自動(dòng)化樣品處理儀器、系統(tǒng)、過程和方法與流程
本申請(qǐng)是簡(jiǎn)·探針公司2012年9月10日申請(qǐng)的名稱為“自動(dòng)化樣品處理儀器、系統(tǒng)、過程和方法”、申請(qǐng)?zhí)枮?01280054253.6(國際申請(qǐng)?zhí)枮閜ct/us2012/054481)的中國發(fā)明專利申請(qǐng)的分案申請(qǐng)。
相關(guān)專利申請(qǐng)的交叉引用
本專利申請(qǐng)要求提交于2011年9月9日的美國專利申請(qǐng)no.61/532,765的優(yōu)先權(quán)，該專利申請(qǐng)以引用方式并入本文。
本發(fā)明涉及自動(dòng)化樣品處理儀器、系統(tǒng)、過程和方法。
背景技術(shù)：
臨床實(shí)驗(yàn)室工作通常涉及需要被迅速且以高精度執(zhí)行的多個(gè)重復(fù)性任務(wù)。考慮到對(duì)提供更為快速和準(zhǔn)確的實(shí)驗(yàn)結(jié)果的需要，最近一直在開展使實(shí)驗(yàn)室程序和測(cè)定自動(dòng)化的運(yùn)動(dòng)。雖然使用機(jī)器執(zhí)行本來由實(shí)驗(yàn)室技術(shù)人員完成的重復(fù)性任務(wù)可提供人體工學(xué)和通量方面的有益效果，但是將復(fù)雜生物程序自動(dòng)化的任務(wù)充滿困難。這些困難的一個(gè)來源是，生物材料通常是需要處理的復(fù)雜材料。當(dāng)儀器執(zhí)行有經(jīng)驗(yàn)的實(shí)驗(yàn)室技術(shù)人員的工作時(shí)，測(cè)定或樣品處理程序的污染、準(zhǔn)確度和完整性是始終存在的問題。然而，自動(dòng)化儀器有可能減少人為誤差并提供更加一致且可重復(fù)的一系列樣品操縱和測(cè)定。
因此，在本領(lǐng)域中存在使測(cè)定之前實(shí)驗(yàn)室技術(shù)人員處理生物樣本的時(shí)間最小化，同時(shí)確保樣品處理盡可能準(zhǔn)確且無污染風(fēng)險(xiǎn)的需要。本發(fā)明滿足了這些和其他需要。
本文描述或涉及的任何參考文獻(xiàn)均不被認(rèn)為是受權(quán)利要求書保護(hù)的本發(fā)明的現(xiàn)有技術(shù)。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
本公開提供了用于自動(dòng)處理生物樣品的處理站，所述處理站包括：(a)能夠混合生物樣品的可旋轉(zhuǎn)平臺(tái)，其中所述平臺(tái)圍繞中心軸旋轉(zhuǎn)；(b)兩個(gè)或更多個(gè)在可旋轉(zhuǎn)平臺(tái)上的不同空間位置處排列于x-y平面上的容器夾持器，其中所述容器夾持器能夠夾持不同的容器(其中每個(gè)不同的容器具有不同的尺寸和/或形狀)，使得存在兩個(gè)或更多個(gè)不同的容器夾持器；(c)能夠?yàn)閮蓚€(gè)或更多個(gè)不同的容器加蓋/摘蓋的加蓋/摘蓋機(jī)構(gòu)，其中所述兩個(gè)或更多個(gè)不同的容器中的每一個(gè)具有不同的形狀和/或不同形狀的蓋子；(d)能夠采集關(guān)于容器或其內(nèi)容物的信息的數(shù)據(jù)掃描機(jī)構(gòu)，其中所述數(shù)據(jù)掃描機(jī)構(gòu)被布置為使得當(dāng)容器被定位在兩個(gè)或更多個(gè)容器夾持器中的一者中時(shí)能夠?qū)ζ溥M(jìn)行掃描；以及(e)黏液檢測(cè)機(jī)構(gòu)。
在一個(gè)實(shí)施例中，處理站還包括被布置為可移動(dòng)地定位在一個(gè)或多個(gè)加蓋/摘蓋機(jī)構(gòu)之下的滴盤。在最通常情況下，滴盤可在x-y平面內(nèi)平移。該平移通常包括圍繞不同于可旋轉(zhuǎn)平臺(tái)的中心軸的三重軸旋轉(zhuǎn)。滴盤從三重軸向外延伸，并且所述延伸通常經(jīng)由從三重軸向外延伸的臂、柱、板、面板或刀片而實(shí)現(xiàn)。在其他實(shí)施例中，滴盤可在x-、y-和/或z-平面中平移。
處理站的黏液檢測(cè)通常包括機(jī)器視覺、反向電容液位檢測(cè)，或它們的組合。
處理站通常還定位在樣品處理儀器中，該儀器包括樣品輸入架、樣品輸出架和溫箱、移液吸頭托盤、試劑容器、容納用過的消耗品(例如移液吸頭和/或液體廢物)的廢物箱。
處理站通常包括儀器庫存管理系統(tǒng)。儀器庫存管理系統(tǒng)通常監(jiān)控輸入架、溫箱和/或輸出架中樣品容器和反應(yīng)器皿的庫存。儀器庫存管理系統(tǒng)通常還進(jìn)一步監(jiān)控定位在吸頭托盤中的移液吸頭的數(shù)量和/或固體廢物箱中廢物的水平。儀器庫存管理系統(tǒng)通常為自動(dòng)化的實(shí)時(shí)儀器庫存管理系統(tǒng)。儀器庫存管理系統(tǒng)通常還包括(1)攝像頭和相關(guān)聯(lián)的圖像處理器，和/或(2)近距離傳感器和條碼閱讀器。攝像頭通常被靜止安裝為與至少一種儀器消耗品進(jìn)行光通信，但通常被安裝在機(jī)械臂上，使得其能夠可運(yùn)動(dòng)地在整個(gè)儀器中進(jìn)行定位。
兩個(gè)或更多個(gè)容器夾持器(如，3個(gè)容器夾持器，或更多個(gè))在通常定位在可旋轉(zhuǎn)平臺(tái)的周邊上。每個(gè)容器夾持器可圍繞不同于每個(gè)其他容器夾持器的副軸的單個(gè)副旋轉(zhuǎn)軸旋轉(zhuǎn)。此外，樣品容器或反應(yīng)器皿的渦旋混合通常包括環(huán)繞混合。環(huán)繞混合包括使可旋轉(zhuǎn)平臺(tái)圍繞中心軸進(jìn)行圓周旋轉(zhuǎn)，連同使兩個(gè)或更多個(gè)容器夾持器圍繞它們的副軸沿與可旋轉(zhuǎn)平臺(tái)旋轉(zhuǎn)的相反方向進(jìn)行圓周旋轉(zhuǎn)。
在一個(gè)實(shí)施例中，處理站包括電源線通信系統(tǒng)。
不同形狀的容器通常包括具有不同寬度、高度、直徑和/或它們的組合的容器。
在一組實(shí)施例中，數(shù)據(jù)掃描機(jī)構(gòu)包括條碼掃描儀。除條碼掃描之外，條碼掃描儀通常還用于確定中線和/或條碼在樣品容器或反應(yīng)器皿上的位置。
本文還提供自動(dòng)化黏液絲檢測(cè)以及從樣品吸取設(shè)備清除的過程，所述過程包括：(a)將樣品吸取設(shè)備放置于裝有生物樣品的器皿中，其中所述器皿具有閉合的底部和開放的頂部；(b)吸取樣品的至少一部分；(c)將樣品吸取設(shè)備從樣品中抽出；(d)在將樣品吸取設(shè)備從樣品中抽出的同時(shí)，對(duì)樣品吸取設(shè)備的至少一部分成像，并且處理成像結(jié)果以檢測(cè)黏液絲是否存在于樣品吸取設(shè)備上，其中如果檢測(cè)到黏液絲，則將樣品分配進(jìn)器皿中并重復(fù)步驟(a)-(d)，直到檢測(cè)不到黏液絲為止。通常，如果在步驟(d)中檢測(cè)到黏液絲，則重復(fù)步驟(b)在容器的與初始或之前步驟(b)不同的部分中進(jìn)行。步驟(c)通常還包括將樣品吸取設(shè)備與仍留在器皿中的流體分離。
在常見的實(shí)施例中，樣品吸取設(shè)備通過機(jī)器視覺成像，并且成像處理自動(dòng)進(jìn)行，無需用戶手動(dòng)輸入。通常，成像包括至少對(duì)樣品吸取設(shè)備的吸頭進(jìn)行成像。
樣品吸取設(shè)備通常包括可操作地定位在移液器上的移液吸頭。通常，移液器能夠進(jìn)行電容液位檢測(cè)和/或反向電容液位檢測(cè)。
在最常見的實(shí)施例中，在步驟(a)之前將器皿渦旋。如果檢測(cè)到黏液絲，則在重復(fù)將樣品分配進(jìn)器皿之后的任何處理步驟之前，將樣品渦旋混合。
在常見的實(shí)施例中，步驟(b)和(c)伴隨著樣品吸取設(shè)備直接定位在器皿的開放頂部之上而進(jìn)行。
本文還提供對(duì)于在生物樣品處理或測(cè)定儀器內(nèi)的消耗品進(jìn)行自動(dòng)化實(shí)時(shí)庫存控制的系統(tǒng)，所述系統(tǒng)包括：(a)一個(gè)或多個(gè)消耗品類型，每個(gè)類型包括不止一個(gè)消耗品單元；(b)與一個(gè)或多個(gè)消耗品類型進(jìn)行光通信的圖像收集設(shè)備；以及(c)圖像處理器，其中圖像收集設(shè)備捕捉一個(gè)或多個(gè)消耗品類型的圖像，并且自動(dòng)處理該圖像，以確定一個(gè)或多個(gè)消耗品類型的單元數(shù)量、位置和/或存在或不存在。在常見的實(shí)施例中，一個(gè)或多個(gè)消耗品類型從與圖像收集設(shè)備的位置相反的位置被背光照明，使得圖像收集設(shè)備與所得的背光照明進(jìn)行光通信。
在一個(gè)實(shí)施例中，消耗品類型是移液吸頭、樣品容器、反應(yīng)器皿、輸入架、輸出架或試劑。
在常見的實(shí)施例中，圖像收集設(shè)備被靜止地安裝為與一個(gè)或多個(gè)消耗品類型進(jìn)行光通信。另外在很多情況下，圖像收集設(shè)備被活動(dòng)地安裝為與一個(gè)或多個(gè)消耗品類型進(jìn)行光通信。在此類實(shí)施例中，圖像收集設(shè)備通常被安裝在機(jī)械臂上。
在偶爾的實(shí)施例中，圖像處理器被包括在圖像捕捉設(shè)備內(nèi)。在其他實(shí)施例中，圖像處理在圖像捕捉設(shè)備之外的設(shè)備(例如計(jì)算機(jī)或計(jì)算機(jī)構(gòu))中進(jìn)行。
在一個(gè)實(shí)施例中，系統(tǒng)包括兩個(gè)或更多個(gè)圖像捕捉設(shè)備和圖像處理器。這些兩個(gè)或更多個(gè)圖像捕捉設(shè)備中的每一個(gè)通常與至少一個(gè)消耗品類型進(jìn)行光通信。通常，所述兩個(gè)或更多個(gè)圖像捕捉設(shè)備中的每一個(gè)與兩個(gè)或更多個(gè)消耗品類型進(jìn)行光通信。在常見的實(shí)施例中，圖像捕捉設(shè)備被定位成與廢物箱進(jìn)行光通信，其中圖像收集設(shè)備捕捉廢物箱的圖像，隨后自動(dòng)處理該圖像，以確定廢物箱是否存在和/或其剩余容量。另外，圖像捕捉設(shè)備通常將一個(gè)或多個(gè)消耗品類型和廢物箱的圖像捕捉在單一圖像中。
在某些實(shí)施例中，系統(tǒng)還包括操作員通知規(guī)程，其中在成像和圖像處理期間將檢測(cè)到的有關(guān)一個(gè)或多個(gè)消耗品類型的庫存實(shí)時(shí)地通知操作員。
系統(tǒng)通常還包括電源線通信系統(tǒng)。
本文還提供了用于處理生物樣品的高通量隨機(jī)存取自動(dòng)化儀器，所述儀器包括：(a)樣品處理站；(b)用于對(duì)消耗品進(jìn)行自動(dòng)化實(shí)時(shí)庫存控制的系統(tǒng)；(c)被配置成保持一個(gè)或多個(gè)樣品輸入架的樣品輸入框；(d)被配置成保持一個(gè)或多個(gè)樣品輸出架的樣品輸出框；(e)電源線通信系統(tǒng)；(f)廢物箱；(g)消耗品庫存框；(h)具有移液器的機(jī)械臂，所述移液器被可操作地定位于該機(jī)械臂上；(i)用于在儀器內(nèi)移動(dòng)容器的拾放機(jī)構(gòu)；以及(j)用戶界面。
在常見的實(shí)施例中，儀器包括用于識(shí)別和處理不合格樣品處理的自動(dòng)化系統(tǒng)，使得所述不合格樣品對(duì)于所述儀器的用戶和/或下游的自動(dòng)化分子儀器是可識(shí)別的。
在另一個(gè)常見的實(shí)施例中，用于識(shí)別和處理不合格樣品處理的自動(dòng)化系統(tǒng)以不影響儀器的總通量速度的方式處理不合格樣品。
在一個(gè)常見的實(shí)施例中，儀器還包括用于打印反應(yīng)器皿或樣品容器上的條碼的打印機(jī)模塊。打印機(jī)模塊通常與條碼閱讀器進(jìn)行數(shù)據(jù)通信，使得由條碼閱讀器讀取的條碼可被打印機(jī)模塊再現(xiàn)。
本文還提供對(duì)樣品進(jìn)行處理或分析的自動(dòng)化儀器，所述儀器包括：(a)條碼閱讀器；以及(b)與條碼閱讀器進(jìn)行數(shù)據(jù)通信的打印機(jī)模塊，其中對(duì)樣品的處理或分析包括將樣品的至少一部分從第一容器自動(dòng)地轉(zhuǎn)移到第二容器，并且其中條碼閱讀器掃描存在于第一容器上的條碼，將與條碼相關(guān)聯(lián)的信息在條碼閱讀器和打印機(jī)模塊之間傳輸，并且打印機(jī)模塊將條碼打印在第二容器上。第一容器通常包括樣品容器，并且第二容器包括反應(yīng)器皿。此外，打印在第二容器上的條碼通常與存在于第一容器上的條碼相同。
在另一個(gè)常見的實(shí)施例中，打印在第二容器上的條碼是與存在于第一容器上的條碼不同的條碼。通常，與打印在第二容器上的條碼相關(guān)聯(lián)的信息包括與存在于第一容器上的條碼相關(guān)聯(lián)的信息，并且還包括另外的信息。
使用本發(fā)明所公開的儀器、黏液檢測(cè)過程以及處理和/或分析樣品的系統(tǒng)的方法也是本公開的常見實(shí)施例。
本發(fā)明的這些和其他特征、方面和優(yōu)點(diǎn)在考慮到以下詳細(xì)說明、所附權(quán)利要求書和附圖后對(duì)本領(lǐng)域的技術(shù)人員將顯而易見。
附圖說明
圖1提供了本公開的樣品處理儀器的一個(gè)實(shí)施例的繪制圖。
圖2提供了本公開的樣品處理儀器的樣品處理站的一個(gè)實(shí)施例的透視圖。
圖3提供了本公開的樣品處理儀器的樣品處理站的一個(gè)實(shí)施例的另一個(gè)透視圖。
圖4提供了示例性樣品處理站的俯視圖，其中示出了轉(zhuǎn)盤、樣品容器和反應(yīng)器皿的示例性旋轉(zhuǎn)方向。
圖5提供了示例性加蓋和摘蓋機(jī)構(gòu)的透視圖。
圖6提供了示例性加蓋和摘蓋機(jī)構(gòu)的另一個(gè)透視圖。
圖7提供了示例性輸出架的透視圖。
圖8提供了包括蓋子的示例性輸出架的另一個(gè)透視圖。
圖9提供了本公開的樣品處理儀器的另一個(gè)實(shí)施例的繪制圖。
圖10提供了包括拾放機(jī)構(gòu)的示例性樣品處理站的透視圖，所述拾放機(jī)構(gòu)抓取定位在工作位置中的樣品容器。
圖11提供了用于lbc樣本處理的一種示例性處理流程。
圖12提供了消耗品庫存管理系統(tǒng)部件的一個(gè)實(shí)施例的俯視圖。
圖13提供了描述本公開的示例性電子控制器結(jié)構(gòu)的一個(gè)實(shí)施例的圖表。
圖14提供了本公開的樣品處理儀器的一個(gè)實(shí)施例的繪制圖。
圖15是本公開的樣品處理儀器的另一個(gè)實(shí)施例的繪制圖。
圖16是本公開的樣品處理儀器的另一個(gè)實(shí)施例的繪制圖。
圖17是圖16的樣品處理儀器的繪制俯視圖。
圖18是打印機(jī)模塊的一個(gè)實(shí)施例的繪制圖。
圖19是打印機(jī)模塊在樣品處理儀器中鄰近輸出架的一個(gè)示例性安放位置的繪制圖。
具體實(shí)施方式
除非另有定義，否則本文所用的本領(lǐng)域的所有術(shù)語、符號(hào)和其他科學(xué)術(shù)語或?qū)ｉT詞匯均具有與本公開所屬領(lǐng)域的普通技術(shù)人員通常所理解的含義。本領(lǐng)域的技術(shù)人員使用常規(guī)方法可很好地理解并平常性地利用本文描述或參考的多個(gè)技術(shù)和程序。根據(jù)情況，涉及使用市售試劑盒和試劑的程序通常根據(jù)制造商定義的方案和/或參數(shù)進(jìn)行，除非另外指明。本文提及的所有專利、專利申請(qǐng)、已公布專利申請(qǐng)和其他出版物就其被引用的每個(gè)議題和相關(guān)議題而言以引用方式并入本文。如果此部分示出的定義與以引用方式并入本文的專利、專利申請(qǐng)、已公布專利申請(qǐng)和其他出版物示出的定義相反或者不一致，則此部分示出的定義優(yōu)于以引用方式并入本文的定義。
如本文所用，“一個(gè)”或“一種”意指“至少一個(gè)/至少一種”或“一個(gè)或多個(gè)/一種或多種”。
如本文所用，“樣品”或“生物樣品”是指例如得自人的任何組織或含多核苷酸材料的生物樣本。根據(jù)本發(fā)明的生物樣品包括外周血、血漿、血清、骨髓、尿液、膽汁、黏液、腦脊液、糞便、外排體，包括淋巴結(jié)的活檢組織、呼吸道組織或滲出物、胃腸組織、子宮頸拭子樣品、精液或其他身體或細(xì)胞流體、組織、分泌物或材料。生物樣品通常是稀釋的或包含在裝有稀釋劑、輸送介質(zhì)、防腐溶液或其他流體的器皿中。因此，本發(fā)明的生物樣品旨在涵蓋包含在稀釋劑、輸送介質(zhì)和/或防腐劑或旨在保存生物樣品的其他流體中的生物樣品。
如本文所用，“反應(yīng)器皿”是指被配置為保持流體并且可用于分子學(xué)、微生物學(xué)、免疫學(xué)或其他診斷生物學(xué)測(cè)定的任何容器、管、測(cè)試管、小瓶或其他器皿。本發(fā)明的反應(yīng)器皿的一個(gè)優(yōu)選方面是能夠承受加熱(如，介于35℃-90℃之間)溫育，而不變形或?qū)⒒瘜W(xué)品瀝濾到其中容納的樣品中。一個(gè)示例性反應(yīng)器皿是
如本文所用，“測(cè)定儀器”、“自動(dòng)化測(cè)定儀器”和“分子測(cè)定儀器”是指能夠評(píng)估生物樣品并得出結(jié)果的生物樣品分析儀。總體上，任何能夠執(zhí)行雜交測(cè)定、擴(kuò)增測(cè)定、測(cè)序測(cè)定或免疫測(cè)定的儀器均包括在該定義內(nèi)。兩個(gè)示例性測(cè)定儀器包括
如本文所用，“機(jī)器視覺”是指將機(jī)器視覺用于圖像分析，以提取用于控制過程或活動(dòng)的數(shù)據(jù)的一個(gè)工程學(xué)分支。參見如a.hornberg,handbookofmachinevision(wiley-vchverlaggmbh&co.kgaa,weinheim2006)(a.hornberg，《機(jī)器視覺手冊(cè)》，魏因海姆德國威利出版集團(tuán)，2006年)；c.stegeretal.,machinevisionalgorithmsandapplications(wiley-vchverlaggmbh&co.kgaa,weinheim2008)(c.steger等人，《機(jī)器視覺算法和應(yīng)用》，魏因海姆德國威利出版集團(tuán)，2008年)。機(jī)器視覺處理的目的在于識(shí)別圖像中的實(shí)際對(duì)象并為那些對(duì)象分配特性--理解它們的含義。
如本文所用，“環(huán)繞混合”是指不需要混合用具(例如匙子、磁粒子，或類似物)而引起液體填充溶劑瓶中的攪動(dòng)效果的運(yùn)動(dòng)。在環(huán)繞混合的示例性實(shí)施例中，溶劑瓶經(jīng)受外來力，例如向心力和/或離心力，所述外來力引起其中容納的液體的攪動(dòng)效果。在本發(fā)明的樣品處理儀器中，樣品容器和反應(yīng)器皿的環(huán)繞混合在樣品處理站中進(jìn)行，其中例如一個(gè)或多個(gè)樣品容器和/或反應(yīng)器皿定位在可旋轉(zhuǎn)平臺(tái)的周邊上。實(shí)現(xiàn)環(huán)繞混合，借此可旋轉(zhuǎn)平臺(tái)圍繞中心軸沿一個(gè)方向旋轉(zhuǎn)，并且一個(gè)或多個(gè)樣品容器和/或一個(gè)或多個(gè)反應(yīng)器皿沿與可旋轉(zhuǎn)平臺(tái)相反的方向旋轉(zhuǎn)—各自圍繞不同于可旋轉(zhuǎn)平臺(tái)的中心軸的單個(gè)軸線以及每個(gè)另外的樣品容器或反應(yīng)器皿的軸線。
如本文所用，“機(jī)械臂”是指在x、y和/或z方向上平移有效負(fù)載(如，移液器、拾放爪、攝像頭、傳感器、加蓋器/摘蓋器，等等)的機(jī)電設(shè)備。常見的實(shí)施例提供能夠在x、y和z方向上運(yùn)動(dòng)的機(jī)械臂。
如本文所用，“黏液”是指任何粘性物質(zhì)，例如粘性膠體或粘性流體。
如本文所用，“電源線通信”、“電源線通信系統(tǒng)”或“plc”是指在儀器中使用電源線以便在整個(gè)儀器中傳輸數(shù)據(jù)信號(hào)。參見如powerlinecommunications:theoryandapplicationsfornarrowbandandbroadbandcommunicationsoverpowerlines(h.c.ferreiraetal.eds.,johnwiley&sonsltd.2010)(《電源線通信：通過電源線進(jìn)行窄帶和寬帶通信的理論和應(yīng)用》，h.c.ferreira等人編輯，約翰·威利父子出版公司，2010年)。電源線通信系統(tǒng)例如通過將調(diào)制載波信號(hào)施加于配線系統(tǒng)上而工作。
某些生物樣品無需任何樣品處理便可直接運(yùn)行分子測(cè)定。然而，生物樣品例如液基細(xì)胞學(xué)(lbc)樣品通常需要在測(cè)定之前進(jìn)行處理。多種其他生物樣品通常需要在測(cè)定之前處理，所述生物樣品包括細(xì)胞樣品、組織樣品、糞便樣品、黏液樣品、精液樣品、腦脊液樣品、血液樣品、骨髓樣品、血清樣品、尿液樣品、膽汁樣品、呼吸道樣品、痰樣品和外排體樣品，等等。通常，雖然允許測(cè)定多種樣品類型，但是要運(yùn)行的是需要進(jìn)行特定樣品處理的特定測(cè)定。例如，人類乳頭瘤病毒(hpv)測(cè)定、衣原體測(cè)定、淋病測(cè)定、人類偏肺病毒測(cè)定、肺炎支原體和肺炎衣原體測(cè)定、百日咳博德特氏菌(bordetellapertussis)測(cè)定、艱難梭菌(clostridiumdifficile)測(cè)定、人類偏肺病毒測(cè)定和副流感病毒測(cè)定、前列腺癌測(cè)定、良性前列腺增生測(cè)定等等可針對(duì)多種樣品類型進(jìn)行，但每種樣品類型在能夠運(yùn)行測(cè)定之前可能需要特定處理。另外在很多情況下，要運(yùn)行的測(cè)定類型可指示在運(yùn)行測(cè)定之前是否需要樣品處理和/或需要進(jìn)行何種樣品處理。例如，核酸測(cè)定(諸如雜交測(cè)定、擴(kuò)增測(cè)定和測(cè)序測(cè)定)在進(jìn)行測(cè)定之前通常需要樣品處理。蛋白質(zhì)測(cè)定(例如測(cè)序測(cè)定和免疫測(cè)定)在進(jìn)行測(cè)定之前可能也需要樣品處理。雖然預(yù)測(cè)定處理lbc樣品是本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選用途，但本發(fā)明可用于執(zhí)行對(duì)任何上述樣品類型的針對(duì)至少上述測(cè)定類型的準(zhǔn)確且快速的樣品處理。
參見圖1，樣品處理站(107)被結(jié)合到了包括一個(gè)或多個(gè)輸入架(103)、一個(gè)或多個(gè)輸出架(104)、機(jī)械臂(112,407,408)、樣品移液器(406)、一個(gè)或多個(gè)溫箱(105)和嵌入式控制器的自動(dòng)化儀器中。在此類實(shí)施例中，機(jī)械臂(112,408)將樣品容器(102)和反應(yīng)器皿(101)在輸入架(103)、樣品處理站(107)和輸出架(104)之間移動(dòng)。這些部件中的每一個(gè)均優(yōu)選地被結(jié)合在儀器外殼內(nèi)。樣品移液器(406)將樣本從樣品容器(102)(例如液基細(xì)胞學(xué)(lbc)樣本容器)轉(zhuǎn)移到反應(yīng)器皿(101)(如，得自美國加利福尼亞州圣地亞哥市基因探針股份有限公司(gen-probeincorporated,sandiego,ca)的
雖然儀器通常是整裝的，但是在儀器外殼外部使用的附件可用于為操作員提供便利且提高樣品處理的效率。該類型的附件包括例如手持式條碼閱讀器、不間斷電源和用于例如更新系統(tǒng)配置文件、轉(zhuǎn)移系統(tǒng)日志、轉(zhuǎn)移樣品信息等的通信端口(如，以太網(wǎng)、usb、esata、
儀器還可包括軟件用戶界面。在一個(gè)實(shí)施例中，用戶界面包括用于操作員輸入、儀器控制、狀態(tài)監(jiān)測(cè)和樣品跟蹤信息顯示的集成觸摸屏。通常，結(jié)合了數(shù)據(jù)輸入裝置(例如usb端口)，例如以利于更新系統(tǒng)配置文件、下載樣品跟蹤數(shù)據(jù)/運(yùn)行日志以及連接外接鼠標(biāo)和鍵盤。
儀器通常還包括其中用戶可訪問樣品輸入?yún)^(qū)域、樣品輸出區(qū)域和消耗品區(qū)域的硬件用戶界面。例如，在一個(gè)實(shí)施例中，儀器包括兩個(gè)或更多個(gè)位于儀器前部的儲(chǔ)存柜或抽屜，以訪問這些區(qū)域。在優(yōu)選的實(shí)施例中，儀器包括兩扇門和兩個(gè)抽屜，其中一個(gè)抽屜(111)可被配置成容納儀器消耗品，例如移液吸頭托盤(110)、樣品處理試劑，而另一個(gè)抽屜(109)可被配置成容納廢物容器(108)。雖然圖1僅示出了消耗品抽屜(111)中的移液吸頭托盤(110)，但本領(lǐng)域的技術(shù)人員將會(huì)理解，另外的容器或替換容器可包括在此類抽屜中，以容納樣品處理試劑。此外，雖然固體和液體廢物容器(108)被示出為單個(gè)容器，但本領(lǐng)域的技術(shù)人員將會(huì)理解，廢物容器(108)可優(yōu)選地被劃分或分隔成兩個(gè)獨(dú)立的廢物儲(chǔ)存區(qū)域，一個(gè)用于儲(chǔ)存固體廢物(如，用過的移液吸頭)，另一個(gè)用于儲(chǔ)存液體廢物(如，廢棄的樣品)。例如，圖9示出了此類布置方式，包括廢物容器抽屜(402)、液體廢物容器(403)和固體廢物容器(404)。
回到圖1，其示出了其中儲(chǔ)存柜可被配置成保持一個(gè)或多個(gè)輸出架(104)的實(shí)施例，該輸出架可滑入儀器溫箱(105)中。這些輸出架(104)充當(dāng)系統(tǒng)的輸出隊(duì)列。仍然在該實(shí)施例中，另一個(gè)儲(chǔ)存柜可被配置成保持一個(gè)或多個(gè)輸入架(103)(在本文中也稱為樣品架)。
由于儀器被配置成處理多種樣品類型，包括收集在不同形狀的收集器皿(如，210、211，總稱為102)中的樣品，所以在特別優(yōu)選的實(shí)施例中，該儲(chǔ)存柜被配置成保持多種類型的樣品架。例如，在一個(gè)實(shí)施例中，儲(chǔ)存柜被配置成保持容納
可任選地包括另外的結(jié)構(gòu)作為每個(gè)儲(chǔ)存柜或抽屜的一部分，例如可向用戶提供關(guān)于架、消耗品或廢物容器在儀器中的當(dāng)前狀態(tài)的視覺反饋的指示燈。例如，指示燈可向用戶指示是否正在處理特定的架，因此該架無法被訪問。相比之下，指示燈也可向用戶指示何時(shí)能夠安全移除已經(jīng)過處理的架以便為另一個(gè)樣品架騰出空位。樣品輸出架和消耗品抽屜也可包括類似的指示燈。在一個(gè)實(shí)施例中，當(dāng)抽屜打開時(shí)，用戶可看到指示燈，以作為干預(yù)期間的視覺輔助。
示例性輸入架被配置成保持樣品容器和反應(yīng)器皿兩者。該樣品架優(yōu)選地被配置成保持多對(duì)樣品容器和反應(yīng)器皿，使得它們以1:1的比率通過交替的方式包括在樣品架中。在該實(shí)施例中，在檢驗(yàn)儀器消耗品水平之后，用戶開始樣品處理所需要的最初操作是將樣品管和反應(yīng)器皿載入架中，然后將架插入儀器中以進(jìn)行樣品處理。
參見圖7和8，描述了被配置成保持多個(gè)反應(yīng)器皿的示例性輸出架(104)。該儀器自動(dòng)地處理從輸入架(103)至輸出架(104)的反應(yīng)器皿，其中用戶可檢索即將在測(cè)定中運(yùn)行的輸出架。在優(yōu)選的實(shí)施例中，輸出架被配置成可在能夠執(zhí)行分子測(cè)定的自動(dòng)化儀器中操作。在此類實(shí)施例中，用戶檢索在反應(yīng)器皿中裝有經(jīng)處理樣品的架，然后進(jìn)行或不進(jìn)行任何額外的所需活動(dòng)，例如將蓋子附接到架，將架置于自動(dòng)化分子測(cè)定儀器中以進(jìn)行所需的測(cè)定。在次優(yōu)選的實(shí)施例中，將樣品輸出架中的反應(yīng)器皿手動(dòng)地轉(zhuǎn)移到被配置成可在自動(dòng)化分子測(cè)定儀器中操作的架。
例如，輸出架(104)本身能夠容納并保持多個(gè)容器，在某些實(shí)施例中，所述容器可包括管狀容器，例如測(cè)試管或
在某些實(shí)施例中，輸出架包括微滴定托盤，例如96孔板。在此類實(shí)施例中，樣品可從樣品管直接引入微滴定托盤或輸出架。然而，通常當(dāng)需要進(jìn)行溫育時(shí)，將中間管用于溫育，使得樣品從樣品管轉(zhuǎn)移到中間管，接著在溫育后從中間管再次轉(zhuǎn)移到微滴定托盤。
在一個(gè)常見的實(shí)施例中，通過將匹配的條碼置于樣品容器和反應(yīng)器皿二者上，而對(duì)儀器內(nèi)的樣本進(jìn)行跟蹤。例如，一旦每個(gè)管被置于樣品處理站中，內(nèi)置條碼掃描儀(204)便讀取管的條碼。此類條碼閱讀器通常能夠通過例如識(shí)別定位在容器或器皿上的標(biāo)簽的一個(gè)或多個(gè)邊緣的位置，并且推導(dǎo)標(biāo)簽上的條碼在所識(shí)別邊緣之間的位置，或定位在距特定邊緣一定的距離，來找到樣品容器或反應(yīng)器皿上的條碼的位置。所有系統(tǒng)進(jìn)程控制、管的條碼、時(shí)間/日期戳、用戶信息和系統(tǒng)狀態(tài)在通常存儲(chǔ)于可通過樣品容器或反應(yīng)器皿條碼查詢的內(nèi)置跟蹤系統(tǒng)中。通常，用戶可通過使用儀器觸摸屏手動(dòng)地輸入與條碼相關(guān)聯(lián)的標(biāo)識(shí)符或通過使用任選的手持式條碼掃描儀來執(zhí)行查詢。系統(tǒng)軟件可適于監(jiān)測(cè)總體系統(tǒng)狀態(tài)、試劑和供應(yīng)庫存、已處理樣本記錄以及維護(hù)。在另一個(gè)實(shí)施例中，通過使用射頻識(shí)別(rfid)在系統(tǒng)內(nèi)跟蹤樣品。在此類實(shí)施例中，與樣品、測(cè)定、試劑、系統(tǒng)狀態(tài)、用戶、時(shí)間/日期戳和/或儀器相關(guān)的信息可被寫入或重新寫入rfid標(biāo)簽，并且通過樣品處理及其以后的操作被跟蹤和/或更新。
在一個(gè)實(shí)施例中，儀器包括可在x、y和z平面內(nèi)平移以使樣品容器和反應(yīng)器皿在儀器中的模塊(如，樣品處理站)之間移動(dòng)的機(jī)械臂(112,408)。在優(yōu)選的實(shí)施例中，機(jī)械臂(112,408)包括基于空氣的移液器系統(tǒng)，以將樣品和試劑分配到反應(yīng)器皿中。
在一個(gè)實(shí)施例中，移液器系統(tǒng)作為xyzz遙控系統(tǒng)(106)的一部分來提供，包括集成的空氣移液器(406)和管夾持器(405)。在絕大多數(shù)情況下，移液器和管夾持器被結(jié)合到同一個(gè)機(jī)械臂(405)上，但它們中的每一個(gè)具有可獨(dú)立操作的z軸。該系統(tǒng)通常具有共同的xy軸和2個(gè)獨(dú)立的z軸，以供移液器和管夾持器運(yùn)行。該系統(tǒng)通常還包括具有皮帶驅(qū)動(dòng)的x、y和齒輪驅(qū)動(dòng)的z軸的笛卡爾系統(tǒng)。該系統(tǒng)中的馬達(dá)通常具有旋轉(zhuǎn)編碼器、原位和限位傳感器。在常見的實(shí)施例中，機(jī)械臂可在約2秒或更短的時(shí)間內(nèi)移動(dòng)到儀器板面上的任何點(diǎn)。
設(shè)想的移液器頭(406)的一個(gè)例子是能夠分配10-1000ul體積(cv為0.75％)的完全集成oem模塊(得自瑞士門內(nèi)多夫帝肯集團(tuán)股份有限公司(tecangroupltd.,switzerland))。在此類實(shí)施例中，移液器頭安裝在機(jī)械臂的z軸中。在優(yōu)選的實(shí)施例中，移液器可與tecan一次性吸頭(如，10μl、50μl、200μl、1000μl，含或不含過濾器)兼容，并且是不需要管路、閥或注射器的基于空氣的移液器。移液器頭通常包含高級(jí)內(nèi)置泵診斷、自檢和錯(cuò)誤報(bào)告。此外，優(yōu)選的移液器具有包括集成壓力傳感器的可配置液位檢測(cè)(plld)，可與外部電容性液位檢測(cè)硬件(clld)兼容，可提供來自一個(gè)或多個(gè)壓力傳感器的實(shí)時(shí)流動(dòng)數(shù)據(jù)以供進(jìn)程監(jiān)測(cè)之用，并且具有diti有無檢測(cè)傳感器和diti彈出機(jī)構(gòu)。
管夾持器模塊(405)通常負(fù)責(zé)對(duì)系統(tǒng)內(nèi)的樣品容器和反應(yīng)器皿進(jìn)行拾放。在一個(gè)實(shí)施例中，其被安裝到機(jī)械臂上的副z軸。在相關(guān)實(shí)施例中，夾持器機(jī)構(gòu)包含當(dāng)順時(shí)針/逆時(shí)針旋轉(zhuǎn)時(shí)打開和關(guān)閉夾持器的凸輪盤。在該實(shí)施例中，凸輪盤任選地被小型高扭矩直流齒輪馬達(dá)或步進(jìn)馬達(dá)驅(qū)動(dòng)。還可以設(shè)想多個(gè)另外的夾持器機(jī)構(gòu)，并且它們?cè)诒绢I(lǐng)域中是已知的。
在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施例中，例如圖9中所示出，儀器包括兩個(gè)或更多個(gè)機(jī)械臂(407,408)，每個(gè)機(jī)械臂具有專用的移液器頭(406)或管夾持器(405)。
在一個(gè)實(shí)施例中，樣品以串行方式從樣品容器(102)轉(zhuǎn)移到反應(yīng)器皿。例如，等分樣品從一個(gè)樣品容器(102)取出，并轉(zhuǎn)移到反應(yīng)器皿(101)。然后另一份不同的樣品從不同的樣品容器(102)取出，并轉(zhuǎn)移到另一個(gè)不同的反應(yīng)器皿(101)。轉(zhuǎn)移和處理樣品處理站中的樣品的示例性過程在下文進(jìn)行詳細(xì)描述。
參照需要添加試劑并進(jìn)行加熱溫育作為樣品處理的一部分的樣品，在一個(gè)實(shí)施例中，內(nèi)置溫箱(105)能夠?qū)⑤敵黾芗訜幔鳛閷⒃撦敵黾軓膬x器移除之前的最終處理步驟。在該實(shí)施例中，每個(gè)輸出架(104)通常包含單一類型的樣品，即，需要加熱溫育或不需要加熱溫育的樣品。在該實(shí)施例中，溫箱模塊(105)起到至少兩個(gè)功能—樣品溫育和作為系統(tǒng)的輸出隊(duì)列。每個(gè)溫箱模塊(105)可以被配置成容納1個(gè)、2個(gè)或多個(gè)狹槽，每個(gè)狹槽能夠?qū)⑤敵黾苷肿?。在示例性?shí)施例中，溫箱使用卡普頓(kapton)加熱器箔進(jìn)行加熱，并使用被動(dòng)對(duì)流流動(dòng)進(jìn)行冷卻。無論溫箱如何配置，類似地設(shè)想了用于本發(fā)明的多種其他溫箱配置，例如強(qiáng)制空氣對(duì)流、peltier設(shè)備加熱、電阻加熱、循環(huán)加熱氣體或液體，等等。在特別常見的實(shí)施例中，位于溫箱中的樣品在穩(wěn)態(tài)中將仍處于溫度設(shè)定點(diǎn)+/-2℃的溫度。在優(yōu)選的實(shí)施例中，溫箱被絕緣材料(例如泡沫絕緣)圍繞。
當(dāng)樣品在輸出架中進(jìn)行溫育時(shí)，它們通常以對(duì)應(yīng)于輸出架上最大位置數(shù)量或較少的量分批進(jìn)行溫育。例如，在單一架中可同時(shí)溫育15個(gè)樣品或較少樣品。當(dāng)然，在實(shí)施過程中，本領(lǐng)域的技術(shù)人員將會(huì)知道，輸出架中樣品的數(shù)量可大于或小于15個(gè)樣品，具體取決于架中可用的狹槽的數(shù)量和待處理的樣品的數(shù)量。
儀器的另一個(gè)方面是其允許一定水平的可調(diào)諧性，以根據(jù)制造商為確定的要運(yùn)行的特定測(cè)定而建立的規(guī)程提供自動(dòng)化樣品處理。這些規(guī)程在絕大多數(shù)情況下符合法規(guī)指導(dǎo)原則和規(guī)定。在另一個(gè)方面，儀器允許根據(jù)樣品收集容器制造商建立的規(guī)程執(zhí)行自動(dòng)化樣品處理。例如，lbc樣本可根據(jù)例如
圖14-17中描述了本發(fā)明的樣品處理儀器的特別優(yōu)選實(shí)施例。在這些實(shí)施例中，提供了專用溫箱(504)以對(duì)需要溫育的反應(yīng)器皿(101)進(jìn)行加熱溫育。在實(shí)施過程中，在樣品處理站(107)中的處理完成之后，由拾放機(jī)構(gòu)(405,507)將反應(yīng)器皿(101)放置在溫箱(504)內(nèi)。在溫育完成后，由拾放機(jī)構(gòu)(405,507)將反應(yīng)器皿(101)放置進(jìn)輸出架(104)中。取決于所需的通量，輸出架(104)的數(shù)量可能不同，例如，介于4(圖14)至8(圖15-17)個(gè)輸出架之間。然而，本領(lǐng)域的技術(shù)人員將會(huì)知道，所用的輸出架(104)的數(shù)量和/或?qū)Ｓ糜谳敵黾?104)的空間可能不同，少于4個(gè)架或多于8個(gè)架。在這些實(shí)施例中，可使用已進(jìn)行溫育的反應(yīng)器皿(101)和尚未進(jìn)行溫育的反應(yīng)器皿(101)來隨機(jī)填充輸出架(104)。在這些實(shí)施例中，通常將由實(shí)驗(yàn)室在任何特定時(shí)間處理的樣品的類型和數(shù)量來確定輸出架(104)中樣品類型的組成，無需如輸出架(104)中所利用的溫育本發(fā)明實(shí)施例那樣對(duì)樣品進(jìn)行分批。
在實(shí)施過程中，圖14-17的實(shí)施例通常利用溫度穩(wěn)定溫箱(504)，使得當(dāng)反應(yīng)器皿(101)被放置在溫箱(504)中時(shí)，溫育立即開始。在此類實(shí)施例中，無論反應(yīng)器皿(101)是否存在，每個(gè)反應(yīng)器皿夾持器(505)均被加熱到特定的預(yù)定溫度并保持該溫度。作為另外一種選擇，溫箱可具有循環(huán)能力，使得在反應(yīng)器皿(101)被放置到反應(yīng)器皿夾持器(505)中之時(shí)或之后，溫箱將快速地加熱到預(yù)定溫度。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施例中，溫箱被分區(qū)成使得溫箱的一部分可單獨(dú)地加熱，而溫箱(504)的其他部分保持不加熱。所述分區(qū)可包括單個(gè)的反應(yīng)器皿夾持器(505)，使得每個(gè)反應(yīng)器皿夾持器(505)單獨(dú)地進(jìn)行溫度控制；作為另外一種選擇，所述分區(qū)可包括反應(yīng)器皿夾持器(505)塊，使得2個(gè)或更多個(gè)反應(yīng)器皿夾持器(505)(例如約5、10、15、20、25、30、35、40個(gè)或更多個(gè)反應(yīng)器皿夾持器(505))作為單一單元進(jìn)行溫度控制。在任何情況下，系統(tǒng)控制器監(jiān)測(cè)每個(gè)反應(yīng)器皿(101)的溫育時(shí)間，從而確保以省時(shí)的方式在無需操作員干預(yù)的情況下將樣品處理優(yōu)化。
圖14-17中描述的實(shí)施例示出了溫箱(504)中的130個(gè)反應(yīng)器皿夾持器，然而溫箱(504)中反應(yīng)器皿夾持器(505)的數(shù)量可在很大的范圍內(nèi)變化，例如多于或少于130個(gè)，這取決于所需的通量和所需的溫育時(shí)間。例如，對(duì)于2小時(shí)的示例性溫育時(shí)間和1分鐘的單個(gè)樣品處理時(shí)間而言，優(yōu)選的實(shí)施例包括至少約120個(gè)反應(yīng)器皿夾持器(505)。在該例子中，反應(yīng)器皿(101)可在120分鐘的過程內(nèi)每分鐘被引入溫箱(504)，使得首先引入的反應(yīng)器皿(101)完成其溫育，并且可從溫箱(504)移出并進(jìn)入輸出架，在幾乎同一時(shí)間，120個(gè)反應(yīng)器皿夾持器(505)中的最后一個(gè)被填充。該操作總是留出空位以便向溫箱(504)引入新的反應(yīng)器皿(101)，同時(shí)使通量最大化，且使溫箱(504)占用的空間最小化。在實(shí)施過程中，如果拾放機(jī)構(gòu)忙于其他工作，輸出架(104)中不存在可用空間，或在初始溫育完成的時(shí)候整個(gè)系統(tǒng)均被占用，則該實(shí)施例將通常在溫箱中包括額外的反應(yīng)器皿夾持器(505)。如果溫育時(shí)間短于2小時(shí)，則反應(yīng)器皿夾持器(505)的數(shù)量可相應(yīng)地減少，以使通量最大化。相應(yīng)地，如果樣品處理時(shí)間縮短至小于一分鐘，則通常優(yōu)選的是在溫箱(504)中提供額外的反應(yīng)器皿夾持器(505)，使得反應(yīng)器皿(101)可在樣品處理站(107)中的初始樣品處理完成的任何時(shí)刻被置于溫箱(504)中。
圖14-17除容納移液吸頭托盤(110)和試劑容器(503)的消耗品區(qū)域之外，還示出了固體廢物箱(108)和液體廢物容器(502)的替代構(gòu)造。
雖然圖14和15示出了包括移液器(406)和拾放機(jī)構(gòu)(405)二者的單一機(jī)械臂(112)，但可以設(shè)想多個(gè)機(jī)械臂，例如2個(gè)或更多個(gè)，例如如圖16和17中所示。如圖16和17所示，第二機(jī)械臂(506)設(shè)有拾放機(jī)構(gòu)(507)，而第一機(jī)械臂設(shè)有移液器(406)。在相關(guān)的替代實(shí)施例中，第一機(jī)械臂(112)包含移液器(406)和拾放機(jī)構(gòu)(405)二者，并且第二機(jī)械臂(506)包含拾放機(jī)構(gòu)(507)。該第二機(jī)械臂(506)通常執(zhí)行儀器所需的所有拾放任務(wù)。作為另外一種選擇，第二機(jī)械臂(506)被編程為通過控制器將反應(yīng)器皿(101)和樣品容器(102,210,211)在例如輸入架(103)和樣品處理站(107)之間移動(dòng)，而將樣品容器(102,210,211)從樣品處理站(107)移動(dòng)至輸入架(103)，將反應(yīng)器皿(101)從處理站(107)移動(dòng)至溫箱(504)或輸出架(104)，和/或?qū)⒎磻?yīng)器皿(101)從溫箱(504)移動(dòng)至輸出架(104)。多個(gè)機(jī)械臂的使用，例如通過使通量最大化同時(shí)允許樣品處理站(107)中進(jìn)行不間斷處理，提供了多個(gè)優(yōu)點(diǎn)。
處理控制
無論生物樣品處理過程是手動(dòng)還是自動(dòng)的，確保樣品處理的準(zhǔn)確性和完整性均是該過程的重要方面。然而，在自動(dòng)化處理中，確定特定處理是否被執(zhí)行，或其是否被準(zhǔn)確地執(zhí)行變得越來越困難，因?yàn)樘幚硗ǔＴ谟脩舻囊曇爸膺M(jìn)行。此外，生物樣品(例如lbc樣品)對(duì)于自動(dòng)化處理而言通常是復(fù)雜材料，除其他原因外，還由于黏液、顆粒頻繁出現(xiàn)，樣品之間交叉污染的風(fēng)險(xiǎn)，以及存在樣本收集用具(例如掃帚、刷子、刮刀等)。黏液可能妨礙樣品吸取和分配的準(zhǔn)確性，因?yàn)樵谖悠分笏鼈兛赡芘紶枒覓煸谝埔何^的末端。黏液粘度的增加還可能偶爾提供對(duì)已吸取的真實(shí)樣品體積的錯(cuò)誤指示。此外，隨著移液管在樣品容器、反應(yīng)器皿和/或試劑上迂回前進(jìn)至廢物箱或其他位置，位于機(jī)器人操作的移液吸頭末端處的懸掛黏液構(gòu)成了重大的污染風(fēng)險(xiǎn)。顆粒也會(huì)妨礙樣品吸取和分配的準(zhǔn)確性，因?yàn)樗鼈兛赡茏枞埔何^的開口并給出對(duì)吸取樣品的真實(shí)體積的錯(cuò)誤指示，或完全阻止吸取。
因此，本發(fā)明的系統(tǒng)有利地提供了多種處理控制，每個(gè)樣品處理規(guī)程最大程度地降低了將未正確處理的樣品遞送至用戶的可能性。例如，在處理的每個(gè)步驟中，如本文所述，可使用編碼器、機(jī)電標(biāo)記、液位檢測(cè)、條碼讀取、溫度傳感器、機(jī)器視覺、光學(xué)傳感器、反向clld和基于壓力的容積檢驗(yàn)以確保樣本和樣品管以及試劑和樣本自身成功地完成處理規(guī)程中的每個(gè)步驟。
如果樣品處理規(guī)程失敗并且樣品無法回收，則存在多個(gè)用于處理此類失敗的設(shè)想選項(xiàng)。在一個(gè)實(shí)施例中，如果樣品處理失敗，則由移液器排空反應(yīng)器皿并將反應(yīng)器皿置于輸出架中。當(dāng)隨后在樣品測(cè)定儀器上處理該樣品時(shí)，空的反應(yīng)器皿生成液位或分配失敗。由于反應(yīng)器皿包含與其相應(yīng)的樣品收集容器相同的患者識(shí)別信息(如，條碼信息)，所以樣品處理失敗可被自動(dòng)地報(bào)告至實(shí)驗(yàn)室信息系統(tǒng)(lis)?；蛘?，如果樣品處理失敗，則將反應(yīng)器皿置于輸出架中，但以器皿的條碼不能被讀取的方式旋轉(zhuǎn)。用戶將觀察到條碼缺失，或者當(dāng)樣品在樣品測(cè)定儀器上處理時(shí)，樣品測(cè)定儀器將確定輸出架(104)的特定狹槽是空的，因?yàn)槠鋵⒉荒茏x取與該狹槽中的反應(yīng)器皿有關(guān)的識(shí)別信息。該空指示提示用戶向lis報(bào)告處理失敗，因?yàn)橛脩魧⒆R(shí)別反應(yīng)器皿實(shí)際存在并且反應(yīng)器皿與特定的樣品收集容器相關(guān)聯(lián)。處置樣品處理失敗的第三選項(xiàng)是將反應(yīng)器皿返回輸入架，任選地在輸出架(104)中留出空狹槽。與第二選項(xiàng)類似，用戶隨后識(shí)別輸入架(103)中的反應(yīng)器皿(101)，和/或用戶或測(cè)定儀器識(shí)別輸出架中缺少反應(yīng)器皿(101)，并向lis報(bào)告樣品處理失敗。作為另一個(gè)選項(xiàng)，樣品處理儀器上的打印機(jī)可將存在于不合格樣品的管中的條碼涂黑，以確保樣品不會(huì)在下游儀器上被意外處理。
確保樣品識(shí)別的準(zhǔn)確性是自動(dòng)進(jìn)行樣品處理過程時(shí)遇到的另一個(gè)問題。例如，當(dāng)樣品被制備時(shí)，其在樣品收集容器(102,210,211)與反應(yīng)器皿(101)之間轉(zhuǎn)移。因此，重要的是確保反應(yīng)器皿(101)中的樣品與樣品容器(102,210,211)中的樣品相關(guān)，使得樣品可根據(jù)合適的規(guī)程進(jìn)行處理，并且該樣品與供體患者的相關(guān)性得以維持。為了解決這些問題，儀器有利地在整個(gè)處理過程中跟蹤對(duì)每個(gè)樣品的識(shí)別，包括在樣品從樣品容器(102,210,211)進(jìn)入反應(yīng)器皿(101)期間對(duì)其進(jìn)行跟蹤。本文提供的跟蹤該信息的一個(gè)示例性方法是利用樣品容器(102,210,211)和反應(yīng)器皿(101)二者上的匹配條碼。該過程保持對(duì)樣品至結(jié)果的肯定識(shí)別跟蹤。利用該跟蹤過程提供了優(yōu)于現(xiàn)有樣品處理儀器的優(yōu)點(diǎn)，因?yàn)槭构軛l碼匹配并總是將反應(yīng)器皿(101)直接傳遞到樣品測(cè)定儀器消除了對(duì)lis界面的需要。此外，因?yàn)橄掠螠y(cè)定儀器通常連接至lis，所以該過程大大簡(jiǎn)化了必要的儀器軟件和跟蹤過程。
處理lbc樣品所需的實(shí)驗(yàn)室工作流程要求lbc樣品容器(102,210,211)和反應(yīng)器皿(101)二者具有包含患者識(shí)別的相同條碼。這使得樣品測(cè)定儀器(例如能夠進(jìn)行雜交測(cè)定、擴(kuò)增測(cè)定、測(cè)序測(cè)定和/或免疫測(cè)定的儀器)能夠與實(shí)驗(yàn)室的lis通信。一些實(shí)驗(yàn)室不具有打印重復(fù)條碼的能力，或它們的處理流程不允許其進(jìn)行這種打印。本發(fā)明利用一些替代方式解決了這些問題。例如，如果實(shí)驗(yàn)室具有該能力，則其可打印包含患者識(shí)別的條碼并將其施用到樣品容器(102,210,211)。反應(yīng)器皿(101)繼而將在由例如管制造商提供的管上包含預(yù)印的獨(dú)特序列號(hào)。樣品處理儀器隨后讀取樣品容器(102,210,211)條碼和反應(yīng)器皿(101)條碼二者，并生成兩個(gè)容器之間的關(guān)聯(lián)。然后通過網(wǎng)絡(luò)連接(如，lan、以太網(wǎng)、wi-fi、
作為另外一種選擇，可發(fā)生與上述相同的場(chǎng)景，不同之處在于相關(guān)聯(lián)信息存儲(chǔ)在移動(dòng)存儲(chǔ)裝置(例如usb驅(qū)動(dòng)器或類似物)上的文件中。然后將移動(dòng)存儲(chǔ)裝置例如手動(dòng)地插入測(cè)定儀器，在該情況下信息被傳送至儀器。或者，關(guān)聯(lián)信息偶爾存儲(chǔ)于定位在例如輸出架上的rfid標(biāo)簽中。在此類實(shí)施例中，rfid標(biāo)簽在放置于儀器中時(shí)將信息傳輸?shù)綔y(cè)定儀器。
作為另外一種選擇，實(shí)驗(yàn)室打印一個(gè)包含患者識(shí)別的條碼，并將其施用到樣品容器(102,210,211)。繼而反應(yīng)器皿不包含標(biāo)簽、空白標(biāo)簽或不同的標(biāo)簽。然后樣品處理儀器讀取樣品容器(102,210,211)條碼，打印與包含在樣品容器(102,210,211)上的條碼相同的條碼(以及為條碼前綴、后綴或類似物形式的任選的額外元數(shù)據(jù))，并將其施用到反應(yīng)器皿(101)。在相關(guān)的優(yōu)選實(shí)施例中，樣品處理儀器讀取樣品容器(102,210,211)條碼，并且如通過打印、壓印、灼燒、熱轉(zhuǎn)移或另一種方法直接在反應(yīng)器皿上生成相同的條碼(以及為條碼前綴、后綴或類似物形式的任選的額外元數(shù)據(jù))。另外在很多情況下，將包含與處理相關(guān)樣品有關(guān)的額外元數(shù)據(jù)(如，時(shí)間、體積、類型、試劑、誤差，等等)的不同條碼打印在反應(yīng)器皿上。在絕大多數(shù)情況下，條碼是通過使用定位在儀器內(nèi)的打印機(jī)模塊(圖18和19所示出)在儀器中生成的。在實(shí)施過程中，樣品容器從輸入架移動(dòng)到樣品處理站進(jìn)行處理；同時(shí)，相應(yīng)的反應(yīng)器皿從輸入架轉(zhuǎn)移到打印機(jī)模塊。在絕大多數(shù)情況下，反應(yīng)器皿具有空白標(biāo)簽或在標(biāo)簽上的空白區(qū)域，由打印機(jī)模塊將條碼打印或施用到此處。在實(shí)施過程中，打印機(jī)模塊自動(dòng)地確定管的方向，以識(shí)別打印條碼的位置。通常，所述方向確定參照標(biāo)簽的邊緣或包含在標(biāo)簽上的其他標(biāo)記進(jìn)行。條碼打印方式包括任何已知的打印方法，例如噴墨打印、直接熱打印、熱轉(zhuǎn)移打印、擊打式打印、激光燒蝕打印、激光色素改變打印等。通常優(yōu)選的是在打印機(jī)模塊中利用熱轉(zhuǎn)移打印，除了其他理由之外，是因?yàn)檫@樣消除了對(duì)額外消耗品的需要并降低了污染風(fēng)險(xiǎn)。在將條碼打印或以其他方式自動(dòng)地施用到反應(yīng)器皿上之后，其被轉(zhuǎn)移至樣品處理站以進(jìn)行處理。
在另一個(gè)替代實(shí)施例中，樣品容器(102,210,211)包含重復(fù)條碼，或不止一個(gè)條碼，并且樣品處理儀器將這些條碼中的一者移除，并將其直接施用在反應(yīng)器皿上。然后，自動(dòng)化測(cè)定儀器可針對(duì)樣品容器(102,210,211)條碼(即，患者id)直接查詢lis或向lis報(bào)告。
在一個(gè)實(shí)施例中，自動(dòng)化樣品處理儀器每次處理一個(gè)樣品。例如，當(dāng)不需要溫育時(shí)，在前面的樣品處理完成之后，才開始對(duì)下一個(gè)樣品的處理。在此類實(shí)施例中，機(jī)械臂拾放機(jī)構(gòu)從輸入架(103)檢索樣品容器(102,210,211)和反應(yīng)器皿(101)。兩個(gè)容器均移動(dòng)到樣品處理站(107)，在該處(例如)條碼被條碼閱讀器(204)讀取(215)并被證實(shí)為一對(duì)。在優(yōu)選的實(shí)施例中，在反應(yīng)器皿到達(dá)之前，在樣品處理站中開始對(duì)樣品容器的處理。在此類實(shí)施例中，通常，由拾放機(jī)構(gòu)將反應(yīng)器皿提供至打印機(jī)模塊(圖18和19)，以便在反應(yīng)器皿到達(dá)樣品處理站之前將條碼打印在其上。打印或者施用于反應(yīng)器皿上的條碼可能與相應(yīng)樣品容器的條碼相同，或者其可能是不同的條碼。通常，包括編碼與該特定樣品的處理相關(guān)的額外元數(shù)據(jù)的不同條碼。
一旦完成處理，反應(yīng)器皿(101)便被移動(dòng)到輸出架(104)，并且樣品容器(102,210,211)被移動(dòng)回到輸入架(103)。所有處理控制、系統(tǒng)狀態(tài)和用戶狀態(tài)均進(jìn)行了記錄且與樣品條碼相關(guān)聯(lián)，并被保存到持久存儲(chǔ)器。在任何時(shí)候，均可通過例如條碼、rfid在樣品處理日志中查詢特定樣品，或通過例如usb驅(qū)動(dòng)器或類似物導(dǎo)出到文件。
在大多數(shù)診斷儀器中，庫存控制和監(jiān)測(cè)由一組復(fù)雜、準(zhǔn)確性低且耗時(shí)的假設(shè)、規(guī)則和反饋機(jī)制進(jìn)行處理。本發(fā)明的自動(dòng)化樣品處理儀器實(shí)現(xiàn)了通過機(jī)器視覺來快速、準(zhǔn)確、實(shí)時(shí)地控制和監(jiān)測(cè)內(nèi)置庫存的新理念。在實(shí)施過程中，每個(gè)庫存項(xiàng)目可被一組的攝像頭看到，這些攝像頭執(zhí)行圖像處理算法以確定任何內(nèi)置消耗品、樣品、管和廢料的體積、容量或庫存。例如，在一個(gè)實(shí)施例中，一個(gè)或多個(gè)攝像頭靜止地安裝在儀器框體上，以提供連續(xù)的實(shí)時(shí)反饋。除此之外或作為另外一種選擇，如圖16和17中所示，一個(gè)或多個(gè)攝像頭(508)安裝在機(jī)械臂(112,506)上，從而得到對(duì)儀器的多個(gè)區(qū)域的視覺反饋。雖然圖16和17示出了位于機(jī)械臂(112)上的單一攝像頭(508)，但另一個(gè)攝像頭也可定位在第二機(jī)械臂(506)上。提供了特殊照明技術(shù)以實(shí)現(xiàn)穩(wěn)定、快速和準(zhǔn)確的視覺反饋。例如，通常在樣品處理儀器上使用的機(jī)器視覺庫存控制的一些特定區(qū)域如下：
1.移液吸頭和廢物箱庫存：將攝像頭安裝在儀器之上，朝向板面(如，圖17)。攝像頭與移液吸頭托盤和廢物箱進(jìn)行光通信，并對(duì)它們成像。攝像頭具有例如內(nèi)置圖像處理功能或連接至計(jì)算機(jī)或計(jì)算裝置以進(jìn)行圖像處理，處理圖像并且提供吸頭托盤內(nèi)所有吸頭和廢物箱的完整庫存。在一個(gè)實(shí)施例中，在吸頭托盤和廢物箱下方提供背光照明，以降低復(fù)雜性，并增加可靠性和圖像處理算法的速度(參見圖12)。在一個(gè)實(shí)施例中，吸頭托盤和/或廢物箱由半透明材料制成，以增強(qiáng)成像。
2.lbc樣本管庫存：將攝像頭安裝在儀器之上，朝向板面(如，圖17)。攝像頭與容納待處理的樣品容器(102,210,211)的樣品輸入框進(jìn)行光通信，并對(duì)其成像。攝像頭例如具有內(nèi)置圖像處理功能，處理圖像并且提供儀器上存在的所有反應(yīng)器皿(101)和樣品容器(102,210,211)的完整庫存。在相關(guān)實(shí)施例中，使用攝像頭確定樣品容器(102,210,211)的類型和/或容納在輸入架(103)中的樣品的類型，具體方式為例如識(shí)別樣品容器(102,210,211)或樣品架(103)上的標(biāo)記，或使樣品容器(102,210,211)或樣品架(103)上包含的條碼可視化。
3.單攝像頭庫存控制：作為另外一種選擇，將一個(gè)或多個(gè)攝像頭(508)安裝到儀器機(jī)械臂(112,506)。攝像頭(508)在機(jī)械臂(112,506)的常規(guī)操作期間或在特殊指令下圍繞儀器板面移動(dòng)，從而如在上述情況(1)和(2)中那樣，提供所有儀器消耗品的完整庫存。
如上所述，從患者收集的樣本的常見問題是存在黏液。移液吸頭通常會(huì)阻塞，或從樣品或樣本管拉出黏液絲。雖然通?？墒褂没趬毫Φ姆答亖頇z測(cè)到阻塞，但黏液絲可能無法被檢測(cè)到。如果黏液未被適當(dāng)移除，則可能產(chǎn)生污染。雖然剪切機(jī)構(gòu)可以起作用，但它們可能無法保證移除黏液。在優(yōu)選的實(shí)施例中，本發(fā)明的自動(dòng)化樣品處理儀器包括機(jī)器視覺系統(tǒng)，用于在樣本吸取之后且在移液吸頭從樣本管移開之前立即對(duì)所有移液吸頭進(jìn)行視覺檢查。通常，視覺系統(tǒng)包括具有內(nèi)置圖像處理算法的攝像頭，該算法通知儀器控制器與否有黏液絲存在。
作為檢測(cè)的第二層，移液器任選地執(zhí)行例如美國專利no.7,479,391中所述的反向電容液位檢測(cè)(clld)。反向clld檢測(cè)移液吸頭電容的變化。當(dāng)移液吸頭從樣本液體移除時(shí)，clld報(bào)告電容的階躍變化。該階躍變化在樣本的液位處發(fā)生(在吸取之前對(duì)液位進(jìn)行了準(zhǔn)確檢測(cè))。如果階躍變化推遲或不存在階躍變化，則可能存在黏液。
當(dāng)由處理程序中的任一者或兩者檢測(cè)到黏液絲時(shí)，移液器將樣品完全分配回到樣品容器(102,210,211)中，并重新嘗試吸取。移液器可任選地將其在樣品管內(nèi)的位置改變到新吸取位置，以避免黏液。如果在多次重試后，仍檢測(cè)到黏液絲，則任選地將樣本管渦旋混合并重復(fù)吸取過程。因?yàn)轲ひ航z不離開樣品容器(102,210,211)，所以與常規(guī)的剪切機(jī)構(gòu)相比，該過程具有顯著避免污染的優(yōu)勢(shì)。此外，該方法需要少量維護(hù)或不需要維護(hù)，因此減少了進(jìn)行日常儀器清潔的需要。
在常見的實(shí)施例中，自動(dòng)化樣品處理儀器包含一個(gè)或多個(gè)以下處理控制，以確保準(zhǔn)確和完整地進(jìn)行樣品處理：
1.使用條碼閱讀器進(jìn)行樣品肯定識(shí)別，以讀出處理站中的管。
2.對(duì)所有消耗品、固體廢物箱、輸入架、輸出架和溫箱的庫存進(jìn)行消耗品庫存控制，這可識(shí)別剩余準(zhǔn)備工作的數(shù)量和類型(如，基于攝像頭的)。
3.由液位感測(cè)和/或lld對(duì)試劑體積進(jìn)行確認(rèn)和跟蹤。
4.由lld或計(jì)數(shù)分配對(duì)廢物箱中液體的體積進(jìn)行跟蹤。
5.檢測(cè)移液吸頭的保持和彈出。
6.通過液位感測(cè)和/或經(jīng)由rdv的壓力分配容積檢驗(yàn)來確認(rèn)樣品已遞送。
7.通過液位感測(cè)和/或經(jīng)由rdv的壓力分配容積檢驗(yàn)來確認(rèn)試劑已遞送。
8.通過使用傳感器和/或編碼器的感測(cè)機(jī)械運(yùn)動(dòng)來進(jìn)行混合檢驗(yàn)。
9.對(duì)所有溫度敏感性模塊進(jìn)行熱監(jiān)控。
10.確保遙控運(yùn)動(dòng)正確的編碼器反饋。
11.機(jī)器視覺黏液檢測(cè)。
12.檢測(cè)不同樣品類型(如，輸入架)的傳感器。
13.對(duì)儀器中的反應(yīng)器皿進(jìn)行id肯定檢驗(yàn)和條碼打印。
在另一個(gè)常見的實(shí)施例中，自動(dòng)化樣品處理儀器包含一個(gè)或多個(gè)以下處理控制，以將污染的風(fēng)險(xiǎn)降至最低：
1.過濾的一次性移液吸頭。
2.可清潔的樣本輸入架。
3.可清潔的輸出架。
4.可清潔的消耗品架。
5.一次性廢物箱或廢物箱蓋子。
6.可清潔的滴盤。
7.樣本黏液移除軌道。
8.介于吸頭架、樣品架和處理站之間的屏障。
9.保持氣溶膠從儀器的潔凈的一側(cè)向較不潔凈的一側(cè)移動(dòng)的受控氣流。
10.可輕松清潔的表面和軌道。
11.保護(hù)操作員不被濺濕的儀器蓋子。
12.樣品吸取和黏液檢測(cè)的機(jī)器視覺和反向clld確認(rèn)。
由于儀器能夠同時(shí)處理多個(gè)樣品類型—其中的一些需要添加試劑并進(jìn)行加熱溫育，而另一些不需要進(jìn)行溫育，所以確保正確的熱管理非常重要。就這一點(diǎn)而言，在一個(gè)實(shí)施例中，自動(dòng)化樣品處理儀器通常包括一個(gè)或多個(gè)如下項(xiàng)目：
1.為四個(gè)或更多個(gè)輸出架服務(wù)的四個(gè)或更多個(gè)溫箱；或者提供單一溫箱，為待溫育的所有反應(yīng)器皿服務(wù)。
2.提供精確的溫箱溫度控制和冗余性的多個(gè)溫度傳感器。
3.受控氣流。
4.抑制熱向儀器中的其他部分轉(zhuǎn)移的隔熱溫箱，所述其他部分包含不進(jìn)行溫育的反應(yīng)器皿、樣品容器和試劑。
通量
本發(fā)明提供了能夠同時(shí)處理多個(gè)不同樣品類型的可隨機(jī)存取的自動(dòng)化高通量樣品處理儀器。如所指出的那樣，儀器根據(jù)一套規(guī)則集自動(dòng)地處理樣品，所述規(guī)則集是使用下一時(shí)間結(jié)果來平衡通量的。當(dāng)儀器對(duì)需要不同例程和試劑的不同類型樣品進(jìn)行時(shí)，尤其如此。例如，在一個(gè)實(shí)施例中，儀器被設(shè)計(jì)成處理多達(dá)約540個(gè)樣品，不需要溫育；或在單個(gè)8小時(shí)的輪班中處理多達(dá)約360個(gè)樣品，需要添加試劑并進(jìn)行加熱溫育。在這段時(shí)間中包括儀器設(shè)置、運(yùn)行準(zhǔn)備、樣品處理、清潔和儀器關(guān)閉。出于本討論的目的，將“運(yùn)行”定義為從開始到結(jié)束處理最多約60個(gè)lcb樣本。本領(lǐng)域的技術(shù)人員將會(huì)知道，運(yùn)行可涉及處理更多或更少的樣品，具體取決于機(jī)器上可用的輸入和輸出狹槽的數(shù)量。例如，運(yùn)行可以指從開始到結(jié)束處理最多約96個(gè)lcb樣本。在一個(gè)實(shí)施例中，運(yùn)行是指對(duì)占據(jù)可用輸入狹槽的限定部分或全部，或占據(jù)可用輸出狹槽的限定部分或全部的樣品集合進(jìn)行處理。
不需要溫育的樣品處理規(guī)程(即，處理
在另一個(gè)實(shí)施例中，所述規(guī)程針對(duì)每個(gè)樣本需要約30秒的處理時(shí)間，因此在8小時(shí)的輪班中可處理最多18次運(yùn)行(如，1080個(gè)樣品)。在該實(shí)施例中，對(duì)于單個(gè)樣本得到第一個(gè)結(jié)果的時(shí)間為大約30秒；或者需要大約7.5分鐘來準(zhǔn)備具有15個(gè)狹槽的完整輸出架。
樣本處理時(shí)間將通常取決于所需的處理類型和正在制備的樣品類型。整個(gè)樣品處理規(guī)程所需的時(shí)間可在一定范圍內(nèi)變化，例如處理單一樣品可能需要30秒至2.5小時(shí)(如果需要進(jìn)行溫育)。在通常優(yōu)選的實(shí)施例中，樣品處理時(shí)間可在30秒和2分鐘之間。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施例中，樣品處理時(shí)間可在約1分鐘至約2分鐘之間。如果需要進(jìn)行溫育，則樣品處理時(shí)間通常將在約1小時(shí)至約2.5小時(shí)之間。
在一個(gè)實(shí)施例中，不考慮同時(shí)執(zhí)行的是何種處理控制，
a.從輸入架拾取樣品容器(211)并置于處理站(107)中樣品轉(zhuǎn)盤(209)上的對(duì)應(yīng)容器機(jī)架(分別為206、208)中；
b.讀取樣品條碼；
c.環(huán)繞混合(參見圖4上的箭頭)；
d.如有必要，從輸入架拾取對(duì)應(yīng)的反應(yīng)器皿(101)并置于打印機(jī)模塊(圖18和19)中，以便進(jìn)行條碼打??；
e.從打印機(jī)模塊(圖18和19)拾取對(duì)應(yīng)的反應(yīng)器皿(101)并置于處理站(107)中樣品轉(zhuǎn)盤(209)上的反應(yīng)器皿機(jī)架(208)中；
f.將樣品容器(211)在保持加蓋/摘蓋機(jī)構(gòu)(201)的升降機(jī)(203)下方旋轉(zhuǎn)，此時(shí)卡盤(205)抓緊蓋子(212)(還可參見圖5和6)；
g.將thinprep容器(211)摘蓋；
h.升降機(jī)(203)將蓋子/卡盤(212/205)向上移動(dòng)，這允許樣品轉(zhuǎn)盤(209)旋轉(zhuǎn)而不會(huì)碰到蓋子，并且滴盤(202)在卡盤/蓋子(212/205)下方擺動(dòng)；
i.將樣品容器(211)旋轉(zhuǎn)至工作位置(即，圖2中針對(duì)容器(211)描述的位置)；
j.從樣品容器(211)吸取樣品；
k.使移液器(406)在液體廢物容器(502)上方移動(dòng)；
l.使樣品容器(211)在加蓋/摘蓋機(jī)構(gòu)(201)和卡盤(205)下方旋轉(zhuǎn)；
m.將滴盤(202)遠(yuǎn)離卡盤(212/205)移動(dòng)；
n.升降機(jī)(203)將固定蓋子/卡盤(212/205)的加蓋/摘蓋機(jī)構(gòu)(201)向下移動(dòng)到樣品容器(211)上，隨后取出滴盤(202)；
o.為樣品容器(211)重新加蓋；
p.向上移動(dòng)升降機(jī)(203)，以允許樣品轉(zhuǎn)盤(209)旋轉(zhuǎn)；
q.使反應(yīng)器皿在加蓋/摘蓋機(jī)構(gòu)(201)下方旋轉(zhuǎn)；
r.升降機(jī)(203)下降，此時(shí)卡盤(205)抓緊并移除反應(yīng)器皿蓋子(216)；
s.升降機(jī)(203)將蓋子/卡盤(216/205)向上移動(dòng)，并且滴盤(202)在蓋子/卡盤(216/205)下方擺動(dòng)；
t.使滴盤(202)在蓋子(216/205)下方移動(dòng)；
u.將反應(yīng)器皿(101)旋轉(zhuǎn)至工作位置；
v.將樣品分配到反應(yīng)器皿(101)中；
w.使反應(yīng)器皿(101)在加蓋/摘蓋機(jī)構(gòu)(201)和卡盤(205)下方旋轉(zhuǎn)；
x.當(dāng)升降機(jī)(203)將蓋子/卡盤(216/205)向下移動(dòng)到反應(yīng)器皿(101)上時(shí)取出滴盤(202)，以便為反應(yīng)器皿(101)重新加蓋；
y.為反應(yīng)器皿(101)重新加蓋；
z.將樣品容器(211)移動(dòng)到輸入架(103)；
aa.將反應(yīng)器皿移動(dòng)到輸出架(104)。
在一個(gè)實(shí)施例中，不考慮同時(shí)執(zhí)行的是何種處理控制，
a.從輸入架拾取樣品容器(210)并置于處理站(107)中樣品轉(zhuǎn)盤(209)上的對(duì)應(yīng)容器機(jī)架(分別為207、208)中；
b.讀取樣品條碼；
c.混合(參見圖4上的箭頭)；
d.如有必要，從輸入架拾取對(duì)應(yīng)的反應(yīng)器皿(101)并置于打印機(jī)模塊(圖18和19)中，以便進(jìn)行條碼打印；
e.從打印機(jī)模塊(圖18和19)拾取對(duì)應(yīng)的反應(yīng)器皿(101)并置于處理站(107)中樣品轉(zhuǎn)盤(209)上的反應(yīng)器皿機(jī)架(208)中；
f.將樣品容器(210)在保持加蓋/摘蓋機(jī)構(gòu)(201)的升降機(jī)(203)下方旋轉(zhuǎn)，此時(shí)卡盤(205)抓緊蓋子(213)(還可參見圖5和6)；
g.將樣品容器(210)摘蓋；
h.升降機(jī)(203)將蓋子/卡盤(213/205)向上移動(dòng)，這允許樣品轉(zhuǎn)盤(209)旋轉(zhuǎn)而不會(huì)碰到蓋子(213)，并且滴盤(202)在卡盤/蓋子(213/205)下方擺動(dòng)；
i.將樣品容器(210)旋轉(zhuǎn)至工作位置(即，圖2中針對(duì)容器(211)描述的位置)；
j.移液器(406)吸取預(yù)定量的樣品處理試劑(如，得自美國加利福尼亞州圣地亞哥市基因探針股份有限公司(gen-probeincorporated，sandiego，ca)的
k.使用與步驟(g)相同的移液吸頭，或選擇新的移液吸頭，從樣品容器(210)吸取樣品；
l.使移液器(406)在液體廢物容器(502)上方移動(dòng)；
m.使樣品容器(210)在加蓋/摘蓋機(jī)構(gòu)(201)和卡盤(205)下方旋轉(zhuǎn)；
n.升降機(jī)(203)將固定蓋子/卡盤(213/205)的加蓋/摘蓋機(jī)構(gòu)(201)向下移動(dòng)到樣品容器(210)上，隨后取出滴盤(202)；
o.為樣品容器(210)重新加蓋；
p.向上移動(dòng)升降機(jī)(203)，以允許樣品轉(zhuǎn)盤(209)旋轉(zhuǎn)；
q.使反應(yīng)器皿(101)在加蓋/摘蓋機(jī)構(gòu)(201)下方旋轉(zhuǎn)；
r.升降機(jī)(203)下降，此時(shí)卡盤(205)抓緊并移除反應(yīng)器皿蓋子(216)；
s.升降機(jī)(203)將蓋子/卡盤(216/205)向上移動(dòng)，并且滴盤(202)在蓋子/卡盤(216/205)下方擺動(dòng)；
t.將反應(yīng)器皿(101)旋轉(zhuǎn)至工作位置；
u.將樣品分配到反應(yīng)器皿(101)中；
v.使反應(yīng)器皿在加蓋/摘蓋機(jī)構(gòu)(201)和卡盤(205)下方旋轉(zhuǎn)；
w.當(dāng)升降機(jī)(203)將蓋子/卡盤(216/205)向下移動(dòng)到反應(yīng)器皿(101)上時(shí)取出滴盤(202)，以便為反應(yīng)器皿重新加蓋；
x.為反應(yīng)器皿(101)重新加蓋；
y.將樣品容器(210)移動(dòng)到輸入架(103)；
z.任選地混合反應(yīng)器皿(101)；
aa.將反應(yīng)器皿(101)移動(dòng)到輸出架/溫箱(104/105)或用于溫育的專用溫箱(504)；
bb.如果反應(yīng)器皿(101)定位在專用溫箱(504)中，則在溫育之后，反應(yīng)器皿(101)移動(dòng)到輸出架(104)。
本領(lǐng)域的技術(shù)人員將知道，上述處理中的一者或多者可同時(shí)進(jìn)行。上述自動(dòng)化規(guī)程僅以舉例的方式提供，使得對(duì)步驟數(shù)量、每個(gè)步驟中出現(xiàn)的情況以及以特定順序發(fā)生或同時(shí)發(fā)生的處理的數(shù)量的修改可變化或改變，而不影響本發(fā)明的主題。
本領(lǐng)域的技術(shù)人員將會(huì)知道，處理每個(gè)樣品所需的處理時(shí)間對(duì)可在給定時(shí)間周期內(nèi)制備的樣品的數(shù)量產(chǎn)生直接影響。雖然設(shè)想了多個(gè)樣品處理時(shí)間，同時(shí)對(duì)將樣品處理之間的停機(jī)時(shí)間保持在最小限度提出了警告，但是對(duì)處理時(shí)間的操縱可能對(duì)處理準(zhǔn)確度產(chǎn)生不利影響，并且可能增大污染的風(fēng)險(xiǎn)。
結(jié)合了添加試劑和/或溫育步驟的樣品處理規(guī)程(如，處理
樣品溫育時(shí)間可在一段時(shí)間內(nèi)變化。例如，就lbc樣品而言，溫育時(shí)間可為約15分鐘、約30分鐘、約45分鐘、約60分鐘、約75分鐘、約90分鐘、約105分鐘或約120分鐘。溫育溫度偶爾也會(huì)變化。例如，溫育溫度可為或約為37℃、為或約為65℃或介于約37℃和65℃之間。有時(shí)，溫育溫度可為或約為90℃，或介于約37℃和90℃之間。在偶爾的實(shí)施例中，溫育溫度高于或低于65℃。在需要在輸出架中溫育的偶爾實(shí)施例中，在溫育處理開始之前，儀器將通常用例如15個(gè)樣品完全填充輸出架。在此類實(shí)施例中，在溫育步驟之前，處理時(shí)間為每個(gè)樣品約1分30秒，或約1分鐘，或約短于1分鐘。
在通常優(yōu)選的在具有約120個(gè)溫育狹槽的專用溫箱中(而不是在樣品輸出架中)提供對(duì)反應(yīng)器皿的溫育的實(shí)施例中，高通量率可得以維持，因?yàn)楫?dāng)反應(yīng)器皿定位于溫箱中時(shí)，不必等到輸出架被完全填充，溫育便可開始。例如，樣品處理儀器可以被配置成監(jiān)測(cè)專用溫箱中容納的每個(gè)反應(yīng)器皿的溫育時(shí)間。相似地，在此類實(shí)施例中，大量樣品可在任何特定時(shí)間、在不征用輸出架空間的情況下溫育，從而允許無溫育樣品通過輸入架連續(xù)流動(dòng)，同時(shí)對(duì)需要溫育的樣品進(jìn)行處理。雖然任何特定批次(如，完整輸出架的例如15個(gè)樣品)的經(jīng)溫育樣品的處理時(shí)間偶爾不會(huì)縮短，但使用專用溫箱可實(shí)現(xiàn)通量?jī)?yōu)點(diǎn)，因?yàn)檩敵黾苁褂玫撵`活性被最大化。例如，任何特定輸出架可用容納已進(jìn)行溫育的樣品和尚未進(jìn)行溫育的樣品的反應(yīng)器皿來填充。在此類涉及具有例如15個(gè)狹槽的輸出架的實(shí)施例中，這些狹槽能夠用多達(dá)15個(gè)已進(jìn)行溫育的反應(yīng)器皿和多達(dá)15個(gè)尚未進(jìn)行溫育的反應(yīng)器皿填充。在這種情況下，在15個(gè)反應(yīng)器皿的溫育完成之前就可以開始填充輸出架；更確切地說，所述架可用任何數(shù)量的已完成其溫育的反應(yīng)器皿來填充，同時(shí)輸出架中的剩余狹槽用未溫育的反應(yīng)器皿來填充。因此，在通常優(yōu)選的實(shí)施例中，在整個(gè)8小時(shí)的工作日期間，排除儀器的啟動(dòng)和關(guān)閉時(shí)間，不論樣品是否需要溫育，所述樣品處理儀器每分鐘能夠處理1個(gè)樣品。
本領(lǐng)域的技術(shù)人員將會(huì)知道，溫育時(shí)間、樣品輸出架中狹槽數(shù)量的變化和/或允許部分填充輸出架將相應(yīng)地影響完成對(duì)一個(gè)或多個(gè)樣品(包括一批樣品)的處理的時(shí)間。例如，如果溫育時(shí)間從2小時(shí)縮短，則在保持類似通量的同時(shí)，溫育狹槽的數(shù)量可減少。除非特別指出，否則本發(fā)明不限于特定溫育時(shí)間、樣品輸入架中的特定樣品量、樣品輸入架狹槽的特定數(shù)量、輸出架中狹槽的特定數(shù)量、輸出架狹槽的特定數(shù)量、溫箱的特定數(shù)量、機(jī)械臂的特定數(shù)量、拾放機(jī)構(gòu)的特定數(shù)量或樣品處理站的特定數(shù)量。
在一個(gè)實(shí)施例中，儀器是模塊化的，使得溫箱狹槽的數(shù)量可更改為多于或少于120個(gè)。此外，樣品處理儀器可配備額外的樣品輸入或輸出狹槽，例如4個(gè)、5個(gè)、6個(gè)、7個(gè)、8個(gè)或更多個(gè)輸入或輸出狹槽，這允許在增大系統(tǒng)通量的同時(shí)延長(zhǎng)用戶的離開時(shí)間。
在一個(gè)實(shí)施例中，儀器被設(shè)計(jì)成處理容納隨時(shí)需要和不需要溫育的樣品的樣品架的任何組合，同時(shí)使停滯時(shí)間最小化。該特征允許用戶隨機(jī)訪問儀器中1-8個(gè)樣本(保持在輸入架中的樣本的示例性數(shù)量)的批次。儀器軟件將根據(jù)預(yù)定的一組規(guī)則，將系統(tǒng)中樣品所需的溫育時(shí)間考慮在內(nèi)，平衡下一時(shí)間結(jié)果和通量。在優(yōu)選的實(shí)施例中，樣品處理規(guī)則如下：(1)完成對(duì)當(dāng)前輸出架的裝載，(2)處理所有需要溫育(直到溫育完成)的樣品，以及(3)處理所有不需要溫育的樣品。通常在此類實(shí)施例中，輸出架可用經(jīng)溫育和未經(jīng)溫育的樣品來填充，具體取決于輸出架被填充時(shí)完成其溫育的樣品的數(shù)量。例如，在一個(gè)實(shí)施例中，當(dāng)樣品完成溫育時(shí)，其立即轉(zhuǎn)移到輸出架中的下一個(gè)可用狹槽，無論該輸出架是空的還是部分填充的輸出架。本領(lǐng)域的技術(shù)人員將會(huì)知道，溫育完成和轉(zhuǎn)移到輸出架之間的時(shí)間段可通過例如儀器用于實(shí)現(xiàn)此類轉(zhuǎn)移的拾放機(jī)構(gòu)的可用性進(jìn)行限制。
如上所述，儀器被設(shè)計(jì)成不論正在處理的樣品是何類型，均使通量最大化。本文討論的實(shí)施例和實(shí)例僅通過舉例的方式提供。如上所述，輸入和輸出狹槽的數(shù)量(包括溫箱的數(shù)量)能夠以影響總通量的方式減少或增加，且限制因素包括溫育時(shí)間和樣品處理站內(nèi)的處理時(shí)間。因此，在一個(gè)實(shí)施例中，儀器包括一個(gè)或多個(gè)樣品處理站，以及任選地相應(yīng)數(shù)量增大的輸入狹槽和溫箱狹槽以及容納移液器和/或拾放機(jī)構(gòu)的機(jī)械臂。預(yù)期與上文討論的實(shí)例相比，該配置將增大通量，但代價(jià)是占據(jù)較大的工作臺(tái)面。
另一個(gè)限制通量增大的因素是儀器的總占地面積。實(shí)驗(yàn)室空間通常非常有限，使得僅能容納較小的工作臺(tái)式儀器。本發(fā)明通過在緊湊型封裝內(nèi)提供完全自動(dòng)化的樣品處理解決方案而滿足了該需要。因此，本發(fā)明的目標(biāo)是提供能夠?qū)Χ鄠€(gè)樣品類型進(jìn)行自動(dòng)化樣品處理的緊湊型儀器。例如，在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施例中，所述儀器是工作臺(tái)式儀器。
容量
消耗品和液體/固體廢物容量通常決定在停止樣本處理、重新加載消耗品以及將廢物移除之前，儀器可執(zhí)行的最大測(cè)試數(shù)量。在一個(gè)實(shí)施例中，消耗品和廢物箱的尺寸被設(shè)定成處理最多96個(gè)樣品。在另一個(gè)實(shí)施例中，消耗品和廢物箱的尺寸被設(shè)定成處理最多192個(gè)樣品。在又一個(gè)實(shí)施例中，消耗品和廢物箱的尺寸被設(shè)定成容納在使用儀器的一次完整輪班中(例如處理最多約540個(gè)樣品)所生成的樣品數(shù)量以及液體和固體廢物的體積。
廢物箱在很多情況下用于樣品處理失敗的事件，在該情況下不合格樣品被丟棄在廢物箱中。此外，在一個(gè)實(shí)施例中，廢物箱被用作樣品處理過程的一部分，此時(shí)其充當(dāng)從樣品容器(102,210,211)移除的蓋子和容納樣品或試劑的移液吸頭的液滴捕獲器。在一個(gè)實(shí)施例中，可在使樣品處理站樣品轉(zhuǎn)盤(209)旋轉(zhuǎn)到工作位置(圖2中所描述)以用于樣品吸取或分配的時(shí)間段內(nèi)使用該液滴捕獲器。在另一個(gè)實(shí)施例中，液滴捕獲器或滴盤(202)被包括為樣品處理站(107)的一個(gè)部件。在偶爾的實(shí)施例中，液滴捕獲器或滴盤包括與液體廢物箱流體連通的一個(gè)部分以及能夠定位在(a)從樣品容器移除的蓋子或(b)容納樣品或試劑的移液吸頭之下的另一個(gè)部分。在任何情況下，液體廢物箱(502)通常被配置成具有保持單一輪班或單日操作所產(chǎn)生的所有液體廢物的容量。
在一個(gè)實(shí)施例中，輸入架(103)的尺寸被設(shè)定成除8個(gè)反應(yīng)器皿(101)之外還能保持最多約8個(gè)lbc樣品容器(102,210,211)。在該實(shí)施例中，儀器被設(shè)計(jì)成保持最多8個(gè)輸入架(103)以供總共64個(gè)lbc樣品使用。例如，為了運(yùn)行540個(gè)不需要額外的試劑或溫育的樣品，將8個(gè)樣品輸入架(103)加載9次。例如，在其中處理需要額外的試劑和溫育的樣品的情況下，將輸入架(103)加載6次以便處理360個(gè)lbc樣本。
在一個(gè)示例性實(shí)施例中，輸出抽屜的尺寸被設(shè)定成容納至少4個(gè)或最多約8個(gè)輸出架(104)，其中每個(gè)輸出架能夠保持總共120個(gè)反應(yīng)器皿中的15個(gè)反應(yīng)器皿。所述儀器可以被配置成要求輸出架(104)在用于儀器中時(shí)能夠使它們的頂蓋(304)(如果是輸出架的一部分)被移除，從而允許將反應(yīng)器皿(101)加載進(jìn)所述架中。在該實(shí)例中，要在一個(gè)輪班的過程中處理540個(gè)樣品涉及移除36個(gè)輸出架(104)，并且要在一個(gè)輪班的過程中處理360個(gè)樣品涉及移除24個(gè)輸出架(104)。
在一個(gè)實(shí)施例中，所述儀器具有一個(gè)或多個(gè)專用于消耗品和廢物的抽屜或儲(chǔ)存柜。移液吸頭托盤(110)(如，96個(gè)移液吸頭的兩個(gè)或更多個(gè)托盤)連同需要額外試劑的樣品所需的一個(gè)或多個(gè)試劑瓶(503)一起被加載到消耗品抽屜或儲(chǔ)存柜中。在很多情況下，結(jié)合的條碼閱讀器(未示出)與消耗品抽屜或儲(chǔ)存柜進(jìn)行光通信，使得當(dāng)抽屜閉合或消耗品被置于儲(chǔ)存柜中時(shí)，對(duì)一種或多種消耗品進(jìn)行掃描以確定關(guān)于消耗品的各種信息，例如批號(hào)、有效期、總體積、剩余體積、試劑類型等。然而，通常在閉合儲(chǔ)存柜或抽屜之前對(duì)消耗品進(jìn)行掃描。在此類實(shí)施例中，特定消耗品(例如試劑瓶)將包含編碼必要或所需信息的條碼。
在一個(gè)實(shí)施例中，試劑瓶(503)將通常具有足夠的體積以處理需要額外試劑的至少96個(gè)樣品，或至少約120個(gè)樣品，或至少約190個(gè)樣品，或最多約360個(gè)樣品(如，
準(zhǔn)備和加載儀器
在一個(gè)示例性實(shí)施例中，準(zhǔn)備要運(yùn)行的儀器的第一步驟是維修消耗品抽屜。在一個(gè)實(shí)施例中，儀器將顯示其可在需要補(bǔ)充試劑、移液吸頭、清空廢物箱、將反應(yīng)器皿轉(zhuǎn)入輸出架、更換輸入架和/或更換輸出架之前處理的剩余樣品的數(shù)量。如果待處理的剩余樣品的數(shù)量小于待執(zhí)行的準(zhǔn)備工作的所需數(shù)量，則消耗品抽屜通常將會(huì)被訪問并進(jìn)行加載/清空。儀器隨后能夠例如通過使用機(jī)器視覺跟蹤已使用的移液吸頭以及剩余的吸頭的數(shù)量。參見例如圖12。在一個(gè)實(shí)施例中，通過液位傳感器監(jiān)測(cè)試劑瓶(503)，以確定能夠用剩余試劑處理的剩余準(zhǔn)備工作的數(shù)量。在優(yōu)選的實(shí)施例中，利用移液器的液位檢測(cè)功能監(jiān)測(cè)試劑瓶(503)中剩余的試劑量。對(duì)于固體廢物，可在廢物箱抽屜每次打開時(shí)清空廢物箱(108)。
在該實(shí)施例中，下一步驟是將匹配的條碼標(biāo)簽施加至樣品容器(102,210,211)和反應(yīng)器皿(101)，然后將它們加載到適當(dāng)?shù)臉悠份斎爰苤小Ｒ坏┧休斎爰?103)加載完畢，便將它們插入儀器中。在示例性實(shí)施例中，利用機(jī)器視覺檢測(cè)容器或器皿在被填充的每個(gè)架中的位置，從而得到儀器中輸入架(103)的完整庫存。
在該實(shí)施例的另一個(gè)步驟中，將輸出架(104)加載到儀器中。輸出架(104)的頂蓋(304)(如果存在)均被移除，并且輸出架還必須是空的。在示例性實(shí)施例中，利用機(jī)器視覺檢查或核實(shí)輸出架(104)是否是空的。如果新插入的輸出架(104)不是空的，則系統(tǒng)將通知用戶。
在該實(shí)施例的另一個(gè)步驟中，利用機(jī)器視覺跟蹤溫箱(504)的庫存。因此，當(dāng)將機(jī)器視覺用于本發(fā)明的儀器時(shí)，可在任何給定的時(shí)間準(zhǔn)確地確定儀器的庫存，包括溫箱(504)、輸入架(103)、輸出架(104)、固體廢物箱(108)和吸頭托盤(110)的庫存。
儀器流體管理
在優(yōu)選的實(shí)施例中，所述儀器包括多項(xiàng)措施和設(shè)備來確保流體管理處于控制之中。例如，在一個(gè)實(shí)施例中，儀器具有單一移液器臂(112)，移液器(406)利用基于電容和壓力二者進(jìn)行流體檢測(cè)(lld)，并基于壓力進(jìn)行吸取/分配檢驗(yàn)(rdv)。在該實(shí)施例中，使用精確的干燥注射器泵準(zhǔn)確地吸取和分配例如25至1000μl的體積。所述注射器泵將通常包括旋轉(zhuǎn)編碼器，以檢驗(yàn)馬達(dá)尚未停轉(zhuǎn)或失靈。壓力換能器在當(dāng)分配和/或吸取進(jìn)行時(shí)記錄壓力波形，該壓力換能器內(nèi)置在注射器和移液吸頭之間的泵中。使用該曲線的特性來檢驗(yàn)分配/吸取處理(rdv)。導(dǎo)電移液吸頭通常通過傳導(dǎo)振蕩電流的不銹鋼接合處附接到注射器泵，用于測(cè)量電容的變化。當(dāng)所述移液吸頭接觸流體時(shí)，電容改變并且可通過液位檢測(cè)(lld)電路來檢測(cè)到。參加如美國專利no.4,977,786、no.5,083,470和no.7,479,391，它們中的每一個(gè)均以引用方式并入本文。
試劑瓶中的流體水平通常使用lld進(jìn)行檢測(cè)，并且根據(jù)已知的瓶子幾何形狀來計(jì)算體積。試劑瓶通常是鎖上的，所采用的方式使得其不能與系統(tǒng)中的其他瓶子相混合。
在常見的實(shí)施例中，將廢液從失效的反應(yīng)器皿移除，然后使用移液器將其置于液體廢物容器中。在該情況下，將對(duì)目標(biāo)反應(yīng)器皿進(jìn)行液位檢測(cè)，以確定待移除的液體的量。從反應(yīng)器皿吸取液體廢物并將其分配進(jìn)液體廢物箱中。還通過lld來測(cè)量液體廢物容器的水平，以通知用戶何時(shí)需要維修。
電子設(shè)計(jì)
在一個(gè)實(shí)施例中，儀器的電子設(shè)計(jì)包括在主pc控制器和系統(tǒng)模塊之間分配電力和通信的控制器區(qū)域網(wǎng)絡(luò)(canbus)。canbus和所有系統(tǒng)外圍設(shè)備通過以太網(wǎng)和usb接口接合到主pc控制器，例如圖13中所示。
在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施例中，儀器的電子設(shè)計(jì)依賴于電源線通信(plc)，其允許通信信號(hào)通過儀器中的電源線傳輸。參見如powerlinecommunications:theoryandapplicationsfornarrowbandandbroadbandcommunicationsoverpowerlines(h.c.ferreiraetal.eds.,johnwiley&sonsltd.2010)(《電源線通信：通過電源線進(jìn)行窄帶和寬帶通信的理論和應(yīng)用》，h.c.ferreira等人編輯，約翰·威利父子出版公司，2010年)。與canbus相比，plc提供了某些優(yōu)點(diǎn)，例如允許高數(shù)據(jù)傳輸率并利用多種協(xié)議，例如canbus協(xié)議、tcp/ip等等。此外，plc在通過減少在儀器部件之間延伸的導(dǎo)線/線纜的數(shù)量而提供增加的可靠性的同時(shí)，降低了系統(tǒng)的復(fù)雜性。因?yàn)殡娢慌渚€/線纜擠壓點(diǎn)的數(shù)量減少，并且導(dǎo)線/線纜以及它們的相關(guān)導(dǎo)管(如果存在)占用較少的區(qū)域，所以plc在移動(dòng)部件中特別有利。
在一個(gè)常見的實(shí)施例中，pc將運(yùn)行精簡(jiǎn)約版操作系統(tǒng)。在任何時(shí)候，關(guān)鍵活動(dòng)均在模塊控制器水平上進(jìn)行處理，并且每個(gè)模塊具有其自身的控制器，負(fù)責(zé)運(yùn)行其特定任務(wù)。命令例如通過canbus網(wǎng)絡(luò)被向下發(fā)送到模塊。每個(gè)模塊控制器包含其自身的特定命令和參數(shù)集。控制器能夠在任何時(shí)候?qū)⒛K狀態(tài)發(fā)布到主控制器。
本文所提及的所有文獻(xiàn)據(jù)此以引用方式并入本文中。然而，并不承認(rèn)任何文獻(xiàn)是要求保護(hù)的主題的現(xiàn)有技術(shù)。
盡管已經(jīng)結(jié)合目前被視為最實(shí)用的和優(yōu)選的實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行了描述，但應(yīng)當(dāng)理解，本發(fā)明并不限于所公開的實(shí)施例，正相反，本發(fā)明旨在涵蓋包含在所附權(quán)利要求的實(shí)質(zhì)和范圍內(nèi)的多種修改方式和等同的布置方式。
另外，所附權(quán)利要求中不包括35u.s.c.§112,
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