混合條的制作方法
【專(zhuān)利說(shuō)明】混合條
[0001] 發(fā)明背景
[0002] 血液中和其它體液中的某些分析物的水平常常用于診斷疾病、確定疾病風(fēng)險(xiǎn)因 素、監(jiān)測(cè)治療療程、或確定非法藥物的存在。近年來(lái)，對(duì)血液中攜帶的分析物進(jìn)行評(píng)估以便 確定各種膽固醇和甘油三酯的水平以作為冠心病風(fēng)險(xiǎn)的顯著指標(biāo)。在心臟疾病的治理中， 醫(yī)師通常要求進(jìn)行本領(lǐng)域稱(chēng)作〃脂全項(xiàng)（full panel)"的測(cè)試以便確定患者的總膽固醇、 高密度脂蛋白膽固醇（HDL)、低密度脂蛋白膽固醇（LDL)、和甘油三酯的濃度。葡萄糖和酮 混合測(cè)試條被用于治理糖尿病。酮混合測(cè)試條也可用于治理體重減輕。確定血液或其它體 液中肌酐濃度的混合測(cè)試條可用于診斷和治療腎功能受損以及多種其它代謝病癥和疾病。
[0003] 雖然臨床測(cè)試已經(jīng)用于并且依然在用于確定上述分析物的濃度，但是越來(lái)越多的 醫(yī)師以及消費(fèi)者依賴(lài)干混合測(cè)試條以用于更經(jīng)濟(jì)的和更簡(jiǎn)便的測(cè)量，特別是當(dāng)更短間隔 (如幾天或幾周）的測(cè)試很重要的時(shí)候或者快速結(jié)果很關(guān)鍵的時(shí)候。另外，為了使此類(lèi)測(cè)試 對(duì)于消費(fèi)者和醫(yī)師而言更實(shí)用，用于測(cè)試的設(shè)備必須很小且可移動(dòng)。對(duì)于某些使用者，例如 糖尿病測(cè)試葡萄糖水平，可移動(dòng)性很關(guān)鍵因?yàn)槠咸烟撬叫枰l繁進(jìn)行測(cè)試以保持適當(dāng)?shù)?胰島素水平。作為這種需求的結(jié)果，已經(jīng)開(kāi)發(fā)出許多小的且可移動(dòng)的設(shè)備用以測(cè)試分析物。
[0004] 確定血液中分析物水平的機(jī)制分為多種類(lèi)別，包括但不限于：光度計(jì)的、電化學(xué)的 (電流計(jì)的和電量分析的）、和電位計(jì)的。光度計(jì)血液測(cè)試通常涉及將血液樣品與試劑反 應(yīng)，用光線(xiàn)照射反應(yīng)的樣品，和測(cè)量反射的光。電化學(xué)血液測(cè)試涉及將血液與試劑反應(yīng)，隨 后向反應(yīng)的樣品施加激發(fā)電壓，以及測(cè)量所述激發(fā)電壓的效果。電位計(jì)的測(cè)試涉及使用分 析物特異性電極測(cè)量電勢(shì)（或電壓）。
[0005] 目前可用的設(shè)備根據(jù)上述機(jī)制之一來(lái)進(jìn)行測(cè)試。由于所述機(jī)制需要顯著不同的系 統(tǒng)，為了使設(shè)備保持不大，還沒(méi)有創(chuàng)建出綜合性的設(shè)備。另外，許多使用者僅僅需要測(cè)試單 一的分析物，因而根據(jù)單一機(jī)制來(lái)進(jìn)行測(cè)試的系統(tǒng)即可以滿(mǎn)足其需求。
[0006] 糖尿病和心臟病是影響超過(guò)2億美國(guó)人的〃沉默殺手"。自1900以來(lái)，在美國(guó)心 臟病就已經(jīng)是死亡的首要因素，每年消耗保健系統(tǒng)超過(guò)$3266億。糖尿病人群心臟病或者 中風(fēng)的風(fēng)險(xiǎn)是一般人的2-4倍。對(duì)于被診斷為2型糖尿病的人，有50%在其第一次心臟病 發(fā)作或中風(fēng)之前并不知曉其風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于大部分患有2型糖尿病的患者而言，從心臟病的發(fā) 展開(kāi)始到得到診斷平均需要7-10年。
[0007] 發(fā)明概述
[0008] 由于許多患有糖尿病的人也有心臟病的風(fēng)險(xiǎn)，此類(lèi)人或其醫(yī)師可能會(huì)期望能夠不 僅定期測(cè)試與其糖尿病狀況相關(guān)的葡萄糖水平，還能夠定期測(cè)試各種膽固醇和甘油三酯的 水平以作為冠心病風(fēng)險(xiǎn)的顯著指標(biāo)。目前，使用者不能用單一的設(shè)備或單一的條（strip) 既運(yùn)行電化學(xué)測(cè)試得到葡萄糖水平又運(yùn)行光度計(jì)測(cè)試得到各種膽固醇和甘油三酯的水平。 使用者不僅需要擁有兩個(gè)不同的設(shè)備，其還需要分別取兩次血液樣品。進(jìn)行兩次測(cè)試所需 的時(shí)間以及取兩側(cè)血液樣品的要求使得許多人不愿意定期進(jìn)行此類(lèi)必須的或其醫(yī)生要求 的測(cè)試。
[0009] 另外，一些人患有病征會(huì)使對(duì)分析物的測(cè)試機(jī)制無(wú)效。此類(lèi)病征的實(shí)例包括但 不限于：鐮狀細(xì)胞病、末期腎臟疾病、或其它改變血紅蛋白/紅細(xì)胞壓積的病癥（脫水、貧 血）?；加写祟?lèi)病癥的人必須使用技術(shù)來(lái)使紅細(xì)胞壓積水平的影響最小化。這通常需要電 化學(xué)測(cè)試技術(shù)。同時(shí)，電化學(xué)測(cè)試技術(shù)不能測(cè)試某些分析物；它們只能通過(guò)使用光度計(jì)技術(shù) 來(lái)有效測(cè)試。
[0010] 通過(guò)提供混合條和設(shè)備而給出了上述問(wèn)題的解決方案，其中使用通過(guò)多種方法從 而能夠測(cè)試多種分析物的混合條。這些方法包括光度計(jì)測(cè)試方法和電化學(xué)測(cè)試技術(shù)，包括 電量分析的、電位計(jì)的、和電流計(jì)的技術(shù)。
[0011] 在確定來(lái)自置于單一開(kāi)口的單一血液樣品的多種分析物濃度的方法的一個(gè)實(shí)施 方案中，混合測(cè)試條包括電化學(xué)的和光化學(xué)的測(cè)試機(jī)制來(lái)確定各種分析物的濃度。所述單 一血液樣品的一部分被包括多個(gè)層和發(fā)色劑的測(cè)試基質(zhì)所吸收。由所述測(cè)試基質(zhì)產(chǎn)生顏色 反應(yīng)。所述顏色反應(yīng)與第一種分析物的濃度成比例。所述單一血液樣品的一部分被引導(dǎo)至 毛細(xì)管并被置于與電極和反電極接觸。通過(guò)所述電極和反電極分析所述單一血液樣品的電 特性。所述電特性與所述單一血液樣品中的第二種分析物的濃度成比例。
[0012] 在使用混合測(cè)試條（置于單一開(kāi)口）確定來(lái)自單一血液樣品的多種分析物濃度的 方法的一個(gè)實(shí)施方案中，所述單一血液樣品與細(xì)長(zhǎng)型分配層（disbursement layer)的上表 面接觸。所述樣品基本上散布至遍及所述分配層的全長(zhǎng)。所述單一血液樣品與毛細(xì)管的末 端接觸，從而所述單一血液樣品的一部分被引導(dǎo)至所述毛細(xì)管。從所述分配層將所述血液 樣品遞送至第一疊加部（疊加部）、第二疊加部、和第三疊加部，且所述第一疊加部、第二疊 加部、和第三疊加部的每一個(gè)均位于所述分配層旁并始終與其接觸。以基本上與所述疊加 部所確定的平面正交的方向使所述樣品向下移動(dòng)穿過(guò)所述疊加部（包括穿過(guò)空白層）。在 所述三個(gè)疊加部的每個(gè)的底部產(chǎn)生顏色反應(yīng)，在第一疊加部的底部處的顏色反應(yīng)與所述血 液樣品中的第一種分析物的濃度成比例，在第二疊加部的底部處的顏色反應(yīng)與所述血液樣 品中的第二種分析物的濃度成比例，以及在第三疊加部的底部處的顏色反應(yīng)與所述血液樣 品中的第三種分析物的濃度成比例。被引導(dǎo)至所述毛細(xì)管的所述單一血液樣品的所述部分 被遞送至電極和反電極。使用所述電極和反電極測(cè)量所述單一血液樣品的電特性。所述電 特性與所述血液樣品中的第四種分析物的濃度成比例。在一種選擇中，樣品室還包括松散 編織的材料（loosely woven material)輔助樣品流動(dòng)到電極。在此種選擇中，樣品室不能 利用毛細(xì)效應(yīng)。在另一選擇中，樣品室也不能利用毛細(xì)效應(yīng)但是散布層的滲透性足以讓樣 品散布至樣品室。
[0013] 在用于測(cè)量全血樣品中多種分析物的濃度的裝置的實(shí)施方案中，使用混合測(cè)試 條。所述裝置包括測(cè)試基質(zhì)，所述測(cè)試基質(zhì)具有細(xì)長(zhǎng)型多孔分配層、與所述分配層的下表面 毗鄰的血液分離層、和至少兩個(gè)垂直排列的疊加部（間隔開(kāi)并且毗鄰所述血液分離層的下 表面）。所述垂直排列的疊加部的第一個(gè)包括多個(gè)層，所述多個(gè)層包括試劑和發(fā)色團(tuán)。所述 裝置還包括電化學(xué)測(cè)試元件（包括具有第一末端和第二末端的毛細(xì)管）、電極、和反電極。 所述電極和反電極當(dāng)存在血液樣品時(shí)被導(dǎo)向?yàn)楸舜擞须娏魍?。混合測(cè)試條支托具有上部 分和下部分來(lái)講所述測(cè)試基質(zhì)包夾在所述上部分和下部分之間。所述上部分和下部分持有 電化學(xué)測(cè)試元件。所述混合測(cè)試條支托的上部分具有樣品施用窗口，其暴露出所述分配層 的上表面和和毛細(xì)管的第一末端。所述混合測(cè)試條支托的下部分具有至少一個(gè)測(cè)試讀取窗 口，通過(guò)該窗口可以讀取第一疊加部和第二疊加部的下表面。
[0014] 使用混合測(cè)試條來(lái)確定來(lái)自置于單一開(kāi)口的單一血液樣品的多種分析物濃度的 方法的實(shí)施方案，包括將混合測(cè)試條支托的上部分從混合測(cè)試條支托的下部分分離。電極 化學(xué)測(cè)試元件被置于所述混合測(cè)試條支托的上部分從而所述電極化學(xué)測(cè)試元件中的孔在 下部分的桿上。所述混合測(cè)試條支托的上部分和所述混合測(cè)試條支托的下部分相連從而將 電化學(xué)測(cè)試元件包夾在其間。所述混合測(cè)試條支托容納測(cè)試基質(zhì)，所述測(cè)試基質(zhì)具有細(xì)長(zhǎng) 型多孔分配層、與所述分配層的下表面毗鄰的血液分離層、和至少兩個(gè)垂直排列的疊加部 (間隔開(kāi)并且毗鄰所述血液分離層的下表面），其中所述垂直排列的疊加部的第一個(gè)包括 多個(gè)層，所述多個(gè)層包括試劑和發(fā)色團(tuán)。
[0015] 確定來(lái)自置于單一開(kāi)口的單一血液樣品的多種分析物濃度的方法的一個(gè)實(shí)施方 案，包括將所述單一血液樣品置于開(kāi)口中；用包括多個(gè)層和發(fā)色劑的測(cè)試基質(zhì)吸收所述血 液樣品；用所述測(cè)試基質(zhì)產(chǎn)生顏色反應(yīng)，其中所述顏色反應(yīng)與第一種分析物的濃度成比例； 將所述單一血液樣品的一部分引導(dǎo)至毛細(xì)管內(nèi)；將所述單一血液樣品的一部分與電極和反 電極接觸；和通過(guò)所述電極和反電極測(cè)量所述單一血液樣品的電特性，其中所述電特性與 所述單一血液樣品中的第二種分析物的濃度成比例。所述方法的一個(gè)特征是，可以利用毛 細(xì)管的毛細(xì)作用來(lái)完成所述引導(dǎo)。
[0016] 在另一實(shí)施方案中，確定來(lái)自置于單一開(kāi)口的單一血液樣品的多種分析物濃度的 方法，包括：將所述單一血液樣品與細(xì)長(zhǎng)型分配層的上表面接觸并且將所述樣品基本上散 布至遍及所述分配層的全長(zhǎng)；將所述單一血液樣品與毛細(xì)管的末端接觸，從而將所述單一 血液樣品的一部分引導(dǎo)至所述毛細(xì)管；從所述分配層將所述血液樣品遞送至第一疊加部、 第二疊加部、和第三疊加部，且所述第一疊加部、第二疊加部、和第三疊加部的每一個(gè)均位 于所述分配層旁并始終與其接觸，并且以基本上與所述疊加部所確定的平面正交的方向使 所述樣品向下移動(dòng)穿過(guò)所述疊加部；在所述三個(gè)疊加部每個(gè)的底部產(chǎn)生顏色反應(yīng)，在第一 疊加部的底部處的顏色反應(yīng)與所述血液樣品中的第一種分析物的濃度成比例，在第二疊加 部的底部處的顏色反應(yīng)與所述血液樣品中的第二種分析物的濃度成比例，以及在第三疊加 部的底部處的顏色反應(yīng)與所述血液樣品中的第三種分析物的濃度成比例；將被引入毛細(xì)管 的所述單一血液樣品的所述部分遞送至電極和反電極；和使用所述電極和反電極測(cè)量所 述單一血液樣品的電特性，其中所述電特性與所述血液樣品中的第四種分析物的濃度成比 例。
[0017] 所述方法的一個(gè)特征是所述疊加部中的至少一個(gè)包括空白層，所述空白層是與所 述分配層不同的層。所述空白層功能主要是維持所有疊加部處于基本相同的厚度。另一特 征可以包括：所述第一種、第二種、和第三種分析物分別是總膽固醇、HDL膽固醇、和甘油三 酯。另一特征可以包括：第四種分析物是葡萄糖。另一特征可包括選擇性滲透膜，其被引入 到所述電極和反電極之間以便減少干擾物。另一特征可包括引入以便減少干擾物的選擇性 電催化劑。
[0018] 用于測(cè)量全血樣品中多種分析物的濃度的裝置的實(shí)施方案包括測(cè)試基質(zhì)、電化學(xué) 測(cè)試元件、和混合測(cè)試條支托（具有上部分和下部分將所述測(cè)試基質(zhì)包夾在其間，并且所 述上部分和下部分持有電化學(xué)測(cè)試元件），所述混合測(cè)試條支托的上部分具有樣品施用窗 口，其暴露出分配層的上表面和毛細(xì)管的第一末端，所述混合測(cè)試條支托的下部分具有至 少一個(gè)測(cè)試讀取窗口，通過(guò)該窗口可以讀取第一疊加部和第二疊加部的下表面。所述測(cè)試 基質(zhì)包括細(xì)長(zhǎng)型多孔分配層；與所述分配層的下表面毗鄰的血液分離層；和至少兩個(gè)垂直 排列的疊加部（間隔開(kāi)并且毗鄰所述血液分離層的下表面），其中所述垂直排列的疊加部 的第一個(gè)包括多個(gè)層，所述多個(gè)層包括試劑和發(fā)色團(tuán)。所述電化學(xué)測(cè)試元件包括具有第一 末端和第二末端的毛細(xì)管；電極；和反電極，其中所述電極和反電極當(dāng)存在血液樣品時(shí)被 導(dǎo)向?yàn)楸舜擞须娏魍ā?br>[0019] 所述裝置的特征包括：所述樣品施用窗口位于所述疊加部所確定的外周 (periphery)之內(nèi)。另外的特征包括：所述疊加部的下表面基本上是共平面的。另外的特征 包括：所述