基于pk-pd的中藥復(fù)方物質(zhì)基礎(chǔ)數(shù)據(jù)分析方法
【專利摘要】一種基于PK-PD的中藥復(fù)方物質(zhì)基礎(chǔ)數(shù)據(jù)分析方法，包括：1）對實驗獲得的原始PK和PD數(shù)據(jù)進行穩(wěn)健變換；2）采用基于樣本的觀測數(shù)值總體的重抽樣方法，基于每個時間點的PK或PD數(shù)據(jù)的經(jīng)驗分布函數(shù)隨機抽取一個虛擬觀測樣本，多個時間點的虛擬觀測形成一個虛擬的樣本軌道，以此模擬藥動學(xué)或者藥效學(xué)測量過程；3）計算每個時間點的累積效應(yīng)，分別計算所選擇的PK指標(biāo)和PD指標(biāo)之間的關(guān)系，分析在不同組別之間的差異；4）計算每一條虛擬樣本軌道的PD指標(biāo)關(guān)于各藥物成分在每個時間點的變化率，通過變化率的密度演化過程獲得藥動學(xué)指標(biāo)對于藥效學(xué)指標(biāo)的作用效果。本發(fā)明通過定量分析PK數(shù)據(jù)與PD數(shù)據(jù)的變化關(guān)系，從中發(fā)現(xiàn)成分與PD指標(biāo)之間的關(guān)系。
【專利說明】基于PK-PD的中藥復(fù)方物質(zhì)基礎(chǔ)數(shù)據(jù)分析方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及數(shù)據(jù)處理領(lǐng)域，更具體而言，涉及基于ρκ-ro的中藥復(fù)方物質(zhì)基礎(chǔ)數(shù) 據(jù)分析方法。

【背景技術(shù)】
[0002] 中藥復(fù)方是一個由多個藥味組成的復(fù)雜系統(tǒng)，因其對疾病特殊的治療作用，與功 效相關(guān)的物質(zhì)基礎(chǔ)研究一直成為世界學(xué)者的興趣。
[0003] 目前對于中藥復(fù)方物質(zhì)基礎(chǔ)的探討中，PK-PD聯(lián)合研究是其中最為符合中醫(yī)理論 的方法。
[0004] PK，即藥代動力學(xué)（pharmacokinetics),指用動力的原理與數(shù)學(xué)模式，定量描 述藥物進入體內(nèi)的吸收、分布、代謝和排泄過程中血藥濃度隨時間動態(tài)變化的規(guī)律，闡 明機體對藥物的作用，即PK數(shù)據(jù)表明了"時間-成分濃度"的關(guān)系。PD，即藥效動力學(xué) (pharmacodynamics, F1D),研究藥物效應(yīng)隨著給藥時間變化的動力學(xué)過程，闡明藥物對機體 的作用，即ro數(shù)據(jù)表明了"時間-效應(yīng)(指標(biāo))的關(guān)系。在相當(dāng)長的一段時間內(nèi)，PK和ro是 兩門獨立的學(xué)科，隨著研究的深入，人們漸漸認識到，孤立的研究PK或ro，忽略兩者之間的 聯(lián)系，所得到的信息是不完整的。
[0005] 從20世紀60年代提出將PK和ro模型結(jié)合起來，至今已有50多年，PK-PD模型已 發(fā)展成為一套科學(xué)的體系，但上述理論和模型是基于藥物作用機制比較清楚的前提下。即 藥物成分結(jié)構(gòu)已知，其在體內(nèi)產(chǎn)生的藥理效應(yīng)就是由該成分引起的，兩者的關(guān)系是明確的。 通過建模探討"濃度-時間-效應(yīng)"三者之間的關(guān)系，可以較為準確和全面的預(yù)測和描述一 定的劑量和給藥方案下藥物的效應(yīng)隨時間變化的規(guī)律，指導(dǎo)其臨床應(yīng)用。
[0006] 但中藥復(fù)方的ρκ-ro研究則與上述不同，其關(guān)系要復(fù)雜的多。這是因為中藥復(fù)方 發(fā)揮療效具有多成分、多環(huán)節(jié)、多靶點的特點，某一化學(xué)成分可能作用于多個ro指標(biāo)，某 一 ro指標(biāo)亦可能由多個成分所貢獻，因此無法沿用原有的理論和模型進行中藥復(fù)方物質(zhì) 基礎(chǔ)的探討。
[0007] 另外，對于中藥復(fù)方PK數(shù)據(jù)，通常采用HPLC-UV或HPLC-MS等儀器，收集不同時間 點的血液或組織，將其進行儀器分析出樣品中藥物成分的含量。對于ro數(shù)據(jù)，是根據(jù)所選 擇藥物治療疾病的特點，確定ro指標(biāo)，通過藥理學(xué)方法進行ro數(shù)據(jù)的測定。由于中藥中成 分復(fù)雜，藥效機制不清，因此將會獲得多個成分的PK數(shù)據(jù)，以及多個藥效的ro數(shù)據(jù)。因此， 如何解決多輸入多輸出系統(tǒng)的數(shù)據(jù)分析處理問題是現(xiàn)在亟需解決的問題。另外，數(shù)據(jù)處理 過程中，還會出現(xiàn)實驗數(shù)據(jù)體差異大和ρκ/ro數(shù)據(jù)時間不同步的問題，以及實驗數(shù)據(jù)假陽 性的問題。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0008] 針對上述問題，本發(fā)明提出了一種基于PK-PD的中藥復(fù)方物質(zhì)基礎(chǔ)數(shù)據(jù)分析方 法，包括：1)對實驗獲得的原始PK和ro數(shù)據(jù)進行穩(wěn)健變換；2)采用基于樣本的觀測數(shù)值總 體的重抽樣方法,基于每個時間點的ρκ或ro數(shù)據(jù)的經(jīng)驗分布函數(shù)隨機抽取一個觀測樣本， 從而多個時間點的觀測數(shù)據(jù)就形成一個樣本軌道，以此來模擬一個試驗對象的藥動學(xué)或者 藥效學(xué)測量過程；3)計算每個時間點的累積效應(yīng)，并分別計算所選擇的ρκ指標(biāo)和ro指標(biāo) 之間的相關(guān)關(guān)系，分析在不同組別之間的差異；4)計算每一條樣本軌道的ro指標(biāo)關(guān)于各個 藥物成分在每個時間點的變化率，進而通過變化率的密度演化過程獲得藥動學(xué)指標(biāo)對于藥 效學(xué)指標(biāo)的作用效果。
[0009] 中藥復(fù)方的研究最大問題是不知道物質(zhì)基礎(chǔ)是什么，不知道哪些成分起效。本發(fā) 明建立的基于PK-PD的數(shù)據(jù)分析處理方法，是將中藥復(fù)方在體內(nèi)發(fā)揮作用的機制看作黑箱 系統(tǒng)，多成分的藥代動力學(xué)PK數(shù)據(jù)為黑箱系統(tǒng)的輸入，對應(yīng)產(chǎn)生的多指標(biāo)的藥效動力學(xué)ro 數(shù)據(jù)是黑箱系統(tǒng)的輸出。通過定量描述和分析ρκ數(shù)據(jù)與ro數(shù)據(jù)的變化關(guān)系，從中尋找和 發(fā)現(xiàn)哪些成分對哪些ro指標(biāo)有貢獻，其貢獻程度有多少，即獲得"成分-藥效(指標(biāo))"的關(guān) 系。本發(fā)明為中藥復(fù)方物質(zhì)基礎(chǔ)的研究提供了一個新的思路和方法。

【專利附圖】

【附圖說明】
[0010] 圖1為本發(fā)明的方法的一個實施例的流程圖；
[0011] 圖2為三個ro指標(biāo)在6個時間點的100次模擬結(jié)果及其累積效應(yīng)的剖面圖；
[0012] 圖3A為第3個藥動學(xué)指標(biāo)對于第1個藥效學(xué)指標(biāo)的影響；
[0013] 圖3B為第3個藥動學(xué)指標(biāo)對于第2個藥效學(xué)指標(biāo)的影響；
[0014] 圖4A-4C為消除個體差異的對照組和人參組指標(biāo)PR趨勢圖；
[0015] 圖5A為各處理組在動脈收縮壓指標(biāo)的累積效應(yīng)曲線；
[0016] 圖5B為各處理組在心輸出量指標(biāo)的累積效應(yīng)曲線；
[0017] 圖5C為各處理組在QRS間期指標(biāo)的累積效應(yīng)曲線。

【具體實施方式】
[0018] 第一個實施例：
[0019] 根據(jù)本發(fā)明的第一個實施例。本發(fā)明的方法針對藥代動力學(xué)PK數(shù)據(jù)，通過定量 描述和分析成分和藥效的關(guān)系，從中尋找和發(fā)現(xiàn)哪些成分對哪些ro指標(biāo)有貢獻，其貢獻程 度有多少，進而得到多指標(biāo)的藥效動力學(xué)產(chǎn)生相應(yīng)變化的數(shù)據(jù)。本發(fā)明的方法包括如下步 驟：
[0020] 1、對實驗獲得的原始PK和ro數(shù)據(jù)，計算每個時間點測量數(shù)據(jù)的經(jīng)驗分布函數(shù)，從 而對測量數(shù)據(jù)進行穩(wěn)健變換。
[0021] 實驗獲得的原始PK和ro數(shù)據(jù)隨時間的波動一般比較大，極不穩(wěn)定，趨勢項并不明 顯，而且數(shù)據(jù)的量綱不一。因此，需要對PK和PD數(shù)據(jù)進行穩(wěn)健變換。
[0022] 穩(wěn)健變換可以采用經(jīng)驗分布函數(shù)，經(jīng)驗分布函數(shù)的取值通常為兩個整數(shù)的除運 算，對于每一個PK或F 1D測量指標(biāo)X，將所有試驗個體i和不同時間點j針對該指標(biāo)的測量 數(shù)據(jù)Ixi j看成一個完備數(shù)據(jù)集合，該集合的總樣本量為N，然后構(gòu)造這個數(shù)據(jù)集合的經(jīng)驗 分布函數(shù)：
[0023]

【權(quán)利要求】
1. 一種基于PK-PD的中藥復(fù)方物質(zhì)基礎(chǔ)數(shù)據(jù)分析方法，其特征在于，包括： 1) 對實驗獲得的原始PK和PD數(shù)據(jù)進行穩(wěn)健變換； 2) 采用基于樣本的觀測數(shù)值總體的重抽樣方法，基于每個時間點的PK或PD數(shù)據(jù)的經(jīng) 驗分布函數(shù)隨機抽取一個觀測樣本，從而多個時間點的觀測數(shù)據(jù)就形成一個樣本軌道，W 此來模擬一個試驗對象的藥動學(xué)或者藥效學(xué)測量過程； 3) 計算每個時間點的累積效應(yīng)，并分別計算所選擇的PK指標(biāo)和PD指標(biāo)之間的相關(guān)關(guān) 系，分析在不同組別之間的差異； 4) 計算每一條樣本軌道的PD指標(biāo)關(guān)于各個藥物成分在每個時間點的變化率，進而通 過變化率的密度演化過程獲得PD指標(biāo)對于PK指標(biāo)的作用效果。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的基于PK-ro的中藥復(fù)方物質(zhì)基礎(chǔ)數(shù)據(jù)分析方法，其特征在于， 在所述步驟1)中，通過計算每個時間點測量數(shù)據(jù)的經(jīng)驗分布函數(shù)，來對數(shù)據(jù)進行穩(wěn)健變換。
3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的基于PK-ro的中藥復(fù)方物質(zhì)基礎(chǔ)數(shù)據(jù)分析方法，其特征在于， 還包括： 通過線性插值方法，即每個點的分布函數(shù)值通過與它最近臨的兩個點的函數(shù)值的線性 插值確定，來對經(jīng)驗分布函數(shù)進行連續(xù)性校正。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的基于PK-ro的中藥復(fù)方物質(zhì)基礎(chǔ)數(shù)據(jù)分析方法，其特征在于， 在步驟2)中，所述基于樣本的觀測數(shù)值總體的重抽樣方法為Bootstrap重抽樣方法。
5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的基于PK-ro的中藥復(fù)方物質(zhì)基礎(chǔ)數(shù)據(jù)分析方法，其特征在于， 所述步驟2)包括： 2-1)將PK或者PD數(shù)據(jù)中每個時間點的所有數(shù)據(jù)看成是一個總體，并利用該些數(shù)據(jù)構(gòu) 造經(jīng)驗分布函數(shù)， 2-2)從該些時間點對應(yīng)的總體中分別隨機抽取一個樣本，從而構(gòu)成一次觀測； 2- 3)重復(fù)步驟2-1) -2-2)至預(yù)定次數(shù)。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的基于PK-ro的中藥復(fù)方物質(zhì)基礎(chǔ)數(shù)據(jù)分析方法，其特征在于， 所述步驟3)包括： 3- 1)計算每個時間點的累積效應(yīng)； 3-2)計算PK指標(biāo)和PD指標(biāo)之間的皮爾遜相關(guān)系數(shù)； 3-3)計算不同PD指標(biāo)關(guān)于藥效金指標(biāo)的相關(guān)性。
7. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的基于PK-ro的中藥復(fù)方物質(zhì)基礎(chǔ)數(shù)據(jù)分析方法，其特征在于， 所述步驟3)還包括： 3-4)分析經(jīng)時PD指標(biāo)與終點PD指標(biāo)之間的相關(guān)性； 3- 5)如果該終點指標(biāo)為金標(biāo)準，貝時Ij用不同PD指標(biāo)關(guān)于該金標(biāo)準的相關(guān)性，推斷實際 中可能存在不利因素的金標(biāo)準的替代藥效檢測指標(biāo)。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的基于PK-ro的中藥復(fù)方物質(zhì)基礎(chǔ)數(shù)據(jù)分析方法，其特征在于， 所述步驟4)包括： 4- 1)，利用H次樣條方法計算每一條軌道的PD指標(biāo)關(guān)于各個藥物成分在每個時間點 的偏導(dǎo)數(shù)的數(shù)值解； 4-2)利用核函數(shù)密度估計方法得到每個時間點PD指標(biāo)關(guān)于各個藥物成分的偏導(dǎo)數(shù)的 密度估計； 4- 3)通過概率密度函數(shù)隨著時間的演化趨勢獲得PD指標(biāo)對于PK指標(biāo)的作用效果。
9. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的基于PK-ro的中藥復(fù)方物質(zhì)基礎(chǔ)數(shù)據(jù)分析方法，其特征在于， 還包括： 5) 基于不同藥物的各個成分的差值W及PD指標(biāo)的差值分析兩者的相關(guān)性。
10. 根據(jù)權(quán)利要求9所述的基于PK-ro的中藥復(fù)方物質(zhì)基礎(chǔ)數(shù)據(jù)分析方法，其特征在 于，所述步驟5)包括： 5- 1)將有病初始狀態(tài)的觀測值作為基線標(biāo)準，計算各個時間點的觀測相對于基線的差 值； 5-2)將差值作為隨著時間點變化的PD指標(biāo)的表觀曲線； 5-3)將對照組趨勢線的平均值曲線作為不同藥物處理組的該PD指標(biāo)的參考曲線； 5-4)對于每種成分將每個相同的時間點下不同個體中該成分含量的差值作為解釋變 量，同時將相應(yīng)個體的PD指標(biāo)的差值作為響應(yīng)變量，通過藥物含量變化與藥效變化之間的 相關(guān)系數(shù)分析藥動學(xué)與藥效學(xué)之間的關(guān)系。
11. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的基于PK-PD的中藥復(fù)方物質(zhì)基礎(chǔ)數(shù)據(jù)分析方法，其特征在 于，還包括： 6) 利用不同組別的PD指標(biāo)在各個時間點關(guān)于對照組數(shù)據(jù)的分布距離判斷各個組別之 間的相似程度，進而推斷不同組別藥物的作用。
12. 根據(jù)權(quán)利要求11所述的基于PK-ro的中藥復(fù)方物質(zhì)基礎(chǔ)數(shù)據(jù)分析方法，其特征在 于，在所述步驟6)中，針對觀測指標(biāo)的有效時間點，利用不同組別的PD指標(biāo)在各個時間點 關(guān)于對照組數(shù)據(jù)的分布距離判斷各個組別之間的相似程度。
【文檔編號】G06F17/30GK104346399SQ201310339722
【公開日】2015年2月11日 申請日期:2013年8月6日 優(yōu)先權(quán)日:2013年8月6日
【發(fā)明者】劉建勛, 安金兵, 林力, 張穎, 林成仁, 李欣志, 李磊 申請人:中國中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院