本發(fā)明涉及基于生物標(biāo)志物確定狗的健康狀態(tài)，特別是死亡風(fēng)險(xiǎn)和/或更長健康壽命的概率的方法。

背景技術(shù)：

1、確定關(guān)于狗的健康的信息的能力是告知狗的總體健康和福祉所期望的。例如，確定關(guān)于狗的健康的信息的能力可能有助于評估狗是否將會受益于膳食或基于補(bǔ)充劑的干預(yù)。

2、眾所周知，實(shí)足年齡是總體健康狀態(tài)的主要指標(biāo)，其中實(shí)足年齡的增加與健康狀況的降低相關(guān)聯(lián)。然而，取決于遺傳、營養(yǎng)和生活方式的不同，個(gè)體衰老的速度可能比實(shí)足年齡慢或快。因此，實(shí)足年齡可能并不總是反映個(gè)體的衰老速率或健康狀況降低的風(fēng)險(xiǎn)。另一方面，某一個(gè)體的生物學(xué)年齡(基于例如臨床生物化學(xué)和細(xì)胞生物學(xué)量度)，與相同實(shí)足年齡的其他個(gè)體相比，可能會有所不同。用于確定生物學(xué)年齡的方法可能有助于比基于個(gè)體的實(shí)足年齡的預(yù)期更早地標(biāo)識出處于年齡相關(guān)病癥風(fēng)險(xiǎn)中的個(gè)體(參見例如wo2019/165064)。

3、然而，需要另外的方法來確定關(guān)于狗的健康的信息。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、本發(fā)明涉及用于基于生物標(biāo)志物，特別是血液生物標(biāo)志物來量化狗的健康狀態(tài)的方法。該方法能夠通過評估狗的表型年齡來確定狗的死亡風(fēng)險(xiǎn)和/或健康壽命的概率。

2、使用血液生物標(biāo)志物來評估狗的健康狀態(tài)的現(xiàn)有方法基于血液生物標(biāo)志物和實(shí)足年齡之間的相關(guān)性來確定生物學(xué)年齡。計(jì)算動(dòng)物的生物學(xué)年齡可包括在給定實(shí)足年齡情況下確定一種或多種生物標(biāo)志物的水平相較于生物標(biāo)志物的預(yù)期水平的差異。因此，這種方法基于使用實(shí)足年齡作為總體健康的主要指標(biāo)。

3、相比之下，本發(fā)明考慮了所述生物標(biāo)志物對死亡風(fēng)險(xiǎn)和/或健康壽命的概率的直接預(yù)測值。舉例來說，給定的生物標(biāo)志物可能不與實(shí)足年齡直接相關(guān)，但是可指示特定的病理狀況，從而指示死亡風(fēng)險(xiǎn)增加和/或健康壽命減少的概率。因此，本方法可被描述為標(biāo)識狗的表型年齡(phenoage)。因此，本發(fā)明的生物標(biāo)志物不一定與實(shí)足年齡相關(guān)，但與狗的表型年齡和實(shí)足年齡之間的差異有關(guān)。

4、本發(fā)明提供了用于確定狗的死亡風(fēng)險(xiǎn)和/或健康壽命的概率的方法；所述方法包括確定從狗獲得的一個(gè)或多個(gè)樣本中的一種或多種生物標(biāo)志物的水平。

5、在一個(gè)方面中，本發(fā)明提供了用于確定狗的死亡風(fēng)險(xiǎn)和/或健康壽命的概率的方法；所述方法包括確定從狗獲得的一個(gè)或多個(gè)樣本中的一種或多種生物標(biāo)志物的水平，其中該一種或多種生物標(biāo)志物選自白細(xì)胞計(jì)數(shù)、血清白蛋白、血清堿性磷酸酶、血清肌酸激酶、血紅蛋白、血細(xì)胞比容、平均紅細(xì)胞血紅蛋白、血清葡萄糖、平均紅細(xì)胞體積、血清球蛋白、血清鈣、血小板計(jì)數(shù)和/或紅細(xì)胞計(jì)數(shù)。

6、發(fā)明人已經(jīng)表明，這些生物標(biāo)志物中的每種生物標(biāo)志物都單獨(dú)與表型年齡相關(guān)，因此可預(yù)測死亡風(fēng)險(xiǎn)和/或健康壽命的概率。

7、確定死亡風(fēng)險(xiǎn)可以是指確定狗與例如相同實(shí)足年齡、性別和品種的同等狗相比活的時(shí)間更長或更短的可能性。因此，本方法可確定狗相較于例如相同實(shí)足年齡、性別和品種的同等狗的健康期或健康壽命的概率。合適地，死亡風(fēng)險(xiǎn)可等同于狗的健康壽命的概率；其中死亡風(fēng)險(xiǎn)的降低等同于狗的更長健康壽命的概率增加，或者死亡風(fēng)險(xiǎn)的增加等同于狗的更長健康壽命的概率降低。死亡風(fēng)險(xiǎn)可表示為狗的表型年齡和實(shí)足年齡之間的差異(表型年齡提前)。例如，表型年齡相較于實(shí)足年齡的增加可指示狗的死亡風(fēng)險(xiǎn)增加；而表型年齡相較于實(shí)足年齡的降低可指示狗的死亡風(fēng)險(xiǎn)降低。

8、在一個(gè)實(shí)施方案中，該方法可包括確定從狗獲得的一個(gè)或多個(gè)樣本中的白細(xì)胞計(jì)數(shù)。該方法還可包括確定一個(gè)或多個(gè)樣本中的一種或多種生物標(biāo)志物的水平，這些生物標(biāo)志物選自血清白蛋白、血清堿性磷酸酶、血清肌酸激酶、血紅蛋白、血細(xì)胞比容、平均紅細(xì)胞血紅蛋白、血清葡萄糖、平均紅細(xì)胞體積、血清球蛋白、血清鈣、血小板計(jì)數(shù)和/或紅細(xì)胞計(jì)數(shù)。

9、在一個(gè)實(shí)施方案中，該方法還可包括確定從狗獲得的一個(gè)或多個(gè)樣本中的血清白蛋白水平。該方法還可包括確定一個(gè)或多個(gè)樣本中的一種或多種生物標(biāo)志物的水平，這些生物標(biāo)志物選自白細(xì)胞計(jì)數(shù)、血清堿性磷酸酶、血清肌酸激酶、血紅蛋白、血細(xì)胞比容、平均紅細(xì)胞血紅蛋白、血清葡萄糖、平均紅細(xì)胞體積、血清球蛋白、血清鈣、血小板計(jì)數(shù)和/或紅細(xì)胞計(jì)數(shù)。

10、在一個(gè)實(shí)施方案中，該方法可包括確定從狗獲得的一個(gè)或多個(gè)樣本中的血清堿性磷酸酶水平。該方法還可包括確定一個(gè)或多個(gè)樣本中的一種或多種生物標(biāo)志物的水平，這些生物標(biāo)志物選自白細(xì)胞計(jì)數(shù)、血清白蛋白、血清肌酸激酶、血紅蛋白、血細(xì)胞比容、平均紅細(xì)胞血紅蛋白、血清葡萄糖、平均紅細(xì)胞體積、血清球蛋白、血清鈣、血小板計(jì)數(shù)和/或紅細(xì)胞計(jì)數(shù)。

11、在一個(gè)實(shí)施方案中，該方法可包括確定從狗獲得的一個(gè)或多個(gè)樣本中的血清肌酸激酶水平。該方法還可包括確定一個(gè)或多個(gè)樣本中的一種或多種生物標(biāo)志物的水平，這些生物標(biāo)志物選自白細(xì)胞、血清白蛋白、血清堿性磷酸酶、血紅蛋白、血細(xì)胞比容、平均紅細(xì)胞血紅蛋白、血清葡萄糖、平均紅細(xì)胞體積、血清球蛋白、血清鈣、血小板計(jì)數(shù)和/或紅細(xì)胞計(jì)數(shù)。

12、在一個(gè)實(shí)施方案中，該方法可包括確定從狗獲得的一個(gè)或多個(gè)樣本中的血紅蛋白水平。該方法還可包括確定一個(gè)或多個(gè)樣本中的一種或多種生物標(biāo)志物的水平，這些生物標(biāo)志物選自白細(xì)胞、血清白蛋白、血清堿性磷酸酶、血清肌酸激酶、血細(xì)胞比容、平均紅細(xì)胞血紅蛋白、血清葡萄糖、平均紅細(xì)胞體積、血清球蛋白、血清鈣、血小板計(jì)數(shù)和/或紅細(xì)胞計(jì)數(shù)。

13、在一個(gè)實(shí)施方案中，該方法可包括確定從狗獲得的一個(gè)或多個(gè)樣本中的血細(xì)胞比容水平。該方法還可包括確定一個(gè)或多個(gè)樣本中的一種或多種生物標(biāo)志物的水平，這些生物標(biāo)志物選自白細(xì)胞、血清白蛋白、血清堿性磷酸酶、血清肌酸激酶、血紅蛋白、平均紅細(xì)胞血紅蛋白、血清葡萄糖、平均紅細(xì)胞體積、血清球蛋白、血清鈣、血小板計(jì)數(shù)和/或紅細(xì)胞計(jì)數(shù)。

14、在一個(gè)實(shí)施方案中，該方法可包括確定從狗獲得的一個(gè)或多個(gè)樣本中的平均紅細(xì)胞血紅蛋白水平。該方法還可包括確定一個(gè)或多個(gè)樣本中的一種或多種生物標(biāo)志物的水平，這些生物標(biāo)志物選自白細(xì)胞、血清白蛋白、血清堿性磷酸酶、血清肌酸激酶、血紅蛋白、血細(xì)胞比容、血清葡萄糖、平均紅細(xì)胞體積、血清球蛋白、血清鈣、血小板計(jì)數(shù)和/或紅細(xì)胞計(jì)數(shù)。

15、在一個(gè)實(shí)施方案中，該方法可包括確定從狗獲得的一個(gè)或多個(gè)樣本中的血清葡萄糖水平。該方法還可包括確定一個(gè)或多個(gè)樣本中的一種或多種生物標(biāo)志物的水平，這些生物標(biāo)志物選自白細(xì)胞、血清白蛋白、血清堿性磷酸酶、血清肌酸激酶、血紅蛋白、血細(xì)胞比容、平均紅細(xì)胞血紅蛋白、平均紅細(xì)胞體積、血清球蛋白、血清鈣、血小板計(jì)數(shù)和/或紅細(xì)胞計(jì)數(shù)。

16、在一個(gè)實(shí)施方案中，該方法可包括確定從狗獲得的一個(gè)或多個(gè)樣本中的平均紅細(xì)胞體積。該方法還可包括確定一個(gè)或多個(gè)樣本中的一種或多種生物標(biāo)志物的水平，這些生物標(biāo)志物選自白細(xì)胞、血清白蛋白、血清堿性磷酸酶、血清肌酸激酶、血紅蛋白、血細(xì)胞比容、平均紅細(xì)胞血紅蛋白、血清葡萄糖、血清球蛋白、血清鈣、血小板計(jì)數(shù)和/或紅細(xì)胞計(jì)數(shù)。

17、在一個(gè)實(shí)施方案中，該方法可包括確定從狗獲得的一個(gè)或多個(gè)樣本中的血清球蛋白水平。該方法還可包括確定一個(gè)或多個(gè)樣本中的一種或多種生物標(biāo)志物的水平，這些生物標(biāo)志物選自白細(xì)胞、血清白蛋白、血清堿性磷酸酶、血清肌酸激酶、血紅蛋白、血細(xì)胞比容、平均紅細(xì)胞血紅蛋白、血清葡萄糖、平均紅細(xì)胞體積、血清鈣、血小板計(jì)數(shù)和/或紅細(xì)胞計(jì)數(shù)。

18、在一個(gè)實(shí)施方案中，該方法可包括確定從狗獲得的一個(gè)或多個(gè)樣本中的血清鈣水平。該方法還可包括確定一個(gè)或多個(gè)樣本中的一種或多種生物標(biāo)志物的水平，這些生物標(biāo)志物選自白細(xì)胞、血清白蛋白、血清堿性磷酸酶、血清肌酸激酶、血紅蛋白、血細(xì)胞比容、平均紅細(xì)胞血紅蛋白、血清葡萄糖、平均紅細(xì)胞體積、血清球蛋白、血小板計(jì)數(shù)和/或紅細(xì)胞計(jì)數(shù)。

19、在一個(gè)實(shí)施方案中，該方法可包括確定從狗獲得的一個(gè)或多個(gè)樣本中的血小板計(jì)數(shù)。該方法還可包括確定一個(gè)或多個(gè)樣本中的一種或多種生物標(biāo)志物的水平，這些生物標(biāo)志物選自白細(xì)胞、血清白蛋白、血清堿性磷酸酶、血清肌酸激酶、血紅蛋白、血細(xì)胞比容、平均紅細(xì)胞血紅蛋白、血清葡萄糖、平均紅細(xì)胞體積、血清球蛋白、血清鈣和/或紅細(xì)胞計(jì)數(shù)。

20、在一個(gè)實(shí)施方案中，該方法可包括確定從狗獲得的一個(gè)或多個(gè)樣本中的紅細(xì)胞計(jì)數(shù)。該方法還可包括確定一個(gè)或多個(gè)樣本中的一種或多種生物標(biāo)志物的水平，這些生物標(biāo)志物選自白細(xì)胞、血清白蛋白、血清堿性磷酸酶、血清肌酸激酶、血紅蛋白、血細(xì)胞比容、平均紅細(xì)胞血紅蛋白、血清葡萄糖、平均紅細(xì)胞體積、血清球蛋白、血清鈣和/或血小板計(jì)數(shù)。

21、在一個(gè)實(shí)施方案中，一種或多種生物標(biāo)志物可包括白細(xì)胞計(jì)數(shù)、血清白蛋白和血清堿性磷酸酶。有利地，已經(jīng)確定三種生物標(biāo)志物的這種組合可顯著預(yù)測死亡風(fēng)險(xiǎn)和/或健康壽命的概率?？赏ㄟ^結(jié)合附加生物標(biāo)志物中的一種或多種生物標(biāo)志物來進(jìn)一步增加預(yù)測能力，這些附加生物標(biāo)志物選自血清肌酸激酶、血紅蛋白、血細(xì)胞比容、平均紅細(xì)胞血紅蛋白、血清葡萄糖、平均紅細(xì)胞體積、血清球蛋白、血清鈣、血小板計(jì)數(shù)和紅細(xì)胞計(jì)數(shù)。

22、在一個(gè)實(shí)施方案中，一個(gè)或多個(gè)樣本是血液樣本，例如血漿樣本。

23、在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了用于確定狗的死亡風(fēng)險(xiǎn)和/或健康壽命的概率的方法；所述方法包括：

24、a.確定以下生物標(biāo)志物的水平；從狗獲得的一個(gè)或多個(gè)樣本中的白細(xì)胞計(jì)數(shù)、血清白蛋白、血清堿性磷酸酶、血清肌酸激酶、血紅蛋白、血細(xì)胞比容、平均紅細(xì)胞血紅蛋白、血清葡萄糖、平均紅細(xì)胞體積和血清球蛋白；并且

25、b.使用公式(1)確定狗的表型年齡(phenoage)：

26、

27、其中xb是根據(jù)公式(2)的每種生物標(biāo)志物、性別和品種的值乘以它們的相應(yīng)系數(shù)的總和：

28、

29、其中性別被編碼為數(shù)值，其中0代表雌性，而1代表雄性，

30、其中品種被編碼為數(shù)值，其中0代表小型品種，而1代表中型品種，

31、并且其中使用表型年齡來確定狗的死亡風(fēng)險(xiǎn)和/或健康壽命的概率。

32、合適地，確定狗的表型年齡大于狗的實(shí)足年齡指示較高的死亡風(fēng)險(xiǎn)。合適地，確定狗的表型年齡小于狗的實(shí)足年齡指示死亡風(fēng)險(xiǎn)的降低。合適地，確定狗的表型年齡大于狗的實(shí)足年齡指示更長健康壽命的概率降低。合適地，確定狗的表型年齡小于狗的實(shí)足年齡指示更長健康壽命的概率增加。

33、本發(fā)明還涉及用于為狗選擇生活方式或膳食方案的方法，該方法包括：

34、a.執(zhí)行如本發(fā)明的第一方面所描述的方法；并且

35、b.基于步驟a中確定的死亡風(fēng)險(xiǎn)和/或健康壽命的概率，選擇合適的生活方式或膳食方案。

36、本發(fā)明還提供了用于確定生活方式或膳食方案對降低狗的死亡風(fēng)險(xiǎn)和/或增加狗的健康壽命的概率的功效的方法，所述方法包括：a.執(zhí)行如本發(fā)明的第一方面所描述的方法；b.改變狗的生活方式或膳食方案；c.在改變生活方式或膳食方案一段時(shí)間后，執(zhí)行如本發(fā)明的第一方面所描述的方法；并且d.確定狗的死亡風(fēng)險(xiǎn)和/或健康壽命的概率在步驟a和步驟c之間是否存在變化。

37、本發(fā)明還提供了用于降低狗的死亡風(fēng)險(xiǎn)和/或增加狗的健康壽命的概率的膳食干預(yù)，其中將膳食干預(yù)施用于狗，其中死亡風(fēng)險(xiǎn)通過本發(fā)明的方法確定。

38、本發(fā)明還提供了膳食干預(yù)在降低狗的確定死亡風(fēng)險(xiǎn)和/或增加狗的健康壽命的概率中的用途，其中將膳食干預(yù)施用于狗，其中死亡風(fēng)險(xiǎn)和/或健康壽命的概率通過本發(fā)明的方法確定。

39、本發(fā)明還提供了一種計(jì)算機(jī)可讀介質(zhì)，該計(jì)算機(jī)可讀介質(zhì)包括指令，這些指令在被執(zhí)行時(shí)使一個(gè)或多個(gè)處理器執(zhí)行本發(fā)明的方法。

40、本發(fā)明還提供了一種用于確定狗的死亡風(fēng)險(xiǎn)和/或健康壽命的概率的計(jì)算機(jī)系統(tǒng)，該計(jì)算機(jī)系統(tǒng)被編程為執(zhí)行以下步驟中的一個(gè)或多個(gè)步驟：在給定來自狗的樣本中的一種或多種生物標(biāo)志物的水平的情況下，確定狗的死亡風(fēng)險(xiǎn)和/或健康壽命的概率，其中一種或多種生物標(biāo)志物選自白細(xì)胞計(jì)數(shù)、血清白蛋白、血清堿性磷酸酶、血清肌酸激酶、血紅蛋白、血細(xì)胞比容、平均紅細(xì)胞血紅蛋白、血清葡萄糖、平均紅細(xì)胞體積；血清球蛋白、血清鈣、血小板計(jì)數(shù)和/或紅細(xì)胞計(jì)數(shù)；并且生成狗的死亡風(fēng)險(xiǎn)和/或健康壽命的概率的報(bào)告。

41、本發(fā)明還提供了一種計(jì)算機(jī)程序產(chǎn)品，該計(jì)算機(jī)程序產(chǎn)品包括計(jì)算機(jī)可實(shí)施指令，這些計(jì)算機(jī)可實(shí)施指令用于使可編程計(jì)算機(jī)在給定來自狗的一種或多種生物標(biāo)志物的水平的情況下確定狗的死亡風(fēng)險(xiǎn)和/或健康壽命的概率，其中一種或多種生物標(biāo)志物選自白細(xì)胞計(jì)數(shù)、血清白蛋白、血清堿性磷酸酶、血清肌酸激酶、血紅蛋白、血細(xì)胞比容、平均紅細(xì)胞血紅蛋白、血清葡萄糖、平均紅細(xì)胞體積；血清球蛋白、血清鈣、血小板計(jì)數(shù)和/或紅細(xì)胞計(jì)數(shù)。

42、有利地，其中確定多種生物標(biāo)志物的水平的本發(fā)明的實(shí)施方案使得能夠基于多個(gè)器官系統(tǒng)和功能的標(biāo)志物來確定死亡風(fēng)險(xiǎn)和/或健康壽命的概率。因此，多種生物標(biāo)志物的使用有利地涵蓋了一系列潛在的器官功能障礙。

43、評定狗的死亡風(fēng)險(xiǎn)或存活概率允許人們測試動(dòng)物福祉的幾個(gè)方面。首先，它可預(yù)測該動(dòng)物是否更可能需要膳食或基于補(bǔ)充劑的干預(yù)。其次，它可用來測試膳食或基于補(bǔ)充劑的干預(yù)對衰老的功效。它還提供了一組特定的生物標(biāo)志物，可對這些生物標(biāo)志物進(jìn)行測試來評定動(dòng)物的死亡風(fēng)險(xiǎn)或存活概率，并且這些生物標(biāo)志物可在獸醫(yī)診所或辦公室中進(jìn)行常規(guī)測試。