本申請要求2008年1月17日提交的美國臨時(shí)申請第61/021861號的優(yōu)先權(quán)，其內(nèi)容通過引用結(jié)合于此。
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明一般地涉及檢測目標(biāo)分析物的存在，更具體而言，涉及集成的磁場產(chǎn)生和檢測平臺。
背景技術(shù)：
：由于在發(fā)達(dá)國家的嬰兒潮時(shí)期出生的人退休，并且由于在發(fā)展中國家新的健康保健受眾的等級增大，需要新的醫(yī)療系統(tǒng)來經(jīng)受增長的健康保健開支的沖擊。具體而言，定點(diǎn)照護(hù)(Point-of-Care，POC)技術(shù)通過允許可負(fù)擔(dān)的起的預(yù)防性診斷和個(gè)人慢性病監(jiān)視而具有降低開支的潛力。很多POC技術(shù)使用依賴于具有標(biāo)記物(諸如催化酶、光學(xué)標(biāo)記或磁珠)的目標(biāo)分析物的特異性標(biāo)記的檢測方案。其中，磁珠作為標(biāo)記物對于生物化驗(yàn)應(yīng)用非常有用，這是因?yàn)?a)有任何磁性就會使細(xì)胞有所顯出；(b)來自磁珠的信號隨時(shí)間穩(wěn)定；(c)磁檢測功能與樣品的不透明性無關(guān)；以及(d)磁性標(biāo)記提供了更多的功能，諸如磁過濾和處理。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：根據(jù)一個(gè)方面，本發(fā)明包括一種集成的磁場產(chǎn)生和檢測平臺。該平臺能夠操作并檢測單獨(dú)的磁性粒子(諸如球形的超順磁珠)并且提供生物感測功能。本發(fā)明的另一方面是一種集成電路，在一個(gè)有益實(shí)施例中，該集成電路具有：用于產(chǎn)生磁分離場的裝置；用于產(chǎn)生磁集中/磁化場的裝置；以及用于檢測磁場的裝置。在一個(gè)使用的示例性模式中，首先使用分離場產(chǎn)生裝置和/或集中/磁化場產(chǎn)生裝置對磁珠進(jìn)行操作，然后使用集中/磁化場產(chǎn)生裝置對磁珠進(jìn)行磁化，然后使用場檢測裝置對磁珠檢測。在另一實(shí)施例中，集成電路設(shè)備包括：基片，其具有暴露表面；場檢測裝置，其嵌入在基片中位于基片表面之下；以及集中/磁化場產(chǎn)生裝置，其嵌入在基片中定位在場檢測裝置與基片表面之間。在另一實(shí)施例中，集成電路設(shè)備包括：基片，其具有帶暴露表面的溝道，該溝道具有帶上脊部分的側(cè)壁；場檢測裝置，其嵌入在基片中位于基片表面之下；集中/磁化場產(chǎn)生裝置，其嵌入在基片中并定位在場檢測裝置與基片表面之間；以及分離場產(chǎn)生裝置，其在側(cè)壁的上脊部分中。在另一實(shí)施例中，集成電路設(shè)備包括：基片，其具有多個(gè)溝道，每個(gè)溝道具有暴露表面區(qū)域和帶上脊部分的側(cè)壁；場檢測裝置，其嵌入在基片中位于基片表面之下；以及集中/磁化場產(chǎn)生裝置，其嵌入在基片中定位在場檢測裝置與基片表面之間。在另一實(shí)施例中，集成電路是生物傳感器裝置的部件。在一個(gè)示例性使用模式中，集成電路的至少一部分表面通過涂覆與目標(biāo)分析物緊密地(即，特定地)結(jié)合的生化因子來被功能化。類似地，用與目標(biāo)分析物特定地結(jié)合的一種或多種生化因子涂覆磁珠或與磁珠配對。引入樣品，并且目標(biāo)分析物結(jié)合到集成電路的功能化表面。引入磁珠，并且磁珠經(jīng)由包括目標(biāo)抗原的生化復(fù)合體特定地或非特定地結(jié)合到溝道的表面。在磁珠安置到基片的表面之前，其可以首先結(jié)合到分析物，此時(shí)分析物也結(jié)合到基片，從而將磁珠束縛到該表面。然后，可以通過片上磁清洗力去除非特定結(jié)合的磁珠，并且可以通過在基片表面之下集成的磁場檢測裝置對保留的特定結(jié)合的磁珠進(jìn)行檢測。因此，該生物傳感器可以用于確定在血液或血清中傳染性疾病因子的濃度。在各種實(shí)施例中，集中/磁化場產(chǎn)生裝置可以包括定位在基片表面與場檢測裝置之間的多個(gè)微線圈、載流線(例如，導(dǎo)線)、或者產(chǎn)生磁場的其他元件。在一個(gè)實(shí)施例中，集中/磁化場產(chǎn)生裝置包括多個(gè)單獨(dú)的磁場產(chǎn)生元件，并且場檢測裝置包括多個(gè)單獨(dú)的磁場檢測元件，其中每個(gè)磁場產(chǎn)生元件與磁場檢測元件配對來建立堆疊的單位元件。在各種實(shí)施例中，場檢測裝置可以包括多個(gè)霍爾傳感器、可變的電感線、或者可以感測磁化物體的其他元件。在各種實(shí)施例中，可以在與集中/磁化場產(chǎn)生裝置相同的平面中或者在集中/磁化場產(chǎn)生裝置之上的平面中側(cè)面離開集中/磁化場產(chǎn)生裝置來布置分離場產(chǎn)生裝置。在各種實(shí)施例中，分離場產(chǎn)生裝置可以包括載流線(例如，導(dǎo)線)或者產(chǎn)生磁場的其他元件。在各種實(shí)施例中，基片的至少一部分暴露的表面區(qū)域用與目標(biāo)分析物結(jié)合的生化因子來被功能化。在各種實(shí)施例中，至少一部分單位元件是可尋址的。在下列說明書部分將呈現(xiàn)出本發(fā)明的其他方面，其中詳細(xì)的說明旨在充分公開本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施例，而非對本發(fā)明進(jìn)行限制。附圖說明通過結(jié)合下列僅用于說明目的的附圖，將更充分地理解本發(fā)明，其中：圖1示意地示出了根據(jù)本發(fā)明實(shí)施例的集成微線圈/霍爾傳感器對以及為上下文示出了位于該霍爾傳感器/微線圈對之上的磁珠。圖2是以松散陣列方式實(shí)現(xiàn)的兩個(gè)圖1所示的微線圈/霍爾傳感器元件的示意平面圖。圖3是來自有源傳感器陣列的微線圈/霍爾傳感器對和來自參考陣列的“偽”微線圈/霍爾傳感器對的示意圖，兩者都連接到片上放大器(OCA)和模數(shù)轉(zhuǎn)換器(ADC)以及數(shù)字信號處理器(DSP)，用于拒絕來自要被拒絕的線圈的共模外加場，而放大來自磁珠的差動(dòng)感應(yīng)場。圖4是直接在自動(dòng)調(diào)零(上部的圖像)和磁珠應(yīng)用(下部的圖像)之后以1Hz噪音帶寬測量的圖3的ADC的輸出的譜。圖5是沿著蝕刻的溝道底部以行定位的集成的鄰近微線圈/霍爾傳感器元件陣列的透視圖，沿著蝕刻的溝道的脊有載流線用于磁珠的集成磁分離，圖5還為上下文示出了位于微線圈/霍爾傳感器元件之上的多個(gè)磁珠。圖6A到圖6E是示出了在制造圖5所示的集成電路中使用的反應(yīng)離子蝕刻處理的實(shí)施例的截面流程圖。圖7是圖5所示陣列從微線圈/霍爾傳感器對的中心截取的局部截面示意圖，說明了由來自溝道上脊上的載流線的磁力給予的磁珠上運(yùn)動(dòng)，其中磁珠從微線圈/霍爾傳感器對處離開。圖8是圖5所示陣列的示意的局部平面圖，示出了定位在微線圈/霍爾傳感器對之上的特定結(jié)合(例如，生物地結(jié)合)的磁珠與非特定結(jié)合的磁珠。圖9是圖5所示陣列的示意的局部平面圖，示出了由于通過嵌入在基片中或者沿著溝道的上脊延伸的載流線在磁珠上給予的磁力去除圖8中非特定結(jié)合的磁珠，并且示出了特定結(jié)合的磁珠保留在適當(dāng)?shù)奈恢?。圖10是對應(yīng)于圖9所示陣列的力-距離曲線的示例。圖11是圖5所示陣列的局部截面示意圖，說明了由于來自微線圈的磁力給予的磁珠上運(yùn)動(dòng)，其中磁珠移動(dòng)到霍爾傳感器/微線圈對之上的位置。圖12是根據(jù)本發(fā)明的傳感器陣列的“無溝道”實(shí)施例的部分截面示意圖，說明了由于來自嵌入在基片中的分離載流線的磁力給予的磁珠上運(yùn)動(dòng)，其中磁珠從集中/磁化載流線處離開。圖13是示出了隨著時(shí)間將磁珠拉到傳感器區(qū)域的一系列顯微平面圖。圖14是圖12所示陣列的示意的局部平面圖，示出了霍爾傳感器之上的特定結(jié)合(例如，生物地結(jié)合)的磁珠與非特定結(jié)合的磁珠。圖15是圖12所示陣列的示意的局部平面圖，示出了由于通過嵌入在基片中的載流線在磁珠上給予的磁力去除圖14中非特定結(jié)合的磁珠，并且示出了保留在原位的特定結(jié)合的磁珠。圖16A到圖16E是示出了在制造圖12所示的集成電路中使用的反應(yīng)離子蝕刻處理的實(shí)施例的截面流程圖。圖17是配置用于支持根據(jù)本發(fā)明用于生物感測的集成電路的印刷電路板的底部平面圖，以及離開該電路板分解示出的集成電路。圖18是圖17所示集成電路的實(shí)施例的頂部平面圖。圖19是圖17所示集成電路的局部截面示意圖，具有圖18所示的附加集成電路，并且示出了密封環(huán)以防止生物流體的泄露。圖20說明了如圖18所示的集成電路帶有具有四個(gè)變化寬度的溝道的傳感器區(qū)域。圖21A和圖21B是分別示出了提純的人類IgG化驗(yàn)的負(fù)控制和正控制的顯微圖。圖22A和圖22B是分別示出了片上化驗(yàn)結(jié)果和清洗效果的示圖。圖23是八個(gè)根據(jù)本發(fā)明實(shí)施例的微線圈/霍爾傳感器元件組的電路示圖。圖24是十六個(gè)圖23所示的微線圈/霍爾傳感器元件組的電路示圖，并且左側(cè)示出了尋址方案。圖25示意地示出了圖24的十六個(gè)微線圈/霍爾傳感器元件組帶有被布置在霍爾傳感器組臨近的用于產(chǎn)生磁分離力的載流線，并且?guī)в惺境隽宋⒕€圈/傳感器元件組區(qū)域的虛線。具體實(shí)施方式首先參考圖1和圖2，根據(jù)本發(fā)明的磁珠檢測基于嵌入的、基片暴露表面區(qū)域之下的(i)用于檢測磁場的裝置和(ii)用于在場檢測裝置和基片表面之間產(chǎn)生磁集中/磁化場的裝置。在所示實(shí)施例中，場檢測裝置和集中/磁化場產(chǎn)生裝置形成單位元件10，其在該實(shí)施例中包括在微線圈14之下堆疊的霍爾傳感器12。微線圈和霍爾傳感器分別在集成了微線圈/霍爾傳感器對的CMOS集成電路(IC)20的表面18處對單個(gè)超順磁珠16進(jìn)行極化和檢測。在一個(gè)實(shí)施例中，微線圈是具有內(nèi)半徑a和線寬w的單匝電流回路，霍爾傳感器是具有邊線尺寸d和厚度t的n井正方形平面?zhèn)鞲衅?。如圖所示，單位元件中的每個(gè)微線圈和霍爾傳感器優(yōu)選地沿z軸共軸地定位，微線圈堆疊在霍爾傳感器之上并且位于靠近集成電路表面的地方。在這點(diǎn)上，微線圈所施加的磁場的z分量可以通過電流回路的軸外場來如下描述：Bapplied(z)=μ0Icoil2π(a+r)2+z2·[E(k)a2-r2-z2(a+r)2+z2-4ar+K(k)]---(1)]]>其中μ0是自由空間的導(dǎo)磁率、Icoil是通過線圈的電流、r是從線圈中心到觀察點(diǎn)的距離、E(k)和K(k)是第一和第二種完全橢圓積分函數(shù)，k如下給定：k=4ra(a+r)2+z2---(2)]]>根據(jù)等式(1)和(2)，10mA電流流過微線圈將在磁珠的中心處產(chǎn)生磁場Bapplied(zbead)＝800μT，并產(chǎn)生通過霍爾傳感器觸點(diǎn)的平均場Bapplied(zHall)＝750μT。由下面的等式(3)來近似磁珠的感應(yīng)磁場Bbead：Bbead=μ04π·3(r·mbead)r-(r·r)mbeadr5---(3)]]>其中r是從觀察點(diǎn)到磁珠中心的向量，mbead是由mbead＝χbVbBapplied(zbead)z給定的磁珠的磁矩，其中χb和Vb是磁珠的磁化率和體積。從等式(3)可以看出，磁珠的感應(yīng)磁場隨著距離r的立方衰減，所以使用傳統(tǒng)技術(shù)內(nèi)腐蝕微線圈/霍爾傳感器對之上的電介質(zhì)層。對于Bapplied(zbead)＝800μT，等式(3)估計(jì)通過霍爾傳感器的觸點(diǎn)的平均感應(yīng)磁場的z分量將是Bbead,z＝10.2μT?；魻杺鞲衅麟妷鹤鳛榇艌龅膠分量的函數(shù)的等式如下給定：VH=GHμ0WHallLHallBz---(4)]]>其中WHall和LHall是霍爾盤的寬度和長度，在此情況中都等于d，GH是霍爾效應(yīng)幾何因數(shù)。計(jì)算的霍爾靈敏度34V/AT符合對于均勻場的測量結(jié)果，但是對于來自線圈的高度地不均勻場靈敏度減低是顯著的。對于期望由線圈施加的場和來自磁珠的磁化場的更精確的值，使用Infolytica提供的MagNet的研究版來模擬圖1所示的條件。表1給出了從霍爾傳感器的平面觀察的，外加線圈場和磁珠磁化場的計(jì)算的、模擬的和測量的z分量。從表1中看出，測量出由線圈施加的場比來自磁珠的感應(yīng)場的大50倍左右。為了減輕這種所不期望的動(dòng)態(tài)范圍約束，采用差動(dòng)結(jié)構(gòu)，其從帶有磁珠的霍爾傳感器的信號中減去不帶有磁珠的參考霍爾傳感器信號。在圖3中說明了這種配置，圖3是來自傳感器陣列的微線圈/霍爾傳感器對10a和來自參考陣列的“偽”或“參考”微線圈/霍爾傳感器對10b的示意圖，兩者都連接到片上放大器(OCA)100和后面跟隨有數(shù)字信號處理器(DSP)104的片外16位模數(shù)轉(zhuǎn)換器(ADC)102。圖3中的配置允許拒絕由線圈施加的共模場，而放大由對10a中的霍爾傳感器檢測的來自磁珠的差動(dòng)感應(yīng)場。為了進(jìn)一步衰減共模施加的場，校準(zhǔn)反饋回路設(shè)置電流通過對10b中的微線圈，使得OCA100的輸出是調(diào)到零處的輸出。反饋回路在參考線圈中施加附加電流來抵消輸出由失配引起的任何殘留場信號。整個(gè)檢測系統(tǒng)的噪音由在50kHz的檢查頻率處具有300nT/√Hz點(diǎn)噪聲的OCA100的1/f噪音來支配。放大之后，輸出被片外ADC102數(shù)字化并被DSP104處理。在一個(gè)實(shí)施例中，在應(yīng)用磁珠之前，系統(tǒng)通過用通過微線圈的基頻為10mA、50kHz方波電流將OCA100的輸出自動(dòng)調(diào)零來校準(zhǔn)其自身。在制造范例中，可以在車間執(zhí)行這種內(nèi)部自校準(zhǔn)，這是因?yàn)橄到y(tǒng)沒有經(jīng)受相當(dāng)量的漂移?？商鎿Q地，可以在恰及患者使用之前執(zhí)行這種自校準(zhǔn)。一旦校準(zhǔn)了系統(tǒng)，則準(zhǔn)備好檢測。在我們的實(shí)驗(yàn)中，在IC表面上使磁珠變干，然后分別地使其在霍爾傳感器之上進(jìn)行微操作。通過線圈發(fā)送與用于校準(zhǔn)的方波電流相同的方波電流，并且記錄基頻f0的新值。圖4表示了直接在校準(zhǔn)之后和應(yīng)用磁珠之后的來自霍爾傳感器的測量，示出了該系統(tǒng)能夠檢測對于1Hz噪音帶寬(即，對于積分時(shí)間τ＝1s)具有33dB的SNR的單個(gè)磁珠。圖4是直接在自動(dòng)調(diào)零之后(上部的圖像)和磁珠應(yīng)用之后(下部的圖像)ADC的輸出的譜。現(xiàn)在參考圖5和圖6，說明了制造IC20的實(shí)施例的范例。圖5示出了嵌入在蝕刻溝道22的底部表面18之下的互連的微線圈/霍爾傳感器單位元件10的單個(gè)行，以及以沿著側(cè)壁26a、26b的上脊部分嵌入的載流線(電導(dǎo)體)24a、24b形式出現(xiàn)的分離場產(chǎn)生裝置。如圖所示，單位元件中的每個(gè)微線圈和霍爾傳感器優(yōu)選地沿z軸方向共軸地定位，微線圈垂直地堆疊在霍爾傳感器之上并且定位在靠近溝道22的暴露表面18的位置。圖5還為上下文示出了定位在微線圈/霍爾傳感器元件之上的多個(gè)磁珠16。圖6A是在Si/SiO2基片上傳統(tǒng)的CMOS制造之后，但是在創(chuàng)建溝道22的后處理之前的IC20的截面圖。在此實(shí)施例中，霍爾傳感器12嵌入在Si層28中，微線圈14嵌入在SiO2層30中。為了減少從霍爾傳感器到磁珠的距離，我們使用了定向等離子蝕刻來從微線圈/霍爾傳感器區(qū)域之上去除大部分SiO230。這在CMOS基片中創(chuàng)建了溝道22。由保護(hù)頂部金屬層32確定溝道的頂部，并且其對應(yīng)于IC的原始表面(圖6A)減去在隨后參考圖6B到圖6E進(jìn)行說明的后處理期間蝕刻的電介質(zhì)。由直接布置在金屬微線圈14正上方的金屬蝕刻截止層34確定溝道的底部。金屬載流線24在當(dāng)電流流過載流線時(shí)所產(chǎn)生的磁力將被操縱的位置處沿著溝道側(cè)壁26a、26b的上脊部分被集成，將足夠操作并且將磁珠從傳感器區(qū)域拉開并拉向溝道的側(cè)面。在此實(shí)施例中，載流線24定位在溝道底部之上大約2.5μm處以容納大約2.8μm直徑的磁珠。溝道的側(cè)壁開始于距微線圈的外部邊緣大約15μm處，因此在此示例中溝道寬度大約是34.2μm。圖6A所示的IC的后處理通常如圖6B到圖6E所示的那樣進(jìn)行。在圖6B中，光敏抗蝕劑36旋涂并且圖案化以便暴露傳感器區(qū)。由光敏抗蝕劑保護(hù)連接焊盤和所有其他線路。圖6C示出了SiO2反應(yīng)離子蝕刻(RIE)。在此，光敏抗蝕劑36、布置在載流線24之上的頂部金屬32、和布置的微線圈14之上的金屬34被用作到RIE的蝕刻截止。在圖6D中，使用鋁蝕刻來去除蝕刻截止金屬層34。在鋁蝕刻之后保留的金屬32能夠安全地保留，這是因?yàn)槠錄]有電連接到IC并且只用來限定溝道并保護(hù)載流線不被清洗。最后，在圖6E中，通過硬掩膜(例如，陰影掩模)40將鉻晶粒層和金基片層38蒸發(fā)。該硬掩模40允許鉻和金只能被設(shè)置在傳感器區(qū)域。在該實(shí)施例中，在將金通過陰影掩模40蒸發(fā)到CMOSIC上之前去處光敏抗蝕劑。在另一實(shí)施例中，可以將光敏抗蝕劑用作金沉積的發(fā)射掩膜以完全省略陰影掩?！，F(xiàn)在完成了溝道，并且IC20已準(zhǔn)備好被功能化。再次參考圖3和相關(guān)說明，除了在參考陣列中不對電介質(zhì)進(jìn)行內(nèi)腐蝕來創(chuàng)建溝道外，以相似的方式處理參考傳感器陣列。因此，在傳感器上面永遠(yuǎn)不會有磁珠。示例為了檢驗(yàn)上述配置，我們在最低的CMOS金屬化層中的溝道底部以下大約1.0μm嵌入微線圈，并且在微線圈以下大約2.8μm嵌入霍爾傳感器。我們使用的微線圈是具有內(nèi)半徑a＝1.7μm、線寬w＝0.5μm、外直徑4.2μm的單匝電流回路。我們使用的霍爾傳感器是具有邊線尺寸d＝4.7μm和厚度t＝1μm的n井正方形平面?zhèn)鞲衅鳌榱藘?yōu)化性能、功率消耗和組裝密度，我們的計(jì)算顯示出微線圈、霍爾傳感器和磁珠的整體尺寸應(yīng)當(dāng)大致相同，并且在此實(shí)驗(yàn)中是4μm。我們發(fā)現(xiàn)微線圈能夠?qū)?0mA電流產(chǎn)生高達(dá)800μT的場，而霍爾傳感器對2mA偏置電流顯示出34V/AT的靈敏度。使用差動(dòng)放大器，用對于1Hz噪音帶寬具有33dB的SNR來檢測具有大約2.8μm直徑的單個(gè)球形磁珠。在上述實(shí)施例中，集中/磁化場產(chǎn)生裝置包括多個(gè)單獨(dú)的磁場產(chǎn)生元件(例如，微線圈)，并且場檢測裝置包括多個(gè)單獨(dú)的磁場檢測元件(例如，霍爾傳感器)，其中每個(gè)微線圈與霍爾傳感器配對來建立堆疊的單位元件。然而應(yīng)當(dāng)清楚的是，沒有將本發(fā)明的配置限制為上述配置。例如，集中/磁化場產(chǎn)生裝置可以包括定位在基片表面與場檢測裝置之間的載流線(例如，導(dǎo)線)或者產(chǎn)生磁場的其他元件。此外，場檢測裝置可以包括可變的電感線或者可以感測磁化物體的其他元件。而且，不僅可以按照前述布置在溝道側(cè)壁的上脊中的載流線的形式實(shí)現(xiàn)分離場產(chǎn)生裝置，而且可替換地，可以在與集中/磁化場產(chǎn)生裝置相同的平面中而非在集中/磁化場產(chǎn)生裝置之上的平面中側(cè)面離開集中/磁化場產(chǎn)生裝置來布置分離場產(chǎn)生裝置。分離場產(chǎn)生裝置還可以用于在排除了集中/磁化場產(chǎn)生裝置所需頻率的任意頻率處對磁珠進(jìn)行磁化。也可以任意地改變流過分離場產(chǎn)生裝置的電流。根據(jù)本發(fā)明的集成電路特別適合于生物傳感應(yīng)用。對于這類應(yīng)用，集成電路和磁珠可以適合于特定地(例如，生物地)結(jié)合到目標(biāo)分析物。例如，集成電路的溝道表面將涂覆有與目標(biāo)分析物特定地結(jié)合的一種或多種生化因子。類似地，磁珠將涂覆有與目標(biāo)分析物特定地結(jié)合的一種或多種生化因子。為了檢驗(yàn)，我們采用直徑2.8μm單分散M280Dynal磁珠，用抗生蛋白鏈菌素涂層對其功能化。這些特殊的磁珠已被很好的特征化并且作為報(bào)告因子是已知有效的。當(dāng)將樣品引入到傳感器區(qū)域時(shí)，目標(biāo)分析物結(jié)合到集成電路表面。當(dāng)引入磁珠時(shí)，它們將經(jīng)由包括目標(biāo)抗原的生化復(fù)合體特定地或非特定地結(jié)合到基片的功能化表面。然后，可以通過片上磁清洗力去除非特定結(jié)合的磁珠，并且可以通過在溝道表面之下集成的磁傳感器對保留的特定結(jié)合的磁珠進(jìn)行檢測。通常，可能會檢測到包括非特定結(jié)合的磁珠的固定不動(dòng)的磁性粒子。再參考圖7到圖10，載流線24布置在磁珠平面之上以消除將磁珠拉下到IC平面的力的分量，從而改進(jìn)磁分離效果。在示出的實(shí)施例中，載流線布置在基片的表面18之上大約2.5μm。圖7說明了最左邊的載流線被開啟，而最右邊的載流線被關(guān)閉。最左邊的載流線24a中的雙X表示電流流向紙內(nèi)，沒有使最右邊的載流線24b通電。由最左邊的載流線產(chǎn)生的磁場42建立了給予磁珠運(yùn)動(dòng)的磁力44，并且引起磁珠離開微線圈/霍爾傳感器對并朝向溝道的側(cè)面移動(dòng)?？蛇x地，可以通過任意數(shù)字調(diào)制來在左載流線24a和右載流線24b之間交替電流。圖8是圖5所示陣列的示意的局部平面圖，分別示出了位于微線圈/霍爾傳感器對10a、10b之上的特定結(jié)合的磁珠16a與非特定結(jié)合的磁珠16b，以及相關(guān)載流線24。圖9是圖5所示陣列的示意的局部平面圖，示出了由于通過溝道側(cè)壁的上脊部分中的載流線24在磁珠上給予的磁力44去除圖8中非特定結(jié)合的磁珠16b，并且示出了特定結(jié)合的磁珠16a保留在適當(dāng)?shù)奈恢谩D10是對應(yīng)于圖9所示陣列的力-距離曲線的示例。注意到，如果磁珠放置得離傳感器太遠(yuǎn)，則它們不能被檢測到。從而，在優(yōu)選實(shí)施例中，載流導(dǎo)體布置在基片內(nèi)，例如在與微線圈相同的平面中。甚至更加優(yōu)選地，如圖11所示，微線圈14用作這些載流導(dǎo)體。在圖11中，微線圈14中的X和圓圈-點(diǎn)分別表示微線圈中的電流流向紙內(nèi)和流出紙外。由微線圈14產(chǎn)生磁場46，并且由磁力48給予磁珠16的運(yùn)動(dòng)，其導(dǎo)致磁珠移動(dòng)到微線圈/霍爾傳感器元件之上的位置。在此，沒有使在溝道側(cè)壁的上脊部分中的載流線通電，而是替代地，通過微線圈的電流產(chǎn)生磁力將放置在溶液(solution)之外的磁珠拉到傳感器區(qū)域正上方。圖12到圖16說明了本發(fā)明能夠以多種其他方式實(shí)施。例如，圖12說明了一種本質(zhì)上“無溝道”的實(shí)施例，這是因?yàn)闆]有在其中布置分離場產(chǎn)生裝置的側(cè)壁。從而，示出的分離場產(chǎn)生裝置(載流線24)嵌入在基板的表面之下與集中/磁化場產(chǎn)生裝置相同的平面中，而不是布置在溝道側(cè)壁的上脊部分中。另外，圖12示出了，集中/磁化場產(chǎn)生裝置可以是布置在場檢測裝置12之上并且沿著基片的長度延伸的載流線50，而不是多個(gè)微線圈。然而，這些配置與前述實(shí)施例在功能上等效。例如，載流線50將產(chǎn)生如上所述的集中/磁化場。圖13是示出了隨著時(shí)間將磁珠拉到傳感器區(qū)域的一系列顯微平面圖?？梢钥闯?，當(dāng)電流通過載流線50時(shí)磁珠集中在傳感器區(qū)域正上方。電流產(chǎn)生磁力將放置在溶液之外的磁珠拉到傳感器區(qū)域。為了產(chǎn)生圖13所示的效果，我們將3mA電流通過載流線(最中心的虛線)使得把放置在表面的磁珠拉到由外部虛線限定的傳感器區(qū)域之上。如前所述，可以由使微線圈通電產(chǎn)生相同的效果。此外，載流線24將如上所述移除非特定結(jié)合的磁珠。例如，圖14說明了分別定位在霍爾傳感器12a、12b之上的特定結(jié)合的磁珠16a與非特定結(jié)合的磁珠16b，以及相關(guān)載流線50。圖15說明了由于通過載流線24在磁珠上給予的磁力44來去除圖14中非特定結(jié)合的磁珠16b。如上所述，圖12說明了本質(zhì)上“無溝道”的實(shí)施例，這是因?yàn)闆]有在其中布置分離場產(chǎn)生裝置的側(cè)壁。在這點(diǎn)上，通過“無溝道”我們想要在多行IC中的單獨(dú)各行傳感器沒有被側(cè)壁分隔。這在圖16中進(jìn)行了說明，圖16示出了具有兩個(gè)傳感器行的IC的示例制造過程。該過程將遵循類似于與圖6相關(guān)進(jìn)行說明的過程。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員將從圖6的說明和上述IC的描述容易地理解圖16所示過程的細(xì)節(jié)。對于前述說明清楚的是，磁分離場產(chǎn)生裝置(例如，載流線)與嵌入在基片中在傳感器之上的磁集中/磁化場產(chǎn)生裝置(例如，載流線、微線圈)的結(jié)合有利地允許了對磁珠的操作。通過使分離場產(chǎn)生裝置或者集中/磁化場產(chǎn)生裝置通電，可以從傳感器移走磁珠或者將磁珠集中在傳感器之上。通過使集中/磁化場產(chǎn)生裝置通電，而不使分離場產(chǎn)生裝置通電，可以將所有磁珠集中在傳感器區(qū)域之上，在這里至少部分磁珠將特定地結(jié)合到溝道表面。在一個(gè)示例性操作模式中，隨后關(guān)閉集中/磁化場產(chǎn)生裝置并且開啟分離場產(chǎn)生裝置來從傳感器上方轉(zhuǎn)移(例如，磁清洗)非特定結(jié)合的磁珠。一旦通過由分離場產(chǎn)生裝置產(chǎn)生的磁力去除了非特定結(jié)合的磁珠，則關(guān)閉分離場產(chǎn)生裝置并且再次開啟集中/磁化場產(chǎn)生裝置對剩余的特定結(jié)合的磁珠進(jìn)行磁化。場檢測裝置同時(shí)檢測由集中/磁化場產(chǎn)生裝置磁化的特定結(jié)合的磁珠。可選地，在另一示例性操作模式中，在檢測處理期間我們可以保持分離場產(chǎn)生裝置為開啟，以防止由于電流通過集中/磁化場產(chǎn)生裝置產(chǎn)生的磁力使得之前從傳感器區(qū)域去除的非特定結(jié)合的磁珠被拉回到傳感器區(qū)域。此外，我們可選地以可變的頻率將電流切換到傳感器兩側(cè)的分離場產(chǎn)生裝置，使得非特定結(jié)合的磁珠被拉到傳感器區(qū)域的兩邊而不只在一個(gè)方向中。在檢測期間可以保持分離場產(chǎn)生裝置通電，流過分離場產(chǎn)生裝置的電流可以與流過集中/磁化場產(chǎn)生裝置的電流有相同或不同的頻率?？梢院颓逑赐瑫r(shí)執(zhí)行檢測，以獲得清洗效果的實(shí)時(shí)分析?，F(xiàn)在參考圖17，為了在生物感測和其他應(yīng)用中使用，集成電路20需要采用到外部設(shè)備的電連接。為了使得在這些應(yīng)用中的使用更容易，集成電路優(yōu)選地是結(jié)合到印刷電路板(PCB)200一側(cè)的倒裝片，如圖17所示。在此實(shí)施例中，印刷電路板20具有在兩側(cè)之間的孔202，以允許生物流體從電路板的另一側(cè)通過該孔到達(dá)IC的表面。再參考圖18和圖19，金屬環(huán)204a優(yōu)選地環(huán)繞傳感器區(qū)域206使得IC上的連接焊盤208a和在PCB上對應(yīng)的連接焊盤208b與暴露于傳感器區(qū)域206的生物流體210隔離。該金屬環(huán)優(yōu)選地是焊料隆起的，并且被焊接到印刷電路板上的對應(yīng)環(huán)204b。IC是以用焊料塊212同時(shí)結(jié)合連接焊盤和焊料環(huán)的方式結(jié)合到PCB底部的倒裝片。這允許傳感器區(qū)域206經(jīng)由孔202暴露于生物流體210，但保持生物流體與電連接208的隔離。如圖所示，焊料密封環(huán)環(huán)繞傳感器區(qū)域，從而抑制生物流體對電連接造成短路。再次參考圖17，在一個(gè)實(shí)施例中PCB200被配置為在一端具有印刷的連接器焊盤214的可拆卸模塊(cartridge)，用于與對應(yīng)插座配對。從而，上述在一側(cè)帶有倒裝結(jié)合的IC的印刷電路板能夠成為，例如，基于模塊的血液化驗(yàn)系統(tǒng)的一個(gè)部件。在一個(gè)實(shí)施例中，在電路板的相對側(cè)將小瓶密封到固定器，使小瓶的電路板側(cè)通向到IC表面的孔。小瓶的相對側(cè)可以具有帶有罩子、塞子或者其他類型的密封蓋的口，以允許流體被裝入該小瓶中。這種組織形成能夠被用于化驗(yàn)的模塊。在一個(gè)實(shí)施例中，傳感器區(qū)域包括多個(gè)陣列。圖18和圖20說明了具有包括四個(gè)不同寬度的傳感器陣列216a、216b、216c和216d的傳感器區(qū)域206的集成電路，以感測不同的生物成分。在所示示例中，傳感器陣列216a、216b、216c和216d的寬度分別是10μm、15μm、20μm和25μm，溝道長度是200μm。使用上述模塊，可以遵循，例如下列示例性規(guī)程用于全部血液的化驗(yàn)。(a)當(dāng)準(zhǔn)備好執(zhí)行化驗(yàn)時(shí)，用戶將該模塊插入到讀取器中并且啟動(dòng)校準(zhǔn)處理。(b)在校準(zhǔn)完成之后，通過刺破手指得到全部血液并且將其布置位于小瓶的口處的薄膜過濾器上。(c)然后用戶關(guān)閉小瓶的蓋子并且通過翻轉(zhuǎn)小瓶若干次大約30秒的時(shí)間來攪動(dòng)小瓶的內(nèi)含物。(d)當(dāng)攪動(dòng)小瓶中的溶液時(shí)，目標(biāo)分析物通過薄膜過濾器擴(kuò)散到小瓶中。(e)小瓶中與一種或多種生化因子配對的磁珠特定地粘住擴(kuò)散到小瓶中的目標(biāo)分析物。(f)磁珠放置到涂覆有結(jié)合到分析物的一種或多種生化因子的IC表面。(g)通過片內(nèi)產(chǎn)生的磁力將放置在IC表面但沒有經(jīng)由濃的生化復(fù)合體被特定地束縛到表面的磁珠移除。(h)通過嵌入在基片中的集成磁傳感器陣列檢測被緊密地束縛到IC表面的剩余磁珠。(i)在片上處理來自磁珠的信號，并且將其發(fā)送到用戶的顯示器上。在另一實(shí)施例中，在將磁珠引入到包含檢測IC的小瓶之前，首先將磁珠在分離的小瓶中使用經(jīng)過濾的原始樣品進(jìn)行培養(yǎng)。優(yōu)選地，首先準(zhǔn)備要被化驗(yàn)的樣品從干擾因子分離要被化驗(yàn)的種類。例如，可以使用薄膜過濾器將微粒物質(zhì)(諸如全部血細(xì)胞)與片上化驗(yàn)的物理干擾阻隔來實(shí)現(xiàn)。其他方法包括使用(a)免疫層析試紙，(b)流體輸送系統(tǒng)，諸如微流體或圖案化的毛細(xì)管通道，(c)傳統(tǒng)的離心法，和(d)柱層析法。樣品準(zhǔn)備系統(tǒng)(諸如薄膜過濾器和免疫層析試紙)可以通過化學(xué)功能化被增大以阻止干擾因子，更類似柱層析法。示例在功能化實(shí)驗(yàn)中，我們在IC表面蒸發(fā)金并且在表面上物理吸附了Fc特有的抗人IgG。圖21A示出了在磁分離期間保證非特定結(jié)合的磁珠被去除的負(fù)控制；培養(yǎng)提純的人IgG溶液并且將多余的IgG洗掉。添加初級生物素Fab特有的抗人IgG。最后，添加涂覆了抗生蛋白鏈菌素的2.8μm磁珠并對其進(jìn)行培養(yǎng)。在此，50mA電流通過載流線，在溝道中央處產(chǎn)生2pN的力。99％的特定結(jié)合的磁珠保持固定。圖21B示出了在磁分離期間保證特定結(jié)合的磁珠保持固定的正控制。除了不添加人IgG以外，規(guī)程與負(fù)控制相同。結(jié)果示出去除了99％的非特定結(jié)合的磁珠。圖22A和圖22B是分別示出了片上化驗(yàn)結(jié)果和清洗效果的示圖。注意，上述說明的表面功能化方案只是一個(gè)示例。不必一定要沉積金，還可以使用其他化學(xué)結(jié)合因子在表面上附著抗體或其他化學(xué)種類。從而，這個(gè)生物傳感器特別適合于確定血液或血清中傳染性疾病因子的濃度。應(yīng)當(dāng)清楚的是，可以將微線圈/霍爾傳感器元件連接在各種電路配置中。例如，圖23說明了包括在單一溝道中的一行八個(gè)串行連接的微線圈/霍爾傳感器元件的電路300。當(dāng)電流同時(shí)通過該行中所有微線圈時(shí)，霍爾傳感器是可以對單個(gè)的磁珠進(jìn)行單獨(dú)尋址的。在其他實(shí)施例中，可以同時(shí)激活多個(gè)霍爾傳感器?？梢圆⑿凶x出來自各霍爾傳感器的信號，或者可以在分頻多路傳輸方案中使用多個(gè)磁化頻率。每個(gè)霍爾傳感器連接到三個(gè)NMOC開關(guān)302，一個(gè)開關(guān)用于供電，另外兩個(gè)用于差動(dòng)磁信號。當(dāng)激活霍爾傳感器時(shí)，激活所有開關(guān)。其他的配置可以具有另外的或更少的開關(guān)。關(guān)鍵是，每個(gè)霍爾元件可以單獨(dú)地尋址，并且可以同時(shí)尋址幾個(gè)霍爾元件并將其激活。而且，還可以同時(shí)激活多個(gè)集中/磁化線或微線圈，并且可以同時(shí)激活多個(gè)分離線。還注意到，能夠在可電尋址陣列中配置具有多個(gè)組的IC，使得每個(gè)IC也能夠執(zhí)行多元化驗(yàn)，這是因?yàn)殛嚵惺强蓪ぶ返牟⑶谊嚵械牟煌糠帜軌虮徊煌纳蜃庸δ芑?。該系統(tǒng)提供的磁集中、磁分離、精細(xì)的檢測分辨率和高水平的集成結(jié)合用于迅速、精確、易用并廉價(jià)的檢查機(jī)制。我們預(yù)期具有并行讀取和非特定的生物相互作用的集成的磁清洗的一百二十八個(gè)微線圈/霍爾傳感器元件可以被結(jié)合到完全集成的生物化驗(yàn)平臺中。例如，圖24說明了具有十六個(gè)圖23所示的電路300的實(shí)例(例如，十六個(gè)行或組)的電路400，從而為總共一百二十八個(gè)微線圈/霍爾傳感器元件建立8×16的陣列。在片上集成用于尋址和解碼的數(shù)字邏輯。從其上不能具有任何磁珠的偽霍爾傳感器的信號中減去來自傳感器陣列中的霍爾傳感器的信號。離開暴露于流體的傳感器區(qū)域布置偽霍爾傳感器陣列(沒有在此示出)。還在圖24的左側(cè)示出了各種尋址方案。優(yōu)選地，如圖25所示，沿著蝕刻的溝道的脊布置用于產(chǎn)生磁力來去除非特定結(jié)合的磁珠的載流線，與八個(gè)微線圈/霍爾傳感器元件的行接近。環(huán)繞微線圈/霍爾傳感器元件行的虛線表示蝕刻的外溝道部分的區(qū)域。從前述說明清楚的是，所說明的平臺能夠用于多種應(yīng)用，包括但不限于下列應(yīng)用：1.診斷：(a)病毒對抗細(xì)菌感染；(b)并行或多元化驗(yàn)；(c)DNA微陣列；(d)口腔細(xì)菌普查；(e)葡萄糖、膽固醇、代謝物、小分子等。2.環(huán)境化驗(yàn)：(a)食品污染；(b)水/土壤污染。3.蛋白質(zhì)組學(xué)：(a)蛋白質(zhì)到蛋白質(zhì)結(jié)合力測量；(b)蛋白質(zhì)到蛋白質(zhì)結(jié)合諧振頻率；(c)DNA甲基化作用4.磁珠AFM(a)在低頻處沒有1/f噪音；(b)數(shù)字控制的力和頻率。5.磁珠特征：(a)研究不同尺寸并且具有不同磁納米粒子的單一磁珠的磁特性。6.低成本生物傳感器網(wǎng)絡(luò)：(a)集成的發(fā)射極可以將化驗(yàn)結(jié)果直接發(fā)送到用于統(tǒng)計(jì)分析的基站；(b)實(shí)時(shí)的爆發(fā)/污染物監(jiān)控。7.磁傳感器陣列：(a)磁場和磁梯度場量子化?？梢酝ㄟ^分析在我們所考慮的做一個(gè)好的生物傳感器的適當(dāng)上下文中的結(jié)果來理解該系統(tǒng)的吸引力：1.成本—生物污染所關(guān)注的是用于定點(diǎn)照護(hù)的傳感器模塊的一次性指標(biāo)，從而把經(jīng)費(fèi)投入在低成本設(shè)施上。從整體系統(tǒng)角度來看，CMOS是最經(jīng)濟(jì)的選擇，這是因?yàn)槠湓试S傳感器前端與必要的信號處理后端的集成。2.速度—通過對充足的SNR進(jìn)行折中可以降低τ＝1s的電流檢測時(shí)間。對于較大的傳感器陣列，CMOS還具有明顯的優(yōu)點(diǎn)，以低成本提供高度地并行的讀出器。除了并行硬件以外，可以在分頻多路傳輸方案中使用多個(gè)磁化頻率來進(jìn)一步提高檢測時(shí)間。3.容易使用—集成是簡化生物傳感器規(guī)程的癥結(jié)所在。集成的磁珠檢測是一個(gè)必要部分，其他必要部分是用于消除非特定的生物相互作用的集成的磁分離。在完全集成的假定中，為生物傳感應(yīng)用所選磁珠的最小直徑將由能夠?qū)ζ鋺?yīng)用的最大磁力所確定，并不是由傳感器技術(shù)的固有檢測靈敏度限制所確定。由CMOS提供的設(shè)計(jì)多功能性和高水平的集成在這個(gè)上下文中是有利的。4.靈敏度—生物傳感器靈敏度和檢測器分辨率并不是同義的，生物傳感器靈敏度最終會被大量傳輸效果所限制。這個(gè)問題是由實(shí)現(xiàn)密集的傳感器/執(zhí)行器陣列所設(shè)法解決的，每個(gè)傳感器/執(zhí)行器能夠?qū)⒋胖榇帕Φ乩狡浔砻嫒缓髾z測磁珠。這種系統(tǒng)的動(dòng)態(tài)范圍依賴于陣列中全部元件的數(shù)量，而在CMOS中該數(shù)量以低成本被最大化。盡管上述說明包括許多細(xì)節(jié)，但是這些不應(yīng)被認(rèn)為是本發(fā)明范圍的限制，而應(yīng)當(dāng)認(rèn)為僅僅是提供了本發(fā)明的一些當(dāng)前優(yōu)先實(shí)施例的說明。因此，應(yīng)當(dāng)清楚的是，本發(fā)明的范圍完全涵蓋那些對于本領(lǐng)域技術(shù)人員將變得顯而易見的其他實(shí)施例，從而本發(fā)明的范圍只由所附權(quán)利要求來限定，其中除非明確地聲明，否則以單數(shù)引用的元件并不表示“一個(gè)且只有一個(gè)”而是表示“一個(gè)或多個(gè)”。通過引用在此并入本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的對于上述優(yōu)先實(shí)施例的元件的所有結(jié)構(gòu)的、化學(xué)的、和功能的等效物，并且旨在由本權(quán)利要求書所涵蓋。此外，對于一個(gè)設(shè)備或一種方法而言沒有必要解決本發(fā)明所要設(shè)法解決的每一個(gè)和所有問題，因?yàn)槠鋵⒈槐緳?quán)利要求書所涵蓋。此外，在本公開中沒有元件、部件、或方法步驟是旨在獻(xiàn)身于公眾，不管在權(quán)利要求書中是否明確地引用了該元件、部件、或方法步驟。表1從霍爾傳感器的平面觀察的，線圈施加場和磁珠磁化場的計(jì)算的、模擬的和測量的z分量計(jì)算的模擬的測量的Bapplied(ZHall)750μT770μT488μT*Bbead,z(ZHall)10.2μT8.6μT10.8μT*因?yàn)榫€圈場的高度地不均勻?qū)е碌凸?。?dāng)前第1頁1 2 3