用于評(píng)估健康狀況的方法和系統(tǒng)的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明設(shè)及評(píng)估受檢哺乳動(dòng)物是否具有目標(biāo)病癥的方法。本發(fā)明還設(shè)及用于評(píng)估 受檢哺乳動(dòng)物是否具有目標(biāo)病癥的計(jì)算機(jī)輔助系統(tǒng)。本發(fā)明還設(shè)及用于評(píng)估受檢哺乳動(dòng)物 是否具有目標(biāo)病癥的計(jì)算機(jī)可讀介質(zhì)。
【背景技術(shù)】
[0002] 受檢者的健康狀況通常根據(jù)多種癥狀來評(píng)估。然而，現(xiàn)今用于健康評(píng)估的許多癥 狀由于其對(duì)疾病狀態(tài)的主觀描述和不確定關(guān)系而為誤導(dǎo)性的。
[0003] 通常，不期望的病癥W無癥狀的疾病開始，如果不加W治療，則發(fā)展成更嚴(yán)重的病 癥。在早期檢測(cè)此類疾病可能是困難的。雖然醫(yī)生或其它醫(yī)療專業(yè)人員在疾病檢測(cè)方面受 過培訓(xùn)，但適當(dāng)?shù)臋z查比較耗時(shí)。此外，即使對(duì)于受過培訓(xùn)的醫(yī)療專業(yè)人員，對(duì)疾病嚴(yán)重性 進(jìn)行量化常常也是困難的，并且評(píng)估的主觀性可導(dǎo)致不正確的診斷。隨著時(shí)間的推移評(píng)估 疾病在個(gè)體內(nèi)的進(jìn)展或緩解尤其困難。因此，當(dāng)評(píng)估用于治療此類疾病的產(chǎn)品或方法時(shí)，可 靠的臨床試驗(yàn)通常需要大的基數(shù)化ase size)并且可能需要進(jìn)行幾個(gè)月W便能夠檢測(cè)治療 產(chǎn)品或方法的差異，即使此類差異可為臨床上重要的。影響此類評(píng)估的其它因素包括測(cè)試 受檢者之間的高變化性、合適的測(cè)試受檢者的相對(duì)缺乏；W及雖然試驗(yàn)正在進(jìn)行，但來自各 個(gè)測(cè)試受檢者的期望方案的偏差，諸如治療產(chǎn)品或方法的未使用或錯(cuò)誤使用。所有運(yùn)些使 得臨床試驗(yàn)進(jìn)行起來非常昂貴，運(yùn)繼而阻礙了有效治療產(chǎn)品或方法的開發(fā)。
[0004] 已經(jīng)在改善用于評(píng)估健康狀況的方法中投入大量努力。評(píng)估口腔健康狀況的簡(jiǎn)單 且熟知的方法為使用牙斑顯示產(chǎn)品，其顯示積聚在牙齒上的牙菌斑的量。雖然測(cè)試執(zhí)行起 來簡(jiǎn)單，但該測(cè)試集中于比其它細(xì)菌更有害的那些細(xì)菌。 陽(yáng)〇化]口腔為微生物定殖的主要部位?？谇晃⑸锶郝湓诓煌瑐€(gè)體、相同口腔內(nèi)的不同 位置或在不同時(shí)間點(diǎn)的相同位置之間變化。微生物群落的差異確定口腔微生物生態(tài)系統(tǒng)， 其與口腔健康狀態(tài)W及可能地總體全身健康狀態(tài)直接相關(guān)。維持口腔健康是人們所主要關(guān) 屯、的。因?yàn)樵S多口腔疾病大體為可預(yù)防的和可治療的，所W對(duì)于更嚴(yán)重的全身性疾病，其為 可修改的風(fēng)險(xiǎn)因素。存在或可能存在口腔疾病的警告信號(hào)的早期檢測(cè)對(duì)于疾病的預(yù)防和治 療W及維持總體健康是重要的。
[0006] 齒銀炎設(shè)及牙齒周圍軟組織的炎癥，其為人類中最普遍的感染和最常見的口腔疾 病中的一種。作為全世界在健康方面關(guān)屯、的事，其影響多數(shù)兒童和青少年。據(jù)信該疾病為 來自牙菌斑積聚的結(jié)果并確保牙斑微生物區(qū)與宿主組織之間的相互作用。雖然結(jié)合上皮未 發(fā)生頂端遷移，但運(yùn)些組織變成紅斑的并在探查時(shí)出血。而且，慢性齒銀炎可發(fā)展成牙周 炎，其為不可逆的牙周感染，其特征在于齒槽骨損失、附著喪失、牙周腔桐的形成、W及最終 牙缺失。因此，針對(duì)齒銀炎的預(yù)防措施和針對(duì)預(yù)后的改善工具及其早期診斷是臨床上特別 重要的。
[0007] 幾個(gè)因素已經(jīng)阻礙齒銀炎病原學(xué)的研究，人們對(duì)齒銀炎病原學(xué)仍然知之甚少。在 天然的人群中，齒銀炎癥狀可為可逆的和不穩(wěn)定的，因?yàn)樵S多內(nèi)部或外部因素，包括口腔衛(wèi) 生實(shí)踐（個(gè)人的或職業(yè)的）、免疫系統(tǒng)的損傷、損害、飲食和口腔狀態(tài)都可能潛在地影響病 情發(fā)展，從而使疾病監(jiān)測(cè)混亂。而且，齒銀炎的臨床診斷基于個(gè)體觀察和人類檢查者的判 斷。因此，不同患者與不同檢查者之間的結(jié)果難于比較。此外，盡管口腔微生物群落的復(fù)雜 性和慢性口腔感染的疑似多種微生物性質(zhì)，齒銀炎相關(guān)聯(lián)的微生物區(qū)的遍及群體的調(diào)查已 經(jīng)限制于僅一些可培養(yǎng)的細(xì)菌（例如"紅色復(fù)合物"包括牙銀化嘟單胞菌（Po^hyromonas gingivalis)、福賽斯坦納菌（Tannerellafors}fthia)和齒垢密螺旋體（Treponema denticola))，其為完全分析可潛在地引起齒銀炎的不同微生物提供不充分的數(shù)據(jù)點(diǎn)。
[0008] 因此，仍需要改善的診斷能力W用于評(píng)估受檢者的健康狀況。仍需要對(duì)受檢者健 康狀況的客觀的、可再現(xiàn)的和靈敏的測(cè)量。仍需要就在癥狀出現(xiàn)之前早期檢測(cè)疾病，使得可 采取早期干預(yù)和預(yù)防措施。仍需要準(zhǔn)確確定受檢者對(duì)疾病的易感性，W便更好地阻止和控 制不期望病癥和疾病的發(fā)展。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0009] 為解決運(yùn)些挑戰(zhàn)和/或需求，本發(fā)明考慮到了適當(dāng)平衡的口腔環(huán)境，具體地根據(jù) 口腔微生物群落的平衡用于評(píng)估健康狀況。
[0010] 在一個(gè)方面，本發(fā)明設(shè)及評(píng)估受檢哺乳動(dòng)物是否具有目標(biāo)病癥的方法，其包括W 下步驟： W11]a)限定目標(biāo)病癥；
[0012] b)限定第一組生物標(biāo)記，該第一組生物標(biāo)記與不具有所述目標(biāo)病癥的一組測(cè)試 哺乳動(dòng)物的口腔相比在具有所述目標(biāo)病癥的一組測(cè)試哺乳動(dòng)物的口腔中各自具有較高豐 度；
[0013] C)限定第二組生物標(biāo)記，該第二組生物標(biāo)記與不具有所述目標(biāo)病癥的一組測(cè)試 哺乳動(dòng)物的口腔相比在具有所述目標(biāo)病癥的一組測(cè)試哺乳動(dòng)物的口腔中各自具有較低豐 度；
[0014] d)使用于評(píng)估受檢哺乳動(dòng)物是否具有目標(biāo)病癥的第一組生物標(biāo)記的豐度和第二 組生物標(biāo)記的豐度的函數(shù)公式化；
[0015] e)從受檢哺乳動(dòng)物的口腔獲得樣品，其中所獲得的樣品能夠包含第一組生物標(biāo)記 和第二組生物標(biāo)記；
[0016] f)測(cè)量從受檢哺乳動(dòng)物獲得的樣品中第一組生物標(biāo)記的豐度；
[0017] g)測(cè)量從受檢哺乳動(dòng)物獲得的樣品中第二組生物標(biāo)記的豐度；W及
[0018] h)將所測(cè)量的第一組生物標(biāo)記和第二組生物標(biāo)記的豐度輸入公式化函數(shù)中W評(píng) 估受檢哺乳動(dòng)物是否具有目標(biāo)病癥。
[0019] 在另一方面，本發(fā)明設(shè)及用于評(píng)估受檢哺乳動(dòng)物是否具有目標(biāo)病癥的計(jì)算機(jī)輔助 系統(tǒng)，包括：
[0020] a)被構(gòu)造用于取樣受檢哺乳動(dòng)物的口腔樣品的取樣部分，其中該取樣的口腔樣品 能夠包含：
[0021] i)第一組生物標(biāo)記，該第一組生物標(biāo)記與不具有所述目標(biāo)病癥的一組測(cè)試哺乳動(dòng) 物的口腔相比在具有所述目標(biāo)病癥的一組測(cè)試哺乳動(dòng)物的口腔中各自具有較高豐度；W及
[0022] ii)第二組生物標(biāo)記，該第二組生物標(biāo)記與不具有所述目標(biāo)病癥的一組測(cè)試哺乳 動(dòng)物的口腔相比在具有所述目標(biāo)病癥的一組測(cè)試哺乳動(dòng)物的口腔中各自具有較低豐度；
[0023] b)與取樣部分連通的測(cè)量部分，其中所述測(cè)量部分被構(gòu)造用于測(cè)量取樣的口腔樣 品W獲得第一組生物標(biāo)記和第二組生物標(biāo)記在取樣的口腔樣品中的豐度；W及
[0024]C)與測(cè)量部分連通的計(jì)算部分，其中所述計(jì)算部分存儲(chǔ)用于評(píng)估受檢哺乳動(dòng)物是 否具有目標(biāo)病癥的第一組生物標(biāo)記的豐度和第二組生物標(biāo)記的豐度的函數(shù)，并且其中所述 計(jì)算部分被構(gòu)造用于將函數(shù)應(yīng)用于在取樣的口腔樣品中獲得的第一組生物標(biāo)記和第二組 生物標(biāo)記的豐度W評(píng)估受檢哺乳動(dòng)物是否具有目標(biāo)病癥。
[0025] 在另外方面，本發(fā)明設(shè)及用于評(píng)估受檢哺乳動(dòng)物是否具有目標(biāo)病癥的計(jì)算機(jī)可讀 介質(zhì)，包括：
[00%] a)存儲(chǔ)器，該存儲(chǔ)器存儲(chǔ)用于評(píng)估受檢哺乳動(dòng)物是否具有目標(biāo)病癥的第一組生物 標(biāo)記的豐度和第二組生物標(biāo)記的豐度的函數(shù)，其中
[0027] 與不具有所述目標(biāo)病癥的一組測(cè)試哺乳動(dòng)物的口腔相比，每個(gè)所述第一組生物標(biāo) 記在具有所述目標(biāo)病癥的一組測(cè)試哺乳動(dòng)物的口腔中具有較高豐度；W及
[0028] 與不具有所述目標(biāo)病癥的一組測(cè)試哺乳動(dòng)物的口腔相比，每個(gè)所述第二組生物標(biāo) 記在具有所述目標(biāo)病癥的一組測(cè)試哺乳動(dòng)物的口腔中具有較低豐度；W及
[0029] b)計(jì)算機(jī)代碼，其包括將函數(shù)應(yīng)用于從受檢哺乳動(dòng)物獲得的數(shù)據(jù)集的指令，其中 數(shù)據(jù)集包括受檢哺乳動(dòng)物的口腔樣品中的第一組生物標(biāo)記和第二組生物標(biāo)記的豐度，從而 評(píng)估受檢哺乳動(dòng)物是否具有目標(biāo)病癥。
[0030] 通過本文所述的方法和系統(tǒng)，本發(fā)明提供對(duì)健康狀況的客觀的、可再現(xiàn)的和靈敏 的測(cè)量，特別是在發(fā)病癥狀出現(xiàn)之前或發(fā)病癥狀剛出現(xiàn)時(shí)。另外，本發(fā)明提供用于評(píng)估健康 狀況和/或評(píng)估治療產(chǎn)品和干預(yù)的相對(duì)方便的方法（例如，與臨床試驗(yàn)相比）。
[0031] 對(duì)于本領(lǐng)域的技術(shù)人員來說，通過下面的詳細(xì)描述，本發(fā)明的運(yùn)些和其它的特征、 方面和優(yōu)點(diǎn)將變得顯而易見。
【附圖說明】
[0032] 雖然說明書W特別限定和明顯要求保護(hù)本發(fā)明的權(quán)利要求結(jié)束，但據(jù)信本發(fā)明從 附圖的W下描述中將更好理解。在運(yùn)些附圖中，
[0033] 圖IA示出根據(jù)本發(fā)明的具體實(shí)施例模擬人群中齒銀炎形成的縱向研究的設(shè)計(jì)。 圖IB示出在整個(gè)研究的不同時(shí)間點(diǎn)50名受檢者的某些臨床參數(shù)。
[0034]圖2示出根據(jù)本發(fā)明的具體實(shí)施例在一組測(cè)試受檢者中區(qū)分健康狀態(tài)與齒銀炎 狀態(tài)（包括天然存在的齒銀炎狀態(tài)和實(shí)驗(yàn)誘導(dǎo)的齒銀炎狀態(tài)）之間27個(gè)屬水平細(xì)菌生物 標(biāo)記的豐度。
[0035] 圖3A和3B示出根據(jù)本發(fā)明的具體實(shí)施例針對(duì)從處于=個(gè)不同階段，即天然存在 的齒銀階段（"NG")、基線階段（"基線"）和實(shí)驗(yàn)誘導(dǎo)的齒銀階段（"EG")的50名受檢 者收集的150個(gè)口腔樣品測(cè)量的屬-水平細(xì)菌數(shù)據(jù)的主成分分析（PCA)的主要組分1和 2(PC1 和PC2)的圖。
[0036] 圖4A、4B、4C和4D示出根據(jù)本發(fā)明的具體實(shí)施例識(shí)別對(duì)齒銀炎具有不同敏感性的 兩種類型的宿主。圖4A示出沿RPM的微生物區(qū)結(jié)構(gòu)（即PCl-值）變化和Mazza齒銀指數(shù) 變化的圖。圖4B示出沿PCA的主要組分1和2 (PC1和PC2)的50名受檢者的分布，其中垂 直虛線將50名受檢者分成類型-I和類型-II宿主。圖4C示出類型-I和類型-II宿主之 間齒銀炎敏感性的差異。圖4D示出區(qū)分類型-I和類型-II宿主之間的8個(gè)屬-水平細(xì)菌 生物標(biāo)記的豐度。
[0037] 圖5示出使用齒銀炎的微生物指數(shù)MiG27基于存在的齒銀炎的試驗(yàn)分類，所述 MiG27基于根據(jù)本發(fā)明的具體實(shí)施例限定的27個(gè)生物標(biāo)記的豐度由函數(shù)計(jì)算出。
[0038] 圖6示出使用齒銀炎的微生物指數(shù)MiGlS基于齒銀炎的嚴(yán)重性的試驗(yàn)分類，所述 MiGlS基于根據(jù)本發(fā)明的另一具體實(shí)施例限定的15個(gè)生物標(biāo)記的豐度由函數(shù)計(jì)算出。
[0039] 圖7示出使用微生物的齒銀炎指數(shù)MiG-S基于齒銀炎的敏感性的試驗(yàn)分類，所述 MiG-S基于根據(jù)本發(fā)明的另外具體實(shí)施例限定的8個(gè)生物標(biāo)記的豐度由函數(shù)計(jì)算出。MiG-S 的準(zhǔn)確度通過如左圖所示的基于牙斑-微生物區(qū)（即基于MiG-巧的齒銀炎-敏感性宿主 類型分類的ROC(受者作用特征）曲線下面積來測(cè)量。
【具體實(shí)施方式】
[0040] 定女
[0041] 如本文所用，術(shù)語(yǔ)"哺乳動(dòng)物"是指哺乳動(dòng)物類的任何各種熱血脊椎動(dòng)物，包括在 本文上下文中的人，哺乳動(dòng)物也可被稱為"受檢者"或"宿主"。
[0042] 如本文所用，術(shù)語(yǔ)"一組哺乳動(dòng)物"意指為研究目的在一起聚集成組的許多哺乳動(dòng) 物。組中的數(shù)目可為不少于1的任何可數(shù)數(shù)目。根據(jù)特定研究的目的準(zhǔn)確度要求，組中哺 乳動(dòng)物的數(shù)目可多至1000、10000或甚至更多。
[0043] 如本文所用，術(shù)語(yǔ)"微生物群落"、"微生物區(qū)"、"微生物區(qū)系"、"微生物菌叢"和"菌 叢"在本文互換使用并且是指通常棲息于哺乳動(dòng)物，具體地哺乳動(dòng)物的器官（例如皮膚、消 化道）或室口（例如口）的一群各種不同的微生物。術(shù)語(yǔ)"微生物"意指微觀或亞微觀尺 寸的生物體，特別為細(xì)菌或原生動(dòng)物，更優(yōu)選為細(xì)菌。 W44] 如本文所用，術(shù)語(yǔ)"微生物相關(guān)的疾病"包括在哺乳動(dòng)物中由微生物引起的或受微 生物影響的或與微生物相關(guān)聯(lián)的疾病。
[0045] 如本文所用，術(shù)語(yǔ)"生物標(biāo)記"包括存在或不存在于生物系統(tǒng)、部位或樣品中的指 示生物過程或事件發(fā)生的指示物或標(biāo)記物。
[004