，青蒿揮發(fā)油是一種淡黃色透明液體，有濃郁芳香氣味，具有抗菌、平喘、解熱、止咳等藥理作用。經(jīng)氣相色譜測(cè)定，揮發(fā)油中含蒿酮、異蒿酮、桉油精、左旋樟腦、丁香烯、蒎烯等16個(gè)化學(xué)成分。非揮發(fā)性成分有青蒿素，青蒿甲素、乙素、丙素及青蒿酸、香豆素、黃酮、豆留醇、谷留醇等。
[0053]臨床證實(shí)，青蒿素不僅是一種高效、速效、低毒的抗瘧藥，青蒿還具有抑菌、解熱、調(diào)節(jié)機(jī)體免疫及抗流感病毒的作用，能增強(qiáng)機(jī)體在抗菌、抗病毒、抗腫瘤等方面的免疫能力。臨床用青蒿制劑治療流感、上呼吸道感染及多種感染性高熱均獲得滿意的療效，也可用于治療皮膚真菌病、慢性支氣管炎等。
[0054]青蒿油及油中主要化學(xué)成分如桉油精、蒎烯等經(jīng)藥理和臨床證明，有解熱鎮(zhèn)痛、抗菌消炎、止咳平喘作用。青蒿酸對(duì)金黃色葡萄球菌、宋氏痢疾桿菌、大腸桿菌等有抑制作用。大腸桿菌最低抑菌濃度(MIC)為2.81mg/ml ;金黃色葡萄球菌、真菌的最低抑菌濃度(MIC)均為5.63mg/ml0廖華等用青蒿、甘草、黃連組方治療腹腔感染術(shù)后40例，全部治愈，有效率100%。青蒿素及其衍生物與抗菌藥物的聯(lián)合應(yīng)用能夠產(chǎn)生協(xié)同抗菌效力，降低抗菌藥物的治療劑量。其中作為抗生素增敏劑，青蒿琥酯有抗菌增敏作用，其機(jī)制可能與青蒿琥酯能增加抗菌藥物在細(xì)菌內(nèi)的聚集有關(guān)。
[0055](I).用于抗病毒:青蒿素濃度增加至3.6 μ g/ml時(shí)有非常顯著的抗病毒作用，這種作用的性質(zhì)為抑制而非殺滅，青蒿1:3浸劑對(duì)?？虏《居幸种茪缱饔?。作為主要組分制成瀉停飲治療輪狀病毒腹瀉患兒300例，總有效率96%。青蒿素對(duì)流感病毒A3型京科79-2株有抗病毒作用。馬培林等以柯薩奇病毒B組3型(CVB3)感染HeLa細(xì)胞為實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ停梦⒘考?xì)胞病變抑制法，觀察與分析證實(shí)青蒿素、蒿甲醚等藥物對(duì)CVB3的直接滅活、阻斷吸附和抑制復(fù)制的作用。
[0056](2).用于口腔扁平苔蘚:龐勁凡等用青蒿治療口腔黏膜扁平苔蘚40例，有效14例，顯效19例，無效7例，有效率83 %。
[0057](3).具有免疫活性:青蒿素及其衍生物的免疫作用與劑量有很大的依賴關(guān)系。青蒿琥酯對(duì)小鼠免疫功能的影響中觀察發(fā)現(xiàn):青蒿琥酯對(duì)體液免疫有抑制作用，但對(duì)細(xì)胞免疫有促進(jìn)作用。青蒿琥酯對(duì)特異性細(xì)胞免疫功能的增強(qiáng)作用，主要能增強(qiáng)效應(yīng)階段Ts細(xì)胞的活性，Ts細(xì)胞是青蒿酯的效應(yīng)靶細(xì)胞。青蒿琥酯對(duì)非特異性免疫也具有增強(qiáng)作用。給小鼠ip.100mg/kg/d青蒿琥酯，連續(xù)給藥5-6天，發(fā)現(xiàn)能增強(qiáng)小鼠血清總補(bǔ)體的活性和腹腔巨噬細(xì)胞的吞噬功能。張汝芝等研究發(fā)現(xiàn)青蒿琥酯能明顯抑制1-1V型過敏反應(yīng)。
[0058]對(duì)炎癥反應(yīng)的免疫調(diào)節(jié)作用，有研究顯示，青蒿素及其衍生物可以通過對(duì)細(xì)胞免疫和體液免疫的抑制作用，阻止白細(xì)胞介素和各種炎癥因子的釋放。1999年有研究報(bào)道，青蒿素類藥物可降低小鼠內(nèi)毒素致死率；同時(shí)此類藥物可使小鼠血漿內(nèi)毒素、TNF-α、線粒體SOD及LP0、溶酶體ACP水平均有所降低。梁愛華等報(bào)道在體外培養(yǎng)RAW264.7細(xì)胞上，
2.5-10.0mg/L的青蒿琥酯可以明顯抑制LPS誘導(dǎo)的TNF- α產(chǎn)生，同時(shí)抑制NO釋放。在小鼠體內(nèi)，LPS誘導(dǎo)的TNF-α、NO生成也可以被青蒿琥酯抑制。
[0059]青蒿琥酯對(duì)單核細(xì)胞功能具有抑制作用，對(duì)紅細(xì)胞免疫粘附功能也有促進(jìn)作用。如中等劑量的青蒿琥酯[劑量200mg.(kg.d) 1J可抑制小鼠變應(yīng)性接觸性皮炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡樣等小鼠模型，小劑量[劑量10mg.(kg.d) 1J則能夠促進(jìn)小鼠巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞的吞噬功能；青蒿琥酯對(duì)小鼠NK細(xì)胞的抑制作用與劑量大小亦有很大的關(guān)系，劑量越大抑制作用越強(qiáng)，小劑量則無明顯影響；另外，小劑量的青蒿琥酯有免疫增強(qiáng)作用，大劑量時(shí)有免疫抑制作用，其作用還可能與濃度有關(guān)，如6.5 X 105mol.L 1的青蒿琥酯可顯著抑制小鼠脾淋巴細(xì)胞白介素-2的分泌，而在0.13X 105-2.6X 105mol.L 1時(shí)則無明顯影響。
[0060]青蒿素(Artem isinin，Ia)及其衍生物的免疫藥理作用已有較多的研究，早期實(shí)驗(yàn)室研究結(jié)果表明，青蒿素、蒿甲醚Ic和青蒿琥酯Id具有免疫抑制作用和免疫調(diào)節(jié)作用。除有抗腫瘤作用外，還能抑制ConA和LPS誘導(dǎo)T細(xì)胞和B細(xì)胞的增殖反應(yīng)，青蒿素衍生物對(duì)T細(xì)胞絲裂原伴刀豆蛋白(ConA)和B細(xì)胞絲裂原(LPS)誘導(dǎo)T細(xì)胞和B細(xì)胞增殖反應(yīng)的測(cè)定，表明大多數(shù)化合物都有體外免疫抑制活性。
[0061]Lin等發(fā)現(xiàn)，青蒿琥酯能夠使綿羊紅細(xì)胞誘導(dǎo)的小鼠血漿IgG和溶血素水平下調(diào)，使瘧原蟲感染的小鼠血漿C3水平明顯增高。同時(shí)該研究表明，青蒿琥酯可以提高PHA誘導(dǎo)的小鼠淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化率、增加其脾臟重量，也能夠增強(qiáng)DNFB誘導(dǎo)的遲發(fā)型超敏反應(yīng)。由此，認(rèn)為青蒿琥酯有抑制體液免疫、增強(qiáng)細(xì)胞免疫的作用。
[0062](4).抗真菌作用:鄭紅艷報(bào)道了青蒿素體外抗真菌試驗(yàn)，青蒿素渣粉劑和煎劑對(duì)部分真菌有不同程度的抑制作用。Galal等對(duì)29個(gè)青蒿素衍生物進(jìn)行體外抗白色念珠菌和新生隱球菌活性測(cè)試，結(jié)果顯示大部分衍生物具有比兩性霉素B更強(qiáng)的活性。
[0063]青蒿素是從中藥青蒿中提取的有過氧基團(tuán)的倍半萜內(nèi)酯藥物，是一種高效、速效、低毒的抗瘧藥。青蒿素是一種過氧化合物，活性也是由于形成的碳自由基，是一種很穩(wěn)定的化合物，甚至在150°C左右的熔點(diǎn)時(shí)都未見分解。直接蒸餾法，料液比1:7.4，蒸餾時(shí)間5h，得到青蒿揮發(fā)油烯類含量遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于乙醚為溶劑的索氏提取法，而烯類是揮發(fā)油中重要的抗菌成分，其抗菌作用明顯升高。用于治療瘧疾時(shí)，青蒿素的作用較氯喹迅速，且無毒害性副反應(yīng)，青蒿素能提高療效而未添加副作用。
[0064]毒性實(shí)驗(yàn)提示青蒿素類藥物用于臨床安全性較高。雖然動(dòng)物實(shí)驗(yàn)已證明其神經(jīng)毒性，但在臨床治療中還沒發(fā)現(xiàn)對(duì)人有神經(jīng)毒性。體內(nèi)研究發(fā)現(xiàn)肌內(nèi)注射大劑量蒿甲醚或蒿乙醚，犬出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)障礙，步態(tài)紊亂，脊髓反射、疼痛反應(yīng)反射減弱，腦干和眼反射消失。小劑量臨床應(yīng)用有較高的安全性，這在WTO已得到確認(rèn)。本口瘡靈為外用制劑，應(yīng)用及吸收劑量更少，安全性更高。
[0065]2.川椒:能溫中止痛，有局部麻醉作用，抗炎、抑菌和殺菌。
[0066]川椒，是蕓香科植物花椒或青椒的干燥成熟果皮，盛產(chǎn)于四川，為溫?zé)崴?。具有溫中止痛、疏通血脈、殺蟲等功效?，F(xiàn)代藥理研究表明其揮發(fā)油具有抗菌、鎮(zhèn)痛、殺蟲、平喘等作用。川椒性味辛、熱。歸脾、胃、膀胱經(jīng)，主要含揮發(fā)油、生物堿、木脂素等。功用主治:溫中止痛。主要治療久瀉，久痢，腸風(fēng)便血，崩漏帶下等。《本草綱目》記載，川椒能散寒除濕，解郁結(jié)，消宿食，通三焦，溫脾胃，補(bǔ)右腎命門，殺蛔蟲，止泄瀉?，F(xiàn)代藥理研究，本品水提物有止瀉作用，其煎劑對(duì)葡萄球菌、傷寒桿菌、痢疾桿菌均有抑制作用。
[0067](I)川椒在變應(yīng)性疾病中的應(yīng)用:現(xiàn)代藥理學(xué)研究，川椒果皮中含揮發(fā)油，它可以抑$_堿、乙醜膽堿、組胺、酌妥拉明和氯所致的離體小腸活動(dòng)，還可以以抗膽堿樣作用和抗組胺樣作用抑制小腸活動(dòng)?；A(chǔ)實(shí)驗(yàn)研究顯示椒目(川椒的成熟果實(shí))有措抗組織胺或直接舒張支氣管平滑肌的作用，對(duì)卵蛋白制喘動(dòng)物模型的平喘作用提示椒目可能具有抗過敏作用。花椒超臨界萃取物減少脈鼠