紅細胞生成刺激因子制劑的給藥量確定方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明設(shè)及紅細胞生成刺激因子制劑的給藥量確定方法，特別是設(shè)及有利地確定 可W穩(wěn)定地維持血液中的目標血紅蛋白濃度的紅細胞生成刺激因子制劑的給藥量的方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 迄今已知，骨髓中的紅細胞的產(chǎn)生通過主要在腎臟產(chǎn)生的促紅細胞生成素刺激， 因此對于腎臟衰竭的腎功能衰竭患者而言，不會生成促紅細胞生成素或者生成極其降低， 為此，對于腎功能衰竭患者而言，紅細胞的產(chǎn)生被抑制，產(chǎn)生高度的貧血、所謂腎性貧血。
[0003] 因此，為了對于透析患者等腎性貧血的患者補充促紅細胞生成素，給予 作為通過基因重組制作的促紅細胞生成素制劑的紅細胞生成刺激因子制劑巧SA、 er}ftbopoiesis-stimulatingagent)。該ESA有如依伯汀α、依伯汀β(；EP〇)那樣的第一 代的藥劑和達貝泊汀α (DA)等第二代的藥劑，運些藥劑例如對于透析患者而言，在透析結(jié) 束時由血液回路通過靜注給藥。需要說明的是，此時的ESA的給藥量，基于醫(yī)生的經(jīng)驗適當 確定從而實現(xiàn)由學會的準則確定的適當?shù)难醒t蛋白濃度（10~llgML)，但是由于基 于醫(yī)生的經(jīng)驗，ESA給藥量過多或者少，不能避免血液中的血紅蛋白濃度大幅變動，難W減 小其變動幅度。
[0004] 而上述ESA的給藥量增多、血液中的血紅蛋白濃度升高的情況下，不僅產(chǎn)生由于 昂貴的ESA的用量增加所導(dǎo)致的治療成本增大的問題，反而還產(chǎn)生死亡的風險增大的問 題。另一方面，若由于ESA的給藥量少，血液中的血紅蛋白濃度過度降低則仍然存在死亡的 風險增大的問題，進而還有血液中的血紅蛋白濃度的變動率越大則死亡的風險越增大的報 告（參照非專利文獻1)。
[0005] 為了解決上述基于醫(yī)生經(jīng)驗的方式中的問題，制成由目標血紅蛋白濃度與當前時 刻的血紅蛋白濃度之差、和過去的ESA給藥量，確定ESA給藥量從而在下次的血紅蛋白濃度 的測定時，目標血紅蛋白濃度與實際測得的血紅蛋白濃度一致的算法。目P，若與目標血紅蛋 白濃度相比，當前時刻的血紅蛋白濃度低則ESA的給藥量根據(jù)其差增加，相反地若與目標 血紅蛋白濃度相比當前時刻的血紅蛋白濃度高則ESA的給藥量根據(jù)其差減少（參照非專利 文獻2)。但是，實際上利用運種手法時，實際測定的血紅蛋白濃度夾著目標血紅蛋白濃度在 上下大幅變動，難W減小其變動幅度。
[0006] 進而也報告了，血紅蛋白濃度每月測定一次的情況下，由1個月之前測得的血紅 蛋白濃度與當前時刻的血紅蛋白濃度，推定1個月后的血紅蛋白濃度，若該1個月后的推定 血紅蛋白濃度比目標血紅蛋白濃度低則ESA給藥量根據(jù)其差增加，相反地若該1個月后的 推定血紅蛋白濃度比目標血紅蛋白濃度高則ESA給藥量根據(jù)其差減少的方法（參照非專利 文獻3)。但是，即使是運種由1個月后的推定血紅蛋白濃度與目標血紅蛋白濃度之差，確定 縮小兩者之差的ESA給藥量的方法，也不能充分減小夾著目標血紅蛋白濃度的實際測定的 血紅蛋白濃度的變動。
[0007] 現(xiàn)有技術(shù)文獻
[0008] 非專利文獻
[0009]非專利文獻 1:YangW,etal. :J.Am.Soc.N巧虹ol. 18:3164-3170, 2007.
[0010]非專利文獻 2:FislibaneS,etal. :Ki化巧Int. 68:1337-1343, 2005.
[001 ^ 非專矛。文獻 3:LinesSW，etal.:Nephrol.Dial.Transplant. 27:2425-2429, 2012.

【發(fā)明內(nèi)容】

[001引發(fā)巧要解決的間顆
[0013] 在此，本發(fā)明是將上述事情作為背景而提出的，其要解決的問題在于，提供能夠?qū)?血液中的血紅蛋白濃度穩(wěn)定地維持于目標值而減小其變動幅度的ESA給藥量的確定方法。
[0014]用于解決間顆的方案
[0015] 而本發(fā)明在為了解決上述問題而W下列舉出的各種方式中，能夠合適地實施，另 夕F，W下記載的各方式能夠W任意組合采用。需要說明的是，本發(fā)明的方式或技術(shù)特征不被 W下記載的內(nèi)容任何限定，應(yīng)該理解能夠基于全部說明書的記載和附圖所公開的發(fā)明思想 認識。
[0016] (1) 一種ESA的給藥量確定方法，其特征在于，其包括下述工序：第一工序，設(shè)定 血液中的目標血紅蛋白濃度；第二工序，算出達成該目標血紅蛋白濃度的目標血紅蛋白產(chǎn) 生速度；第Ξ工序，由當前時刻的血紅蛋白產(chǎn)生速度與直至當前時刻為止的ESA的濃度之 間的關(guān)系、算出達成前述目標血紅蛋白產(chǎn)生速度的ESA的濃度；和第四工序，由ESA濃度與 ESA給藥量之間的關(guān)系算出達成上述ESA的濃度的ESA的給藥量、確定達成前述目標血紅蛋 白濃度的ESA的給藥量。
[0017] 似根據(jù)前述方式（1)所述的ESA的給藥量確定方法，其中，作為將目標總血紅蛋 白量除W紅細胞的平均壽命得到的值來求出前述目標血紅蛋白產(chǎn)生速度。
[001引 做根據(jù)前述方式（1)或前述方式似所述的ESA的給藥量確定方法，其中，使用 前述血紅蛋白產(chǎn)生速度與前述ESA的濃度的對數(shù)值成比例的關(guān)系式，進行前述第Ξ工序中 的ESA的濃度的算出。
[001引 （4)根據(jù)前述方式（1)或前述方式似所述的ESA的給藥量確定方法，其中，使用 前述血紅蛋白產(chǎn)生速度相對于前述ESA的濃度成直線性比例的關(guān)系式，進行前述第Ξ工序 中的血清中的ESA的濃度的算出。
[0020] (5)根據(jù)前述方式（1)~前述方式（4)中任一項所述的ESA的給藥量確定方法， 其中，前述第Ξ工序包括下述工序：求出當前測定時刻的血紅蛋白產(chǎn)生速度的工序；由自 前次測定時刻直至當前測定時刻為止期間的紅細胞生成刺激因子制劑的給藥量、算出自前 次測定時刻直至當前測定時刻為止期間的平均紅細胞生成刺激因子制劑濃度的工序；由該 平均紅細胞生成刺激因子制劑濃度和前述血紅蛋白產(chǎn)生速度、算出血紅蛋白產(chǎn)生速度對于 ESA的濃度的靈敏度a的工序；和由上述靈敏度a和前述目標血紅蛋白產(chǎn)生速度、算出達成 前述目標血紅蛋白濃度的平均ESA濃度的工序。
[0021] (6)根據(jù)前述方式（5)所述的ESA的給藥量確定方法，其中，由前述算出的達成 目標血紅蛋白濃度的平均ESA濃度、確定前述第四工序中的達成前述目標血紅蛋白濃度的 ESA的給藥量。
[0022] 發(fā)巧的效果
[0023] 如此，對于本發(fā)明而言，由目標血紅蛋白濃度算出該目標血紅蛋白濃度下的血紅 蛋白產(chǎn)生速度、也就是說目標血紅蛋白產(chǎn)生速度，接著算出得到上述目標血紅蛋白產(chǎn)生速 度的血清中的ESA濃度，進而算出得到該血清ESA濃度的ESA給藥量，給予該所算出的量的 ESA，由此在作為紅細胞的壽命的大致90天后，能夠使得血液中的血紅蛋白濃度穩(wěn)定地達 到目標血紅蛋白濃度，并且得到目標血紅蛋白產(chǎn)生速度的血清ESA濃度基于當前測定時刻 的血紅蛋白產(chǎn)生速度、與自前次測定時刻直至當前測定時刻為止期間的平均ESA濃度之間 的關(guān)系算出，因此可W正確地求出得到目標血紅蛋白產(chǎn)生速度的血清ESA濃度。
【附圖說明】
[0024] 圖1為表示給予到體內(nèi)的ESA的濃度與給予后的經(jīng)過時間之間的關(guān)系的一例的 圖。
[0025] 圖2為表示血紅蛋白產(chǎn)生速度與ESA濃度的對數(shù)值：log侶J之間的關(guān)系的一例 的圖。
[0026] 圖3為表示本發(fā)明的ESA的給藥量確定方法的具體一例的流程圖。
[0027] 圖4為表示實施例中得到的血液中的血紅蛋白濃度的經(jīng)時變化的圖，示出利用通 常的算法進行6個月期間的ESA給藥之后，采用本發(fā)明的方法進行了6個月期間的ESA給 藥的結(jié)果。
[002引圖5為表示實施例中采用的達貝泊汀α的給藥量（μg/月）的各月中的給藥量 的變化的圖，示出利用通常的算法控制6個月期間的ESA給藥量之后，根據(jù)本發(fā)明的方法進 行了6個月期間的ESA給藥量的控制的結(jié)果。
【具體實施方式】
[0029] 轉(zhuǎn)運血紅蛋白的紅細胞的壽命，對于透析患者而言為大致90天，另一方面，血紅 蛋白濃度的測定間隔為大致1個月（4周或5周），測定3次血紅蛋白濃度期間，血液中的血 紅蛋白全部被替換。因此，若血紅蛋白的產(chǎn)生速度恒定，則大致90天之后，血紅蛋白濃度W 對應(yīng)于血紅蛋白產(chǎn)生速度的值穩(wěn)定。因此，本發(fā)明中，算出得到直至90天之后為止達成目 標血紅蛋白濃度的目標血紅蛋白產(chǎn)生速度的ESA濃度，進而算出達成該ESA濃度的ESA給 藥量。
[0030] 在此，每天產(chǎn)生相同量（Gg/天）的血紅蛋白，另一方面若將去除與每天產(chǎn)生的血 紅蛋白相同量的血紅蛋白的狀態(tài)定義為血紅蛋白動態(tài)的穩(wěn)定狀態(tài)，則對于血紅蛋白動態(tài)的 穩(wěn)定狀態(tài)而言，通過作為體內(nèi)的血紅蛋白的總量的血紅蛋白濃度與血紅蛋白的分布體積 (血液量）的乘積除W血紅蛋白的壽命、即從血紅蛋白產(chǎn)生直至去除為止的天數(shù)來求出血 紅蛋白產(chǎn)生速度。W下對其進行更具體說明。需要說明的是，在此，血紅蛋白的壽命與作為 血紅蛋白的轉(zhuǎn)運體的紅細胞的壽命相等，因此W后將血紅蛋白的壽命稱為紅細胞壽命。
[0031] 而若血紅蛋白動態(tài)穩(wěn)定的狀態(tài)假定至少持續(xù)作為紅細胞的存活期間的TR天W 上，則某任意時刻的血液中的最老的血紅蛋白為產(chǎn)生于TR天之前的血紅蛋白。運意味著血 液中的血紅蛋白全部