本發(fā)明涉及一類9-菲酰胺類衍生物、其制備方法及用于制備預(yù)防/治療神經(jīng)損傷疾病，特別是缺血性腦卒中疾病的用途。

背景技術(shù)：

1、缺血性腦卒中是發(fā)病率、致殘率和死亡率極高的常見急性疾病之一。在缺血性中風(fēng)期間，離子失衡和興奮毒性、氧化應(yīng)激和炎癥以相對(duì)特定的順序發(fā)展，然后通過促進(jìn)細(xì)胞器功能障礙直接或間接激活細(xì)胞死亡途徑，從而破壞大腦的生理活動(dòng)，導(dǎo)致一系列復(fù)雜的病理生理事件。當(dāng)前，對(duì)缺血性腦卒中的治療主要集中在恢復(fù)腦循環(huán)和保護(hù)腦組織上，強(qiáng)調(diào)溶栓藥物與神經(jīng)保護(hù)劑的聯(lián)合應(yīng)用。盡管臨床上在缺血性腦卒中的早期進(jìn)行溶栓和取栓是主要的治療策略，但由于治療時(shí)間窗狹窄，使得這些策略的應(yīng)用具有局限性。而神經(jīng)保護(hù)劑是通過降低炎癥因子的表達(dá)和氧化應(yīng)激等途徑來減輕神經(jīng)元細(xì)胞損傷的藥物，已被認(rèn)為是目前治療缺血性腦卒中最具有潛力的治療策略。

2、缺血性腦卒中誘發(fā)的氧化應(yīng)激是加重缺血性腦損傷的關(guān)鍵。在缺血性中風(fēng)期間會(huì)產(chǎn)生活性氧(ros)和自由基。ros是缺血性腦卒中組織損傷的重要介質(zhì)，腦組織缺血缺氧時(shí)，ros在體內(nèi)堆積引發(fā)生物分子過氧化、細(xì)胞器及細(xì)胞損傷等。另外，過多的ros可激活炎癥信號(hào)通路，使受損的腦細(xì)胞，以及壞死的腦組織通過核因子-κb(nf-κb)信號(hào)通路促使小膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生大量的炎癥因子和炎癥介質(zhì)，包括白細(xì)胞介素1β(il-1β)、白細(xì)胞介素6(il-6),一氧化氮(no)以及腫瘤壞死因子(tnf-α)等，從而加重腦損傷。

3、氧化應(yīng)激與炎癥不可避免地交織在一起，具有復(fù)雜的前饋與反饋循環(huán)。氧化應(yīng)激通常會(huì)激活一組轉(zhuǎn)錄因子，然后誘導(dǎo)包括炎癥因子在內(nèi)的多種基因的表達(dá)。為此，研究出有效的治療藥物，以減輕腦卒中患者的炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激，是促進(jìn)腦卒中患者康復(fù)的重要途徑之一。

4、中國發(fā)明專利cn?109528699?a公開了具有神經(jīng)保護(hù)活性的芬樂胺(化合物a)，發(fā)現(xiàn)該化合物可以有效治療或者預(yù)防腦缺血再灌注所致神經(jīng)損傷。但是，臨床前研究顯示，芬樂胺難以通過血腦屏障，給藥后腦組織內(nèi)分布水平較低。

5、

6、現(xiàn)有技術(shù)存在對(duì)神經(jīng)保護(hù)活性更強(qiáng)、生物利用度更高的藥物的迫切需求。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、本發(fā)明的目的是針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)存在的缺陷，提供一類9-菲酰胺類衍生物，為缺血性腦血管病治療藥物研發(fā)提供了一種新的途徑。

2、一方面，本發(fā)明提供式i所示的化合物，

3、

4、或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、溶劑化物、前藥、同位素標(biāo)記物、以及藥學(xué)上可接受的鹽，其中r1與r2如本文所定義。

5、另一方面，本發(fā)明提供一種藥物組合物，其包含式(i)所示的化合物或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、溶劑化物、前藥、同位素標(biāo)記物、藥學(xué)上可接受的鹽，以及藥學(xué)上可接受的載體。

6、再一方面，本發(fā)明提供式(i)所示化合物或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、溶劑化物、前藥、同位素標(biāo)記物、以及藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于預(yù)防和/或治療缺血性腦血管相關(guān)疾病的藥物的中的用途。

7、有益效果：本發(fā)明的化合物不僅對(duì)tnf-α、il-1β和il-6以及no具有顯著的抑制作用，還具有顯著的神經(jīng)保護(hù)功能。進(jìn)一步經(jīng)體內(nèi)實(shí)驗(yàn)證明，本發(fā)明的化合物具有可顯著減小由腦缺血導(dǎo)致的腦梗死面積，具有開發(fā)成治療缺血性腦卒中藥物的前景。

技術(shù)特征：

1.式i所示的化合物，

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、溶劑化物、前藥、同位素標(biāo)記物、以及藥學(xué)上可接受的鹽，其中

3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、溶劑化物、前藥、同位素標(biāo)記物、以及藥學(xué)上可接受的鹽，其中

4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、溶劑化物、前藥、同位素標(biāo)記物、以及藥學(xué)上可接受的鹽，其中

5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的化合物或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、溶劑化物、前藥、同位素標(biāo)記物、以及藥學(xué)上可接受的鹽，其中

6.根據(jù)權(quán)利要求4所述的化合物或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、溶劑化物、前藥、同位素標(biāo)記物、以及藥學(xué)上可接受的鹽，其中

7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，選自：

8.一種藥物組合物，其包含根據(jù)權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)所述的化合物或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、溶劑化物、前藥、同位素標(biāo)記物、藥學(xué)上可接受的鹽，以及藥學(xué)上可接受的載體。

9.根據(jù)權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)所述的化合物或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、溶劑化物、前藥、同位素標(biāo)記物、以及藥學(xué)上可接受的鹽和/或根據(jù)權(quán)利要求8所述的藥物組合物在制備用于預(yù)防和/或治療神經(jīng)損傷相關(guān)疾病，優(yōu)選腦缺血導(dǎo)致神經(jīng)損傷相關(guān)疾病，更優(yōu)選腦缺血再灌注導(dǎo)致神經(jīng)損傷相關(guān)疾病的藥物的中的用途。

10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的用途，其中所述神經(jīng)損傷相關(guān)疾病選自缺血性腦卒中、后循環(huán)腦缺血、肌萎縮性側(cè)索硬化、癲癇、亨廷頓病、阿爾茲海默癥、多發(fā)性硬化、多系統(tǒng)萎縮癥、帕金森病、原發(fā)性脊髓側(cè)索硬化外周神經(jīng)病、糖尿病性神經(jīng)病。

技術(shù)總結(jié)
本發(fā)明涉及式I所示的9?菲酰胺類衍生物及其制備方法與用途。具體地，本發(fā)明的化合物能夠抑制LPS誘導(dǎo)的BV?2細(xì)胞炎癥因子釋放，對(duì)H<subgt;2</subgt;O<subgt;2</subgt;誘導(dǎo)的PC12神經(jīng)元細(xì)胞具有神經(jīng)保護(hù)活性，可顯著減小由腦缺血導(dǎo)致的腦梗死面積，因而可用于預(yù)防和/或治療神經(jīng)損傷疾病。

技術(shù)研發(fā)人員：李家明,林高峰,許勤龍,都帥帥,王宏偉,錢詩虎,杜樂,崔恩靜
受保護(hù)的技術(shù)使用者：安徽中醫(yī)藥大學(xué)
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2024/12/17