一種基于布爾網(wǎng)絡(luò)模擬干預(yù)腫瘤細(xì)胞狀態(tài)的方法
【專利摘要】本發(fā)明實(shí)施例公開了一種基于布爾網(wǎng)絡(luò)模擬干預(yù)腫瘤細(xì)胞狀態(tài)的方法，該方法包括：利用基因芯片采集技術(shù)獲取生物樣本基因的連續(xù)表達(dá)譜數(shù)據(jù)，并根據(jù)所述獲取到的連續(xù)表達(dá)譜數(shù)據(jù)，構(gòu)建布爾網(wǎng)絡(luò)模型的基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)；確定基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)干預(yù)前所有狀態(tài)下的暫態(tài)數(shù)BOS及其包含的所有吸引子，并根據(jù)基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)干預(yù)前所有狀態(tài)下的暫態(tài)數(shù)BOS，在所有吸引子中，篩選出滿足預(yù)定條件的干預(yù)位及其干預(yù)后基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的暫態(tài)數(shù)BOS；根據(jù)所篩選干預(yù)位干預(yù)后基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的暫態(tài)數(shù)BOS，調(diào)整基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)，并根據(jù)調(diào)整后的基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，模擬腫瘤細(xì)胞狀態(tài)。實(shí)施本發(fā)明，能夠模擬干預(yù)腫瘤細(xì)胞狀態(tài)，為腫瘤治療研究提供一個(gè)有力的理論框架。
【專利說(shuō)明】
-種基于布爾網(wǎng)絡(luò)模擬干預(yù)腫瘤細(xì)胞狀態(tài)的方法
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明設(shè)及系統(tǒng)生物學(xué)研究技術(shù)領(lǐng)域，尤其設(shè)及一種基于布爾網(wǎng)絡(luò)模擬干預(yù)腫瘤 細(xì)胞狀態(tài)的方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 在基因組時(shí)代，人們主要探討的是靜態(tài)堿基測(cè)序的問題，其具體任務(wù)是建立可W 體現(xiàn)生物全基因組結(jié)構(gòu)的圖譜，到了后基因組時(shí)代，人們則開始重點(diǎn)探究非靜態(tài)的功能注 釋領(lǐng)域的問題，它通過(guò)對(duì)各種高通量技術(shù)所獲得的基因表達(dá)數(shù)據(jù)進(jìn)行具體的分析、處理和 建模，來(lái)幫助人們理解基因的功能，更好的認(rèn)清基因與疾病的關(guān)系，進(jìn)而設(shè)計(jì)適當(dāng)?shù)母深A(yù)策 略來(lái)影響、改變系統(tǒng)的動(dòng)態(tài)行為。因此，人們發(fā)現(xiàn)除了直接分析表達(dá)數(shù)據(jù)，還能夠更深入地 理解基因在影響健康與疾病工程過(guò)程中的基本機(jī)制。
[0003] 隨著計(jì)算機(jī)技術(shù)的發(fā)展，基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)（Genetic regulatoiT networks,GRN)的 研究成為21世紀(jì)生物學(xué)研究的一個(gè)很重要的領(lǐng)域，也成為系統(tǒng)生物學(xué)研究的一個(gè)熱點(diǎn)問 題，使得越來(lái)越多的科研人員開始關(guān)注基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)?；蛘{(diào)控網(wǎng)絡(luò)是由細(xì)胞中參與基因 調(diào)控作用的DNA，RNA，蛋白質(zhì)W及代謝中間物所形成的相互作用的網(wǎng)絡(luò)，其節(jié)點(diǎn)會(huì)隨著時(shí)間 的變化而變化的，并且基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)中細(xì)胞內(nèi)的蛋白質(zhì)濃度是基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)動(dòng)力學(xué)機(jī)制的 最基本的驅(qū)動(dòng)因素，它決定了細(xì)胞分化的時(shí)間和空間特性，還可W作為細(xì)胞的一種"記憶機(jī) 制"。因此通過(guò)構(gòu)造出的基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，人們能夠更好的認(rèn)識(shí)基因與基因之間的相互作用關(guān) 系，從而進(jìn)一步理解特定組織的遺傳調(diào)控機(jī)制，開發(fā)合適的疾病(如癌癥)治療方法，運(yùn)對(duì)于 掲示生命現(xiàn)象的本質(zhì)具有重要意義。
[0004] 因此，亟需一種W基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)為模型來(lái)模擬干預(yù)腫瘤細(xì)胞狀態(tài)的方法，能夠模 擬干預(yù)腫瘤細(xì)胞狀態(tài)，為腫瘤治療研究提供一個(gè)有力的理論框架。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明實(shí)施例的目的在于提供一種基于布爾網(wǎng)絡(luò)模擬干預(yù)腫瘤細(xì)胞狀態(tài)的方法， 能夠模擬干預(yù)腫瘤細(xì)胞狀態(tài)，為腫瘤治療研究提供一個(gè)有力的理論框架。
[0006] 為了解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明實(shí)施例提供了一種基于布爾網(wǎng)絡(luò)模擬干預(yù)腫瘤細(xì) 胞狀態(tài)的方法，所述方法包括：
[0007] a、利用基因忍片采集技術(shù)獲取生物樣本基因的連續(xù)表達(dá)譜數(shù)據(jù)，并根據(jù)所述獲取 到的連續(xù)表達(dá)譜數(shù)據(jù)，構(gòu)建布爾網(wǎng)絡(luò)模型的基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)；
[000引b、確定所述基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)干預(yù)前所有狀態(tài)下的暫態(tài)數(shù)BOS及其包含的所有吸引 子，并根據(jù)所述基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)干預(yù)前所有狀態(tài)下的暫態(tài)數(shù)B0S，在所述確定的所有吸引子 中，篩選出滿足預(yù)定條件的干預(yù)位，且進(jìn)一步得到所篩選干預(yù)位干預(yù)后基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的暫 態(tài)數(shù)BOS;
[0009] C、根據(jù)所述得到的所篩選干預(yù)位干預(yù)后基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的暫態(tài)數(shù)B0S，調(diào)整所述基 因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)，并根據(jù)所述調(diào)整后的基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，模擬腫瘤細(xì)胞狀態(tài)。
[0010] 其中，所述步驟a具體包括：
[0011] 確定生物樣本，并采用基因忍片采集技術(shù)對(duì)所述生物樣本進(jìn)行特定時(shí)間間隔取 樣，獲取M個(gè)基因 N個(gè)時(shí)間的連續(xù)表達(dá)譜數(shù)據(jù);其中，M、N均為自然數(shù)；
[0012] 根據(jù)所述獲取到的M個(gè)基因 N個(gè)時(shí)間的連續(xù)表達(dá)譜數(shù)據(jù)，并通過(guò)預(yù)設(shè)的M個(gè)基因兩 兩之間的配對(duì)關(guān)系賦值，得到M個(gè)基因兩兩之間的調(diào)控關(guān)系距離，且進(jìn)一步得到M個(gè)基因兩 兩之間的調(diào)控關(guān)系方向及其對(duì)應(yīng)的調(diào)控關(guān)系相位；
[0013] 根據(jù)所述得到的M個(gè)基因兩兩之間的調(diào)控關(guān)系距離、調(diào)控關(guān)系方向和調(diào)控關(guān)系相 位，構(gòu)建布爾網(wǎng)絡(luò)模型的基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)。
[0014] 其中，所述步驟b具體包括：
[0015] 確定所述基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)在干預(yù)前所有狀態(tài)下的暫態(tài)數(shù)B0S，并進(jìn)一步確定所述基 因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)中所包含的所有吸引子；
[0016] 在所述基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)在干預(yù)前所有狀態(tài)下的暫態(tài)數(shù)BOS及所包含的所有吸引子 中，查詢出對(duì)所有吸引子產(chǎn)生影響的一個(gè)或多個(gè)干預(yù)位；
[0017] 確定每一個(gè)干預(yù)位干預(yù)后分別對(duì)應(yīng)基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的暫態(tài)數(shù)B0S，并根據(jù)所述基因 調(diào)控網(wǎng)絡(luò)在干預(yù)前所有狀態(tài)下的暫態(tài)數(shù)B0S、每一個(gè)干預(yù)位干預(yù)后分別對(duì)應(yīng)基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò) 的暫態(tài)數(shù)BOSW及預(yù)設(shè)的目標(biāo)函數(shù)，得到每一個(gè)干預(yù)位對(duì)應(yīng)的目標(biāo)函數(shù)值；
[0018] 在所述得到的每一個(gè)干預(yù)位對(duì)應(yīng)的目標(biāo)函數(shù)值中，篩選出目標(biāo)函數(shù)值最大時(shí)對(duì)應(yīng) 的干預(yù)位，并在所述每一個(gè)干預(yù)位干預(yù)后分別對(duì)應(yīng)基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的暫態(tài)數(shù)BOS中，得到所篩 選干預(yù)位干預(yù)后基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的暫態(tài)數(shù)B0S。
[0019] 實(shí)施本發(fā)明實(shí)施例，具有如下有益效果：
[0020] 本發(fā)明實(shí)施例基于布爾網(wǎng)絡(luò)確定基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的最佳干預(yù)位，使基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)能 夠通過(guò)干預(yù)位形成的干預(yù)策略逆向回到原來(lái)的狀態(tài)或轉(zhuǎn)移到另外一個(gè)期望的狀態(tài)，最終改 善基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)使其往期望的方向發(fā)展，從而用于模擬干預(yù)腫瘤細(xì)胞狀態(tài)，為腫瘤治療研 究提供一個(gè)有力的理論框架。
【附圖說(shuō)明】
[0021] 為了更清楚地說(shuō)明本發(fā)明實(shí)施例或現(xiàn)有技術(shù)中的技術(shù)方案，下面將對(duì)實(shí)施例或現(xiàn) 有技術(shù)描述中所需要使用的附圖作簡(jiǎn)單地介紹，顯而易見地，下面描述中的附圖僅僅是本 發(fā)明的一些實(shí)施例，對(duì)于本領(lǐng)域普通技術(shù)人員來(lái)講，在不付出創(chuàng)造性勞動(dòng)性的前提下，根據(jù) 運(yùn)些附圖獲得其他的附圖仍屬于本發(fā)明的范疇。
[0022] 圖1為本發(fā)明實(shí)施例提供的基于布爾網(wǎng)絡(luò)模擬干預(yù)腫瘤細(xì)胞狀態(tài)的方法的流程 圖；
[0023] 圖2為本發(fā)明實(shí)施例提供的基于布爾網(wǎng)絡(luò)模擬干預(yù)腫瘤細(xì)胞狀態(tài)的方法應(yīng)用場(chǎng)景 中的布爾網(wǎng)絡(luò)示意圖；
[0024] 圖3為本發(fā)明實(shí)施例提供的基于布爾網(wǎng)絡(luò)模擬干預(yù)腫瘤細(xì)胞狀態(tài)的方法應(yīng)用場(chǎng)景 中的布爾網(wǎng)絡(luò)一位干預(yù)后狀態(tài)變化示意圖。
【具體實(shí)施方式】
[0025] 為了使本發(fā)明的目的、技術(shù)方案及優(yōu)點(diǎn)更加清楚明白，W下結(jié)合附圖及實(shí)施例，對(duì) 本發(fā)明進(jìn)行進(jìn)一步詳細(xì)說(shuō)明。應(yīng)當(dāng)理解，此處所描述的具體實(shí)施例僅僅用W解釋本發(fā)明，并 不用于限定本發(fā)明。
[0026] 如圖1所示，為本發(fā)明實(shí)施例中，提出的一種基于布爾網(wǎng)絡(luò)模擬干預(yù)腫瘤細(xì)胞狀態(tài) 的方法，所述方法包括：
[0027] 步驟S101、利用基因忍片采集技術(shù)獲取生物樣本基因的連續(xù)表達(dá)譜數(shù)據(jù)，并根據(jù) 所述獲取到的連續(xù)表達(dá)譜數(shù)據(jù)，構(gòu)建布爾網(wǎng)絡(luò)模型的基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)；
[0028] 具體過(guò)程為，步驟S11、確定生物樣本，并采用基因忍片采集技術(shù)對(duì)生物樣本進(jìn)行 特定時(shí)間間隔取樣，獲取M個(gè)基因 N個(gè)時(shí)間的連續(xù)表達(dá)譜數(shù)據(jù);其中，M、N均為自然數(shù)；
[0029] 步驟S12、根據(jù)獲取到的M個(gè)基因 N個(gè)時(shí)間的連續(xù)表達(dá)譜數(shù)據(jù)，并通過(guò)預(yù)設(shè)的M個(gè)基 因兩兩之間的配對(duì)關(guān)系賦值，得到M個(gè)基因兩兩之間的調(diào)控關(guān)系距離，且進(jìn)一步得到M個(gè)基 因兩兩之間的調(diào)控關(guān)系方向及其對(duì)應(yīng)的調(diào)控關(guān)系相位;其中，M個(gè)基因兩兩之間的調(diào)控關(guān)系 方向由其對(duì)應(yīng)的配對(duì)關(guān)系賦值的正負(fù)符號(hào)決定;M個(gè)基因兩兩之間的調(diào)控關(guān)系相位由其對(duì) 應(yīng)的調(diào)控關(guān)系距離與其對(duì)應(yīng)的配對(duì)關(guān)系賦值的絕對(duì)值決定；
[0030] 步驟S13、根據(jù)得到的M個(gè)基因兩兩之間的調(diào)控關(guān)系距離、調(diào)控關(guān)系方向和調(diào)控關(guān) 系相位，且按照M個(gè)基因兩兩之間的調(diào)控關(guān)系距離的絕對(duì)值大小順序進(jìn)行循環(huán)選擇，構(gòu)建布 爾網(wǎng)絡(luò)模型的基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò).
[0031] 應(yīng)當(dāng)說(shuō)明的是，在步驟S12中，當(dāng)M個(gè)基因兩兩之間的調(diào)控關(guān)系距離采用N個(gè)時(shí)間點(diǎn) 對(duì)齊計(jì)算時(shí)，則預(yù)設(shè)的M個(gè)基因兩兩之間的配對(duì)關(guān)系賦值為0;當(dāng)M個(gè)基因兩兩之間的調(diào)控關(guān) 系距離采用小于或等于k個(gè)錯(cuò)位計(jì)算時(shí)，則預(yù)設(shè)的M個(gè)基因兩兩之間的配對(duì)關(guān)系賦值可從-k 至k，并將計(jì)算得到的化+1個(gè)調(diào)控關(guān)系距離中的最大值作為M個(gè)基因兩兩之間的最終調(diào)控關(guān) 系距離;其中，k為自然數(shù)。
[0032] 應(yīng)當(dāng)說(shuō)明的是，在步驟S13中，當(dāng)檢測(cè)到當(dāng)前循環(huán)增加的兩個(gè)基因與初始基因調(diào)控 網(wǎng)絡(luò)中已有的基因具有直接或間接鏈接關(guān)系時(shí)，則在后續(xù)的選擇過(guò)程中忽略當(dāng)前循環(huán)增加 的兩個(gè)基因之間的調(diào)控關(guān)系。
[0033] 作為一個(gè)例子，WM個(gè)基因 N個(gè)時(shí)間點(diǎn)的連續(xù)表達(dá)譜數(shù)據(jù)為例：
[0034] 取M個(gè)基因中任一個(gè)和剩余的M-I個(gè)基因兩兩配對(duì)。對(duì)于調(diào)控關(guān)系距離化的計(jì)算， 可W使兩個(gè)基因的相應(yīng)的N個(gè)時(shí)間點(diǎn)對(duì)齊，也可W前后進(jìn)行小于或等于k個(gè)錯(cuò)位，得到2k+l 個(gè)相位調(diào)控關(guān)系距離:D-k、D-k+i、D-k+2、. . .、D-i、D〇、Di、. . . .、Dk-i、Dk，并通過(guò)公式（1)計(jì)算出：
[0035] (1)
[0036] 式（1)中，N表示總的時(shí)間點(diǎn)個(gè)數(shù)，Xi和yi分別表示兩基因的表達(dá)譜第i個(gè)時(shí)間點(diǎn)的 表達(dá)量，X和y分別表示兩個(gè)基因的N個(gè)時(shí)間點(diǎn)表達(dá)量的平均值，m i n和max分別指其中的最大 值和最大值。
[0037] 在化+1個(gè)調(diào)控關(guān)系距離：D-k、D-k+i、D-k+2.....D-i.Do.Di......Dk-i、Dk中取絕對(duì)值 Dp I最大的化作為基因 X和基因 y間可能的調(diào)控關(guān)系距離，調(diào)控關(guān)系距離化是-1和1之間的一 個(gè)值，兩基因間的通過(guò)計(jì)算獲得的化+1個(gè)候選調(diào)控關(guān)系距離化，選擇其中絕對(duì)值|Dp I最大 的一個(gè)作為它們之間的調(diào)控關(guān)系距離。
[0038] 此時(shí)，調(diào)控關(guān)系方向由調(diào)控關(guān)系距離化中的P的符號(hào)確定:p<0表示基因 y調(diào)控基因 X，p〉0表示基因 X調(diào)控基因 y ,P = 0表示基因 X和基因 y互相調(diào)控(或者是共表達(dá)）；調(diào)控關(guān)系相 位由調(diào)控關(guān)系距離化和P等于絕對(duì)值IP I來(lái)決定。
[0039] W上計(jì)算出M個(gè)基因兩兩之間的調(diào)控關(guān)系的距離、方向和相位，利用循環(huán)選擇的方 法構(gòu)建基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，按照調(diào)控關(guān)系距離的絕對(duì)值大小順序進(jìn)行循環(huán)選擇，每次循環(huán)增加 兩個(gè)基因間的一個(gè)調(diào)控關(guān)系進(jìn)入代構(gòu)建的基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)。
[0040] 通過(guò)W上步驟，形成了包含M個(gè)基因的基因調(diào)控關(guān)系的網(wǎng)絡(luò)，即得到布爾網(wǎng)絡(luò)模型 的基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)。
[0041] 步驟S102、確定所述基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)干預(yù)前所有狀態(tài)下的暫態(tài)數(shù)BOS及其包含的所 有吸引子，并根據(jù)所述基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)干預(yù)前所有狀態(tài)下的暫態(tài)數(shù)B0S，在所述確定的所有吸 引子中，篩選出滿足預(yù)定條件的干預(yù)位，且進(jìn)一步得到所篩選干預(yù)位干預(yù)后基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò) 的暫態(tài)數(shù)BOS;
[0042] 具體過(guò)程為，步驟S21、確定基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)在干預(yù)前所有狀態(tài)下的暫態(tài)數(shù)B0S，并進(jìn) 一步確定所述基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)中所包含的所有吸引子；
[0043] 步驟S22、在基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)在干預(yù)前所有狀態(tài)下的暫態(tài)數(shù)BOS及所包含的所有吸引 子中，查詢出對(duì)所有吸引子產(chǎn)生影響的一個(gè)或多個(gè)干預(yù)位；
[0044] 步驟S23、確定每一個(gè)干預(yù)位干預(yù)后分別對(duì)應(yīng)基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的暫態(tài)數(shù)B0S，并根據(jù) 基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)在干預(yù)前所有狀態(tài)下的暫態(tài)數(shù)B0S、每一個(gè)干預(yù)位干預(yù)后分別對(duì)應(yīng)基因調(diào)控 網(wǎng)絡(luò)的暫態(tài)數(shù)BOSW及預(yù)設(shè)的目標(biāo)函數(shù)，得到每一個(gè)干預(yù)位對(duì)應(yīng)的目標(biāo)函數(shù)值；
[0045] 步驟S24、在得到的每一個(gè)干預(yù)位對(duì)應(yīng)的目標(biāo)函數(shù)值中，篩選出目標(biāo)函數(shù)值最大時(shí) 對(duì)應(yīng)的干預(yù)位，并在每一個(gè)干預(yù)位干預(yù)后分別對(duì)應(yīng)基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的暫態(tài)數(shù)BOS中，得到所篩 選干預(yù)位干預(yù)后基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的暫態(tài)數(shù)B0S。
[0046] 作為一個(gè)例子，第一步、應(yīng)用算法1，計(jì)算出基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的所有狀態(tài)的BOS(干預(yù) 前），并得到基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)中的所有吸引子；
[0047] 算法 1:
[004引 [0
[0050]第二步、應(yīng)用算法2,找出所有可能對(duì)原始吸引子造成影響的一位干預(yù)位;算法2:
[0化1 ]
[0052] 第=步、對(duì)可W進(jìn)行干預(yù)的一位干預(yù)fi^，應(yīng)用算法3計(jì)算得到基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的所 有狀態(tài)更新后的BOS大小(干預(yù)后）；
[0化3] 算法3:
[0化5]
[0056] 第四步、在一位干預(yù)fiW后，計(jì)算目標(biāo)函數(shù)A B;其中，
[0057]
0-1)
[0化引其中，B(Ai)和B'（Al)分別是吸引子Al在一位干預(yù)i;w(l < Z' S H.1 只 < 約前后的吸 引域大小。
[0059] 第五步、對(duì)其它能夠進(jìn)行干預(yù)的函數(shù)位fiW重復(fù)第=步，計(jì)算A B并找出使其最大 的函數(shù)干預(yù)位，即為該網(wǎng)絡(luò)的最優(yōu)結(jié)構(gòu)干預(yù)位乃\
[0060] 步驟S103、根據(jù)所述得到的所篩選干預(yù)位干預(yù)后基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的暫態(tài)數(shù)B0S，調(diào)整 所述基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)，并根據(jù)所述調(diào)整后的基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，模擬腫瘤細(xì)胞狀態(tài)。
[0061] 具體過(guò)程為，根據(jù)所篩選干預(yù)位干預(yù)后基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的暫態(tài)數(shù)B0S，調(diào)整所述基因 調(diào)控網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)，進(jìn)一步用于模擬干預(yù)腫瘤細(xì)胞狀態(tài)。
[0062] 如圖2和圖3所示，對(duì)本發(fā)明實(shí)施例中基于布爾網(wǎng)絡(luò)模擬干預(yù)腫瘤細(xì)胞狀態(tài)的方法 的應(yīng)用場(chǎng)景做進(jìn)一步說(shuō)明：
[0063] 對(duì)于基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)每個(gè)狀態(tài)S，暫態(tài)數(shù)BOS的更新包括兩個(gè)過(guò)程：SUB過(guò)程和ADD過(guò) 程。SUB過(guò)程更新在當(dāng)前路徑中所有狀態(tài)的BOS,而ADD過(guò)程則是對(duì)變更路徑中所有狀態(tài)的 BOS進(jìn)行更新。
[0064] 圖2和圖3中，原始基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)（布爾網(wǎng)絡(luò)）中包含了8個(gè)狀態(tài)和一個(gè)單吸引子 111。我們對(duì)函數(shù)中第3個(gè)基因的第二位進(jìn)行干預(yù)，發(fā)現(xiàn)干預(yù)后使?fàn)顟B(tài)OOl和Oll發(fā)生了狀態(tài) 轉(zhuǎn)移。
[0065] 對(duì)于減過(guò)程(SUB)，我們首先對(duì)狀態(tài)S(OOl)的轉(zhuǎn)移進(jìn)行更新，它的下一狀態(tài)從OlO 變成了011。從圖3(A)中我們可W看出，狀態(tài)OlO的當(dāng)前路徑為001^010^111。因?yàn)檫\(yùn)條路 徑直接到達(dá)了其吸引子，所W路徑中除了sW外的其它狀態(tài)s'都要通過(guò)公式B0S(s'）-B0S (S)來(lái)進(jìn)行更新；也就是說(shuō)狀態(tài)OlO和111的BOS大小將如圖3(B)所示，變?yōu)锽OS(OIO)-BOS (001)=6-5=1，805(111)-805(010)=8-5 = 3，即1和3。接下來(lái)，我們考慮狀態(tài)3(011)轉(zhuǎn)移 的減過(guò)程(SUB)。從圖3(D)中我們可W看出，狀態(tài)Oll的當(dāng)前路徑為011^110^001^011。在 運(yùn)種情況下，狀態(tài)S在發(fā)生狀態(tài)轉(zhuǎn)移后打破了原本的環(huán)并使其它的狀態(tài)進(jìn)入了它的BOS中。 由于狀態(tài)110的當(dāng)前路徑是一個(gè)環(huán)，所W它的BOS沒有改變。BOS的更新過(guò)程將會(huì)按照W下方 式進(jìn)行:我們首先把狀態(tài)110的BOS加到狀態(tài)001的BOS上(BOS (001) +BOS (110 ))，然后再把狀 態(tài)OOl的BO巧岐Ij狀態(tài)Oll上(B0S(011)+B0S(001))，結(jié)果如圖3化)所示。
[0066] 對(duì)于加過(guò)程(ADD),我們首先考慮到OOl到Oll的狀態(tài)轉(zhuǎn)移。運(yùn)個(gè)轉(zhuǎn)換使變更路徑 Ps'轉(zhuǎn)換成一個(gè)臨時(shí)的環(huán)001^011^110^001，如圖3(C)所示。形成臨時(shí)環(huán)的結(jié)果是狀態(tài) 110不再存在于狀態(tài)OOl的BOS中，并且狀態(tài)Oll也不再存在于110的BOS中。因此，BOS的更新 過(guò)程將按照W下方式來(lái)進(jìn)行:首先我們從狀態(tài)OOl的BOS中減去狀態(tài)110的B0S，即BOS(OOl)- 605(110);然后我們?cè)購(gòu)臓顟B(tài)110的805中減去狀態(tài)011的805，即805(110)-805(011)。接下 來(lái)，我們考慮狀態(tài)S(Oll)轉(zhuǎn)移的加過(guò)程(ADD)。它的變更路徑為011^111，最后進(jìn)入吸引子 狀態(tài)（111) dBOS的更新過(guò)程僅僅是把中除了S W外的其它狀態(tài)S '的BOS加上Ol 1的BOS，即BOS (s'）+B0S(s)，結(jié)果如圖3(巧所示。
[0067] 實(shí)施本發(fā)明實(shí)施例，具有如下有益效果：
[0068] 本發(fā)明實(shí)施例基于布爾網(wǎng)絡(luò)確定基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的最佳干預(yù)位，使基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)能 夠通過(guò)干預(yù)位形成的干預(yù)策略逆向回到原來(lái)的狀態(tài)或轉(zhuǎn)移到另外一個(gè)期望的狀態(tài)，最終改 善基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)使其往期望的方向發(fā)展，從而用于模擬干預(yù)腫瘤細(xì)胞狀態(tài)，為腫瘤治療研 究提供一個(gè)有力的理論框架。
[0069] 本領(lǐng)域普通技術(shù)人員可W理解實(shí)現(xiàn)上述實(shí)施例方法中的全部或部分步驟是可W 通過(guò)程序來(lái)指令相關(guān)的硬件來(lái)完成，所述的程序可W存儲(chǔ)于一計(jì)算機(jī)可讀取存儲(chǔ)介質(zhì)中， 所述的存儲(chǔ)介質(zhì)，如R0M/RAM、磁盤、光盤等。
[0070] W上所述僅為本發(fā)明的較佳實(shí)施例而已，并不用W限制本發(fā)明，凡在本發(fā)明的精 神和原則之內(nèi)所作的任何修改、等同替換和改進(jìn)等，均應(yīng)包含在本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種基于布爾網(wǎng)絡(luò)模擬干預(yù)腫瘤細(xì)胞狀態(tài)的方法，其特征在于，所述方法包括： a、 利用基因芯片采集技術(shù)獲取生物樣本基因的連續(xù)表達(dá)譜數(shù)據(jù)，并根據(jù)所述獲取到的 連續(xù)表達(dá)譜數(shù)據(jù)，構(gòu)建布爾網(wǎng)絡(luò)模型的基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)； b、 確定所述基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)干預(yù)前所有狀態(tài)下的暫態(tài)數(shù)BOS及其包含的所有吸引子，并 根據(jù)所述基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)干預(yù)前所有狀態(tài)下的暫態(tài)數(shù)BOS，在所述確定的所有吸引子中，篩選 出滿足預(yù)定條件的干預(yù)位，且進(jìn)一步得到所篩選干預(yù)位干預(yù)后基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的暫態(tài)數(shù)BOS; c、 根據(jù)所述得到的所篩選干預(yù)位干預(yù)后基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的暫態(tài)數(shù)BOS，調(diào)整所述基因調(diào) 控網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)，并根據(jù)所述調(diào)整后的基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，模擬腫瘤細(xì)胞狀態(tài)。2. 如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述步驟a具體包括： 確定生物樣本，并采用基因芯片采集技術(shù)對(duì)所述生物樣本進(jìn)行特定時(shí)間間隔取樣，獲 取Μ個(gè)基因 N個(gè)時(shí)間的連續(xù)表達(dá)譜數(shù)據(jù);其中，Μ、N均為自然數(shù)； 根據(jù)所述獲取到的Μ個(gè)基因 Ν個(gè)時(shí)間的連續(xù)表達(dá)譜數(shù)據(jù)，并通過(guò)預(yù)設(shè)的Μ個(gè)基因兩兩之 間的配對(duì)關(guān)系賦值，得到Μ個(gè)基因兩兩之間的調(diào)控關(guān)系距離，且進(jìn)一步得到Μ個(gè)基因兩兩之 間的調(diào)控關(guān)系方向及其對(duì)應(yīng)的調(diào)控關(guān)系相位； 根據(jù)所述得到的Μ個(gè)基因兩兩之間的調(diào)控關(guān)系距離、調(diào)控關(guān)系方向和調(diào)控關(guān)系相位，構(gòu) 建布爾網(wǎng)絡(luò)模型的基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)。3. 如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述步驟b具體包括： 確定所述基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)在干預(yù)前所有狀態(tài)下的暫態(tài)數(shù)BOS，并進(jìn)一步確定所述基因調(diào) 控網(wǎng)絡(luò)中所包含的所有吸引子； 在所述基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)在干預(yù)前所有狀態(tài)下的暫態(tài)數(shù)BOS及所包含的所有吸引子中，查 詢出對(duì)所有吸引子產(chǎn)生影響的一個(gè)或多個(gè)干預(yù)位； 確定每一個(gè)干預(yù)位干預(yù)后分別對(duì)應(yīng)基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的暫態(tài)數(shù)BOS，并根據(jù)所述基因調(diào)控 網(wǎng)絡(luò)在干預(yù)前所有狀態(tài)下的暫態(tài)數(shù)BOS、每一個(gè)干預(yù)位干預(yù)后分別對(duì)應(yīng)基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的暫 態(tài)數(shù)BOS以及預(yù)設(shè)的目標(biāo)函數(shù)，得到每一個(gè)干預(yù)位對(duì)應(yīng)的目標(biāo)函數(shù)值； 在所述得到的每一個(gè)干預(yù)位對(duì)應(yīng)的目標(biāo)函數(shù)值中，篩選出目標(biāo)函數(shù)值最大時(shí)對(duì)應(yīng)的干 預(yù)位，并在所述每一個(gè)干預(yù)位干預(yù)后分別對(duì)應(yīng)基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的暫態(tài)數(shù)BOS中，得到所篩選干 預(yù)位干預(yù)后基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的暫態(tài)數(shù)BOS。
【文檔編號(hào)】G06F19/18GK106021991SQ201610643654
【公開日】2016年10月12日
【申請(qǐng)日】2016年8月8日
【發(fā)明人】沈良忠
【申請(qǐng)人】溫州大學(xué)