用于對前疾病狀態(tài)進(jìn)行檢測的檢測裝置及檢測方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種用于對前疾病狀態(tài)進(jìn)行檢測的檢測裝置及檢測方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 現(xiàn)代社會(huì)隨著環(huán)境污染、人口的增加及生活節(jié)奏的不斷加快，人們的壓力日漸增 大，許多人在壓力下形成了不良的飲食習(xí)慣及生活習(xí)慣。在這種情況下，患上各種復(fù)雜疾 病(癌癥、糖尿病、心腦血管疾病等）的人數(shù)增多，例如患肝部惡性腫瘤和患糖尿病等疾病的 人數(shù)不斷上升。在這些復(fù)雜疾病中，有一部分疾病的病情發(fā)展相對平緩，如慢性炎癥，這類 疾病通?？梢酝ㄟ^藥物干涉和保健手段得到一定地控制；但很多疾病卻具有突然惡化的現(xiàn) 象，例如肝癌，其病情惡化很快，發(fā)病之前一般沒有什么不適，而一旦出現(xiàn)了癥狀去醫(yī)院就 診，往往患者已屬于中晚期，發(fā)病后生存時(shí)間也已不多。這一類具有病情突然惡化現(xiàn)象的疾 病都有一個(gè)很相似的特點(diǎn)，即在病程變化中存在一個(gè)"臨界點(diǎn)"(criticalpoint)或關(guān)鍵節(jié) 點(diǎn)。（參照非專利文獻(xiàn)1-5)在該臨界點(diǎn)到來之前，病情不是特別的明顯，這往往使得患者忽 視了病情，耽誤了治療的最佳時(shí)機(jī)；而在臨界點(diǎn)之后，病情就不是平緩地發(fā)展，而是在很短 的時(shí)間內(nèi)從穩(wěn)定期突然惡化而成為重病期。正是由于這個(gè)原因，對這類疾病的確診常常不 及時(shí)，使得在重病期的治療難度大、療效差，發(fā)病后生存時(shí)間短，因此具有很大的危害性。如 何及時(shí)地在早期診斷這類復(fù)雜疾病，關(guān)鍵在于找到疾病突然惡化前的預(yù)警特征或信號(hào)，預(yù) 測"臨界點(diǎn)"和突然惡化現(xiàn)象發(fā)生的條件，這已經(jīng)成為了生物理論和臨床醫(yī)學(xué)研究上的一個(gè) 熱點(diǎn)問題。
[0003] 如圖3中的（a)所示，一般來說，"前疾病狀態(tài)"（pre-diseasestate)是疾病惡化 的"臨界點(diǎn)"到達(dá)之前一個(gè)臨界狀態(tài)。在該階段適當(dāng)?shù)闹委熆梢允辜膊≈匦禄謴?fù)到"正常狀 態(tài)"（normalstate)，故稱為可逆階段。但當(dāng)疾病的進(jìn)展一旦越過臨界點(diǎn)迅速到達(dá)"疾病狀 態(tài)"(diseasestate)時(shí)，治療的難度非常大，很難再使病情回到相對正常狀態(tài)，故稱為非可 逆階段。因此，前疾病狀態(tài)的期間是關(guān)鍵時(shí)間節(jié)點(diǎn)，驅(qū)動(dòng)前疾病狀態(tài)的分子是關(guān)鍵因子，它 們的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)也是導(dǎo)致疾病快速惡化的關(guān)鍵網(wǎng)絡(luò)。顯然，在疾病發(fā)生發(fā)展中，前疾病狀態(tài) 的早期預(yù)測和診斷尤為重要，這是很多疾病患者病情得到有效控制的最后機(jī)會(huì)。然而，與疾 病狀態(tài)不同，正常狀態(tài)與前疾病狀態(tài)并無明顯不同，所以，對很多復(fù)雜疾病來說，早期預(yù)測 或診斷前疾病狀態(tài)是一個(gè)非常困難的問題，現(xiàn)在還無有效的方法。但日趨成熟的高通量生 物大數(shù)據(jù)為全面了解生物過程及其異常機(jī)制提供了一個(gè)寶貴的契機(jī)。我們可以更廣泛地開 展對復(fù)雜疾病的病理過程的研究，特別是通過開發(fā)基于生物大數(shù)據(jù)的新理論和新方法，識(shí) 別復(fù)雜疾病病變過程的預(yù)警信號(hào)（即關(guān)鍵時(shí)間節(jié)點(diǎn)或前疾病狀態(tài)），確定表征疾病發(fā)展的 關(guān)鍵因子，提取關(guān)鍵網(wǎng)絡(luò)。這不僅可以闡明復(fù)雜疾病發(fā)生發(fā)展的分子機(jī)理，還將有助于抗擊 復(fù)雜疾病，并為預(yù)防、診斷、治療復(fù)雜疾病提供新方法和潛在藥靶。
[0004] 事實(shí)上，不僅僅是復(fù)雜疾病過程，在許多生物過程中，如細(xì)胞分化、細(xì)胞增殖和疾 病的進(jìn)展等過程都涉及"跳躍式的"狀態(tài)轉(zhuǎn)化，即系統(tǒng)狀態(tài)的急劇改變或定性變化。脂肪細(xì) 胞分化就是這樣一個(gè)過程。一個(gè)多能干細(xì)胞在成為"前脂肪細(xì)胞"以前都保持著分化為多 種細(xì)胞的潛力，一旦成為前脂肪細(xì)胞后就進(jìn)行急劇的克隆擴(kuò)增及隨后的終端分化，從而產(chǎn) 生成熟的脂肪細(xì)胞。疾病進(jìn)展過程也是如此，系統(tǒng)逐漸從一個(gè)正常狀態(tài)轉(zhuǎn)化到前疾病狀態(tài)， 然后病情進(jìn)一步惡化，急劇發(fā)展為疾病早期狀態(tài)或疾病狀態(tài)。一般來說，這種急劇的變化從 數(shù)學(xué)的觀點(diǎn)來看可以被描述為分叉現(xiàn)象。因此，如何由小樣本檢測到關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)及其關(guān)鍵因 子在生物和醫(yī)學(xué)領(lǐng)域具有非常重要的科學(xué)意義。
[0005] 現(xiàn)代醫(yī)學(xué)和生物學(xué)的研究成果表明，在生物體的各個(gè)器官內(nèi)，是各個(gè)功能模塊或 生物分子的動(dòng)態(tài)協(xié)同作用共同決定了器官的功能和狀態(tài)，因此，我們把復(fù)雜疾病的發(fā)展和 惡性轉(zhuǎn)化過程可看作是一個(gè)復(fù)雜動(dòng)力系統(tǒng)的時(shí)間演化動(dòng)態(tài)過程，把影響疾病的外在因素視 為動(dòng)力系統(tǒng)中的參數(shù)，把參與疾病演變的分子濃度當(dāng)作系統(tǒng)中的狀態(tài)變量，于是疾病的突 然惡化現(xiàn)象就對應(yīng)了系統(tǒng)的突變現(xiàn)象。病程中的關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)對應(yīng)著動(dòng)力系統(tǒng)中參數(shù)的臨界 點(diǎn)，特別是疾病惡性轉(zhuǎn)化的前期可看作動(dòng)力系統(tǒng)的臨界狀態(tài)。要獲得惡性轉(zhuǎn)化的早期預(yù)警 信號(hào)就成為如何界定"臨界點(diǎn)"、如何探測和識(shí)別惡性轉(zhuǎn)化早期的生物信號(hào)、如何確定復(fù)雜 動(dòng)態(tài)動(dòng)力系統(tǒng)是否處于臨界狀態(tài)的問題。
[0006] 如圖1和圖3所示，疾病的發(fā)展可劃分為以下3個(gè)狀態(tài)。
[0007] 正常狀態(tài)，該狀態(tài)描述正常階段或病情較疾病期輕微的緩慢變化階段，包括疾病 的潛伏階段、癌變前的慢性炎癥階段或病情得到有效控制而處于相對健康的階段，這是一 個(gè)較為穩(wěn)定的狀態(tài)（圖1，圖3)。
[0008] 前疾病狀態(tài)，當(dāng)系統(tǒng)處于正常狀態(tài)時(shí)，如果持續(xù)受到外界刺激或內(nèi)部某些因素的 驅(qū)動(dòng)，那么系統(tǒng)就進(jìn)入前疾病狀態(tài)，該狀態(tài)是疾病惡化的突變點(diǎn)到達(dá)之前一個(gè)臨界階段(實(shí) 際上是正常狀態(tài)的一個(gè)極限)。處于該階段的系統(tǒng)對外界的擾動(dòng)非常敏感，適當(dāng)?shù)闹委熆梢?使疾病重新回到相對正常期，但如果沒有及時(shí)的治療，疾病就很容易越過突變點(diǎn)到達(dá)疾病 階段（圖1，圖3)。
[0009] 疾病狀態(tài)，該狀態(tài)代表病情已經(jīng)惡化成為重病期，或慢性炎癥已經(jīng)惡性轉(zhuǎn)化成為 癌癥。系統(tǒng)再次處于一個(gè)穩(wěn)定狀態(tài)。一般來說，當(dāng)疾病到達(dá)這一階段時(shí)，治療的難度非常大， 很難再使病情回到相對正常狀態(tài)（圖1，圖3)。
[0010] 在圖1中，（a)示出了復(fù)雜疾病發(fā)展的三個(gè)階段分別經(jīng)歷了正常狀態(tài)，前疾病狀態(tài) 和疾病狀態(tài)，（b)是正常狀態(tài)，這是系統(tǒng)處于一個(gè)勢能局部最低的狀態(tài)，在此期間，系統(tǒng)是 在一個(gè)穩(wěn)定的狀態(tài)，并逐漸或平穩(wěn)地改變，處于該狀態(tài)的系統(tǒng)有較強(qiáng)抵抗外界干擾的能力， (c)是前疾病狀態(tài)，這是一個(gè)臨界狀態(tài)，是相對正常狀態(tài)的極限，S卩，是臨近即將到來的激烈 轉(zhuǎn)變之前的一個(gè)狀態(tài)。此狀態(tài)仍是可逆的，在適當(dāng)?shù)南到y(tǒng)參數(shù)擾動(dòng)下可以轉(zhuǎn)回正常狀態(tài)。該 狀態(tài)下的系統(tǒng)具有較高的勢能，因此系統(tǒng)處于該狀態(tài)時(shí)對外界干擾很敏感，外界擾動(dòng)可以 驅(qū)使系統(tǒng)越過臨界點(diǎn)進(jìn)入疾病狀態(tài)，（d)是疾病狀態(tài)，這是另一個(gè)穩(wěn)定狀態(tài)，系統(tǒng)處于疾病 狀態(tài)時(shí)候具有較低的勢能，（e)示出了正常狀態(tài)時(shí)候的網(wǎng)絡(luò)，其中節(jié)點(diǎn)的顏色代表基因表達(dá) 偏離均值的程度，邊代表兩個(gè)基因之間的相關(guān)性，（f)示出了前疾病狀態(tài)下的網(wǎng)絡(luò)，該狀態(tài) 下的網(wǎng)絡(luò)中有一組基因（Z1、Z2、Z3)的表達(dá)偏離均值很大，并且這組基因之間有很強(qiáng)的相關(guān) 性，同時(shí)與其他基因的相關(guān)性變得很弱，（g)示出了疾病狀態(tài)下的網(wǎng)絡(luò)，處于這個(gè)狀態(tài)時(shí)，基 因表達(dá)偏離均值程度又回落為較小，基因兩兩之間的相關(guān)性也變得和正常狀態(tài)差不多，從 (h)中可以看出，在前疾病狀態(tài)，Zl，Z2,Z3表達(dá)震動(dòng)很劇烈，但是相關(guān)性非常高。
[0011] 因此，前疾病狀態(tài)的早期預(yù)測和診斷尤為重要，這是很多患者病情得到有效控制 的重要機(jī)會(huì)。然而，對前疾病狀態(tài)的預(yù)測有很多的困難。第一方面的困難是，前疾病狀態(tài)對 應(yīng)著系統(tǒng)參數(shù)接近而未到達(dá)臨界點(diǎn)的狀態(tài)，這個(gè)時(shí)候，系統(tǒng)并沒有發(fā)生相變，因此與正常 狀態(tài)相比，系統(tǒng)的狀態(tài)并沒有明顯的改變。所以，要準(zhǔn)確預(yù)測惡性轉(zhuǎn)化的前期是一個(gè)很困難 的非線性