一種通過布爾網(wǎng)絡(luò)模擬腫瘤細胞狀態(tài)的方法
【專利摘要】本發(fā)明實施例公開了一種通過布爾網(wǎng)絡(luò)模擬腫瘤細胞狀態(tài)的方法，該方法包括：利用基因芯片采集技術(shù)獲取生物樣本基因的連續(xù)表達譜數(shù)據(jù)，并根據(jù)連續(xù)表達譜數(shù)據(jù)，構(gòu)建初始基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)；基于預設(shè)的基因關(guān)聯(lián)性對初始基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)進行刪減調(diào)整，得到相關(guān)基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，并通過布爾函數(shù)對相關(guān)基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)進行計算，得到相關(guān)基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的單吸引子；確定初始基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)中目標基因的調(diào)控范圍，并將目標基因的調(diào)控范圍依據(jù)相關(guān)基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的單吸引子轉(zhuǎn)化為復合布爾函數(shù)的吸引子，且進一步將轉(zhuǎn)化的吸引子與細胞吸引子進行匹配來確定腫瘤細胞狀態(tài)。實施本發(fā)明，能夠?qū)δ[瘤基因有全面的認識，快速鑒定腫瘤，為腫瘤治療研究提供一個有力的理論框架。
【專利說明】
-種通過布爾網(wǎng)絡(luò)模擬腫瘤細胞狀態(tài)的方法
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明設(shè)及系統(tǒng)生物學研究技術(shù)領(lǐng)域，尤其設(shè)及一種通過布爾網(wǎng)絡(luò)模擬腫瘤細胞 狀態(tài)的方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 基因網(wǎng)絡(luò)從分子層次上對生物系統(tǒng)進行研究的，它是由細胞中參與基因調(diào)控作用 的DNA、RNA、蛋白質(zhì)W及代謝中間物所形成的相互作用的網(wǎng)絡(luò)。基因網(wǎng)絡(luò)研究期望從系統(tǒng)的 角度全面掲示基因組的功能和行為，有助于從基因組層次對生命過程進行詳細的解釋，從 而達到系統(tǒng)地解釋細胞活動、生命活動等目標。
[0003] 現(xiàn)有鑒別腫瘤細胞狀態(tài)的方法包括病理組織檢查法和細胞檢查法。
[0004] 在病理組織檢查法中，病理組織切片檢查必須取腫瘤組織制成切片，在顯微鏡下 觀察癌的形態(tài)。從取材到觀察切片，如果用石蠟包埋技術(shù)需要5至6天才能得到結(jié)果;而采用 冰凍切片檢查，雖然只需20分鐘就能得到初步結(jié)果，但是準確性稍差，有時只能得出癌的診 斷結(jié)果，而不能對分化程度等作出判斷。
[0005] 在細胞檢查法中，主要通過在病人分泌物中查找癌細胞，但是僅從細胞方面鑒別 腫瘤，對整個腫瘤了解十分片面。
[0006] 由此可見，亟需一種鑒別腫瘤細胞狀態(tài)的方法。能夠從細胞出發(fā)，細微到基因角 度，對腫瘤基因有個全面的認識，從而快速鑒定腫瘤，為腫瘤治療研究提供一個有力的理論 框架。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 本發(fā)明實施例的目的在于提供一種通過布爾網(wǎng)絡(luò)模擬腫瘤細胞狀態(tài)的方法，能夠 對腫瘤基因有全面的認識，快速鑒定腫瘤，為腫瘤治療研究提供一個有力的理論框架。
[000引為了解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明實施例提供了一種通過布爾網(wǎng)絡(luò)模擬腫瘤細胞狀 態(tài)的方法，所述方法包括：
[0009] a、利用基因忍片采集技術(shù)獲取生物樣本基因的連續(xù)表達譜數(shù)據(jù)，并根據(jù)所述獲取 到的連續(xù)表達譜數(shù)據(jù)，構(gòu)建布爾網(wǎng)絡(luò)模型的初始基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)；
[0010] b、基于預設(shè)的基因關(guān)聯(lián)性對所述初始基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)進行刪減調(diào)整，得到相關(guān)基因 調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，并通過布爾函數(shù)對所述得到的相關(guān)基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)進行計算，得到所述相關(guān)基因 調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的單吸引子；
[0011] C、確定所述初始基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)中目標基因的調(diào)控范圍，并將所述確定的目標基因 的調(diào)控范圍依據(jù)所述得到的相關(guān)基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的單吸引子轉(zhuǎn)化為復合布爾函數(shù)的吸引子， 且進一步將所述轉(zhuǎn)化的吸引子與細胞吸引子進行匹配來確定腫瘤細胞狀態(tài)。
[001^ 其中，所述步驟a具體包括：
[0013]確定生物樣本，并采用基因忍片采集技術(shù)對所述生物樣本進行特定時間間隔取 樣，獲取M個基因 N個時間的連續(xù)表達譜數(shù)據(jù);其中，M、N均為自然數(shù)；
[0014] 根據(jù)所述獲取到的M個基因 N個時間的連續(xù)表達譜數(shù)據(jù)，并通過預設(shè)的M個基因兩 兩之間的配對關(guān)系賦值，得到M個基因兩兩之間的調(diào)控關(guān)系距離，且進一步得到M個基因兩 兩之間的調(diào)控關(guān)系方向及其對應(yīng)的調(diào)控關(guān)系相位;其中，所述M個基因兩兩之間的調(diào)控關(guān)系 方向由其對應(yīng)的配對關(guān)系賦值的正負符號決定;所述M個基因兩兩之間的調(diào)控關(guān)系相位由 其對應(yīng)的調(diào)控關(guān)系距離與其對應(yīng)的配對關(guān)系賦值的絕對值決定；
[0015] 根據(jù)所述得到的M個基因兩兩之間的調(diào)控關(guān)系距離、調(diào)控關(guān)系方向和調(diào)控關(guān)系相 位，且按照所述M個基因兩兩之間的調(diào)控關(guān)系距離的絕對值大小順序進行循環(huán)選擇，構(gòu)建布 爾網(wǎng)絡(luò)模型的初始基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)。
[0016] 其中，所述初始基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)進一步包括：
[0017] 當檢測到當前循環(huán)增加的兩個基因與所述初始基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)中已有的基因具有 直接或間接鏈接關(guān)系時，則在后續(xù)的選擇過程中忽略所述當前循環(huán)增加的兩個基因之間的 調(diào)控關(guān)系。
[0018] 其中，當所述M個基因兩兩之間的調(diào)控關(guān)系距離采用N個時間點對齊計算時，則預 設(shè)的M個基因兩兩之間的配對關(guān)系賦值為0;當所述M個基因兩兩之間的調(diào)控關(guān)系距離采用 小于或等于k個錯位計算時，則預設(shè)的M個基因兩兩之間的配對關(guān)系賦值可從-k至k，并將計 算得到的化+1個調(diào)控關(guān)系距離中的最大值作為所述M個基因兩兩之間的最終調(diào)控關(guān)系距 離;其中，k為自然數(shù)。
[0019] 其中，所述步驟b具體包括：
[0020] bl、對所述初始基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)中兩兩基因之間的虛假調(diào)控關(guān)系進行刪減，且進一 步對所述刪減后的初始基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)中無調(diào)控輸出的基因及其關(guān)聯(lián)的調(diào)控關(guān)系進行刪減， 直至所述刪減后的初始基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)中不存在無調(diào)控輸出的基因為止，得到所述相關(guān)基因 調(diào)控網(wǎng)絡(luò)；
[0021] b2、在所述得到的相關(guān)基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)中，確定入口基因數(shù)、基因組合長度及一入口 基因組合；
[0022] b3、獲取當前入口基因組合，并根據(jù)所述確定的入口基因數(shù)、基因組合長度及當前 入口基因組合，獲取所述得到的相關(guān)基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)中對應(yīng)由當前入口基因組合所有基因形 成的布爾函數(shù)表;其中，所述布爾函數(shù)表包括調(diào)控基因的所有狀態(tài)組合及其對應(yīng)的受調(diào)控 基因的狀態(tài)；
[0023] b4、在當前入口基因組合中設(shè)定一入口基因及其對應(yīng)的狀態(tài)；其中，所述狀態(tài)為0 或1;
[0024] b5、獲取當前入口基因及其對應(yīng)的狀態(tài)，W及獲取當前布爾函數(shù)表，并對所述獲取 到的當前布爾函數(shù)表中當前入口基因狀態(tài)為相反狀態(tài)標記的組合進行刪減，且進一步根據(jù) 預設(shè)的等式對刪減后的布爾函數(shù)表進行調(diào)整；
[0025] b6、當檢測到所述調(diào)整后的布爾函數(shù)表中具有唯一結(jié)果時，則將所述唯一結(jié)果新 增至所述相關(guān)基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)對應(yīng)當前入口基因組合的單吸引子；
[0026] b7、當檢測到所述調(diào)整后的布爾函數(shù)表中所有基因狀態(tài)都不存在，則確定所述當 前入口基因組合不存在相應(yīng)的單吸引子，重新確定入口基因組合后，返回步驟b3;
[0027] b8、當檢測到所述調(diào)整后的布爾函數(shù)表中具有多個結(jié)果時，則將所述調(diào)整后的布 爾函數(shù)表設(shè)定為當前布爾函數(shù)表，并在當前入口基因組合中重新設(shè)定入口基因及其對應(yīng)的 狀態(tài)后，返回步驟b5。
[002引其中，所述步驟C具體包括：
[0029] 確定一階復合布爾函數(shù)，并根據(jù)所述確定的一階復合布爾函數(shù)推導出多階復合布 爾函數(shù)，且進一步確定布爾網(wǎng)絡(luò)的最大吸引環(huán)，根據(jù)所述布爾網(wǎng)絡(luò)的最大吸引環(huán)，得到復合 布爾函數(shù)的復合階數(shù)；
[0030] 獲取所述初始基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)中目標基因的調(diào)控范圍，并根據(jù)所述得到的復合布爾 函數(shù)的復合階數(shù)，依據(jù)所述得到的相關(guān)基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的單吸引子，確定每一階復合布爾函 數(shù)對應(yīng)所述目標基因調(diào)控范圍的真值表，且進一步將所述確定的每一真值表進行擬合后， 得到復合布爾函數(shù)的吸引子；
[0031] 將所述得到的復合布爾函數(shù)的吸引子作為所述初始基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的吸引子，并與 細胞吸引子進行匹配來確定腫瘤細胞狀態(tài)。
[0032] 實施本發(fā)明實施例，具有如下有益效果：
[0033] 1、可通過復雜調(diào)控通路實現(xiàn)細胞周期，捕獲病變細胞增生、調(diào)亡、分化等不同的狀 態(tài)時期，在建模過程中進一步對不同的細胞類型W及病變程度加 W區(qū)分，并將更多與腫瘤 相關(guān)的因素融入到模型中，對其不斷加 W完善；
[0034] 2、在基因?qū)用嫔辖渭毎憫?yīng)腫瘤細胞狀態(tài)模擬的動力學模型，為腫瘤細胞狀 態(tài)研究提供了有力的理論框架與仿真系統(tǒng)平臺，由此擬除現(xiàn)有腫瘤鑒別技術(shù)的弊病，從細 胞出發(fā)細微到基因角度，對腫瘤基因有個全面的認識，從而實現(xiàn)對腫瘤細胞狀態(tài)的分析鑒 別；
[0035] 3、W系統(tǒng)觀進行生物信息學研究，將復雜環(huán)境下與腫瘤等相關(guān)的基因組及其調(diào)控 信息整合為更加復雜的基因表達調(diào)控網(wǎng)絡(luò)模型，并定量、系統(tǒng)地對腫瘤細胞的狀態(tài)的建模 與仿真等方面進行深入的研究。
【附圖說明】
[0036] 為了更清楚地說明本發(fā)明實施例或現(xiàn)有技術(shù)中的技術(shù)方案，下面將對實施例或現(xiàn) 有技術(shù)描述中所需要使用的附圖作簡單地介紹，顯而易見地，下面描述中的附圖僅僅是本 發(fā)明的一些實施例，對于本領(lǐng)域普通技術(shù)人員來講，在不付出創(chuàng)造性勞動性的前提下，根據(jù) 運些附圖獲得其他的附圖仍屬于本發(fā)明的范疇。
[0037] 圖1為本發(fā)明實施例提供的通過布爾網(wǎng)絡(luò)模擬腫瘤細胞狀態(tài)的方法的流程圖；
[0038] 圖2a-2e為步驟S102應(yīng)用場景中利用relevant基因概念刪減初始基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)大 小變化至相關(guān)基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)時所對應(yīng)拓撲結(jié)構(gòu)變化示意圖；
[0039] 圖3a-3d為步驟S102應(yīng)用場景中利用布爾函數(shù)對相關(guān)基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)計算單吸引子 時布爾函數(shù)表所對應(yīng)的結(jié)構(gòu)變化示意圖；
[0040] 圖4a為步驟S103應(yīng)用場景中復合函數(shù)的原網(wǎng)絡(luò)拓撲結(jié)構(gòu)示意圖；
[0041] 圖4b為步驟S103應(yīng)用場景中復合函數(shù)的一階復合網(wǎng)絡(luò)拓撲結(jié)構(gòu)示意圖；
[0042] 圖4c為步驟S103應(yīng)用場景中復合函數(shù)的二階復合網(wǎng)絡(luò)拓撲結(jié)構(gòu)示意圖。
【具體實施方式】
[0043] 為了使本發(fā)明的目的、技術(shù)方案及優(yōu)點更加清楚明白，W下結(jié)合附圖及實施例，對 本發(fā)明進行進一步詳細說明。應(yīng)當理解，此處所描述的具體實施例僅僅用W解釋本發(fā)明，并 不用于限定本發(fā)明。
[0044] 如圖1所示，為本發(fā)明實施例中，提出的一種通過布爾網(wǎng)絡(luò)模擬腫瘤細胞狀態(tài)的方 法，所述方法包括：
[0045] 步驟S101、利用基因忍片采集技術(shù)獲取生物樣本基因的連續(xù)表達譜數(shù)據(jù)，并根據(jù) 所述獲取到的連續(xù)表達譜數(shù)據(jù)，構(gòu)建布爾網(wǎng)絡(luò)模型的初始基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)；
[0046] 具體過程為，步驟S11、確定生物樣本，并采用基因忍片采集技術(shù)對生物樣本進行 特定時間間隔取樣，獲取M個基因 N個時間的連續(xù)表達譜數(shù)據(jù);其中，M、N均為自然數(shù)；
[0047] 步驟S12、根據(jù)獲取到的M個基因 N個時間的連續(xù)表達譜數(shù)據(jù)，并通過預設(shè)的M個基 因兩兩之間的配對關(guān)系賦值，得到M個基因兩兩之間的調(diào)控關(guān)系距離，且進一步得到M個基 因兩兩之間的調(diào)控關(guān)系方向及其對應(yīng)的調(diào)控關(guān)系相位;其中，M個基因兩兩之間的調(diào)控關(guān)系 方向由其對應(yīng)的配對關(guān)系賦值的正負符號決定;M個基因兩兩之間的調(diào)控關(guān)系相位由其對 應(yīng)的調(diào)控關(guān)系距離與其對應(yīng)的配對關(guān)系賦值的絕對值決定；
[0048] 步驟S13、根據(jù)得到的M個基因兩兩之間的調(diào)控關(guān)系距離、調(diào)控關(guān)系方向和調(diào)控關(guān) 系相位，且按照M個基因兩兩之間的調(diào)控關(guān)系距離的絕對值大小順序進行循環(huán)選擇，構(gòu)建布 爾網(wǎng)絡(luò)模型的初始基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò).
[0049] 應(yīng)當說明的是，在步驟S12中，當M個基因兩兩之間的調(diào)控關(guān)系距離采用N個時間點 對齊計算時，則預設(shè)的M個基因兩兩之間的配對關(guān)系賦值為0;當M個基因兩兩之間的調(diào)控關(guān) 系距離采用小于或等于k個錯位計算時，則預設(shè)的M個基因兩兩之間的配對關(guān)系賦值可從-k 至k，并將計算得到的化+1個調(diào)控關(guān)系距離中的最大值作為M個基因兩兩之間的最終調(diào)控關(guān) 系距離;其中，k為自然數(shù)。
[0050] 應(yīng)當說明的是，在步驟S13中，當檢測到當前循環(huán)增加的兩個基因與初始基因調(diào)控 網(wǎng)絡(luò)中已有的基因具有直接或間接鏈接關(guān)系時，則在后續(xù)的選擇過程中忽略當前循環(huán)增加 的兩個基因之間的調(diào)控關(guān)系。
[0051 ]作為一個例子，WM個基因 N個時間點的連續(xù)表達譜數(shù)據(jù)為例：
[0052] 取M個基因中任一個和剩余的M-I個基因兩兩配對。對于調(diào)控關(guān)系距離化的計算， 可W使兩個基因的相應(yīng)的N個時間點對齊，也可W前后進行小于或等于k個錯位，得到2k+l 個相位調(diào)控關(guān)系距離:D-k、D-k+i、D-k+2、. . .、D-i、D〇、Di、. . . .、Dk-i、Dk，并通過公式（1)計算出：
[0化3] (1)
[0054]式（1)中，N表示總的時間點個數(shù)，Xi和yi分別表示兩基因的表達譜第i個時間點的 表達量，和支分別表示兩個基因的N個時間點表達量的平均值，min和max分別指其中的最 小值和最大值。
[00對在化+1個調(diào)控關(guān)系距離：D-k、D-k+i、D-k+2.....D-i.Do.Di......Dk-i、Dk中取絕對值 Dp I最大的化作為基因 X和基因 y間可能的調(diào)控關(guān)系距離，調(diào)控關(guān)系距離化是-I和I之間的一 個值，兩基因間的通過計算獲得的化+1個候選調(diào)控關(guān)系距離化，選擇其中絕對值IDp I最大 的一個作為它們之間的調(diào)控關(guān)系距離。
[0056] 此時，調(diào)控關(guān)系方向由調(diào)控關(guān)系距離化中的P的符號確定:p<0表示基因 y調(diào)控基因 X，p〉0表示基因 X調(diào)控基因 y ,P = 0表示基因 X和基因 y互相調(diào)控(或者是共表達）；調(diào)控關(guān)系相 位由調(diào)控關(guān)系距離化和P等于絕對值IP I來決定。
[0057] W上計算出M個基因兩兩之間的調(diào)控關(guān)系的距離、方向和相位，利用循環(huán)選擇的方 法構(gòu)建基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，按照調(diào)控關(guān)系距離的絕對值大小順序進行循環(huán)選擇，每次循環(huán)增加 兩個基因間的一個調(diào)控關(guān)系進入代構(gòu)建的基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)。在基因調(diào)控關(guān)系選擇過程中，最 新的被選擇的調(diào)控關(guān)系的兩個基因和已經(jīng)生成的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)中的基因，如果有直接或間接的 鏈接，在W后的選擇過程中忽略它們之間的調(diào)控關(guān)系。
[0058] 通過W上步驟，形成了包含M個基因的基因調(diào)控關(guān)系的網(wǎng)絡(luò)，即得到布爾網(wǎng)絡(luò)模型 的初始基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)。
[0059] 步驟S102、基于預設(shè)的基因關(guān)聯(lián)性對所述初始基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)進行刪減調(diào)整，得到 相關(guān)基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，并通過布爾函數(shù)對所述得到的相關(guān)基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)進行計算，得到所述 相關(guān)基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的單吸引子；
[0060] 具體過程為，步驟S21、對初始基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)中兩兩基因之間的虛假調(diào)控關(guān)系進行 刪減，且進一步對刪減后的初始基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)中無調(diào)控輸出的基因及其關(guān)聯(lián)的調(diào)控關(guān)系進 行刪減，直至刪減后的初始基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)中不存在無調(diào)控輸出的基因為止，得到相關(guān)基因 調(diào)控網(wǎng)絡(luò)；
[0061] 步驟S22、在得到的相關(guān)基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)中，確定入口基因數(shù)、基因組合長度及一入 口基因組合；
[0062] 步驟S23、獲取當前入口基因組合，并根據(jù)確定的入口基因數(shù)、基因組合長度及當 前入口基因組合，獲取得到的相關(guān)基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)中對應(yīng)由當前入口基因組合所有基因形成 的布爾函數(shù)表;其中，布爾函數(shù)表包括調(diào)控基因的所有狀態(tài)組合及其對應(yīng)的受調(diào)控基因的 狀態(tài)；
[0063] 步驟S24、在當前入口基因組合中設(shè)定一入口基因及其對應(yīng)的狀態(tài)；其中，入口基 因狀態(tài)為0或1;
[0064] 步驟S25、獲取當前入口基因及其對應(yīng)的狀態(tài)，W及獲取當前布爾函數(shù)表，并對所 述獲取到的當前布爾函數(shù)表中當前入口基因狀態(tài)為相反狀態(tài)標記的組合進行刪減，且進一 步根據(jù)預設(shè)的等式對刪減后的布爾函數(shù)表進行調(diào)整；
[0065] 步驟S26、當檢測到所述調(diào)整后的布爾函數(shù)表中具有唯一結(jié)果時，則將所述唯一結(jié) 果新增至所述相關(guān)基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)對應(yīng)當前入口基因組合的單吸引子；
[0066] 步驟S27、當檢測到所述調(diào)整后的布爾函數(shù)表中所有基因狀態(tài)都不存在，則確定所 述當前入口基因組合不存在相應(yīng)的單吸引子，重新確定入口基因組合后，返回步驟S23;
[0067] 步驟S28、當檢測到所述調(diào)整后的布爾函數(shù)表中具有多個結(jié)果時，則將調(diào)整后的布 爾函數(shù)表設(shè)定為當前布爾函數(shù)表，并在當前入口基因組合中重新設(shè)定入口基因及其對應(yīng)的 狀態(tài)后，返回步驟S25。
[0068] 作為一個例子，第一步、如圖2a-2e所示，從系統(tǒng)中分離出relevant相關(guān)網(wǎng)絡(luò)并算 出吸引環(huán)，W便于再置于原基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)演化得到非relevant相關(guān)基因狀態(tài)，得到原基因 調(diào)控網(wǎng)絡(luò)吸引環(huán)。
[0069] (1)、確定初始基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，如圖2a所示；
[0070] (2)、通過布爾函數(shù)發(fā)現(xiàn)存在虛假調(diào)控關(guān)系2^3,1^5,在網(wǎng)絡(luò)中刪除對應(yīng)調(diào)控邊， 如圖化所示；
[0071] (3)、基因8無調(diào)控輸出，刪除節(jié)點8及其與調(diào)控基因的調(diào)控關(guān)系，如圖2c所示；
[0072] (4)、基因6,7無調(diào)控輸出，刪除節(jié)點6,7及其與調(diào)控基因的調(diào)控關(guān)系，如圖2d所示；
[0073] (5)、基因2無調(diào)控輸出，刪除節(jié)點2及其與調(diào)控基因的調(diào)控關(guān)系，如圖化所示；
[0074] (6)、在剩余基因中沒有發(fā)現(xiàn)無調(diào)控輸出基因，算法停止；
[0075] 因此，通過執(zhí)行上述第（1)至第(6)步，可W得到相關(guān)基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò).
[0076] 第二步、對于相關(guān)基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)中的所有基因都可W依據(jù)其布爾函數(shù)列出真值表 (即布爾函數(shù)表），并直接計算單吸引子。作為特殊的一種吸引子，單吸引子狀態(tài)滿足如下等 式：
[0077]
但）
[0078] 因此，結(jié)合公式(2)可知，當系統(tǒng)處于某一單吸引子狀態(tài)中，每個基因的真值表都 有且僅有一種組合與之對應(yīng)，相對應(yīng)為從真值表出發(fā)將錯誤的狀態(tài)組合迭代刪除，最終得 到唯一系統(tǒng)狀態(tài)，即可通過如下步驟實現(xiàn)：
[0079] D1、確定入口基因數(shù)m和基因組合長度k;
[0080] D2、設(shè)置一個入口基因組合；
[0081] D3、初始化T，B，0表示不存在，1表示存在，上述基因組合長度k共有k個子數(shù)組:BI: n X 2數(shù)組，B2: n X n X 4數(shù)組，……，Bk: nk X 2k數(shù)組，初始時組合數(shù)為化i，在算法執(zhí)行過程中 迭代刪減，設(shè)置B、T初始值均為存在，在算法執(zhí)行中T的數(shù)據(jù)循環(huán)更新；
[0082] D4、將B中入口基因假定狀態(tài)的相反狀態(tài)標記置0;
[0083] D5、檢驗單吸引子，符合等式，觀察T是否發(fā)生變化，其中，T代表保存所有基因布爾 函數(shù)對應(yīng)真值表；
[0084] D6、當出現(xiàn)唯一結(jié)果，即原布爾網(wǎng)絡(luò)的一個單吸引子狀態(tài)，新增該單吸引子；當出 現(xiàn)所有基因狀態(tài)都不存在，則表明系統(tǒng)沒有該入口基因狀態(tài)相應(yīng)的單吸引子；當出現(xiàn)有多 個單吸引子，則在不改變當前入口基因狀態(tài)組合下新增入口基因；
[00化]D7、循環(huán)D2-D7的操作，直至得到所有的入口基因組合；
[0086] D8、通過上述得到的所有的入口基因組合確定原布爾網(wǎng)絡(luò)的一個單吸引子狀態(tài)
[0087] 如圖3a所示，列出了每個基因的布爾函數(shù)，包括調(diào)控基因的所有狀態(tài)組合W及對 應(yīng)的受調(diào)控基因的狀態(tài)（即布爾函數(shù)的輸出）。如果我們假設(shè)基因3的狀態(tài)為1，那么在所有 含有基因3的布爾函數(shù)中（不論基因3是調(diào)控基因還是目標基因）將基因3狀態(tài)為0的組合(一 行)劃去，于是得到如圖3b所示的經(jīng)過狀態(tài)刪減的布爾函數(shù)表。
[0088] 隨后依次檢查每個函數(shù)表，可W發(fā)現(xiàn)基因3的布爾函數(shù)中基因剩余的兩種狀態(tài)組 合中基因1的狀態(tài)均為0,則我們可W確定基因1的狀態(tài)為0,并且在其它函數(shù)表中將基因1的 狀態(tài)為1的所有組合刪去，如圖3c所示。同理，發(fā)現(xiàn)基因2的狀態(tài)為0,刪去基因2的狀態(tài)為1， 如圖3d所示。至此，我們便找出網(wǎng)絡(luò)的一個單吸引子:001。
[0089] 步驟S103、確定所述初始基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)中目標基因的調(diào)控范圍，并將所述確定的 目標基因的調(diào)控范圍依據(jù)所述得到的相關(guān)基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的單吸引子轉(zhuǎn)化為復合布爾函數(shù) 的吸引子，且進一步將所述轉(zhuǎn)化的吸引子與細胞吸引子進行匹配來確定腫瘤細胞狀態(tài)。
[0090] 具體過程為，確定一階復合布爾函數(shù)，并根據(jù)確定的一階復合布爾函數(shù)推導出多 階復合布爾函數(shù)，且進一步確定布爾網(wǎng)絡(luò)的最大吸引環(huán)，根據(jù)布爾網(wǎng)絡(luò)的最大吸引環(huán)，得到 復合布爾函數(shù)的復合階數(shù)；
[0091] 獲取初始基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)中目標基因的調(diào)控范圍，并根據(jù)得到的復合布爾函數(shù)的復 合階數(shù)，依據(jù)得到的相關(guān)基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的單吸引子，確定每一階復合布爾函數(shù)對應(yīng)所述目 標基因調(diào)控范圍的真值表，且進一步將確定的每一真值表進行擬合后，得到復合布爾函數(shù) 的吸引子；
[0092] 將得到的復合布爾函數(shù)的吸引子作為初始基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的吸引子，并與細胞吸引 子進行匹配來確定腫瘤細胞狀態(tài)。
[0093] 作為一個例子，通過公式XW = F(Xt)得到一階復合布爾函數(shù)戶，其表示為戶（Xt) = F(F(xt))=F(xt+i) = xt+2；
[0094] 通過上述一階函數(shù)與原函數(shù)復合得到二階復合函數(shù)，W此類推可得到任意階的復 合函數(shù)二F(F(…F(xt)))=xtwi，并通過布爾網(wǎng)絡(luò)的吸引環(huán)確定 布爾網(wǎng)絡(luò)最大吸引環(huán);獲取目標基因的調(diào)控范圍。并將上述目標基因的調(diào)控范圍轉(zhuǎn)化為目 標基因的一階復合布爾函數(shù)真值表;使用單吸引子算法計算吸引子，即將每一階復合布爾 函數(shù)真值表進行擬合后，得到復合布爾函數(shù)的吸引子，并將復合布爾函數(shù)的吸引子作為初 始基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的吸引子，與細胞吸引子進行匹配來確定腫瘤細胞狀態(tài)。
[00M]如圖4a所示，為一個包含7個基因的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，其調(diào)控關(guān)系與布爾函數(shù)真值表在下 表1第2,3列。其一，二階復合網(wǎng)絡(luò)分別如圖4b、4c所示，W及一，二階復合網(wǎng)絡(luò)分別對應(yīng)的布 爾函數(shù)真值表，如下表1第4-7列所示?？蒞看出隨著復合深度的提高，網(wǎng)絡(luò)復雜度提高，基 因的調(diào)控基因數(shù)基本上都逐漸增多，對應(yīng)布爾函數(shù)真值表的規(guī)模也明顯變大。不同的吸引 子代表了細胞的不同的狀態(tài)，將得到的吸引子與細胞吸引子進行匹配，觀察目標細胞所處 的狀態(tài)。
[0096] 親 1
[0097]
[0098] 實施本發(fā)明實施例，具有如下有益效果：
[0099] 1、可通過復雜調(diào)控通路實現(xiàn)細胞周期，捕獲病變細胞增生、調(diào)亡、分化等不同的狀 態(tài)時期，在建模過程中進一步對不同的細胞類型W及病變程度加 W區(qū)分，并將更多與腫瘤 相關(guān)的因素融入到模型中，對其不斷加 W完善；
[0100] 2、在基因?qū)用嫔辖渭毎憫?yīng)腫瘤細胞狀態(tài)模擬的動力學模型，為腫瘤細胞狀 態(tài)研究提供了有力的理論框架與仿真系統(tǒng)平臺，由此擬除現(xiàn)有腫瘤鑒別技術(shù)的弊病，從細 胞出發(fā)細微到基因角度，對腫瘤基因有個全面的認識，從而實現(xiàn)對腫瘤細胞狀態(tài)的分析鑒 別；
[0101] 3、W系統(tǒng)觀進行生物信息學研究，將復雜環(huán)境下與腫瘤等相關(guān)的基因組及其調(diào)控 信息整合為更加復雜的基因表達調(diào)控網(wǎng)絡(luò)模型，并定量、系統(tǒng)地對腫瘤細胞的狀態(tài)的建模 與仿真等方面進行深入的研究。
[0102] 本領(lǐng)域普通技術(shù)人員可W理解實現(xiàn)上述實施例方法中的全部或部分步驟是可W 通過程序來指令相關(guān)的硬件來完成，所述的程序可W存儲于一計算機可讀取存儲介質(zhì)中， 所述的存儲介質(zhì)，如R0M/RAM、磁盤、光盤等。
[0103] W上所述僅為本發(fā)明的較佳實施例而已，并不用W限制本發(fā)明，凡在本發(fā)明的精 神和原則之內(nèi)所作的任何修改、等同替換和改進等，均應(yīng)包含在本發(fā)明的保護范圍之內(nèi)。
【主權(quán)項】
1. 一種通過布爾網(wǎng)絡(luò)模擬腫瘤細胞狀態(tài)的方法，其特征在于，所述方法包括： a、 利用基因芯片采集技術(shù)獲取生物樣本基因的連續(xù)表達譜數(shù)據(jù)，并根據(jù)所述獲取到的 連續(xù)表達譜數(shù)據(jù)，構(gòu)建布爾網(wǎng)絡(luò)模型的初始基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)； b、 基于預設(shè)的基因關(guān)聯(lián)性對所述初始基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)進行刪減調(diào)整，得到相關(guān)基因調(diào)控 網(wǎng)絡(luò)，并通過布爾函數(shù)對所述得到的相關(guān)基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)進行計算，得到所述相關(guān)基因調(diào)控 網(wǎng)絡(luò)的單吸引子； c、 確定所述初始基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)中目標基因的調(diào)控范圍，并將所述確定的目標基因的調(diào) 控范圍依據(jù)所述得到的相關(guān)基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的單吸引子轉(zhuǎn)化為復合布爾函數(shù)的吸引子，且進 一步將所述轉(zhuǎn)化的吸引子與細胞吸引子進行匹配來確定腫瘤細胞狀態(tài)。2. 如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述步驟a具體包括： 確定生物樣本，并采用基因芯片采集技術(shù)對所述生物樣本進行特定時間間隔取樣，獲 取Μ個基因 N個時間的連續(xù)表達譜數(shù)據(jù);其中，Μ、N均為自然數(shù)； 根據(jù)所述獲取到的Μ個基因 Ν個時間的連續(xù)表達譜數(shù)據(jù)，并通過預設(shè)的Μ個基因兩兩之 間的配對關(guān)系賦值，得到Μ個基因兩兩之間的調(diào)控關(guān)系距離，且進一步得到Μ個基因兩兩之 間的調(diào)控關(guān)系方向及其對應(yīng)的調(diào)控關(guān)系相位;其中，所述Μ個基因兩兩之間的調(diào)控關(guān)系方向 由其對應(yīng)的配對關(guān)系賦值的正負符號決定;所述Μ個基因兩兩之間的調(diào)控關(guān)系相位由其對 應(yīng)的調(diào)控關(guān)系距離與其對應(yīng)的配對關(guān)系賦值的絕對值決定； 根據(jù)所述得到的Μ個基因兩兩之間的調(diào)控關(guān)系距離、調(diào)控關(guān)系方向和調(diào)控關(guān)系相位，且 按照所述Μ個基因兩兩之間的調(diào)控關(guān)系距離的絕對值大小順序進行循環(huán)選擇，構(gòu)建布爾網(wǎng) 絡(luò)模型的初始基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)。3. 如權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于，所述初始基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)進一步包括： 當檢測到當前循環(huán)增加的兩個基因與所述初始基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)中已有的基因具有直接 或間接鏈接關(guān)系時，則在后續(xù)的選擇過程中忽略所述當前循環(huán)增加的兩個基因之間的調(diào)控 關(guān)系。4. 如權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于，當所述Μ個基因兩兩之間的調(diào)控關(guān)系距離采 用Ν個時間點對齊計算時，則預設(shè)的Μ個基因兩兩之間的配對關(guān)系賦值為0;當所述Μ個基因 兩兩之間的調(diào)控關(guān)系距離采用小于或等于k個錯位計算時，則預設(shè)的Μ個基因兩兩之間的配 對關(guān)系賦值可從-k至k，并將計算得到的2k+l個調(diào)控關(guān)系距離中的最大值作為所述Μ個基因 兩兩之間的最終調(diào)控關(guān)系距離;其中，k為自然數(shù)。5. 如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述步驟b具體包括： bl、對所述初始基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)中兩兩基因之間的虛假調(diào)控關(guān)系進行刪減，且進一步對 所述刪減后的初始基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)中無調(diào)控輸出的基因及其關(guān)聯(lián)的調(diào)控關(guān)系進行刪減，直至 所述刪減后的初始基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)中不存在無調(diào)控輸出的基因為止，得到所述相關(guān)基因調(diào)控 網(wǎng)絡(luò)； b2、在所述得到的相關(guān)基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)中，確定入口基因數(shù)、基因組合長度及一入口基因 組合； b3、獲取當前入口基因組合，并根據(jù)所述確定的入口基因數(shù)、基因組合長度及當前入口 基因組合，獲取所述得到的相關(guān)基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)中對應(yīng)由當前入口基因組合所有基因形成的 布爾函數(shù)表;其中，所述布爾函數(shù)表包括調(diào)控基因的所有狀態(tài)組合及其對應(yīng)的受調(diào)控基因 的狀態(tài)； b4、在當前入口基因組合中設(shè)定一入口基因及其對應(yīng)的狀態(tài);其中，所述狀態(tài)為0或1; b5、獲取當前入口基因及其對應(yīng)的狀態(tài)，以及獲取當前布爾函數(shù)表，并對所述獲取到的 當前布爾函數(shù)表中當前入口基因狀態(tài)為相反狀態(tài)標記的組合進行刪減，且進一步根據(jù)預設(shè) 的等式對刪減后的布爾函數(shù)表進行調(diào)整； b6、當檢測到所述調(diào)整后的布爾函數(shù)表中具有唯一結(jié)果時，則將所述唯一結(jié)果新增至 所述相關(guān)基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)對應(yīng)當前入口基因組合的單吸引子； b7、當檢測到所述調(diào)整后的布爾函數(shù)表中所有基因狀態(tài)都不存在，則確定所述當前入 口基因組合不存在相應(yīng)的單吸引子，重新確定入口基因組合后，返回步驟b3; b8、當檢測到所述調(diào)整后的布爾函數(shù)表中具有多個結(jié)果時，則將所述調(diào)整后的布爾函 數(shù)表設(shè)定為當前布爾函數(shù)表，并在當前入口基因組合中重新設(shè)定入口基因及其對應(yīng)的狀態(tài) 后，返回步驟b5。6.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述步驟c具體包括： 確定一階復合布爾函數(shù)，并根據(jù)所述確定的一階復合布爾函數(shù)推導出多階復合布爾函 數(shù)，且進一步確定布爾網(wǎng)絡(luò)的最大吸引環(huán)，根據(jù)所述布爾網(wǎng)絡(luò)的最大吸引環(huán)，得到復合布爾 函數(shù)的復合階數(shù)； 獲取所述初始基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)中目標基因的調(diào)控范圍，并根據(jù)所述得到的復合布爾函數(shù) 的復合階數(shù)，依據(jù)所述得到的相關(guān)基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的單吸引子，確定每一階復合布爾函數(shù)對 應(yīng)所述目標基因調(diào)控范圍的真值表，且進一步將所述確定的每一真值表進行擬合后，得到 復合布爾函數(shù)的吸引子； 將所述得到的復合布爾函數(shù)的吸引子作為所述初始基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的吸引子，并與細胞 吸引子進行匹配來確定腫瘤細胞狀態(tài)。
【文檔編號】G06F19/18GK106021989SQ201610371015
【公開日】2016年10月12日
【申請日】2016年5月28日
【發(fā)明人】劉文斌, 沈良忠
【申請人】溫州大學