專利名稱：磁共振研究方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種磁共振成象(MRI)方法。
由于磁共振成象的非侵害性，以及不必將被檢測患者置于諸如X-線等有潛在危害的輻射環(huán)境中，所以，磁共振成象成為對臨床醫(yī)師極具吸引力的診斷技術(shù)。
為了獲取受試體中不同組織類型的MR影像之間的有效對比度，人們早已知道將能夠影響造影劑所施予區(qū)域或聚集部位中MR顯影核的馳豫時間的MR造影劑(如，順磁金屬類)施用于受試體。對比度增強也可以通過利用“奧佛好塞效應(yīng)”(Overhauser effect)達到，在所述奧佛好塞效應(yīng)中，所施用的順磁類物質(zhì)(此后稱為OMRI造影劑)的電子自旋共振(esr)躍遷與顯影核的核自旋系統(tǒng)偶合。奧佛好塞效應(yīng)(也稱為動態(tài)核極化)可以顯著增加選定核的激發(fā)態(tài)與基態(tài)核自旋態(tài)之間的粒子數(shù)差異，由此放大MR信號的強度100倍或更大，使得OMRI影像快速產(chǎn)生，并且具有相對低的主磁場。迄今，公開的大多數(shù)OMRI造影劑，是在體內(nèi)用于影響顯影核極化的基團(radicals)。
如今有關(guān)在施用和進行MR信號測量之前，在體外極化含MR顯影核的試劑的技術(shù)正在發(fā)展。這種技術(shù)可能涉及到使用極化試劑，例如常規(guī)的OMRI造影劑或超極化的氣體，以實現(xiàn)對可施用的MR成像核的體外極化。極化的試劑是指任何適于對MR成像劑進行體外極化的試劑。
體外方法尤其具有優(yōu)越性，即它可能避免將全部(或基本上全部)極化試劑施用于要研究的試樣中，而同時仍然能夠?qū)崿F(xiàn)所希望的極化。因此這種方法更少地受到生理因素的限制，如在體內(nèi)技術(shù)中存在的OMRI造影劑的施用性、生物降解性和毒性的限制。
人們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)通過使用極化的MR成像試劑，可以改善體外磁共振成象方法，該MR成像試劑包含有能夠在均勻的磁場中發(fā)射磁共振信號(例如，MR成像核如13C或15N核)并且能具有長T1弛豫時間，優(yōu)選還有長T2弛豫時間的核。這種試劑在下文中將被稱為“高T1試劑”。通常，高T1試劑的分子包含的MR成像核的量大于在所述分子中的所述原子核的天然豐度(即該試劑富集所述原子核)。
因此，本發(fā)明的一個方面是提供一種試樣的磁共振研究方法，優(yōu)選該試樣為人體或非人的動物體(例如，哺乳動物、爬行動物或鳥類機體)，所述方法包括(ⅰ)通過將所述高T1試劑的超極化的固體試樣溶解在生理上可接受的溶劑中，得到高T1試劑的超極化的溶液；(ⅱ)通過極化試劑進行步驟(ⅰ)中所述高T1試劑的固體試樣的超極化，任選地將全部、基本上全部或一部分所述極化劑與所述高T1試劑分離；(ⅲ)將所述超極化的溶液施用于所述試樣；(ⅳ)將所述試樣暴露在選定頻率的輔助輻射中，以激發(fā)在所選擇的核(例如，高T1試劑的MR成像核)中的核自旋躍遷；(ⅴ)檢測來自所述試樣的磁共振信號；和(ⅵ)可選擇地，根據(jù)所述檢測信號，產(chǎn)生圖像、動態(tài)流動數(shù)據(jù)(dynamicflow data)、擴散數(shù)據(jù)(diffusion data)、灌注數(shù)據(jù)(perfusion data)、生理數(shù)據(jù)(例如、pH、pO2、pCO2、溫度或離子濃度)或代謝數(shù)據(jù)，其中在所述超極化的溶液中的所述高T1試劑的T1值(磁場強度為0.01-5T，溫度為20-40℃)至少為5秒。
因此，本發(fā)明包括如下的連續(xù)步驟由高T1試劑的超極化固體試樣產(chǎn)生超極化溶液，其中所述高T1試劑具有弛豫時間T1長的核，施用高T1試劑的超極化溶液(優(yōu)選在不存在一部分、更優(yōu)選基本上全部的任何極化試劑不存在)，以及常規(guī)地在體內(nèi)產(chǎn)生MR信號并測量這種信號。通過這種方法得到的MR信號可以方便地通過常規(guī)的操作轉(zhuǎn)換為2-、3-或4-維數(shù)據(jù)，這些數(shù)據(jù)包括流動數(shù)據(jù)、擴散數(shù)據(jù)、生理數(shù)據(jù)或代謝數(shù)據(jù)。
“超極化”用來指極化到在室溫和1T下所能得到的水平之上，優(yōu)選是極化到極化程度超過0.1％以上，更優(yōu)選1％以上，還更優(yōu)選10％以上。
極化通過下式表示P=|Nα-NβNα+Nβ|]]>在平衡狀態(tài)下等于1-exp(-γ2nB0/kT)1+exp(-γ2nB0/kT)]]>這里Nα是核自旋態(tài)α(例如+1/2)中的自旋數(shù)；
Nβ是核自旋態(tài)β(例如-1/2)中的自旋數(shù)；γ是所討論的同位素核(例如13C)的磁旋比；h是除以2π后的普朗克常數(shù)；B0是磁場強度；k是Boltzmann常數(shù)；和T是開氏溫度。
因此P的最大值為1(100％極化)，最小值為0(0％極化)。
“生理可接受的溶劑”用來指指人或動物機體能夠接受的任何溶劑、溶劑混合物或溶液，例如水、水溶液如鹽水、全氟化碳等。
本發(fā)明的一個實施方案提供了如上所述的一種方法，其中所述高T1試劑的超極化的固體試樣轉(zhuǎn)移至磁場中和在低溫時保持了它的極化；用這種方法，試劑可以在遠(yuǎn)離它的最終應(yīng)用點處進行超極化，然后再輸送到磁場中的低溫使用位置，并且在此溶解和施用。
在上述的實施方案中，磁場優(yōu)選大于10mT，更優(yōu)選大于0.1T，還更優(yōu)選大于0.5T，進一步優(yōu)選大于1T。“低溫”我們優(yōu)選是指低于80K，更優(yōu)選低于4.2K，最優(yōu)選低于1K。
本發(fā)明的進一步的實施方案提供了一種如上所述的方法，其中當(dāng)轉(zhuǎn)移至磁場中時由此形成的超極化溶液保持了它的極化。在這種最新的實施方案中，磁場優(yōu)選大于10mT，更優(yōu)選大于0.1T，還更優(yōu)選大于0.5T，進一步地更優(yōu)選大于1T。
本發(fā)明的進一步的實施方案提供了一種如上所述的方法，其中在溶解階段中存在磁場。在這種最新的實施例中，磁場優(yōu)選大于10mT，更優(yōu)選大于0.1T，還更優(yōu)選大于0.5T，進一步地更優(yōu)選大于1T。
合適的高T1試劑可以包含的核如質(zhì)子。然而，也可以使用其它非零核自旋的核(例如19F、3Li、13C、15N、29Si或31P以及1H)，優(yōu)選1H、13C、15N、19F、29Si和31P核，特別優(yōu)選的是13C和14N核。在這種情況下，產(chǎn)生圖像的MR信號基本都是來自高T1試劑本身。盡管如此，雖然在可施用的介質(zhì)中極化的高T1試劑的濃度很高，因此可能有大量的磁化轉(zhuǎn)移至質(zhì)子上，以能夠?qū)橘|(zhì)的質(zhì)子進行1H-MRI。類似地，極化的高T1試劑足夠可以對體內(nèi)質(zhì)子進行作用，以能夠?qū)@些質(zhì)子進行常規(guī)的1H-MRI。
當(dāng)MR成像核不是質(zhì)子(例如13C和15N)時，則基本沒有來自背景信號的干擾(13C和14N的天然豐度可忽略不計)，因此有利的是圖像對比度高。當(dāng)高T1試劑本身富集超過天然豐度時這種優(yōu)點尤其明顯。因此，本發(fā)明的方法具有能夠給所產(chǎn)生的圖像提供有意義的空間加權(quán)的益處。實際上，將極化的高T1試劑施用至試樣的選定區(qū)域中(例如通過注射)意味著對比效果可以定位在那個區(qū)域。準(zhǔn)確的作用過程取決于高T1試劑仍然保持在較大地極化的期間內(nèi)生物分布(biodistribution)的程度。通常，施用試劑的具體的機體空間(即，研究的區(qū)域，如血管系統(tǒng)或具體的器官如大腦、腎、心臟或肝)可以通過在這些空間內(nèi)所得圖像的改善的信噪比(尤其是改善了對噪聲的對比度)特性限定。
在一個實施方案中，可以產(chǎn)生試樣(例如機體)的“固有圖像”(即，如在常規(guī)MR試驗中，在施用高T1試劑之前得到的圖像或者使用未進行先前極化的高T1試劑得到的圖像)，以提供結(jié)構(gòu)(例如，解剖)信息，依據(jù)本發(fā)明的方法得到的圖像可以疊加于其上。當(dāng)13C或15N是成像核時，一般得不到固有圖像，因為體內(nèi)13C或15N的豐度低。在這種情況下，可以獲取質(zhì)子MR圖像以提供解剖信息，可以將13C或15N圖像疊加到該解剖信息上。
當(dāng)然高T1試劑應(yīng)當(dāng)是生理上可接受的或者是能夠成為生理上可耐受的、可施用的形式。優(yōu)選的高T1試劑可溶于水性介質(zhì)(例如，水)中，并且當(dāng)最終使用是在體內(nèi)時應(yīng)該是無毒的。
方便地是，高T1試劑一旦極化，將保持足夠長的時間，以便能夠有較寬松的時間長度來進行成像過程。通常，如果高T1試劑的T1值(磁場強度為0.01-5T，溫度范圍為20-40℃時)至少為5秒，更優(yōu)選為10秒，特別優(yōu)選為30秒或更長，更特別優(yōu)選為70秒或更長，進一步優(yōu)選的是為100秒或更長(例如在1T和至少1mM的濃度下，在水中，37℃)時，高T1試劑將以其施用形式(例如在注射溶液中)保持足夠的極化作用。有利的是，高T1試劑是具有長T2弛豫時間的試劑。
某些13C核的長T1弛豫時間是特別有利的，因此在本方法中優(yōu)選使用含13C核的某些高T1試劑。在1T下在大約10MHz的拉莫爾(Larmor)頻率中碳原子的γ系數(shù)大約為氫原子的γ系數(shù)的1/4。因此有利的是在患者體內(nèi)的rf-吸收和反射小于在水(質(zhì)子)成像中。當(dāng)對應(yīng)的頻率高于幾兆赫茲(MHz)時，信噪比與MRI磁場強度無關(guān)。優(yōu)選的是極化的高T1試劑具有有效的13C核極化，對應(yīng)于在溫度為300K、磁場為0.1T或更大，更優(yōu)選25T或更大，尤其優(yōu)選100T或更大，特別優(yōu)選5000T或更大(例如為50kT))的熱平衡中得到的那種。
當(dāng)給定分子的電子云與在周圍組織中的原子相互作用時，產(chǎn)生MR信號的原子的屏蔽被改變，引起MR頻率的移動(“化學(xué)位移效應(yīng)”)。當(dāng)該分子代謝時，化學(xué)位移將會改變，并且通過應(yīng)用對化學(xué)位移敏感的脈沖可以分別顯示在不同化學(xué)環(huán)境中的高T1試劑。當(dāng)在不同環(huán)境中的高T1分子間的頻率差為10赫茲或更高時，優(yōu)選20赫茲或更高，最優(yōu)選150赫茲或更高(在1T時對應(yīng)于3.5ppm或更高)時，這兩部分可以分別激發(fā)并在兩幅圖像中顯現(xiàn)。然后可以應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)的化學(xué)位移選擇性的激勵脈沖。當(dāng)頻率分隔很小時，通過應(yīng)用頻率選擇性的rf-脈沖不能將這兩部分分離。然后可以利用在激勵脈沖之后和在檢測MR信號之前的時間延遲過程中產(chǎn)生的相位差來分離這兩部分。可以應(yīng)用相位敏感的成像脈沖序列方法(Dixon，Radiology，1984，153189-194和Sepponen，Mag Res.Imaging，3，163-167，1985)來產(chǎn)生圖像，顯示不同的化學(xué)環(huán)境或不同的代謝物。在這些情況下，可為高T1試劑的一個特征的長弛豫時間T2將使得有可能使用較長的回波時間(TE)，并且仍然能夠得到較高的信噪比。因此用于本發(fā)明的高T1試劑的一個重要優(yōu)點是它們具有依賴于在它們的所處位置的機體的局部成分的化學(xué)位移。根據(jù)高T1試劑是位于血管系統(tǒng)的內(nèi)部或外部，優(yōu)選的高T1試劑在1T下具有的化學(xué)位移為大于2ppm，優(yōu)選大于10ppm。更優(yōu)選的高T1試劑將具有大于2ppm，優(yōu)選大于10ppm的化學(xué)位移，每2pH單位或每開氏溫度或根據(jù)代謝。含極化的13C核(或15N核)的高T1試劑根據(jù)生理變化(例如，pH、pO2、pCO2、氧化還原電勢、溫度或例如Na+、K+、Ca2+的離子濃度)或代謝活性而具有更大的位移變化，因此可以用來監(jiān)測這些參數(shù)。
固體高T1試劑(例如，13C或15N富集的固體)可具有很長的弛豫時間T1，因此特別優(yōu)選用在本方法中。在本體相(bulk phase)中弛豫時間T1可達幾小時，雖然通過降低粒度和/或加入順磁雜質(zhì)，例如氧分子，可能降低弛豫時間T1。固體的長弛豫時間有利于使使用程序方便、時間寬裕，并且尤其有利于在制備成藥物制劑和施用之前，使極化的固體高T1試劑可被儲存或運輸。在一個實施方案中，極化的高T1試劑可在低溫下、在施用前儲存，使用常規(guī)技術(shù)如紅外或微波輻射或通過簡單地加入熱無菌可施用介質(zhì)如鹽水而將高T1試劑加熱到生理溫度。
對于體內(nèi)使用，將極化的固體高T1試劑溶解在可施用的介質(zhì)(例如水或鹽水)中，施用給對象并進行常規(guī)的MR成像。因此優(yōu)選固體高T1試劑快速溶解(例如溶于水)，以有助于配制可施用的介質(zhì)。優(yōu)選高T1試劑應(yīng)溶解在生理上可接受的載體(例如水或林格氏溶液)中達到至少1mM的濃度，速率為1mM/3T1或更大，特別優(yōu)選為1mM/2T1或更高，尤其優(yōu)選為1mM/T1或更高。當(dāng)固體高T1試劑凍結(jié)時，可以對可施用的介質(zhì)進行加熱，優(yōu)選達到在混合后介質(zhì)的溫度接近37℃的程度。
極化的高T1試劑可以液體形式施用(可單獨施用或者和其它的組分如附加的組分一起)。與氣體介質(zhì)相比在液體介質(zhì)中極化的保留時間要長得多。因此一般說來當(dāng)T1和T2對于液體較短時，對于液體因擴散造成的T2*效應(yīng)小105倍。因此對于氣體高T1試劑，一般所用的成像序列應(yīng)是FLASH或GRASS，而與其形成對比，對于液體必須可使用更有效的成像序列。例如，一般液體擴散更慢，這就使得可能應(yīng)用如回波平面成像(EPI)的序列。在當(dāng)前的采集次數(shù)下整個技術(shù)將會更快，并比常規(guī)的技術(shù)(體素大小約為1-5mm)產(chǎn)生更好的分辨率(體素尺寸小于1mm)。在包括低場(例如0.01-0.5T)機中的所有磁場都中都將得到很好的圖像。
如果不在低溫和如上所述的應(yīng)用的場中存儲(和/或運輸)超極化的試劑，由于本發(fā)明的方法需在高T1試劑的超極化溶液仍保持明顯極化的時間內(nèi)實施，則希望極化試劑的施用快速生效，然后使隨后進行的MR測量時間短。優(yōu)選施用極化的高T1試劑的途徑是胃腸外施用，例如通過集合藥團注射(bolus injection)、靜脈內(nèi)注射、動脈內(nèi)注射、經(jīng)口注射。注射時間應(yīng)該等于或小于5T1，優(yōu)選3T1或更小，特別優(yōu)選T1或更小，尤其優(yōu)選0.1T1或更小?？梢酝ㄟ^噴霧如氣溶膠噴霧而對肺部進行成像。
高T1試劑應(yīng)優(yōu)選富集有具有長弛豫時間T1的核(例如，15N和/或13C核)。優(yōu)選的是13C富集的高T1試劑，在一個特殊位置(或多于一個的特殊位置)具有的13C的量超過天然豐度，即大于約1％。優(yōu)選這種單碳位置將具有5％或更多的13C，特別優(yōu)選10％或更多，尤其優(yōu)選25％或更多，更為特別可取的是50％或更多，甚至特別優(yōu)選超過99％(例如99.9％)。優(yōu)選在化合物的所有碳原子中13C核大于2％。高T1試劑優(yōu)選是在一個或更多的羰基或季碳位置上富集有13C，條件是在羰基或在某些季碳中的13C核的T1弛豫時間通常超過2秒，優(yōu)選超過5秒，特別優(yōu)選超過30秒。優(yōu)選的是13C富集化合物應(yīng)該是重氫標(biāo)記的，特別是鄰近13C核。
本發(fā)明的進一方面是提供包括極化的13C、15N、19F、29Si、31P或1H富集化合物的超極化溶液以及一種或多種生理上可接收的載液或賦形劑的組合物。
本發(fā)明的進一方面是提供一種對比介質(zhì)，其包括極化的高T1試劑的超極化溶液以及一種或多種生理上可接收的載液或賦形劑，上述高T1試劑富集13C、15N、19F、29Si、31P或1H核，它們在溶液中在0.005-10T、優(yōu)選0.01-10T的磁場強度下具有的T1弛豫時間為2秒或更多，優(yōu)選10秒或更多，更優(yōu)選30秒或更多，特別優(yōu)選60秒或更多。
優(yōu)選的13C富集化合物是其中13C周圍為一個或多個非MR活性核如O、S、C或雙鍵的那些化合物。具體地說，優(yōu)選的13C富集試劑為13CO32-和H13CO3-(鈉鹽用于注射，鈣或鉀鹽用于極化)。
下列類型的化合物也是優(yōu)選的化合物(*指示13C富集位置)。
(1)包括1-4個羧基的羧基化合物 (其中R表示任何直鏈或支鏈烴部分，優(yōu)選高取代的碳原子，特別季碳和酯、其異構(gòu)體，特別是立體異構(gòu)體和旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體；(2)取代的單和雙芳基化合物 (其中每個基團R或R′獨立的是氫原子、碘原子、19F原子或親水部分M，其為任何非電離化的基團，通常用于在三碘代苯基(triiodophenyl)X射線造影劑的場中增加水溶性，該造影劑包括例如直鏈或支鏈C1-10烷基，優(yōu)選C1-5基團，任選的是一個或多個CH2或CH部分由氧或氮原子代替，并且任選地用一個或多個選自下列的基團取代氧、羥基、胺基、羧基衍生物，和氧取代的硫和磷原子。
基團M的具體實例包括多羥基烷基、羥基烷氧基烷基和羥基多烷氧基烷基，并且這些基團通過酰胺鍵如羥基烷基氨基羰基、N-烷基-羥基烷基氨基羰基和雙-羥基烷基氨基羰基。在這些M基團，優(yōu)選的是含有1、2、3、4、5或6，特別是1、2或3個羥基的那些，例如，-CONH-CH2CH2OH-CONH-CH2CHOHCH2OH-CONH-CH(CH2OH)2-CON(CH2CH2OH)2以及其它基團，如-CONH2-CONHCH3-OCOCH3-N(COCH3)H-N(COCH3)C1-3烷基-N(COCH3)-單、雙或三-羥基C1-4烷基-N(COCH2OH)-單、雙或三-羥基C1-4烷基-N(COCH2OH)2-CON(CH2CHOHCH2OH)(CH2CH2OH)-CONH-C(CH2OH)3和-CONH-CH(CH2OH)(CHOHCH2OH)。
通常，M基團優(yōu)選每個包括一個多羥基C1-4烷基，如由1、2、3或4個羥基取代的C1-4烷基(例如，羥甲基、2-羥乙基、2，3-二羥基-丙基、1，3-二羥基丙-2-基、2，3，4-三羥丁基和1，2，4-三羥丁-2-基)，任選地通過CO、SO或SO2基與苯基相連(例如，COCH2OH或SO2CH2OH)。
優(yōu)選的化合物是下述化合物，其中在C6R5或每個C6R5部分中的兩個或三個非相鄰R基團是碘和在C6R5或在每個C6R5部分中至少一個，優(yōu)選兩個或三個R基團是M或M1部分；每個M獨立地是非離子親水部分；每個M1獨立地表示一由至少一個羥基取代的C1-4烷基，并且任選地通過羰基、砜或亞砜基團連接到苯環(huán)，至少一個R基，優(yōu)選至少兩個R基，特別優(yōu)選的是在C6R5或在每個C6R5部分中至少一個R基是M1部分。特別優(yōu)選的是公開在WO-A-96/09282中的化合物。
(3)糖類 (4)酮類 (其中R和R′如上所定義)(5)尿素類 (6)酰胺類 (7)氨基酸類 以及在羰基位置中標(biāo)記的蛋白質(zhì)和肽，尤其是那些在本領(lǐng)域中公知的對靶向腫瘤細(xì)胞很有效的物質(zhì)。在蛋白質(zhì)中，清蛋白是優(yōu)選的。也可使用聚合物，尤其是那些具有較低的毒性的聚合物(例如聚賴氨酸)，以及那些具有許多羧基的聚合物(例如多谷氨酸)。下述氨基酸是特別優(yōu)選的 (8)碳酸酯類 (9)核苷酸類 (10)示蹤物 以及(11)如下化合物 (其中R表示適用于X射線造影劑中的任何常規(guī)的側(cè)鏈，A表示I、D、OR、RC=O或19F)
在上述任一定義中，除非特別說明，R、R′、R″和R表示任何適合的取代基，優(yōu)選通過非磁性核連接的取代基。
特別優(yōu)選的是這些化合物的任一種的部分或所有的重氫化或19F的類似物。
某些上述13C富集的化合物本身是新的，這構(gòu)成了本發(fā)明的另一方面。水溶性的化合物尤其可取。
一般地，富集13C的氨基酸和任何公知的來自X射線造影劑和MRI造影劑(沒有金屬反離子的螯合劑，例如常規(guī)的沒有釓(Gd)的釓螯合劑)領(lǐng)域的造影劑特別優(yōu)選用作高T1試劑。在正常的代謝循環(huán)如檸檬酸循環(huán)中的中間產(chǎn)物例如富馬酸和丙酮酸優(yōu)選用于代謝活性的成像。
用于本發(fā)明中的富集13C的化合物的T1值記錄于文獻中，或者可以通過常規(guī)方法確定。實例包括(a)非水溶性的(即可溶于有機溶劑) (b)水溶性的 可以通過任何公知的方法進行超極化，通過實例下文將描述三種方法?？梢韵胂蟮?，在依據(jù)本發(fā)明的方法中，所實現(xiàn)的極化程度應(yīng)足夠使高T1試劑的超極化溶液達到可有效診斷的在試樣中的對比增強，極化后施用給試樣的形式可以為任何形式。一般希望得到的極化水平為進行MRI的場的至少2倍或2倍以上，優(yōu)選10倍或更大，特別優(yōu)選100倍或更大，尤其優(yōu)選1000倍或更大，例如50000倍。
在本發(fā)明方法的第一實施方案中，通過OMRI造影劑實施MR成像核的超極化。在該實施方案中，本方法的步驟(ⅰ)包括(a)在均勻磁場(主磁場B0)中使OMRI造影劑和高T1試劑相接觸；(b)將所述OMRI造影劑暴露在具有所選擇的頻率的第一輻射中以激發(fā)在所述OMRI造影劑中的電子自旋躍遷；和(c)將所述的高T1試劑溶解在生理上可接受的溶劑中。
可取的是OMRI造影劑和具有長的弛豫時間T1試劑都作為在極化過程中的組成物。
通過三種可能的機理可實現(xiàn)動態(tài)核極化(1)Overhauser效應(yīng)，(2)固態(tài)效應(yīng)(solid effect)和(3)熱混合效應(yīng)(參見A.Abragam和M.Goldman，Nuclear Magneticorder and disorder，Oxford University Press，1982)。Overhauser效應(yīng)是一種弛豫驅(qū)動過程，當(dāng)電子-核的相互作用在反相電子拉莫爾頻率或更短的時標(biāo)上為時間函數(shù)(由于熱運動或弛豫效應(yīng))時發(fā)生這種弛豫驅(qū)動過程。電子-核的橫向弛豫導(dǎo)致與晶格交換能量，產(chǎn)生增強的核極化。整個增強取決于分級的和偶極的電子-核相互作用的相對強度以及微波能量。對于靜態(tài)系統(tǒng)，熱混合和固態(tài)效應(yīng)都有效。在固態(tài)效應(yīng)中，在與電子的和核的拉莫爾頻率的差或總和相對應(yīng)的頻率上對電子自旋系統(tǒng)進行輻射。核的塞曼(Zeeman)儲集層吸收或發(fā)射能量差，并改變其自旋溫度，由此增強核極化。效率取決于被禁止的躍遷的躍遷的可能性，由于核狀態(tài)的混合通過非長期的電子-核偶極相互作用允許被禁止的躍遷進行躍遷。當(dāng)電子-電子偶極儲集層與核塞曼儲集層的熱接觸時出現(xiàn)了熱混合。當(dāng)特征的電子共振線寬具有核拉莫爾頻率數(shù)量級時，這種情況產(chǎn)生。在具有等于核塞曼能量的不同能量的自旋之間的電子-電子橫向弛豫被吸收或通過電子偶極儲集層發(fā)射，改變其自旋溫度，增強了核極化。對于熱混合不管是被禁止還是允許的躍遷都包括。
在第一實施方案中，當(dāng)極化試劑是OMRI造影劑時，可方便地通過使用用于極化磁場的第一磁體和用于提供進行MR成像的主磁場的第二磁體而實施該方法。對于這兩種目的，可以使用相同的磁體。附

圖1所示為適合于實施本發(fā)明的第一實施方案的流程示意圖。任選帶有過濾器的獨立式的極化磁體(1)包圍電子順磁共振(EPR)共振器(2)，該共振器(2)提供核極化。包括泵的容器(3)輸送對比組合物，該對比組合物通過輸送線(5)輸送到對象(4)。對象位于常規(guī)的MR掃描器(6)內(nèi)。
在上述裝置中，介電共振器可以用在動態(tài)核極化過程中。一般來說，動態(tài)核極化要求具有相當(dāng)強的高頻率磁場的空間和附加電場，該附加的電場盡可能地小。介電共振器可以用來提供優(yōu)選的場結(jié)構(gòu)，在該優(yōu)選的場結(jié)構(gòu)中磁力線類似于在一束谷物中的稻草，而同時具有類似于捆綁著該束的細(xì)線的圓形電場。應(yīng)用一個或幾個具有高介電常數(shù)和低損耗的材料形成的環(huán)或管可形成這種類型的場結(jié)構(gòu)。本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員都會認(rèn)識到這種管具有不同的電磁諧振模式。一種主要的模式具有所需的電場的特性，該電場在管壁內(nèi)部圍繞管的軸線，并且在軸線處和在與它垂直的任何地方都為零。另一方面磁場集聚在管的軸線周圍，主要朝向為沿管軸的方向。要極化的組合物通常放置在共振器的里面，諧振器本身放在金屬箱的里面，該金屬箱通常具有諧振器大小的數(shù)量級的間隙(clearance)，用耦合線圈將組合物激發(fā)到所需的共振。金屬箱確保電磁能量不通過輻射泄露。附圖2所示為在金屬箱(3)中的介電共振器(1)(具有旋轉(zhuǎn)對稱軸(2))。
介電共振器的一種可替換方案為共振腔(resonant cavty)，對于本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員來說已經(jīng)知道幾種共振腔。一種簡單且有效的共振腔是一種金屬箱，比如圓柱形金屬箱。適合的模式是一種為人們所知的TM1，1，0模式，其在腔的軸線上產(chǎn)生垂直的磁場。在相同的頻率下在相同的腔中能夠激勵兩種這種模式，產(chǎn)生相互垂直的磁場。通過設(shè)置它們使其具有90°的相位差能夠產(chǎn)生旋轉(zhuǎn)的磁場，這種旋轉(zhuǎn)的場對于在試樣中實施具有最小的耗散的動態(tài)極化十分有效。對于本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員來說不同形狀的腔體(例如矩形腔)具有類似的場分布是熟悉的。
在動態(tài)核極化步驟中也可以將組合物分散到許多隅室中。因此，可以將組合物分到例如通過平行隔離板、盤或管(典型地是開口管)分隔的平行通道中?？梢酝ㄟ^應(yīng)用電絕緣隔板將組合物分到較小的空間中來降低由磁場在組合物中引起的電損耗(渦流)，優(yōu)選是絕緣隔板垂直于該磁場。如果組合物是在由如上所述的介電共振器所包圍的圓柱形容器中，絕緣隔板可以是徑向經(jīng)過容器軸線到其管壁的平板。一種更簡單且更實用的結(jié)構(gòu)可以用于極化在容器中的組合物，該容器中包含有許多由絕緣材料比如石英、玻璃或塑料制成的薄壁管。這種結(jié)構(gòu)具有能夠降低在組合物中的電損耗的優(yōu)點，在應(yīng)用相同的電磁能量的情況下，這種結(jié)構(gòu)能夠極化更大體積的組合物。管的壁，內(nèi)部和外部或這兩者都可以類似地作為襯底，在該襯底上結(jié)合該OMRI造影劑以使施加到該容器的一端的壓力能夠使來自該容器的被極化的、基本為OMRI造影劑成為自由的、液體高T1的試劑，例如應(yīng)用輸送管線引導(dǎo)到正在進行MR檢查的對象(患者)身上。
可以看到在本發(fā)明方法的第一個實施方案中，可以應(yīng)用能夠極化高T1試劑到這種程度的任何公知的OMRI造影劑，即能夠在施用高T1試劑的試樣中達到在診斷上有效的對比增強。其中OMRI造影劑是一種順磁自由基，可在極化之前很短的時間內(nèi)通過常規(guī)的物理或化學(xué)基生產(chǎn)步驟在原位由穩(wěn)定的基團前體常規(guī)地制備該自由基，或者可替換地通過應(yīng)用離子輻射制備。當(dāng)該基因具有較短的半衰期這尤其重要。在這些情況下，這種基團通常為不可重復(fù)使用的，并且通常在一旦本發(fā)明方法的分離步驟已經(jīng)完成后就將它拋棄。
在固體試劑中，優(yōu)選通過對在低溫和高場中電子自旋進行輻射來進行動態(tài)核極化。固體高T1試劑的動態(tài)核極化的具體實例有(1)在具有自由基4-氨基TEMPO的甘油/水為60∶40的凍結(jié)水溶液中的15N-Ala標(biāo)記的T4-溶酶體和13C-甘氨酸作為電子極化源(D.A.Hall，D.Maus，G.Gerfen和R.G.Griffin，Science，1997)，在5T和40K下分別實現(xiàn)大約50和100的增強。
(2)在具有TEMPO的甘油/水為60∶40的凍結(jié)的水溶液中的羧基-13C標(biāo)記的甘氨酸作為自由基。在5T和14K下實現(xiàn)增強185(G.J.Gerfen，L.R.Becerra，D.A.Hall，R.G.Griffin，R.J.Temkin，D.J.Singel，J.Chem.Phys.102(24)，9494-9497(1995))；(3)在2.5T下滴加有鉻的復(fù)合物的1，2-乙二醇中的質(zhì)子和氚核的動態(tài)極化。所得到的極化程度為80％(W.De Boer和T.O Niinikoski，Nucl.Instrum.Meth.114，495(1974))。
當(dāng)然優(yōu)選的是，所選擇的OMRI造影劑具有長的半衰期(優(yōu)選至少一個小時)、長的弛豫時間(T1e和T2e)、高弛豫性(relaxivity)和數(shù)目較少的電子自旋共振(ESR)躍遷線。因此，在WO-A-88/10419、WO-A-90/00904、WO-A-91/12024、WO-A-93/02711或WO-A-96/39367中所述的順磁的氧基的、硫基的或碳基的有機自由基或磁性顆粒都適合用于OMRI造影劑。
然而，用于本方法的第一實施方案中的OMRI造影劑并不限于順磁有機自由基。具有順磁性、超順磁性、鐵磁性或鐵氧體磁性的磁特性的顆粒也都可以用作OMRI造影劑，如具有相關(guān)的自由電子的其它顆粒。超順磁性的毫微磁粉(例如，鐵或鐵氧毫微磁粉)尤其有用。磁粉相對于有機自由基具有較高的穩(wěn)定性和較強的電子/核自旋耦合(即，高弛豫性)的優(yōu)點，這就使Overhauser增強系數(shù)更大。
對于施用的目的，高T1試劑應(yīng)優(yōu)選在全部、或基本上全部的OMRI造影劑的存在下施用。優(yōu)選至少除去80％的OMRI造影劑，尤其優(yōu)選除去90％或更多，特別優(yōu)選除去95％或更多，最優(yōu)選除去99％或更多。一般地，希望在施用之前盡可能地除去OMRI造影劑，以提高生理耐受性并增加T1。因此優(yōu)選用于本發(fā)明方法的第一實施方案中的OMRI造影劑是按照下述方法可以方便和快速地從極化的高T1MR成像劑中分離出的那些。然而，當(dāng)造影劑無毒性時，可省略分離步驟。已進行過極化的含OMRI造影劑和高T1試劑的固體(例如冷凍)組合物可快速溶解在鹽水(例如熱鹽水)中，然后迅速注射該混合物。
在本發(fā)明方法第一實施方案的分離步驟中，希望盡可能快速地從組合物中除去基本全部的OMRI造影劑(或至少使其降低到生理上可耐受的水平)。在本領(lǐng)域中有許多公知的物理和化學(xué)分離或萃取技術(shù)，并且這些技術(shù)都可以用來快速且有效地分離OMRI造影劑和高T1試劑。顯然更優(yōu)選的分離技術(shù)是能夠快速地實施的技術(shù)，尤其優(yōu)選的是那些能夠在小于1秒的時間內(nèi)分離的技術(shù)。從這方面講，磁粉(例如超順磁粉)可有利的用作OMRI造影劑，因為這樣將有可能利用磁粉固有的磁性能而提供已知的技術(shù)快速分離。類似地，當(dāng)OMRI造影劑或磁粉束縛在固體珠(solid bead)上時，則它們可以方便地從液體中分離(即，通過適當(dāng)?shù)厥┘哟艌鍪构腆w珠為磁性的。)為了易于分離OMRI造影劑和高T1試劑，特別優(yōu)選的是這兩種的組合物為不均勻的體系，例如兩相液體、懸浮在液體中的固體或者在液體內(nèi)部的較高表面積的固體襯底，例如分布在液相高T1試劑中的珠纖維或片形式的固體。在所有情況下，高T1試劑和OMRI造影劑之間的擴散距離必須足夠小以達到有效的Overhauser增強。某些OMRI造影劑本質(zhì)上即為一種顆粒，例如上述的順磁粉和超順磁試劑。其它的那些可以通過常規(guī)的方法固定在、吸收入或耦合到固態(tài)襯底或載體上(例如有機聚合物或無機基體如沸石或硅材料)。通常，OMRI造影劑和固體襯底或載體間的強共價連接將限制試劑在達到所需的Overhauser效應(yīng)方面的有效性，從而優(yōu)選這種在OMRI造影劑和固體載體和襯底之間的連接如果存在時應(yīng)很弱，使得OMRI造影劑仍能夠自由旋轉(zhuǎn)。在極化前，OMRI造影劑可以結(jié)合到水不溶性的襯底/載體上，或者OMRI造影劑可以在極化后連接/結(jié)合到襯底/載體上。然后可在施用前，將OMRI造影劑和高T1試劑例如通過過濾分離。OMRI造影劑也可以結(jié)合到水不溶性大分子上，并且OMRI造影劑-大分子可在施用前與高T1試劑分離。
當(dāng)OMRI造影劑和高T1試劑的混合物是不均勻體系時，也可能利用各相的不同的物理性能通過常規(guī)的技術(shù)將它們分離。例如，當(dāng)一相是水相而另一相是非水相(固體或液體)時，則有可能簡單地將一相從另一相中傾到出來?；蛘?，當(dāng)OMRI造影劑是固體或懸浮在液體高T1試劑中的一種固體襯底(例如珠)時，則可以通過常規(guī)的方法，例如過濾、重量分析法、層析法或離心法，將固體從液體中分離出來?？梢钥闯觯琌MRI造影劑可包括親脂的部分，因此能夠通過或穿過固定親脂介質(zhì)將其與高T1試劑分離，或者將OMRI造影劑通過化學(xué)方法結(jié)合到親脂的固體珠上而分離。在極化過程中，高T1試劑也可以為固態(tài)(例如凍結(jié)態(tài))，并且與固態(tài)OMRI造影劑緊密接觸。在極化之后，可以將它溶解在熱水或鹽水或?qū)⑵淙刍?，并且?dāng)后者(OMRI造影劑)有毒、不能施用時，將其除去或與OMRI分離。
一種分離技術(shù)利用了陽離子交換聚合物和陽離子的OMRI造影劑，例如帶側(cè)羧酸酯基的三芳基甲基基團?；蛘撸瑢⑺峄撊芤菏蛊鋚H值大約為4，從而使OMRI造影劑沉淀出來。然后在中和后例如通過過濾進行分離。一種可供選擇的技術(shù)涉及加入使離子OMRI試劑沉淀的離子，然后可過濾沉淀。
某些OMRI造影劑如三芳基甲基具有對蛋白質(zhì)的親和力。因此在極化后，可以將包含具有蛋白質(zhì)親和力的OMRI造影劑的組合物通過或經(jīng)過蛋白質(zhì)，其中蛋白質(zhì)的形式為針對該試劑暴露出較大的表面積，例如顆粒或表面結(jié)合形式。以這種方式，OMRI造影劑和蛋白質(zhì)的結(jié)合使得可以從組合物中除去。
或者，當(dāng)親水性的高T1試劑是固態(tài)(例如凍結(jié)態(tài))時，它可以與疏水OMRI造影劑接觸，所述造影劑溶解在熔點高于高T1試劑的有機流體中。混合物是凍結(jié)的，然后進行極化。極化后，加熱混合物，然后除去固體OMRI造影劑及其溶劑。高T1溶劑仍將以凍結(jié)態(tài)長時間地保持超極化，從而可以在溶解在水或鹽水中用于注射之前運輸很長的距離。
在本發(fā)明方法的第二實施方案中，通過可超極化的氣體對核進行超極化。在本第二實施方案中，本發(fā)明方法的步驟(ⅰ)包括(a)在引入高T1試劑之前、之中或之后，對可超極化的氣體進行超極化，由此使所述高T1試劑的核極化；(b)將所述高T1試劑溶解在生理上可接受的溶劑中。
可超極化的氣體是指具有非零自旋的角動量的一種氣體，該氣體能夠經(jīng)過電子躍遷到激發(fā)的電子態(tài)，此后衰變到基態(tài)。取決于光抽運的躍遷和光的螺旋性，可以實現(xiàn)正自旋和負(fù)自旋超極化(高達100％)。適用于本發(fā)明方法的第二實施方案中的氣體的實例包括惰性氣體He(例如3He或4He)和Xe(例如129Xe)，優(yōu)選He，特別優(yōu)選3He。也可以應(yīng)用堿金屬蒸氣，例如Na、K、Rb、Cs蒸氣。也可以應(yīng)用氣體的混合物，或者也可以應(yīng)用液態(tài)或固態(tài)的可超極化的氣體。術(shù)語“可超極化的氣體”也包括具有非零核自旋的任何氣體，其可以通過光抽運極化，并且優(yōu)選是129Xe或3He。
可以理解在本發(fā)明的第二實施方案中，超極化的氣體可以直接或間接地將極化轉(zhuǎn)移到高T1試劑的核自旋系統(tǒng)。當(dāng)高T1時間是用水蒸氣間接極化時，有利的是它可以是水溶性的。
對于本發(fā)明第二實施方案的極化目的，一般地高T1試劑為氣態(tài)、液態(tài)或固態(tài)形式。
在氣態(tài)下極化高T1試劑時，可以方便地(為從超極化的氣體中分離和施用的目的)將其快速地轉(zhuǎn)換為液態(tài)或固態(tài)。這具有附加的有利增加T1的優(yōu)點。因此，消除施加于氣體混合物上的增加的壓力和溫度將會導(dǎo)致快進冷卻和凝固。而進一步的冷卻可能通過使高T1試劑與冷的表面相接觸得到。
在優(yōu)選的實施方案中，在升高的壓力和/或低的溫度下超極化的流體例如129Xe穿過一柱固態(tài)的富集13C和/或富集19F的高T1試劑，直到幾乎達到固態(tài)的穩(wěn)態(tài)極化。一般地，可以應(yīng)用任何上述的富集13C的試劑。
在另一優(yōu)選的實施方案中，超極化的氣體在固態(tài)高T1試劑的固態(tài)/凍結(jié)的表面上凍結(jié)/結(jié)晶，該固態(tài)高T1試劑已經(jīng)制備有盡可能大的表面。在加入熱的可施用介質(zhì)(例如鹽水)之前運輸該混合物，并在注射之前使其達到生理溫度。
可以高度自旋極化狀態(tài)大量生產(chǎn)129Xe氣體。由于氙的有限的溶解性和惰性本質(zhì)，注意到極化將被轉(zhuǎn)移到其它核。
也可以通過輻射極化試劑進行生產(chǎn)，例如以電子自旋共振躍遷模擬輻射(例如，微波輻射)。這構(gòu)成了本發(fā)明的又一方面。本發(fā)明的這一方面是提供一種試樣的磁共振研究方法，試樣優(yōu)選人體或非人動物體，所述方法包括ⅰ)通過對極化的試劑進行輻射由此產(chǎn)生動態(tài)核極化來生產(chǎn)固態(tài)的超極化的129Xe。
在上述方法中，所述極化試劑優(yōu)選是一種包含不成對電子的物質(zhì)，例如硝基氧化物、三苯甲游基、Cr(V)或上述的OMRI試劑。
人們已經(jīng)對應(yīng)用超極化的氣體(如3He和129Xe)作為吸入的造影劑對肺部進行成像的新技術(shù)產(chǎn)生了極大的興趣。然而，生產(chǎn)這些超極化形式的氣體是費力且費時。目前，人們最感興趣的3He可以一小時生產(chǎn)幾升的速度進行生產(chǎn)。然而，如果能夠在液態(tài)或固態(tài)中進行超極化，則可以實現(xiàn)高得多的生產(chǎn)速度。僅應(yīng)用“強力(brute force)”，即溫度為毫K，磁場大于10T，的方法將是一種十分昂貴的方法，然而，“雙強力”，即在相對適中的溫度(幾K)下，在自由基(金屬離子、三苯甲游基、硝基氧化物等)的存在下對凍結(jié)的Xe進行輻射的方法將是一種更實用的方法。將被加入的基團可以是純品的形式或者為與基體結(jié)合的形式。在進行輻射之后，加熱試樣將釋放出超極化的氣體，并對新的Xe進行冷凝和輻射。在這種情況下由于超極化是對固態(tài)的Xe進行的，所以產(chǎn)生大量氣體的可能性將會相當(dāng)大。
固態(tài)的129Xe的主要弛豫機理是與快速弛豫的131Xe(天然氙中的主要成分)進行自旋交換。129Xe和131Xe的磁旋比相差4倍。通常固體的共振線寬的數(shù)量級在幾千赫茲。當(dāng)拉莫爾頻率之差與線寬的數(shù)量級相同時，核的極化將會快速地達到平衡。假設(shè)我們有一種低溫(比氙的冰點更低，大約150K，取決于壓力)、細(xì)分地(大約微米顆粒大小)在固態(tài)中具有長T1的13C標(biāo)記的物質(zhì)試樣，并使超極化的氙在粉末上形成霜凍。如果這種操作在合適的磁場強度中進行，則129Xe和13C就會重疊，Xe-C自旋回轉(zhuǎn)(flip-flop)將會很有效，使在氙和碳之間的極化平衡。然后可以將氙抽吸掉，重復(fù)這一過程直到實現(xiàn)合適的極化水平。適合的磁場強度取決于確切的線形，但是假設(shè)線寬的數(shù)量級在5-10千赫茲，對于固體來說這非常普通，最佳的磁場大約為10mT，一般地磁場在NMR磁體或較小的玩具似的磁體的外部。這個的基礎(chǔ)在于這種線的中心頻率是從屬性的，而線寬基本獨立于該磁場。
附圖3顯示了這樣一種體系在各種磁場強度下的特性。要考慮的一個重要因素是在試樣中的所有的核都必須考慮。本方法作用于由129Xe向13C的轉(zhuǎn)移，并且有可能是轉(zhuǎn)移到29Si，但并不希望應(yīng)用共振頻率比129Xe更接近131Xe的15N。將會存在來自四極核如23Na、79Br、81Br、127I和許多過渡金屬的干擾，所有這些都具有類似于碳的共振頻率。
為產(chǎn)生超極化的氣體，首先對氣體進行放電或應(yīng)用其它方式的激發(fā)(例如適當(dāng)?shù)纳漕l)，使氣體產(chǎn)生亞穩(wěn)態(tài)的、未成對電子自旋狀態(tài)，然后在適當(dāng)?shù)念l率下進行光(例如激光)抽運以產(chǎn)生電子超極化。對于本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員來說實現(xiàn)這種電子超極化的方法是已知的，或者參見在US-A-5545396中描述的方法。
用于本發(fā)明方法的第二實施方案中的優(yōu)選的可超極化的氣體是那些能夠與極化的高T1試劑中方便地且快速地分離的氣體。尤其有用的是惰性氣體，條件是它們具有很低的沸點和惰性。優(yōu)選，所選擇的氣體將具有較長的超極化半衰期(優(yōu)選至少1000秒，尤其優(yōu)選至少4000秒，特別優(yōu)選8000秒或更長)。
如果需要的話，可以以超極化態(tài)存儲超極化的氣體較長時間。這是通過將該氣體保持在很低的溫度(優(yōu)選凍結(jié)態(tài))來實現(xiàn)的。
為使可超極化的氣體和高T1試劑容易分離，有利的是這兩種物質(zhì)的組合物是一種非均相系統(tǒng)，例如，在環(huán)境溫度下高T1試劑為固態(tài)。在所有的情況下，高T1試劑和氣體、液體或固體之間的擴散距離必須足夠小，以達到有效的極化。
在本發(fā)明方法的第二實施方案的分離步驟中，比希望從組合物中盡可能快地基本除去全部的超極化氣體(或者至少將其降低到生理上可接受的水平)。根據(jù)需要，可以重復(fù)使用該氣體，這可以降低惰性氣體的成本。可以應(yīng)用在本領(lǐng)域中公知的許多物理和化學(xué)分離或萃取技術(shù)，以快速且有效地將超極化的氣體和高T1試劑分離。顯然更優(yōu)選的分離技術(shù)是那些能夠快速地實施的技術(shù)，尤其是那些在高T1試劑的一部分弛豫時間T1中就能夠分離的技術(shù)。
在本發(fā)明方法的第三實施方案中，通過應(yīng)用如在US-A-5479925(GEC)和US-A-5617859(GEC)中所描述的高場來實施MR成像核的超極化。US-A-5479925公開了一種產(chǎn)生MR血管造影圖的方法，在該方法中造影劑穿過體外的小的但磁場較強的極化磁體，以在施用于對象前在試劑中產(chǎn)生高縱向磁化強度。然而，在該文獻中沒有提到或建議利用高T1試劑來獲得一種改善的效果。
一般地說，可以在低溫和高場下通過熱動態(tài)平衡來實現(xiàn)MR成像核的極化。當(dāng)要施用的對比介質(zhì)是一種固體材料(例如晶體)，則可以在非常低的溫度下將其引入磁場中。在這些情況下，T1非常長(典型地可達很多小時或幾個月)，因此介質(zhì)需要花費一個不可接受的長的時間來達到熱動態(tài)平衡。因此，如果在梯度場中對比介質(zhì)有較小的移動，例如通過暴露在磁場梯度和超聲波中或通過在梯度場中相對移動，T1就會下降。當(dāng)達到熱動態(tài)平衡時，相對于應(yīng)用在MRI中的普通磁場和室溫下，對比介質(zhì)中的所有核都將會被高極化。這種過程具有的優(yōu)點是允許對比介質(zhì)從磁體中去除，并以“準(zhǔn)備使用”的形式運輸?shù)揭褂玫牡胤?。?yōu)選但不是必須的，在相對較低的溫度中進行運輸(例如在液氮溫度)。高T1試劑的T1會很長，足夠在使用之前在室溫下進行運輸。
在應(yīng)用所謂“強力”極化作為對試樣進行超極化的方法的一個主要障礙是在低溫和高場下的長的T1值，通常在溫度低于1K下T1值為幾個星期。然而，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)有可能使用T1的非線性場依賴性，來縮短通過外磁場的逐漸增加進行弛豫所需要的時間。
如上所述，獲得超極化的可注射造影劑很有意義。從理論上講，得到高自旋-極化的物質(zhì)的最簡單的方法是在強磁場中將其冷卻到非常低的溫度，并且讓試樣達到熱平衡。該技術(shù)的使用中的主要實際問題是達到熱平衡所需的時間。在溫度低于1K下，該過程的時間常數(shù)T1的數(shù)量級為星期級。
在固體材料中核縱向弛豫的時間常數(shù)T1與磁場強度為二次函數(shù)關(guān)系T1=T1.0+cB2這里T1.0是在沒有外部磁場的情況下的弛豫的時間常數(shù)，c是常數(shù)，B是外部磁場強度。
在給定的磁場強度下試樣的磁化速率由下式給出dM/dt=(Mmax-M)/T1這里Mmax是試樣在最終磁場中完全弛豫后的磁化強度。由于時間常數(shù)的磁場函數(shù)是非線性的，通過恒定地調(diào)諧外部磁場而在給定的時間達到更大的磁化，以使在所有的時間內(nèi)磁化速率盡可能地大。選擇在附圖4和5中所示的實施例來模擬在固體醋酸鈉中的羰基碳的特性。在7T時T1的值為1700秒，而T1.0大約為5秒。在7T的恒定磁場中達到與在1700秒后的相同的磁化程度所需的時間降低為1390秒，降低了幾乎20％，這可以在溫度為毫K的情況下容易地降低了一個星期的平衡時間。最佳的場-傾斜(ramp)如附圖4所示，附圖5所示為從上面所給定的dM/dt等式中的數(shù)值積分得到的預(yù)期值。這個過程對于所有的自旋核都可應(yīng)用，但是對于具有較長T1值的化合物最適合。
如上所述，在應(yīng)用所謂“強力”極化作為對試樣進行極化的方法的一個主要障礙是在低溫和高場下T1長，通常在低于1K的溫度下T1值為幾個星期?？梢詰?yīng)用低磁場匹配技術(shù)以增強弛豫率和在低溫下在固體中的核自旋的極化程度。這就帶來附加的優(yōu)點，強力極化器并不需要任何射頻電子。
大家都知道在相同分子中的不同核具有不同的時間常數(shù)。加速所研究的13C核的極化并同時得到更好的極化作用的方法是應(yīng)用從快速弛豫質(zhì)子到慢速弛豫質(zhì)子的交叉極化，這是一種在固態(tài)NMR光譜學(xué)中常用的方法。由于在質(zhì)子和13C之間的磁旋比的差別大，所以能量差別較大，因此極化轉(zhuǎn)移較慢。質(zhì)子的磁旋比大約為碳的磁旋比的4倍。這種情況可以利用在Hartman-Hahn條件下的自旋鎖定過程改善。在具有長脈沖的幅值(B1)的兩種核中自旋鎖(90x-長脈沖y)滿足Hartman-Hahn條件γHB1H=yCB1C
這里γH是氫的磁旋比，γC是碳的磁旋比，B1H是質(zhì)子激發(fā)場，B1C是碳激發(fā)場。
這就允許自旋的相互匹配的回轉(zhuǎn)(flip-flops)。由于這是一種自旋-自旋過程，通常在大約100微秒到幾毫秒的時間內(nèi)發(fā)生。
這種存在的一個問題是需要射頻電子，并且進一步要求具有足夠強的均勻磁場以實現(xiàn)精確的脈沖角度。防止這種問題的方法如下。
表述Hartman-Hahn條件的原始方法為當(dāng)兩個核的共振線重疊時自旋擴散有效。假設(shè)襯底為具有半高線寬為5千赫茲的固體材料。該線寬是通過雙極耦合產(chǎn)生的，并且與外部磁場無關(guān)。Hartman-Hahn條件重新表述如下。當(dāng)最大的兩種共振通過小于其半高線寬的總和來分隔時，發(fā)生有效的自旋擴散。滿足這種條件下磁場由下式導(dǎo)出共振頻率V等于V=γB0/2Ⅱ(1)這里γ是磁旋比，B0是外磁場。所需的分隔V是5千赫茲V=VH-VC=5000s-1(2)結(jié)合等式(1)和(2)得到V=B0(γH-γC)/2Ⅱ上式可以寫為B0=V2Ⅱ/(γH/γC)=156μT這種磁場是地球磁場的3倍，這意味著如果將試樣從極化磁體中取出幾秒鐘，則在與T2類似的時間階段極化將在碳和氫之間平衡，因此在T1弛豫變得明顯之前有大量的時間將試樣再次放回到磁體中，甚至必須記住在低場中固體的T1極大地縮短。然而，它從來都不可能象T2一樣地短。
該過程可以在質(zhì)子被再次極化之后重復(fù)進行，連續(xù)地形成碳極化，直到這兩種核的自旋溫度變得相同。在室溫下在固體醋酸鈉中的質(zhì)子的T1值為31秒，而在相同試樣中的羰基碳中的T1值為1700秒。如果能夠完全利用這種差別，則可以縮短極化時間55倍。通常氟弛豫比質(zhì)子快，因此有可能在造影劑分子中包含氟原子作為內(nèi)弛豫劑。
對于這種過程也可能使用四極核。在室溫下在固體醋酸鈉中的鈉離子的T1為1.7秒。鈉的磁旋比僅比碳的磁旋比稍微高點，這意味著平衡在高得多的磁場中達到，在這種情況中在8.9mT下，磁場大約在高出7T NMR磁體的Dewar之上15cm。這非常有助于在低溫下快速極化試樣，但是在存儲極化試樣的過程中也是一個問題。磁性存儲場必須足夠大以避免不希望的核和任何快速弛豫四極核的共振交疊。已知當(dāng)對四極131Xe的自旋擴散變得有效時，這種現(xiàn)象能夠在低場中引起凍結(jié)的129Xe快速弛豫。
而且還存在極化從不成對電子轉(zhuǎn)移到碳上的可能性。由于磁旋比存在極大的差別，這就要求比地磁場低得多的磁場以變得有效。這種較低的磁場要求將試樣移動到磁屏蔽區(qū)域中。實現(xiàn)該目的的一種方法是具有一個小磁體，其具有沿主線圈的極性軸具有一定距離的相反磁性。經(jīng)過精心設(shè)計能夠取消在小磁體中心的磁場。
在本發(fā)明的第三實施方案中使用的磁場強度應(yīng)盡可能地強，優(yōu)選大于1T，更優(yōu)選5T或更大，特別優(yōu)選15T或更大。溫度應(yīng)非常低，例如100K或更低，優(yōu)選4.2K或更低，更優(yōu)選1K或更低，還更優(yōu)選0.1K或更低，特別優(yōu)選1mK或更低。
因此，本發(fā)明的又一方面是提供一種制備極化的高T1試劑的方法，所述方法包括(ⅰ)在低溫(例如100K或更低)下，將高T1試劑放在強的磁場(例如1T或更強)中；(ⅱ)使該試劑受到T1縮短效應(yīng)(T1shortening effect)，以在所述低溫下實現(xiàn)熱動態(tài)平衡。
T1縮短效應(yīng)可以通過下述方式得到，通過暴露在可變的磁場梯度中，但其也可以通過在該試劑暴露在低溫中的過程中向試劑中加入磁性材料(例如順磁材料、超順磁材料或鐵磁材料)來實現(xiàn)，通過與一場循環(huán)的場(field cyclingto a field)允許交叉極化，通過以這樣一種速率逐漸增加磁場使得高T1試劑的極化的增加最大化，通過以這樣一種速率逐漸地降低溫度使得高T1試劑的極化的增加最大化，或者通過在當(dāng)高T1試劑暴露在所述低溫下的過程中加入具有不成對電子的材料?？赡艿腡1縮短試劑包括Gd和NO·，但優(yōu)選的T1縮短試劑是O2和NO，它們可以在傳輸和隨后的使用之前方便地從高T1試劑中分離。
在本發(fā)明的第三實施方案中，高T1試劑和高T1試劑溶解在其中的水性溶劑(例如水)都可以被極化。這可以在低溫下在相同的磁場中方便地實施，而且在混合之后應(yīng)該在施用之前快速加熱可施用的組合物。
因此根據(jù)本發(fā)明的又一方面，本發(fā)明提供一種可施用的組合物，其包括極化的高T1試劑和極化的水。
用于本發(fā)明方法中的高T1試劑可以方便地與常規(guī)的藥物或獸藥載體或賦形劑一起配制。根據(jù)本發(fā)明生產(chǎn)或使用的制劑除高T1試劑外制劑助劑，如在人或獸醫(yī)學(xué)中通常用于治療或診斷的那些。因此制劑例如可以包括穩(wěn)定劑、抗氧劑、滲透性調(diào)整劑、增溶劑、乳化劑、粘度增強劑、緩沖劑等。制劑可以是適合于胃腸外(例如靜脈內(nèi)、動脈內(nèi))或腸內(nèi)(例如口服或直腸)應(yīng)用，例如直接應(yīng)用到帶有外部排放導(dǎo)管的體腔內(nèi)(如肺、胃腸道、膀胱和子宮)，或者注射或灌輸?shù)叫难芟到y(tǒng)。然而，通常優(yōu)選在生理上可耐受的載體中的溶液、懸浮液或分散液。
為用于在體內(nèi)成像，優(yōu)選基本上等滲的制劑可方便地以足以在成像區(qū)產(chǎn)生1毫摩爾至10mM高T1試劑的濃度給服；然而精確的濃度和劑量當(dāng)然要取決于一系列如毒性、高T1試劑的器件靶向能力以及服用途徑的因素。MR成像劑的最佳濃度為在各種因素之間的平衡。通常，在大多情況下的最佳濃度為0.1mM到10M，優(yōu)選10mM以上，特別是在100mM以上。特別優(yōu)選的可以是等滲溶液。在某些情況下，優(yōu)選大于1M的濃度。對于靜脈內(nèi)或動脈內(nèi)施用的制劑優(yōu)選包含高T1試劑，濃度為0.1mM到10M，特別是高于50mM。對于集合藥團注射，濃度可方便地為0.1mM到56M，優(yōu)選高于200mM，更優(yōu)選高于500mM。在某些情況下，優(yōu)選的濃度是在1M以上，更優(yōu)選的是在5M以上。
非經(jīng)腸道的可施用形式應(yīng)是無菌的并且沒有生理上不可接受的試劑，并且應(yīng)具有低滲透性以使刺激或其它的對施用不利的影響最小，因此制劑優(yōu)選是等滲的或微高滲的。合適的載體包括通常在給服非經(jīng)腸胃溶液常用的載體，如氯化鈉溶液、林格氏溶液、葡萄糖溶液、葡萄糖和氯化鈉溶液、乳酸化的林格氏溶液和其它溶液，如公開在下述文獻中的溶液Remington′sPharmaceutical Sciences，15thed.EastonMack Publishing Co.，1405-1412頁和1461-1487頁(1975)，以及The National Formulary ⅩⅣ，14thed.WashingtonAmerican Pharmaceutical Association(1975)。組合物可以包含防腐劑、抗菌劑、用于非經(jīng)腸胃溶液的緩沖劑和抗氧化劑、賦形劑和其它附加劑，它們和高T1試劑相溶，并且不干擾產(chǎn)品的制造、存儲或使用。
當(dāng)高T1試劑要被注射時，它可以方便地在一系列施用點同時注射，從而在極化通過弛豫消失前可以看到大部分的血管樹。
依據(jù)本發(fā)明方法使用的高T1試劑的劑量可以根據(jù)所使用的高T1試劑、所研究的組織或器官以及測量裝置的確切性質(zhì)而變化。優(yōu)選劑量應(yīng)盡可能低，仍可達到可檢測的對比效果。通常，最大劑量取決于毒性的限制。
所有在本文中引用的文獻被本文引為參考。
參考下文的非限制性的實施例和附圖繼續(xù)說明本發(fā)明，其中附圖1所示為適于實施本發(fā)明第一實施方案的流程示意圖；附圖2所示為在金屬箱(3)中的介電共振器(1)(其具有旋轉(zhuǎn)對稱軸(2))；附圖3所示為在各種磁場強度下的系統(tǒng)性能；附圖4所示為磁化對時間的圖；附圖5所示為磁場對時間的圖。
實施例1在很低的溫度(大約4K)下將高T1試劑放在一室中。加入液氧O2，并使其在高T1試劑的表面結(jié)晶。在一分離的室中，對凍結(jié)的H2O進行與高T1試劑相同的處理。將這兩個室都放在較強的磁場(大約為15T)中，并使溫度仍然保持很低。
當(dāng)達到熱動態(tài)平衡時，增加溫度到大約200K。氧以氣體的形式消散。高T1試劑和凍結(jié)的H2O混合并一直存儲到需要的時候。增加溫度，并注射包含極化的高T1試劑和超極化的水的溶液。
實施例2將消過毒的300mg的Na213CO3或NaH13CO3放在10ml塑料注射管中。在注射管中的氣體富集有大于20％的氧。在大約4K(0.001-5K)的溫度下將注射管放在磁體(1-20T)的里面，直到達到熱動態(tài)平衡。
取出注射管并送到位于MRI磁體中的對象處。吸出無菌的林格氏溶液(在37℃，pH7.4)10ml，在高T1試劑溶解后立即以10ml/秒的速度注射。應(yīng)用快速脈沖序列實施13CMRI。在血液中的T1大約為20秒，在MR成象器上跟蹤試劑的分布。
實施例3向醋酸鈉(1-13C)的試樣中加入α，γ-聯(lián)苯-β-苯基烯丙基苯復(fù)合物(5％w/w)。將該混合物一起研磨以得到充分的混合物，將其轉(zhuǎn)移到硼硅酸鹽玻璃安瓿中。然后反復(fù)地抽出和充入氦。最后，將壓力為200毫巴的氦留在玻璃安瓿中，然后對其進行火焰密封。
在溫度為4.2K、磁場為2.5T下通過微波(70 Ghz)對試樣進行極化至少一個小時。極化過程后就地進行NMR(快速絕熱通道)。當(dāng)達到合適的極化程度時，從極化器中快速地取出安瓿，同時將其放在不小于50mT的磁場中進行處理，敲開，使在里面的物質(zhì)快速地放出來并溶解在熱水(40℃)中。
實驗1將這種溶液快速地轉(zhuǎn)移到光譜儀中，記錄具有增強強度的13C光譜。
實驗2將試樣溶液插入到具有13C容量的MRI機器中，因此通過一次注射技術(shù)能夠得到具有增強的強度和對比度的圖像。
實驗3將溶液快速地注射到老鼠身體中，在這種情況下也是通過利用一次注射技術(shù)得到具有增強的強度和對比度的圖像。
實施例4向碳酸氫鈉-13C的試樣中加入MnCl2(5％W/W)。將該混合物一起研磨以得到充分的混合物，將其轉(zhuǎn)移到硼硅酸鹽玻璃安瓿中。然后反復(fù)地抽出和充入氦。最后，將壓力為200毫巴的氦留在玻璃安瓿中，然后對其進行火焰密封。
在溫度為4.2K、磁場為2.5T下通過微波(70 Ghz)對試樣進行極化至少一個小時。極化過程后就地進行NMR(快速絕熱通道)。當(dāng)達到合適的極化程度時，從極化器中快速地取出安瓿，同時將其放在不小于50mT的磁場中進行處理，敲開，使在里面的物質(zhì)快速地放出來并溶解在熱水(40℃)中。
實驗1將這種溶液快速地轉(zhuǎn)移到光譜儀中，記錄具有增強的強度的13C光譜。
實驗2將試樣溶液插入到具有13C容量的MRI機器中，因此通過一次注射技術(shù)得到具有增強的強度和對比度的圖像。
實驗3將溶液快速地注射到老鼠身體中，在這種情況下也是通過利用一次注射技術(shù)得到具有增強的強度和對比度的圖像。
實施例5-7低磁場抽吸13C
實施例5在溫度為2.5K下，將固態(tài)1-13C-2，2，2′，2′，2″，2″-六氘三(羥甲基)硝基甲烷試樣放在6.56T的磁場中10分鐘。然后將試樣從磁體的中心取出并放到漏磁場(7mT)中持續(xù)1秒鐘，然后又將其返回到磁體中。在經(jīng)過10分鐘后再重復(fù)這種過程一次。記錄固體試樣的13C-NMR光譜，信號被發(fā)現(xiàn)與在6.56T和2.5K下的熱平衡一致。
在1-13C-2，2，2′，2′，2″-六氚三(羥甲基)硝基甲烷中的13C原子的T1值H2O，空氣飽和，37℃，7T95秒H2O，脫氣，37℃，7T102秒人血漿，37℃，7T 60秒固體，20℃，7T22分鐘固體，-30℃，7T 47分鐘固體，2.5K，7T55小時實施例6在溫度為2.5K下，將固態(tài)的1-13C-1，1-二(羥基二氘甲基)-2，2，3，3-四氘環(huán)丙烷試樣放在6.56T的磁場中10分鐘。然后將試樣從磁體的中心取出并放到漏磁場(7mT)中持續(xù)1秒鐘，然后又將其返回到該磁體中。在過10分鐘后重復(fù)這種過程一次。記錄固體試樣的13C-NMR光譜，信號被發(fā)現(xiàn)與在6.56T和2.5K下的熱平衡一致。
實施例7在溫度為2.5K下將固態(tài)2-13C-2，2-二(三氘甲基)-1，1，3，3-四氘丙烷-1，3-二醇試樣放在6.56T的磁場中10分鐘。然后將試樣從磁體的中心取出并放到漏磁場(7mT)中持續(xù)1秒鐘，然后又將其返回到該磁體中。在經(jīng)過10分鐘后再重復(fù)這種過程一次。記錄固體試樣的13C-NMR光譜，信號被發(fā)現(xiàn)與在6.56T和2.5K下的熱平衡一致。
在2-13C-2，2-二(三氚甲基)-1，1，3，3-四氘環(huán)丙烷-1，3-二醇中的13C原子的T1值H2O，空氣飽和，37℃，7T133秒H2O，脫氣，37℃，7T157秒人血漿，37℃，7T 96秒固體，20℃，7T237秒固體，2.5K，7T45小時實施例8-9溶液實驗實施例8對固態(tài)的1-13C-2，2，2′，2′，2″，2″-六氘三(羥甲基)硝基甲烷試樣(20mg)進行如上述的抽吸過程(參見實施例5-7)，然后在40℃下在小于1秒內(nèi)將其移到0.4T的保持磁場中，這個保持磁場中還有一種氧化氘試樣(3ml)，通過氮起泡進行攪拌。在液體中加入固體，并在不到1秒的時間內(nèi)得到一澄清的溶液。通過用滴管吸取這種溶液到5mm標(biāo)準(zhǔn)NMR試管中并將其移到NMR-光譜計附近，同時將其保持在10mT的磁場中。將試樣插入到該光譜計中并記錄13C光譜。將試樣移出低溫磁體、溶解、試樣制備、傳輸和記錄光譜的整個過程耗時35秒鐘。在40℃和7T下將13C信號的強度與試樣達到熱平衡后的強度相比，發(fā)現(xiàn)增強了12倍。
實施例9對固態(tài)的2-13C-2，2-二(三氘甲基)-1，1，3，3-四氘丙烷-1，3-二醇試樣(20mg)進行如上述的抽吸過程(參見實施例5-7)，然后在40℃下在不到1秒鐘內(nèi)將其移到0.4T的保持磁場中，這個保持磁場中還有一種氧化氘試樣(3ml)，通過氮起泡進行攪拌。將固體加入到液體中，并在不到1秒的時間內(nèi)得到一澄清的溶液。通過用滴管吸取這種溶液到5mm標(biāo)準(zhǔn)NMR試管中并將其移到NMR-光譜計附近，同時將其保持在10mT的磁場中。將試樣插入到該光譜計中并記錄13C光譜。將試樣移出低溫磁體、溶解、試樣制備、傳輸和記錄光譜的整個過程耗時35秒鐘。在40℃和7T下將13C信號的強度與試樣達到熱平衡后的強度相比，發(fā)現(xiàn)增強了21倍。
權(quán)利要求
1．一種磁共振研究試樣的方法，試樣優(yōu)選為人或非人動物體，所述方法包括(ⅰ)通過將高T1試劑的超極化的固體試樣溶解在生理上可接受的溶劑中而生產(chǎn)所述高T1試劑的超極化的溶液；(ⅱ)其中，在步驟(ⅰ)中的所述高T1試劑的固體試樣的超極化是通過極化試劑實施的，任選地將全部、基本上全部或一部分的所述極化試劑與所述高T1試劑分離；(ⅲ)將所述超極化溶液施用于所述試樣；(ⅳ)將所述試樣暴露在選定頻率的輔助輻射中，以激發(fā)在高T1試劑的MR成像核中的核自旋躍遷；(ⅴ)檢測來自所述試樣的磁共振信號；和(ⅵ)可選擇地，根據(jù)所述檢測信號產(chǎn)生圖像、動態(tài)流動數(shù)據(jù)、擴散數(shù)據(jù)、灌注數(shù)據(jù)、生理數(shù)據(jù)或代謝數(shù)據(jù)，其中在所述超極化溶液中的所述高T1試劑的T1值(在磁場強度范圍為0.01-5T，并且溫度范圍為20-40℃)至少為5秒。
2．如權(quán)利要求1所述的方法，其中在傳輸過程中固體高T1試劑的極化保持在磁場和低溫中。
3．如權(quán)利要求2所述的方法，其中在所述傳輸過程中磁場大于10mT。
4．如權(quán)利要求2所述的方法，其中在所述傳輸過程中磁場大于0.1T。
5．如權(quán)利要求2所述的方法，其中在所述傳輸過程中磁場大于0.5T。
6．如權(quán)利要求2所述的方法，其中在所述傳輸過程中磁場大于1T。
7．如權(quán)利要求2至6中的任一項所述的方法，其中在所述傳輸過程中溫度低于80K。
8．如權(quán)利要求2至6中的任一項所述的方法，其中在所述傳輸過程中溫度低于4.2K。
9．如權(quán)利要求2至6中的任一項所述的方法，其中在所述傳輸過程中溫度低于1K。
10．如前述任一項權(quán)利要求所述的方法，其中由此形成的超極化溶液在傳輸過程中在磁場中保持其磁化。
11．如權(quán)利要求10所述的方法，其中在所述傳輸過程中磁場大于10mT。
12．如權(quán)利要求10所述的方法，其中在所述傳輸過程中磁場大于0.1T。
13．如權(quán)利要求10所述的方法，其中在所述傳輸過程中磁場大于0.5T。
14．如權(quán)利要求10所述的方法，其中在所述傳輸過程中磁場大于1T。
15．如前述任一項權(quán)利要求所述的方法，其中所述高T1試劑以1mM/3T1的速率溶解在生理上可接受的載體中為至少1mM的濃度。
16．如權(quán)利要求15所述的方法，其中所述高T1試劑以1mM/2T1的速率溶解在生理上可接受的載體中為至少1mM的濃度。
17．如權(quán)利要求15所述的方法，其中所述高T1試劑以1mM/T1的速率溶解在生理上可接受的載體中為至少1mM的濃度。
18．如前述任一項權(quán)利要求所述的方法，其中在溶解階段存在一磁場。
19．如權(quán)利要求18所述的方法，其中所述磁場大于10mT。
20．如權(quán)利要求18所述的方法，其中所述磁場大于0.1T。
21．如權(quán)利要求18所述的方法，其中所述磁場大于0.5T。
22．如權(quán)利要求18所述的方法，其中所述磁場大于1T。
23．如前述任一項權(quán)利要求所述的方法，其中步驟(ⅰ)包括通過輻射一種極化試劑來極化固態(tài)高T1試劑，由此產(chǎn)生動態(tài)核極化。
24．如權(quán)利要求1所述的方法，其中步驟(ⅰ)包括在向其中引入高T1試劑之前、之中或之后極化可極化的氣體，由此產(chǎn)生所述高T1試劑的核極化。
25．如前述任一項權(quán)利要求所述的方法，其中所述高T1試劑具有的T1值至少為10秒(磁場強度為0.01-5T，溫度范圍為20-40℃)。
26．如前述任一項權(quán)利要求所述的方法，其中所述高T1試劑具有的T1值至少為30秒(磁場強度為0.01-5T，溫度范圍為20-40℃)。
27．如前述任一項權(quán)利要求所述的方法，其中所述高T1試劑具有的T1值至少為70秒(磁場強度為0.01-5T，溫度范圍為20-40℃)。
28．如前述任一項權(quán)利要求所述的方法，其中所述高T1試劑具有的T1值至少為100秒(磁場強度為0.01-5T，溫度范圍為20-40℃)。
29．如前述任一項權(quán)利要求所述的方法，其中所述高T1試劑包含13C核。
30．如權(quán)利要求1至28中任一項所述的方法，其中所述高T1試劑包含15N核。
31．如權(quán)利要求1至28中任一項所述的方法，其中所述高T1試劑包含29Si核。
32．如權(quán)利要求1至28中任一項所述的方法，其中所述高T1試劑包含31P核。
33．如權(quán)利要求1至28中任一項所述的方法，其中所述高T1試劑包含1H核。
34．如權(quán)利要求1至28中任一項所述的方法，其中所述高T1試劑包含19F核。
35．如前述任一項權(quán)利要求所述的方法，其中所述高T1試劑的化學(xué)位移超過2ppm每2pH單位或每開爾文K或取決于代謝。
36．如前述任一項權(quán)利要求所述的方法，其中所述高T1試劑的化學(xué)位移超過10ppm每2pH單位或每開爾文K或取決于代謝。
37．如權(quán)利要求29所述的方法，其中所述高T1試劑在其分子結(jié)構(gòu)中的一個特定位置上具有超過5％量的13C。
38．如權(quán)利要求29所述的方法，其中所述高T1試劑在其分子結(jié)構(gòu)中的一個特定位置上具有超過10％量的13C。
39．如權(quán)利要求29所述的方法，其中所述高T1試劑在其分子結(jié)構(gòu)中的一個特定位置上具有超過25％量的13C。
40．如權(quán)利要求29所述的方法，其中所述高T1試劑在其分子結(jié)構(gòu)中的一個特定位置上具有超過50％量的13C。
41．如權(quán)利要求29所述的方法，其中所述高T1試劑在其分子結(jié)構(gòu)中的一個特定位置上具有超過99％量的13C。
42．如權(quán)利要求29所述的方法，其中所述高T1試劑在一個或多個羰基或季碳位置上富集13C。
43．如權(quán)利要求42所述的方法，其中高T1試劑是重氫標(biāo)記的。
44．如權(quán)利要求43所述的方法，其中所述重氫標(biāo)記與13C核相鄰。
45．如權(quán)利要求30所述的方法，其中所述高T1試劑在其分子結(jié)構(gòu)中的一個特定位置上具有超過5％量的15N。
46．如權(quán)利要求30所述的方法，其中所述高T1試劑在其分子結(jié)構(gòu)中的一個特定位置上具有超過10％量的15N。
47．如權(quán)利要求30所述的方法，其中所述高T1試劑在其分子結(jié)構(gòu)中的一個特定位置上具有超過25％量的15N。
48．如權(quán)利要求30所述的方法，其中所述高T1試劑在其分子結(jié)構(gòu)中的一個特定位置上具有超過50％量的15N。
49．如權(quán)利要求30所述的方法，其中所述高T1試劑在其分子結(jié)構(gòu)中的一個特定位置上具有超過99％量的15N。
50．如權(quán)利要求31所述的方法，其中所述高T1試劑在其分子結(jié)構(gòu)中的一個特定位置上具有超過5％量的29Si。
51．如權(quán)利要求31所述的方法，其中所述高T1試劑在其分子結(jié)構(gòu)中的一個特定位置上具有超過10％量的29Si。
52．如權(quán)利要求31所述的方法，其中所述高T1試劑在其分子結(jié)構(gòu)中的一個特定位置上具有超過25％量的29Si。
53．如權(quán)利要求31所述的方法，其中所述高T1試劑在其分子結(jié)構(gòu)中的一個特定位置上具有超過50％量的29Si。
54．如權(quán)利要求31所述的方法，其中所述高T1試劑在其分子結(jié)構(gòu)中的一個特定位置上具有超過99％量的29Si。
55．如權(quán)利要求24所述的方法，其中所述可超極化的氣體是一種惰性氣體。
56．如權(quán)利要求55所述的方法，其中所述惰性氣體選自He和Xe。
57．如權(quán)利要求55所述的方法，其中所述惰性氣體是3He。
58．如權(quán)利要求24所述的方法，其中所述可超極化的氣體以液態(tài)或固態(tài)的形式使用。
59．如權(quán)利要求24所述的方法，其中所述可超極化的氣體是兩種或多種氣體的混合物。
60．用于前述任一項權(quán)利要求的方法中的包括極化的富集13C、15N、19F、29Si、31P或1H的化合物以及一種或多種生理上可耐受的載體或賦形劑的組合物。
60．一種對比介質(zhì)，包括極化的高T1的試劑以及一種或多種生理上可耐受的載體或賦形劑，所述高T1試劑富集13C、15N、19F、29Si、31P或1H核，其在0.01-10T的磁場下在溶液中的T1為2秒或更長。
62．如權(quán)利要求61所述的對比介質(zhì)，包括極化的高T1試劑以及一種或多種生理上可耐受的載體或賦形劑，所述高T1試劑富集13C、15N、19F、29Si、31P或1H核，其在0.01-10T的磁場下在溶液中的T1為10秒或更長。
63．如權(quán)利要求61所述的對比介質(zhì)，包括極化的高T1試劑以及一種或多種生理上可耐受的載體或賦形劑，所述高T1試劑富集13C、15N、19F、29Si、31P或1H核，其在0.01-10T的磁場下在溶液中的T1為30秒或更長。
64．如權(quán)利要求61所述的對比介質(zhì)，包括極化的高T1試劑以及一種或多種生理上可耐受的載體或賦形劑，所述高T1試劑富集13C、15N、19F、29Si、31P或1H核，其在0.01-10T的磁場下在溶液中的T1為60秒或更長。
65．如權(quán)利要求1所述的方法，其中步驟(ⅰ)包括ⅰ)在低溫下，將所述高T1試劑放在強磁場中；ⅱ)將所述試劑暴露于T1縮短效應(yīng)，以在所述低溫下達到熱動態(tài)平衡。
66．如權(quán)利要求65所述的方法，其中所述磁場大于1T。
67．如權(quán)利要求65所述的方法，其中所述磁場為5T或更大。
68．如權(quán)利要求65所述的方法，其中所述磁場為15T或更大。
69．如權(quán)利要求65-68中任一項所述的方法，其中所述低溫為100K或更低。
70．如權(quán)利要求65-68中任一項所述的方法，其中所述低溫為4.2K或更低。
71．如權(quán)利要求65-68中任一項所述的方法，其中所述低溫為1K或更低。
72．如權(quán)利要求65-68中任一項所述的方法，其中所述低溫為0.1K或更低。
73．如權(quán)利要求65-72中任一項所述的方法，其中所述T1縮短效應(yīng)是通過暴露在可變的磁場梯度中得到的。
74．如權(quán)利要求65-72中任一項所述的方法，其中所述T1縮短效應(yīng)是通過與一場循環(huán)的場進行交叉極化得到的。
75．如權(quán)利要求65-72中任一項所述的方法，其中所述T1縮短效應(yīng)是通過以使高T1試劑的極化增加最大化的速率逐漸增加磁場而得到的。
76．如權(quán)利要求65-72中任一項所述的方法，其中所述T1縮短效應(yīng)是通過以使高T1試劑的極化增加最大化的速率逐漸降低溫度而得到的。
77．如權(quán)利要求65-76中任一項所述的方法，其中所述T1縮短效應(yīng)是通過在試劑暴露于低溫的過程中加入具有不成對電子的材料而得到的。
78．如權(quán)利要求77中所述的方法，其中所述磁性材料選自O(shè)2或NO。
79．一種可施用的組合物，包括溶解在水性溶劑中的如前述65-78中的任一項所制備的極化的高T1試劑。
80．如權(quán)利要求79所述的組合物，其中所述水性溶劑也被極化。
81．如權(quán)利要求79或80所述的組合物，其中所述水性溶劑是水。
82．如權(quán)利要求79至81中的任一項所述的組合物，包括富集極化的13C、15N、19F、29Si、31P或1H的化合物以及一種或多種生理上可耐受的載體或賦形劑。
83．一種對比介質(zhì)，包括如權(quán)利要求65至78中的任一項所述制備的富集13C核的極化的高T1試劑以及一種或多種生理上可耐受的載體或賦形劑，所述高T1試劑在0.005-10T的磁場下在溶液中的T1弛豫時間為2秒或更長。
84．一種磁共振研究試樣的方法，試樣優(yōu)選為人或非人動物體，所述方法包括ⅰ)通過照射極化的試劑由此產(chǎn)生動態(tài)核極化來產(chǎn)生超極化的129Xe。
85．如權(quán)利要求84所述的方法，其中所述極化試劑是包含未成對電子的物質(zhì)。
86．如權(quán)利要求85所述的方法，其中所述極化試劑包括硝基氧化物、三苯甲游基或Cr(V)部分。
全文摘要
本發(fā)明提供一種磁共振研究試樣的方法,試樣優(yōu)選為人或非人動物體,所述方法包括:(i)通過將高T
文檔編號G01R33/48GK1285044SQ9881295
公開日2001年2月21日 申請日期1998年12月23日 優(yōu)先權(quán)日1998年1月5日
發(fā)明者簡·H·阿登克賈－拉森, 奧斯卡·阿克塞爾森, 克萊斯·戈爾曼, 拉斯-戈蘭·威斯特蘭德, 喬格·漢森, 伊勃·勒恩巴赫, 斯蒂芬·彼得森 申請人:耐克麥德英梅金公司