肌動蛋白結合蛋白2篩選平滑肌功能障礙疾病治療藥物的用圖
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明涉及藥物研發(fā)領域，具體公開了一種肌動蛋白結合蛋白2篩選平滑肌功能 障礙疾病治療藥物的新用途。
【背景技術】
[0002] 肌動蛋白結合蛋白 2 (Transgel in2, SM22_Alpha Homolog)于 1998 年首次被 發(fā)現(xiàn)，其基因定位于染色體Iq21_q25,但到目前為止，該蛋白功能及作用機制還不清楚。 Transgelin2蛋白表達定位在細胞膜、肌動蛋白微絲、胞楽等部位，含1個鈣調蛋白同源結 構域（calponin homolog domain)，可以和細胞骨架蛋白等結合。現(xiàn)有文獻提示該蛋白與平 滑肌細胞形態(tài)和B細胞免疫功能相關，且可能是結腸直腸癌等腫瘤標志物。
[0003] MT-2 (Metallothionein，MT)是金屬硫蛋白家族中重要成員之一，主要生理特性表 現(xiàn)為金屬離子結合性和還原性，能與鋅、銅、鐵、鎘等二價離子可逆性結合以維持體內金屬 離子平衡，也可通過巰基（-SH)與機體氧自由基結合，具有較強還原性。MT-2還參與細胞增 殖、凋亡、分化等生物學過程，并和癌癥、呼吸及神經系統(tǒng)等疾病密切相關。
[0004] 然而，尚無對MT-2蛋白與Transgelin2蛋白之間的關系，以及Transgelin2參與 哮喘治療藥物研發(fā)相關的研究。

【發(fā)明內容】

[0005] 本發(fā)明的目的在于公開一種篩選平滑肌功能障礙疾病治療藥物的新方法，為以肌 動蛋白結合蛋白2 (Transgelin2，SM22-Alpha Homolog)為篩選藥物的革巴點，為平滑肌功能 障礙疾病的治療和藥物篩選提供一條便捷的途徑。
[0006] 本發(fā)明第一方面公開了肌動蛋白結合蛋白2 (TranSgelin2)在篩選平滑肌功能障 礙疾病治療藥物中的用途。
[0007] 本發(fā)明所述的平滑肌功能包括平滑肌的舒張與收縮。
[0008] 所述平滑肌功能障礙疾病治療藥物包括：核酸、碳水化合物、脂類、小分子、多肽或 蛋白。
[0009] 所述核酸包括：反義寡核苷酸、雙鏈RNA (dsRNA)、核酶、核糖核酸內切酶III制備 的小干擾RNA (esiRNA)或者短發(fā)夾RNA (shRNA)。
[0010] 進一步的，所述雙鏈RNA為小干擾RNA (siRNA)。
[0011] 優(yōu)選的，所述肌動蛋白結合蛋白2作為藥物作用于平滑肌細胞表面的受體，用來 篩選平滑肌功能障礙疾病治療藥物。
[0012] 更優(yōu)的，所述平滑肌功能障礙疾病治療藥物包括心血管疾病治療藥物，高血壓及 高血壓帶來的腦卒中、心絞痛、心肌梗死、心力衰竭、腎功能衰竭等合并癥治療藥物，腦缺血 性疾病治療藥物，心肌缺血性疾病治療藥物，腎功能低下和外周血管痙攣性疾病治療藥物， 胃腸痙攣性絞痛治療藥物，腸易激綜合癥治療藥物及腸易激綜合癥引起的胃腸功能紊亂治 療藥物，舒張氣道平滑肌藥物，氣道重塑治療藥物，泌尿生殖道腎絞痛治療藥物，膀胱刺激 癥治療藥物等。
[0013] 進一步的，所述平滑肌為氣道平滑肌。
[0014] 優(yōu)選的，所述用途為肌動蛋白結合蛋白2在篩選舒張氣道平滑肌的疾病治療藥物 中的用途。例如，可用于基于舒張氣道平滑肌的哮喘疾病治療藥物的篩選。
[0015] 以肌動蛋白結合蛋白2作為藥物作用于氣道平滑肌細胞的受體，參考肌動蛋白結 合蛋白2的三級結構，本發(fā)明設計了 22種可能的小分子化合物，并最終從設計出的22個可 能的化合物中篩選得到異槲皮素和芹甙元-7-葡萄糖苷兩種物質，對平滑肌細胞具有實際 意義的舒張作用，可用于哮喘的治療。
[0016] 肌動蛋白結合蛋白2的基因定位于染色體Iq21_q25,該蛋白是一種已知蛋白，但 其功能及作用機制還不清楚。Transgelin2蛋白表達定位在細胞膜、肌動蛋白微絲、胞楽等 部位，含1個鈣調蛋白同源結構域（calponin homolog domain)，可以和細胞骨架蛋白等結 合?，F(xiàn)有文獻提示該蛋白與平滑肌細胞形態(tài)和B細胞免疫功能相關，且可能是結腸直腸癌 等腫瘤標志物。
[0017] 平滑肌廣泛分布于人體消化道、呼吸道以及血管和泌尿、生殖等系統(tǒng)，平滑肌功能 障礙可引起包括血管平滑肌痙攣性疾病、腸管平滑肌痙攣性疾病、氣管平滑肌痙攣性疾病， 以及內分泌疾病在內的多種疾病。本發(fā)明通過研究發(fā)現(xiàn)了 TranSgelin2篩選哮喘治療藥物 的新用途：肌動蛋白結合蛋白2可以作為藥物作用于氣道平滑肌細胞的受體，篩選出能夠 舒張氣道平滑肌、降低哮喘模型大鼠的氣道阻力、改善肺順應性，和/或治療氣道重塑的藥 物；一方面，該發(fā)現(xiàn)為哮喘治療藥物的研發(fā)提供了新的途徑，另一方面，也為心血管疾病，高 血壓及高血壓帶來的腦卒中、心絞痛、心肌梗死、心力衰竭、腎功能衰竭等合并癥，由血管痙 攣引起的腦缺血性疾病，心肌缺血性疾病，由腎血管痙攣引起的腎功能低下和外周血管痙 攣性疾病，胃腸痙攣性絞痛，腸易激綜合癥及腸易激綜合癥引起的胃腸功能紊亂，哮喘，泌 尿生殖道腎絞痛及膀胱刺激癥等平滑肌功能障礙疾病的治療具有指導意義和參考價值。
[0018] 本發(fā)明第二方面公開了一種篩選平滑肌功能障礙疾病治療藥物的方法，包括以肌 動蛋白結合蛋白2 (Transgelin2)作為藥物作用靶點來篩選藥物。
[0019] 優(yōu)選的，所述平滑肌功能障礙疾病治療藥物為舒張氣道平滑肌的藥物。
[0020] 更優(yōu)選的，所述平滑肌功能障礙疾病治療藥物為哮喘疾病治療藥物。
[0021] 所述平滑肌功能障礙疾病治療藥物包括：核酸藥物、碳水化合物藥物、脂類藥物、 小分子藥物、多肽藥物或蛋白藥物。
[0022] 優(yōu)選的，所述平滑肌功能障礙疾病治療藥物能與異槲皮素或芹甙元-7-葡萄糖苷 競爭性地結合肌動蛋白結合蛋白2。
[0023] 以小分子藥物舉例來說，大多數(shù)藥物是通過干涉細胞中的酶或受體的功能來實現(xiàn) 其要藥效的，酶或受體都是蛋白質，在它們的表面有很多可被小分子占住的空位，當小分子 如同鎖的鑰匙一樣結合在酶或受體上的空位時，這些小分子即稱配體。當一種藥物與配體 具有相同或相似的形狀，則這種藥物便可以結合到酶或受體上，結合藥物酶或受體將向細 胞發(fā)送一個信號，使細胞發(fā)生一系列的生理反應。結合藥物的酶或受體即為藥物作用的直 接靶點（靶蛋白）。
[0024] 本發(fā)明第三方面公開了異槲皮素在制備舒張氣道平滑肌藥物中的用途；以及芹甙 元-7-葡萄糖苷在制備舒張氣道平滑肌藥物中的用途。
[0025] 本發(fā)明還公開了一種舒張氣道平滑肌藥物，含有異槲皮素或芹甙元-7-葡萄糖 苷。
[0026] 優(yōu)選的，所述異槲皮素或芹甙元-7-葡萄糖苷為舒張氣道平滑肌藥物的唯一有效 量成分。
[0027] 優(yōu)選的，所述藥物制劑還含有藥學上可接受的載體。
[0028] 藥學上可接受的載體為各種藥學上常用的輔料和/或賦形劑，包括（但不限于） 糖類(如乳糖、葡萄糖和蔗糖)，淀粉(如玉米淀粉和土豆淀粉)，纖維素及其衍生物(如羧甲 基纖維素鈉、乙基纖維素和甲基纖維素)，黃蓍膠粉末，麥芽，明膠，滑石，固體潤滑劑(如硬 脂酸和硬脂酸鎂)，硫酸鈣，植物油，如花生油、棉籽油