可視化核酸序列的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明要求的優(yōu)先權(quán)是美國(guó)臨時(shí)專利申請(qǐng)序列號(hào)61/757007,申請(qǐng)日2013年1月 25日，其公開的內(nèi)容在此引用，以其整體并入本文。
[0002] 本發(fā)明涉及計(jì)算機(jī)輔助分析之生物信息數(shù)據(jù)處理，更具體地，涉及染色體核酸序 列的計(jì)算機(jī)輔助圖形分析。
【背景技術(shù)】
[0003] 脫氧核糖核酸（DNA)分子中含有在生物體的發(fā)育和功能中使用的遺傳密碼。這些 指令被編碼在堿基構(gòu)成的DNA分子的兩個(gè)互補(bǔ)平行鏈中。具體地說，所述指令被存儲(chǔ)在核 苷酸鏈中，它們由四種不同的核苷酸構(gòu)成（腺嘌呤（A)，胞嘧啶（C)，鳥嘌呤（G)和胸腺嘧啶 (T))。特定的核苷酸序列定義了生物體內(nèi)的所有生理生化反應(yīng)。
[0004] 為了更好地了解DNA序列是如何影響生物體，已經(jīng)開發(fā)了一套稱為DNA測(cè)序流程， 其中核苷酸序列被讀取并存儲(chǔ)。這些序列可以隨后被分析，以識(shí)別核苷酸的某些序列，分析 與之在生物體內(nèi)產(chǎn)生的生化特性之間的關(guān)系。該技術(shù)具有廣泛的應(yīng)用，如在診斷，生物技 術(shù)，法醫(yī)生物系統(tǒng)學(xué)等相關(guān)領(lǐng)域。
[0005] 雖然DNA測(cè)序已經(jīng)廣泛應(yīng)用，將所得序列數(shù)據(jù)進(jìn)行全面分析是很困難的，這是由 DNA序列數(shù)據(jù)性質(zhì)決定的。例如，對(duì)基因?qū)W家來說，查看一長(zhǎng)串A，T，C和G組成的核苷酸鏈， 從中提取分析有意義的信息是件極困難的事。此外，日益增長(zhǎng)的海量DNA序列數(shù)據(jù)，使序列 分析成為一項(xiàng)繁重的任務(wù)。一套完整的人類染色體DNA含有33億個(gè)堿基對(duì)。這種數(shù)據(jù)規(guī) 模的分析是極為困難和耗時(shí)的。更困難的是，目前還沒有有效的方法，在宏觀水平上，對(duì)不 同物種，進(jìn)行染色體序列比對(duì)分析。
[0006] 本發(fā)明引用的所有參考，都通過引用其整體，并入本發(fā)明。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 本發(fā)明提供的方法（如計(jì)算機(jī)實(shí)現(xiàn)的方法，其中包括軟件系統(tǒng)和處理過程），用于 分析染色體核酸序列的數(shù)據(jù)；示例性方法包括：給定一條核苷酸序列，序列中的每個(gè)堿基 被分配一個(gè)數(shù)值（賦值）；使用這些分配的值，求和可以計(jì)算出核苷酸序列中每個(gè)堿基位置 的累計(jì)值；生成一組累計(jì)值序列，然后，在坐標(biāo)系中以曲線的形式，按分析需要，繪制成不同 的圖形（也稱為"序列圖譜"）。
[0008] 本發(fā)明提供的方法，允許海量序列數(shù)據(jù)信息的分析；通過可視化顯示以曲線形式 表達(dá)的核苷酸序列數(shù)據(jù)（序列圖譜），能夠輕而易舉地識(shí)別序列曲線的特征圖案或圖形樣 式，（例如峰和/或峰叢）它們都對(duì)應(yīng)于特定核苷酸序列組合；隨例顯示，序列圖示化曲線 上升意味著和A、G優(yōu)勢(shì)含量相關(guān)（或是其反映）；下降的曲線意味著，和堿基序列內(nèi)的T、C 優(yōu)勢(shì)含量相關(guān)（或是其反映）。因此，在實(shí)際應(yīng)用中，序列圖譜的曲線能從視覺上判斷出，核 苷酸序列中的某些部分內(nèi)的A、G或T、C相對(duì)含量。這些曲線圖形可以進(jìn)一步被標(biāo)記或注 釋，展示出富有特征片段的序列圖形"地圖"（如，基因分布圖，tRNA，rRNA，Alu族，重復(fù)序 列，SNP，甲基化等等分布圖），這樣，在其上能提供更多的有價(jià)值的基因信息內(nèi)容。本發(fā)明 還提供方法命名，例如，在堿基序列中，為便于識(shí)別某種具有特征序列圖案或是相關(guān)的一部 分或多個(gè)部分而進(jìn)行命名（即命名序列圖譜的部分）。
[0009] 本發(fā)明提供的方法，允許（例如不同的染色體間）核苷酸序列進(jìn)行大片段序列相 似性比對(duì)；通過比較不同序列的圖譜或?qū)ふ仪€圖案相同或相似的形狀，可以容易地標(biāo)識(shí) 出不同核苷酸序列間它們共通的相似序列；這方法使得比較各類各源的核苷酸序列變得簡(jiǎn) 單快速，尤其是大片段的核苷酸序列，例如染色體序列間的比對(duì)，并輕而易舉地找出這些序 列之間的相似片段位置。
[0010] 本發(fā)明提供的方法，也可用于在一個(gè)特定序列中，尋找自身序列中的大片段重復(fù) 序列，例如，比對(duì)同一條序列譜圖（自相比對(duì)）的不同部分，就很容易地識(shí)別出序列內(nèi)的重 復(fù)序列。本方法同時(shí)提供人們進(jìn)行序列測(cè)序質(zhì)量控制方法（如在基因測(cè)序項(xiàng)目中），涉及大 量序列信息拼接。在單一序列中，通過鑒別人工拼接序列中重復(fù)序列發(fā)生的位點(diǎn)和出現(xiàn)的 頻率，能直觀地評(píng)估合理性以及評(píng)價(jià)測(cè)序數(shù)據(jù)的質(zhì)量。
[0011] 因此，在一個(gè)方面，本發(fā)明提供了一種方法（如計(jì)算機(jī)實(shí)現(xiàn)的方法），用于產(chǎn)生核 苷酸序列的一個(gè)可視化表達(dá)（例如一個(gè)序列圖譜）。在另一個(gè)方面，提供了分析核苷酸序列 (例如核苷酸序列至少0.01，0. 1，1，10或100百萬堿基大小范圍）的方法。在另一個(gè)方面， 提供了圖示化核苷酸序列（例如，至少0. 〇1，〇. 1，1，10或100百萬堿基大小的范圍的核苷 酸序列）的方法。在另一個(gè)方面，提供了識(shí)別序列重復(fù)的方法在給定的核苷酸序列內(nèi)（例 如重復(fù)序列中的至少0. 〇1，〇. 1，1，10或100百萬堿基大小的范圍）。還提供了用于實(shí)施本 申請(qǐng)所描述的計(jì)算機(jī)實(shí)現(xiàn)的方法。
[0012] 因此，例如，在一些實(shí)際應(yīng)用中，提供了一種計(jì)算機(jī)實(shí)現(xiàn)的方法，用于圖示化核酸 序列數(shù)據(jù)，該方法包括：(a)給定一組核苷酸的序列；（二）賦值該核苷酸序列中的每個(gè)堿 基，生成一組核苷酸值序列；(C)使用該核苷酸值序列，求和，計(jì)算該組序列的每個(gè)位置的 部分累計(jì)值，生成一組累計(jì)值序列（d)使用該累計(jì)值序列數(shù)據(jù)，圖示表達(dá)顯示。在這些實(shí)際 應(yīng)用中，核苷酸序列包含多個(gè)核苷酸，包括腺嘌呤，胸腺嘧啶，鳥嘌呤和胞嘧啶。在這些實(shí)際 應(yīng)用中，在該序列中的每個(gè)腺嘌呤核苷酸被分配一個(gè)相同的值；在該序列中的每個(gè)胸腺嘧 啶核苷酸被分配一個(gè)相同的值；在該序列中的每個(gè)鳥嘌呤核苷酸被分配一個(gè)相同的值；在 該序列中的每個(gè)胞嘧啶核苷酸被分配一個(gè)相同的值；
[0013] 根據(jù)上述任一應(yīng)用在實(shí)際應(yīng)用中，分配給該序列中的胸腺嘧啶核苷酸值和腺嘌呤 核苷酸的值是絕對(duì)值相等、符號(hào)相反，并分配給該序列中鳥嘌呤核苷酸的值，和分配該序列 中胞嘧啶核苷酸的值是絕對(duì)值相等、符號(hào)相反。
[0014] 在根據(jù)上述任一應(yīng)用在實(shí)際應(yīng)用中，一組累計(jì)值序列數(shù)據(jù)的可視化顯示包括累計(jì) 值序列數(shù)據(jù)的曲線圖形化表達(dá)。
[0015] 根據(jù)上述任一應(yīng)用在實(shí)際應(yīng)用中，一套累計(jì)值序列數(shù)據(jù)是，由該序列每個(gè)堿基位 置的部分累加值組成的序列。
[0016] 根據(jù)上述任一應(yīng)用在實(shí)際應(yīng)用中，該方法還包括：從上述第一組累計(jì)值序列數(shù)據(jù) 圖形中，截取復(fù)制一段數(shù)據(jù)圖形，用此數(shù)據(jù)片段，產(chǎn)生上述第一組數(shù)據(jù)所示圖示化圖形的一 部分。
[0017] 根據(jù)上述任一應(yīng)用在實(shí)際應(yīng)用中，復(fù)制的數(shù)據(jù)，圖示顯示后（做空間變換），包含 的圖形和上述核苷酸累計(jì)值序列所示圖形部分（或全部）是同形的，或是鏡像對(duì)稱、或旋轉(zhuǎn) 對(duì)稱。
[0018] 根據(jù)上述任一應(yīng)用在實(shí)際應(yīng)用中，其中，所述方法還包括，在前述核苷酸累計(jì)值序 列圖形上，進(jìn)行特征片段的標(biāo)注或注釋顯示
[0019] 根據(jù)上述任一應(yīng)用在實(shí)際應(yīng)用中，其中，進(jìn)一步包括：識(shí)別前述核苷酸累計(jì)值序列 可視化圖形的相同/相似部分。
[0020] 根據(jù)上述任一應(yīng)用在實(shí)際應(yīng)用中，其中，還包括，在前述核苷酸累計(jì)值序列數(shù)據(jù)可 視化圖形中，識(shí)別出對(duì)稱結(jié)構(gòu)。
[0021] 在前述核苷酸累計(jì)值序列數(shù)據(jù)中，其中，本發(fā)明進(jìn)一步包括，給定第二組核苷酸序 列，賦值核苷酸，生成第二組核苷酸值序列；利用這第二組核苷酸值序列，產(chǎn)生第二組累計(jì) 值序列數(shù)據(jù)，使用該累計(jì)值序列數(shù)據(jù)，產(chǎn)生一個(gè)可視化的數(shù)據(jù)圖形顯示。
[0022] 在一些實(shí)際應(yīng)用中，第二組序列中的核苷酸被分配的值，和第一組序列中核苷酸 被分配的值相同。
[0023] 在一些實(shí)際應(yīng)用中，該方法還包括，識(shí)別所述第一組累計(jì)值序列數(shù)據(jù)圖示圖形中 的一個(gè)部分和第二組累計(jì)值序列數(shù)據(jù)的圖示圖形的一個(gè)部分之間相似或?qū)ΨQ。
[0024] 在一些實(shí)際應(yīng)用中，提供了一種由上述方法產(chǎn)生的任何一種圖示圖形表達(dá)。
[0025] 在一些實(shí)際應(yīng)用中，提供了一種命名核酸數(shù)據(jù)圖形的方法，其中，圖示化表達(dá)是由 以下方法產(chǎn)生（包含）：(a)給定一條核苷酸序列；(b)給該核苷酸序列中的每個(gè)堿基賦值， 產(chǎn)生一組核苷酸值序列，（C)使用該核苷酸值序列，計(jì)算生成一條累計(jì)值序列；以及（d)使 用所述累計(jì)值序列數(shù)據(jù)，產(chǎn)生一個(gè)可視化的圖形顯示。
【附圖說明】
[0026] 圖1顯示了根據(jù)不同樣本，可視化核酸序列數(shù)據(jù)的處理流程。
[0027] 圖2顯示了可視化核酸序列數(shù)據(jù)樣本的步驟原理示意圖。
[0028] 圖3顯示了一組核酸序列四個(gè)方向讀取所產(chǎn)生的數(shù)據(jù)圖示，呈對(duì)稱圖形，是序列 圖示分析原理所在。
[0029] 圖4顯