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描繪腫瘤類型生物標(biāo)志模式和特征集的基因靶和基因表達(dá)的蛋白靶的制作方法

文檔序號(hào):11824575閱讀:212來源:國知局
描繪腫瘤類型生物標(biāo)志模式和特征集的基因靶和基因表達(dá)的蛋白靶的制作方法與工藝

相關(guān)申請(qǐng)

本申請(qǐng)要求2008年10月14日提交的美國臨時(shí)申請(qǐng)61/105,335和2008年10月20日提交的61/106,921的權(quán)益,它們均通過引用整體并入本文。

發(fā)明領(lǐng)域

本發(fā)明總體上涉及應(yīng)用分子概況分析來鑒定特定腫瘤類型或癌癥的生物標(biāo)志模式(biomarker pattern)或生物標(biāo)志特征集(biomarker signature set)。本發(fā)明還提供了基于生物標(biāo)志模式或生物標(biāo)志特征集確定具體腫瘤類型、癌癥或疾病狀態(tài)的醫(yī)療干預(yù)的系統(tǒng)和方法。生物標(biāo)志模式或生物標(biāo)志特征集的鑒定可在疾病的任何階段進(jìn)行。具體而言,本發(fā)明涉及按腫瘤類型或組織類型鑒定晚期癌癥或疾病的生物標(biāo)志模式或生物標(biāo)志特征集。本發(fā)明還涉及用于檢測(cè)具體癌癥或疾病狀態(tài)的生物標(biāo)志的鑒定和用于檢測(cè)具體癌癥或疾病狀態(tài)的有效檢測(cè)方法。

背景

患者的疾病狀態(tài)通常用基于臨床依據(jù)的標(biāo)準(zhǔn)而選擇的治療方案或療法來治療;也就是說,基于患者已被診斷患有特定疾病的決定來為患者選擇治療療法或方案(所述診斷根據(jù)經(jīng)典診斷測(cè)定法作出)。盡管在各種疾病狀態(tài)后面的分子機(jī)制多年來一直是研究的主題,但患病個(gè)體的分子概況分析在確定該個(gè)體的治療方案和療法上的具體應(yīng)用是疾病特異性的并且沒有被廣泛開展。

已使用分子概況分析結(jié)合患者的臨床表征來確定一些治療方案,所述臨床表征諸如由醫(yī)師作出的觀察結(jié)果(諸如國際疾病分類編碼,例如,以及確定這些編碼的日期)、實(shí)驗(yàn)室測(cè)試結(jié)果、x射線、活組織檢查結(jié)果、由患者作出的陳述和醫(yī)師作出具體疾病診斷通常依賴的任何其他醫(yī)學(xué)信息。然而,使用基于分子概況分析的選擇材料與臨床表征(諸如特定類型的癌癥的診斷)的結(jié)合來確定治療方案或療法存在以下風(fēng)險(xiǎn):因?yàn)橐恍┲委煼桨讣词古c治療特定類型的疾病狀態(tài)有關(guān),它們也可能對(duì)不同的疾病狀態(tài)非常有效,所以對(duì)于特定個(gè)體而言,有效的治療方案可能被忽視。

患有轉(zhuǎn)移性癌癥的患者受到治療醫(yī)師的特別關(guān)注。大多數(shù)患有轉(zhuǎn)移性癌癥的患者最終對(duì)于自身的腫瘤用盡治療選擇。這些患者在他們的腫瘤進(jìn)展到標(biāo)準(zhǔn)一線治療和二線治療(以及有時(shí)三線治療和更進(jìn)一步的(beyond)治療)后具有的選擇就非常有限。盡管這些患者可能參加新抗癌劑的I期和II期臨床試驗(yàn),但他們通常必須滿足非常嚴(yán)格的資格標(biāo)準(zhǔn)。研究顯示當(dāng)患者參加這些類型試驗(yàn)時(shí),新抗癌劑可給出從I期背景下平均5%到10%的響應(yīng)率到II期背景下的12%的響應(yīng)率之間的任何響應(yīng)率。這些患者還具有決定接受治療其癥狀的支持性護(hù)理的選擇。

近來在開發(fā)對(duì)細(xì)胞表面受體或者上調(diào)或擴(kuò)增的基因產(chǎn)物更具針對(duì)性的新抗癌劑上具有極大興趣。這種方法已取得某種成功(例如,針對(duì)乳腺癌細(xì)胞中的HER2/neu的赫賽汀、針對(duì)淋巴瘤細(xì)胞中的CD20的利妥昔單抗、針對(duì)VEGF的貝伐單抗、針對(duì)EGFR的西妥昔單抗等等)。然而,患者的腫瘤在這些治療后最終仍演進(jìn)。如果在患者腫瘤中測(cè)量較大數(shù)目的靶或分子發(fā)現(xiàn)諸如分子機(jī)制、基因、基因表達(dá)的蛋白和/或這些的組合,可發(fā)現(xiàn)能夠通過使用特異性治療劑加以利用的另外的靶或分子發(fā)現(xiàn)。鑒定能夠治療多種靶或潛在機(jī)制的多種劑將為轉(zhuǎn)移性癌癥患者提供對(duì)現(xiàn)存的那些治療方案的可行的治療替代方案。

據(jù)此,存在對(duì)于鑒定特定的腫瘤類型或癌癥的生物標(biāo)志模式或生物標(biāo)志特征集的需要,并且對(duì)特定腫瘤類型或癌癥的耐藥性表達(dá)概況存在特別的需要。對(duì)基于生物標(biāo)志模式或生物標(biāo)志特征集來確定特定腫瘤類型、癌癥或疾病狀態(tài)的醫(yī)療干預(yù)的系統(tǒng)和方法也存在需要。

概述

本申請(qǐng)?zhí)峁┝艘韵赂黜?xiàng):

1.一種用于鑒定患有病癥的個(gè)體用的治療劑的方法,所述方法包括:

(a)確定來自所述個(gè)體的生物樣品的基因的表達(dá)水平,其中所述基因選自由以下組成的組:HSP90、存活蛋白、RRM1、SSTRS3、DNMT3B、VEGFA、SSTR4、RRM2、SRC、RRM2B、HSP90AA1、STR2、FLT1、SSTR5、YES1、BRCA1、RRM1、DHFR、KDR、EPHA2、RXRG和LCK;和

(b)當(dāng)所述基因相比于參照物表現(xiàn)出表達(dá)的改變時(shí),鑒定之前沒有用于治療所述個(gè)體的所述病癥的治療劑。

2.如項(xiàng)1所述的方法,其中所述表達(dá)水平通過分析所述基因的mRNA水平或所述基因的蛋白水平來確定。

3.如項(xiàng)1所述的方法,所述方法還包括確定第二基因的表達(dá)水平。

4.如項(xiàng)1或3所述的方法,其中確定是通過免疫組織化學(xué)(IHC)分析、微陣列分析、原位雜交(ISH)或?qū)崟r(shí)PCR。

5.如項(xiàng)3所述的方法,其中所述ISH是熒光原位雜交(FISH)。

6.如項(xiàng)3所述的方法,其中確定所述第二基因的表達(dá)水平是通過與用于所述第一基因的方法相同的方法。

7.如項(xiàng)3所述的方法,其中確定所述第二基因的表達(dá)水平是通過與用于所述第一基因的方法不同的方法。

8.如項(xiàng)3所述的方法,其中確定所述第一基因的表達(dá)水平是通過IHC,而所述第二基因是通過微陣列。

9.如項(xiàng)1所述的方法,所述方法還包括鑒定基因中的突變、多態(tài)性、或缺失、或插入。

10.如項(xiàng)9所述的方法,其中所述鑒定是通過IHC分析、微陣列分析、ISH、PCR、實(shí)時(shí)PCR或測(cè)序。

11.一種用于鑒定患有病癥的個(gè)體用的治療劑的方法,所述方法包括:

(a)通過來自所述個(gè)體的生物樣品的IHC確定基因的表達(dá)水平,

其中所述蛋白選自由以下組成的組:SPARC、TOP2A或PTEN;和

(b)當(dāng)所述蛋白相比于參照物表現(xiàn)出表達(dá)的改變時(shí),鑒定之前沒有用于治療所述個(gè)體的所述病癥的治療劑。

12.如項(xiàng)11所述的方法,所述方法還包括確定第二基因的表達(dá)水平。

13.如項(xiàng)12所述的方法,其中確定所述第二基因的表達(dá)水平是通過IHC分析、微陣列分析、ISH或?qū)崟r(shí)PCR。

14.如項(xiàng)12所述的方法,其中所述ISH是FISH。

15.如項(xiàng)11所述的方法,所述方法還包括鑒定基因中的突變、多態(tài)性、缺失或插入。

16.如項(xiàng)15所述的方法,其中所述鑒定是通過IHC分析、微陣列分析、ISH、PCR、實(shí)時(shí)PCR或測(cè)序。

17.一種用于鑒定患有病癥的個(gè)體用的治療劑的方法,所述方法包括:

(a)確定來自所述個(gè)體的生物樣品的CD52的mRNA表達(dá)水平;和

(b)當(dāng)所述mRNA表達(dá)水平相對(duì)于參照物表現(xiàn)出改變時(shí),鑒定之前沒有用于治療所述個(gè)體的所述病癥的治療劑。

18.如項(xiàng)17所述的方法,所述方法還包括確定第二基因的表達(dá)水平。

19.如項(xiàng)18所述的方法,其中確定所述第二基因的表達(dá)水平是通過與用于確定所述CD52的mRNA表達(dá)水平的方法相同的方法。

20.如項(xiàng)18所述的方法,其中確定所述第二基因的表達(dá)水平是通過與用于確定所述CD52的mRNA表達(dá)水平的方法不同的方法。

21.如項(xiàng)18所述的方法,其中確定所述第二基因的表達(dá)水平是通過IHC分析、微陣列分析、ISH或?qū)崟r(shí)PCR。

22.如項(xiàng)21所述的方法,其中所述ISH是FISH。

23.如項(xiàng)17所述的方法,所述方法還包括鑒定基因中的突變、多態(tài)性、缺失或插入。

24.如項(xiàng)23所述的方法,其中所述鑒定是通過IHC分析、微陣列分析、ISH、PCR、實(shí)時(shí)PCR或測(cè)序。

25.如項(xiàng)4、13或21所述的方法,其中所述微陣列分析包括使用表達(dá)微陣列、比較基因組雜交(CGH)微陣列、單核苷酸多態(tài)性(SNP)微陣列、蛋白質(zhì)組陣列或抗體陣列。

26.如項(xiàng)4、13或21所述的方法,其中所述微陣列分析包括鑒定是否所述基因相對(duì)于參照物以p<0.001的顯著性被上調(diào)或下調(diào)。

27.如項(xiàng)4、11、13或21所述的方法,其中所述IHC分析包括確定是否所述樣品的30%或更多在染色強(qiáng)度上為+2或更大。

本發(fā)明的一方面包括用于確定特定疾病狀態(tài)的個(gè)體化醫(yī)療干預(yù)的系統(tǒng)和方法。一種用于確定疾病狀態(tài)的醫(yī)療干預(yù)的示例性方法包括如下步驟:對(duì)來自患病個(gè)體的生物樣品進(jìn)行基因測(cè)試和/或基因表達(dá)的蛋白測(cè)試,確定哪些基因和/或基因表達(dá)的蛋白相比于參照物表現(xiàn)出表達(dá)的改變,并且鑒定用于與表現(xiàn)出表達(dá)改變的基因和/或基因表達(dá)的蛋白相互作用的藥物治療,所述藥物治療不限于單一疾病。在本發(fā)明的這種示例性實(shí)施方式的一方面,鑒定用于與表現(xiàn)出表達(dá)改變的基因和/或基因表達(dá)的蛋白相互作用的藥物治療的步驟可包括由自動(dòng)評(píng)審廣泛的文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫和/或從臨床試驗(yàn)產(chǎn)生的數(shù)據(jù)鑒定藥物治療的步驟。

本發(fā)明還涉及通過進(jìn)行至少一種基因的測(cè)試和/或至少一種基因表達(dá)的蛋白的測(cè)試并確定哪些基因和/或基因表達(dá)的蛋白相比于特定組織類型的正常參照物表現(xiàn)出特定腫瘤類型或組織類型的表達(dá)改變來鑒定特定腫瘤類型、癌癥或疾病狀態(tài)的生物標(biāo)志模式或生物標(biāo)志特征集。進(jìn)行至少一種基因的測(cè)試和/或至少一種基因表達(dá)的蛋白的測(cè)試的步驟可能包括進(jìn)行免疫組織化學(xué)(IHC)分析和/或微陣列分析的步驟。

此外,進(jìn)行微陣列分析的步驟可包括使用表達(dá)微陣列、比較基因組雜交(CGH)微陣列、單核苷酸多態(tài)性(SNP)微陣列、熒光原位雜交(FISH)、原位雜交(ISH)以及蛋白質(zhì)組陣列進(jìn)行分析的步驟。另外,進(jìn)行IHC分析的步驟可包括對(duì)基因表達(dá)的蛋白進(jìn)行IHC分析的步驟,所述基因表達(dá)的蛋白包括以下至少一種:Her2/Neu、ER、PR、c-kit、EGFR、MLH1、MSH2、CD20、p53、細(xì)胞周期蛋白D1、bcl2、COX-2、雄激素受體、CD52、PDGFR、AR、CD25、VEGF、HSP90、PTEN、RRM1、SPARC、存活蛋白、TOP2A和拓?fù)洚悩?gòu)酶IIα。

在本發(fā)明的另一方面,在上述用于確定疾病狀態(tài)的醫(yī)療干預(yù)的示例性方法中進(jìn)行微陣列分析的步驟可包括對(duì)基因進(jìn)行微陣列分析的步驟,所述基因包括以下至少一種:BCL2、HIF1A、AR、ESR1、PDGFRA、KIT、PDGFRB、CDW52、ZAP70、PGR、SPARC、GART、GSTP1、NFKBIA、MSH2、TXNRD1、HDAC1、PDGFC、PTEN、CD33、TYMS、RXRB、ADA、TNF、ERCC3、RAF1、VEGF、TOP1、TOP2A、BRCA2、TK1、FOLR2、TOP2B、MLH1、IL2RA、DNMT1、HSPCA、ERBR2、ERBB2、SSTR1、VHL、VDR、PTGS2、POLA、CES2、EGFR、OGFR、ASNS、NFKB2、RARA、MS4A1、DCK、DNMT3A、EREG、表皮調(diào)節(jié)素(Epiregulin)、FOLR1、GNRH1、GNRHR1、FSHB、FSHR、FSHPRH1、葉酸受體、HGF、HIG1、IL13RA1、LTB、ODC1、PPARG、PPARGC1、淋巴毒素β受體、Myc、拓?fù)洚悩?gòu)酶II、TOPO2B、TXN、VEGFC、ACE2、ADH1C、ADH4、AGT、AREG、CA2、CDK2、窖蛋白、NFKB1、ASNS、BDCA1、CD52、DHFR、DNMT3B、EPHA2、FLT1、HSP90AA1、KDR、LCK、MGMT、RRM1、RRM2、RRM2B、RXRG、SRC、SSTR2、SSTR3、SSTR4、SSTR5、VEGFA和YES1。

在本發(fā)明的上述示例性方法的另一個(gè)方面,對(duì)來自患病個(gè)體的生物樣品進(jìn)行至少一種基因的測(cè)試和/或至少一種基因表達(dá)的蛋白的測(cè)試的步驟可包括對(duì)腫瘤進(jìn)行免疫組織化學(xué)分析的步驟和確定哪些基因和/或基因表達(dá)的蛋白相比于參照物表現(xiàn)出表達(dá)的改變的步驟,可包括確定是否腫瘤細(xì)胞的30%或更多對(duì)特定基因表達(dá)的蛋白的染色是+2或更大。仍在本發(fā)明的上述示例性方法的另一方面,對(duì)來自患病個(gè)體的生物樣品進(jìn)行至少一種基因的測(cè)試和/或至少一種基因表達(dá)的蛋白的測(cè)試的步驟可包括對(duì)腫瘤進(jìn)行微陣列分析的步驟和確定哪些基因和/或基因表達(dá)的蛋白相比于參照物表現(xiàn)出表達(dá)改變的步驟,可包括通過如下方式鑒定哪些基因被上調(diào)或下調(diào)的步驟:確定與原始參照物的正常組織相比,是否特定基因的表達(dá)的完全改變?cè)趐<0.001下是顯著的。

上面提到的本發(fā)明的用于確定疾病狀態(tài)的個(gè)體化醫(yī)療干預(yù)的方法還可以包括提供鑒定基因和/或基因表達(dá)的蛋白的表達(dá)改變的患者概況報(bào)告連同與每一種表現(xiàn)出表達(dá)改變的基因和/或基因表達(dá)的蛋白相互作用的可能的藥物治療的步驟。

本發(fā)明的另一種示例性實(shí)施方式涉及用于鑒定能夠與組成生物標(biāo)志模式或生物標(biāo)志特征集的一種或多種分子靶相互作用的藥物治療或方案的方法,所述方法包括如下步驟:鑒定與正常參照物相比時(shí)表現(xiàn)出表達(dá)的改變的、組成多個(gè)患有相同腫瘤類型、癌癥或疾病狀態(tài)的個(gè)體中的生物標(biāo)志模式或生物標(biāo)志特征集的一種或多種分子靶,向表現(xiàn)出生物標(biāo)志模式或生物標(biāo)志特征集的患病個(gè)體施用藥物治療或方案,并且確定藥物治療后在患病個(gè)體的生物標(biāo)志模式或生物標(biāo)志特征集上的任何改變。此外,在用于鑒定能夠與一種或多種分子靶相互作用的藥物治療或方案的方法的這種示例性實(shí)施方式的一方面,鑒定與正常參照物相比時(shí)表現(xiàn)出表達(dá)的改變的組成多個(gè)患有相同腫瘤類型、癌癥或疾病狀態(tài)的個(gè)體中的生物標(biāo)志模式或生物標(biāo)志特征集的一種或多種分子靶的步驟包括對(duì)來自這些患病個(gè)體的生物樣品進(jìn)行至少一種基因的測(cè)試和/或至少一種基因表達(dá)的蛋白的測(cè)試的步驟,其中所述測(cè)試包括免疫組織化學(xué)(IHC)分析和/或微陣列分析。

又在本發(fā)明的另一個(gè)示例性實(shí)施方式中,提供了用于確定疾病狀態(tài)的個(gè)體化醫(yī)療干預(yù)的系統(tǒng),其中該系統(tǒng)包括主服務(wù)器、用于訪問主服務(wù)器以訪問和輸入數(shù)據(jù)的用戶界面,用于處理輸入的數(shù)據(jù)的處理器,用于存儲(chǔ)處理的數(shù)據(jù)和如下指令的與處理器耦合的存儲(chǔ)器:a)訪問由患者的生物樣本獲取的分子概況;b)確定由該分子概況產(chǎn)生的基因、基因表達(dá)的蛋白、分子機(jī)制和其他分子發(fā)現(xiàn)中的至少一種相比于正常參照物表現(xiàn)出表達(dá)的改變;以及c)訪問藥物治療數(shù)據(jù)庫來鑒定與表現(xiàn)出表達(dá)的改變的基因、基因表達(dá)的蛋白、分子機(jī)制和/或其他分子發(fā)現(xiàn)相互作用的一種或多種藥物治療,以及用于顯示表現(xiàn)出表達(dá)改變的基因、基因表達(dá)的蛋白、分子機(jī)制和其他分子發(fā)現(xiàn)及與它們相互作用的藥物治療的顯示裝置。就針對(duì)用于確定疾病狀態(tài)的個(gè)體化醫(yī)療干預(yù)的本發(fā)明的示例性實(shí)施方式而言,從生物樣本獲取的分子概況可包括關(guān)于本發(fā)明的其他示例性實(shí)施方式的上述相同的組織免疫化學(xué)(IHC)分析和微陣列分析。另外,不同類型的這些分析法連同使用這些分析法分析的基因可與關(guān)于本發(fā)明的其他示例性實(shí)施方式的上述那些分析法和基因相同。

本發(fā)明的仍另一個(gè)示例性實(shí)施方式涉及用于確定疾病狀態(tài)的醫(yī)療干預(yù)的方法,上述方法包括如下步驟:對(duì)來自患病個(gè)體的生物樣品進(jìn)行至少一種靶的至少一種分子測(cè)試,確定該靶相比于參照物是否表現(xiàn)出表達(dá)的改變,并且鑒定與表現(xiàn)出表達(dá)改變的靶相互作用的至少一種非疾病特異性劑。鑒定與靶相互作用的至少一種非疾病特異性劑的步驟可包括由廣泛的文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫的自動(dòng)評(píng)審和/或從臨床試驗(yàn)產(chǎn)生的數(shù)據(jù)的自動(dòng)評(píng)審鑒定藥物治療的步驟。另外,涉及用于確定疾病狀態(tài)的醫(yī)療干預(yù)的方法的本發(fā)明的示例性實(shí)施方式還可以包括提供患者概況報(bào)告的步驟,所述患者概況報(bào)告包括患者對(duì)多種靶的測(cè)試結(jié)果和基于那些結(jié)果的任何建議的治療。

在涉及用于確定疾病狀態(tài)的醫(yī)療干預(yù)的方法的本發(fā)明的示例性實(shí)施方式中對(duì)來自患病個(gè)體的生物樣品進(jìn)行至少一種靶的至少一種分子測(cè)試的步驟可包括與免疫組織化學(xué)(IHC)分析和微陣列分析相關(guān)的所有上述分析法和使用那些分析法分析的基因。

附圖簡(jiǎn)述

圖1顯示了利用了非疾病特異性的患者生物樣本的分子概況的用于確定特定疾病狀態(tài)的個(gè)體化醫(yī)療干預(yù)的系統(tǒng)的示例性實(shí)施方式的框圖。

圖2是利用了非疾病特異性的患者生物樣本的分子概況的用于確定特定疾病狀態(tài)的個(gè)體化醫(yī)療干預(yù)的方法的示例性實(shí)施方式的流程圖。

圖3A到3D顯示了依據(jù)圖2的步驟80的示例性患者概況報(bào)告。

圖4是用于鑒定能夠與靶相互作用的藥物治療/劑的方法的示例性實(shí)施方式的流程圖。

圖5-14是顯示依據(jù)本發(fā)明的基于信息的個(gè)性化醫(yī)學(xué)藥物發(fā)現(xiàn)系統(tǒng)和方法的各個(gè)部分的流程圖和簡(jiǎn)圖。

圖15-25是與圖5-14中所示的基于信息的個(gè)性化醫(yī)學(xué)藥物發(fā)現(xiàn)系統(tǒng)和方法的各個(gè)部分相關(guān)的計(jì)算機(jī)屏幕打印輸出。

圖26A到26H表示顯示了按腫瘤類型的基因表達(dá)蛋白的表達(dá)顯著改變的頻率的表格。

圖27A到27H表示顯示了按腫瘤類型的某些基因的表達(dá)顯著改變的頻率的表格。

圖28A到28O表示顯示了按腫瘤類型的某些基因表達(dá)的蛋白的表達(dá)顯著改變的頻率的表格。

圖29是顯示了按照基于圖28的頻率的次序被標(biāo)記為靶的生物標(biāo)志(基因表達(dá)的蛋白)的表格。

圖30A到30O表示顯示了按腫瘤類型的某些基因的表達(dá)顯著改變的頻率的表格。

圖31是顯示了按照基于圖30的頻率的次序被標(biāo)記為靶的基因的表格。

詳述

本文的示例性實(shí)施方式的詳述參考附圖和圖片,這些附圖和圖片顯示了通過舉例說明的示例性實(shí)施方式及其最好的方式。盡管對(duì)這些示例性實(shí)施方式進(jìn)行了足夠詳細(xì)的描述使得本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠?qū)嵤┍景l(fā)明,但應(yīng)理解可以認(rèn)識(shí)到其他實(shí)施方式,并且可以做出合理和機(jī)械的改變而不背離本發(fā)明的精神和范圍。因此,本文的詳述僅為具體說明的目的提供而不是限制。例如,在任何方法或過程描述中列舉的步驟可以按照任何次序執(zhí)行并且不限于所提供的次序。而且,所述功能或步驟的任何一種都可以外包或者通過一個(gè)或多個(gè)第三方執(zhí)行。此外,凡提及單數(shù)都包括復(fù)數(shù)實(shí)施方式,并且凡提及多于一個(gè)組分都可包括單數(shù)實(shí)施方式。

為了簡(jiǎn)潔起見,所述系統(tǒng)的常規(guī)數(shù)據(jù)網(wǎng)絡(luò)、應(yīng)用開發(fā)和其他功能方面(以及所述系統(tǒng)的個(gè)體操作組件的組件)可能未在本文詳細(xì)描述。此外,在本文包含的各個(gè)圖中所示的連線旨在表示各個(gè)元件之間的示例性功能關(guān)系和/或物理耦合。應(yīng)注意許多替代方案或另外的功能關(guān)系或物理連接可存在于實(shí)際系統(tǒng)中。

本文討論的各種系統(tǒng)組件可包括以下的一種或多種:主服務(wù)器或其他計(jì)算系統(tǒng),包括用于處理數(shù)字?jǐn)?shù)據(jù)的處理器;與處理器耦合的用于存儲(chǔ)數(shù)字?jǐn)?shù)據(jù)的存儲(chǔ)器;與處理器耦合的用于輸入數(shù)字?jǐn)?shù)據(jù)的輸入數(shù)字化儀;儲(chǔ)存在存儲(chǔ)器中并且可被處理器訪問以指導(dǎo)處理器對(duì)數(shù)字?jǐn)?shù)據(jù)的處理的應(yīng)用程序;與處理器和存儲(chǔ)器耦合的用于顯示從處理器處理的數(shù)字?jǐn)?shù)據(jù)獲取的信息的顯示裝置;以及多種數(shù)據(jù)庫。本文使用的多種數(shù)據(jù)庫可包括:患者數(shù)據(jù)諸如家族史,人口統(tǒng)計(jì)和環(huán)境數(shù)據(jù),生物樣品數(shù)據(jù),之前的治療和方案數(shù)據(jù),患者臨床數(shù)據(jù),生物樣品的分子概況分析數(shù)據(jù),關(guān)于治療藥物劑和/或研究藥物的數(shù)據(jù),基因庫,疾病庫,藥物庫,患者追蹤數(shù)據(jù),文件管理數(shù)據(jù),財(cái)務(wù)管理數(shù)據(jù),計(jì)費(fèi)數(shù)據(jù)和/或可用于系統(tǒng)的操作的類似數(shù)據(jù)。如本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解的,用戶計(jì)算機(jī)可包括操作系統(tǒng)(例如,Windows NT、95/98/2000、OS2、UNIX、Linux、Solaris、MacOS等等)以及各種常規(guī)支持軟件和通常與計(jì)算機(jī)相關(guān)聯(lián)的驅(qū)動(dòng)器。計(jì)算機(jī)可包括任何適宜的個(gè)人計(jì)算機(jī)、網(wǎng)絡(luò)計(jì)算機(jī)、工作站、小型計(jì)算機(jī)、大型機(jī)(mainframe)或類似計(jì)算機(jī)。用戶計(jì)算機(jī)可以放在可訪問網(wǎng)絡(luò)(network)的家中或醫(yī)療/商業(yè)環(huán)境中。在示例性實(shí)施方式中,訪問是通過市售的萬維網(wǎng)(web)瀏覽器軟件包的網(wǎng)絡(luò)或互聯(lián)網(wǎng)(Internet)。

如本文所用,術(shù)語“網(wǎng)絡(luò)”將包括任何電子通信手段,它包括這些電子通信手段的硬件組件和軟件組件。在各方之間的通信可通過任何適宜的通信通道完成,所述通信通道諸如,例如:電話網(wǎng)絡(luò)、外部網(wǎng)、內(nèi)部網(wǎng)、互聯(lián)網(wǎng)、互動(dòng)裝置的點(diǎn)、個(gè)人數(shù)字助理(例如,移動(dòng)電話、公用電話等等)、在線通信、衛(wèi)星通信、離線通信、無線通信、轉(zhuǎn)發(fā)器通信、局域網(wǎng)(LAN)、廣域網(wǎng)(WAN)、聯(lián)網(wǎng)或鏈接裝置、鍵盤、鼠標(biāo)和/或任何適宜的通信或數(shù)據(jù)輸入方式。此外,盡管通常在本文將系統(tǒng)描述成用TCP/IP通信協(xié)議實(shí)施,但系統(tǒng)也可以使用IPX、Appletalk、IP-6、NetBIOS、OSI或任何數(shù)目的現(xiàn)有協(xié)議或未來協(xié)議來實(shí)施。如果網(wǎng)絡(luò)屬于公共網(wǎng)絡(luò)的性質(zhì),諸如互聯(lián)網(wǎng),可能有利的是假定網(wǎng)絡(luò)不安全并且對(duì)竊取者開放。與連接互聯(lián)網(wǎng)中利用的協(xié)議、標(biāo)準(zhǔn)和應(yīng)用軟件相關(guān)的具體信息一般是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的,并且同樣不必在本文詳細(xì)描述。參見,例如,DILIP NAIK,INTERNET STANDARDS AND PROTOCOLS(互聯(lián)網(wǎng)標(biāo)準(zhǔn)和協(xié)議)(1998);JAVA 2COMPLETE(JAVA 2全解),多位作者,(Sybex 1999);DEBORAH RAY和ERIC RAY,MASTERING HTML 4.0(掌握HTML 4.0)(1997);以及LOSHIN,TCP/IP CLEARLY EXPLAINED(清楚解釋的TCP/IP)(1997)及DAVID GOURLEY和BRIAN TOTTY,HTTP,THE DEFINITIVE GUIDE(HTTP權(quán)威指南)(2002),它們的內(nèi)容均通過引用并入本文。

各種系統(tǒng)組件可通過數(shù)據(jù)鏈路獨(dú)立地、分別地或集合地與網(wǎng)絡(luò)適宜地耦合,所述數(shù)據(jù)鏈路包括,例如在與標(biāo)準(zhǔn)調(diào)制解調(diào)器通信相連中通常使用的與本地環(huán)路之上的互聯(lián)網(wǎng)服務(wù)提供者(ISP)相連、電纜調(diào)制解調(diào)、Dish網(wǎng)絡(luò)、ISDN、數(shù)字用戶線路(DSL)或各種無線通信方法,參見,例如,GILBERT HELD,UNDERSTANDING DATA COMMUNICATIONS(理解數(shù)據(jù)通信)(1996),通過引用將其并入本文。應(yīng)指出的是,網(wǎng)絡(luò)可以作為其他類型的網(wǎng)絡(luò)諸如互動(dòng)電視(ITV)網(wǎng)絡(luò)來實(shí)施。此外,系統(tǒng)考慮任何商品、服務(wù)或信息在具有本文所述的相似功能性的任何網(wǎng)絡(luò)上的使用、銷售或分配。

如本文所用,“傳送”可包括經(jīng)網(wǎng)絡(luò)連接從一個(gè)系統(tǒng)組件到另一個(gè)系統(tǒng)組件發(fā)送電子數(shù)據(jù)。另外,如本文所用,“數(shù)據(jù)”可包括全方位的信息,諸如命令、查詢、文件、存儲(chǔ)數(shù)據(jù)以及以數(shù)字形式或任何其他形式的類似信息。

系統(tǒng)考慮了與萬維網(wǎng)服務(wù)、效用計(jì)算、普適的和個(gè)體化計(jì)算、安全和身份解決方案、自主計(jì)算、貨物計(jì)算、移動(dòng)和無線解決方案、開源、生物計(jì)量學(xué)、網(wǎng)格計(jì)算和/或網(wǎng)眼計(jì)算相關(guān)的使用。

本文討論的任何數(shù)據(jù)庫可包括關(guān)系結(jié)構(gòu)、層級(jí)結(jié)構(gòu)、圖形結(jié)構(gòu)或面向?qū)ο蟮慕Y(jié)構(gòu)和/或任何其他數(shù)據(jù)庫配置??捎糜趯?shí)施數(shù)據(jù)庫的普通數(shù)據(jù)庫產(chǎn)品包括IBM的DB2(White Plains,NY)、可從Oracle Corporation(Redwood Shores,CA)獲得的各種數(shù)據(jù)庫產(chǎn)品、Microsoft Corporation(Redmond,Washington)的Microsoft Access或Microsoft SQL Server,或任何其他適宜的數(shù)據(jù)庫產(chǎn)品。此外,數(shù)據(jù)庫可以按任何適宜方式來組織,例如作為數(shù)據(jù)表格或查找表格。每條記錄可以是單個(gè)文件、一系列文件、一系列鏈接的數(shù)據(jù)字段或任何其他數(shù)據(jù)結(jié)構(gòu)。某些數(shù)據(jù)的關(guān)聯(lián)可通過任何期望的數(shù)據(jù)關(guān)聯(lián)技術(shù)諸如本領(lǐng)域中已知或?qū)嵤┑哪切┘夹g(shù)來完成。例如,關(guān)聯(lián)可以手動(dòng)或自動(dòng)完成。自動(dòng)關(guān)聯(lián)技術(shù)可包括例如,數(shù)據(jù)庫搜索、數(shù)據(jù)庫合并、GREP、AGREP、SQL、使用表格中的關(guān)鍵字段加速搜索、通過所有表格和文件按順序搜索、根據(jù)已知次序分選文件中的記錄以簡(jiǎn)化查找和/或類似技術(shù)。關(guān)聯(lián)步驟可通過數(shù)據(jù)庫合并功能完成,例如,使用預(yù)先選定的數(shù)據(jù)庫或數(shù)據(jù)扇區(qū)中的“關(guān)鍵字段”。

更具體而言,“關(guān)鍵字段”根據(jù)由關(guān)鍵字段限定的高層級(jí)分類的對(duì)象來劃分?jǐn)?shù)據(jù)庫。例如,某些類型數(shù)據(jù)可以被指定為多個(gè)相關(guān)數(shù)據(jù)表格中的關(guān)鍵字段,然后可以在關(guān)鍵字段中的數(shù)據(jù)類型的基礎(chǔ)上鏈接這些數(shù)據(jù)表格。對(duì)應(yīng)于每個(gè)鏈接數(shù)據(jù)表格中的關(guān)鍵字段的數(shù)據(jù)優(yōu)選相同或具有相同類型。然而,具有相似但不相同的關(guān)鍵字段數(shù)據(jù)的數(shù)據(jù)表格還可以通過使用例如AGREP來鏈接。依據(jù)一個(gè)實(shí)施方式,可利用任何適宜的數(shù)據(jù)存儲(chǔ)技術(shù)來存儲(chǔ)數(shù)據(jù)而無需標(biāo)準(zhǔn)格式??墒褂萌魏芜m宜的技術(shù)存儲(chǔ)數(shù)據(jù)集,所述適宜的技術(shù)包括例如:使用ISO/IEC 7816-4文件結(jié)構(gòu)存儲(chǔ)個(gè)體文件;實(shí)施域,從而選擇暴露包含一個(gè)或多個(gè)數(shù)據(jù)集的一個(gè)或多個(gè)示例性文件的專用文件;使用以分級(jí)存檔系統(tǒng)存儲(chǔ)于個(gè)體文件中的數(shù)據(jù)集;作為單個(gè)文件中的記錄存儲(chǔ)的數(shù)據(jù)集(包括壓縮、SQL可訪問的、經(jīng)由一個(gè)或多個(gè)關(guān)鍵碼散列的、數(shù)字的、按第一元組字母順序等等);二進(jìn)制大對(duì)象(BLOB);作為使用ISO/IEC 7816-6數(shù)據(jù)元素編碼的未分組的數(shù)據(jù)元素存儲(chǔ);作為使用ISO/IEC 8824和ISO/IEC 8825中的ISO/IEC Abstract Syntax Notation(ASN.1)編碼的未分組的數(shù)據(jù)元素存儲(chǔ);和/或其他專利技術(shù),它們可包括分形壓縮方法、圖像壓縮方法等等。

在一個(gè)示例性實(shí)施方式中,存儲(chǔ)廣泛種類的不同格式的信息的能力可通過將信息存儲(chǔ)為BLOB來促進(jìn)。因此,可將任何二進(jìn)制信息存儲(chǔ)在與數(shù)據(jù)集相關(guān)聯(lián)的存儲(chǔ)空間中。BLOB方法可經(jīng)由固定的內(nèi)存偏移(memory offset)使用固定的存儲(chǔ)分配、循環(huán)隊(duì)列技術(shù)或與內(nèi)存管理有關(guān)的最好實(shí)踐(例如,內(nèi)存分頁、最近最少使用的等等)將數(shù)據(jù)集存儲(chǔ)為格式化為二進(jìn)制塊的未分組的數(shù)據(jù)元素。通過使用BLOB方法,存儲(chǔ)具有不同格式的各種數(shù)據(jù)集的能力促進(jìn)了數(shù)據(jù)集的多個(gè)且不相關(guān)的擁有者對(duì)數(shù)據(jù)的存儲(chǔ)。例如,可被存儲(chǔ)的第一數(shù)據(jù)集可由第一方提供,可被存儲(chǔ)的第二數(shù)據(jù)集可由不相關(guān)的第二方提供,以及還有可被存儲(chǔ)的第三數(shù)據(jù)集可由與所述第一方和第二方不相關(guān)的第三方提供。這三種示例性數(shù)據(jù)集的每一種可包含使用不同的數(shù)據(jù)存儲(chǔ)格式和/或技術(shù)存儲(chǔ)的不同信息。此外,每種數(shù)據(jù)集可包含數(shù)據(jù)的子集,所述數(shù)據(jù)的子集也可以不同于其他子集。

如以上所述,在多個(gè)實(shí)施方式中,可不考慮通用格式來存儲(chǔ)數(shù)據(jù)。然而,在一個(gè)示例性實(shí)施方式中,當(dāng)提供數(shù)據(jù)集(例如BLOB)用于操作數(shù)據(jù)時(shí),可以用標(biāo)準(zhǔn)方式注釋該數(shù)據(jù)集。該注釋可包括短報(bào)頭(short header)、報(bào)尾(trailer)或被設(shè)置成傳遞可用于管理各數(shù)據(jù)集的信息的與每種數(shù)據(jù)集相關(guān)的其他適當(dāng)?shù)闹甘痉?。例如,注釋在本文可稱為“條件報(bào)頭”、“報(bào)頭”、“報(bào)尾”或“狀態(tài)”,并且可包括數(shù)據(jù)集狀態(tài)的指示或者可包括與數(shù)據(jù)的具體發(fā)行者或擁有者相聯(lián)系的標(biāo)識(shí)符。隨后的數(shù)據(jù)字節(jié)可用于指示例如該數(shù)據(jù)的發(fā)行者或擁有者的身份、用戶、事務(wù)/會(huì)員賬戶標(biāo)識(shí)符或諸如此類。在本文進(jìn)一步討論了這些條件注釋的每一種。

也可將數(shù)據(jù)集注釋用于其他類型的狀態(tài)信息以及各種其他目的。例如,數(shù)據(jù)集注釋可包括建立訪問級(jí)別的安全信息。訪問級(jí)別可被例如設(shè)置成只允許某些個(gè)體、雇員級(jí)別、公司或其他實(shí)體訪問數(shù)據(jù)集,或者允許基于事務(wù)、數(shù)據(jù)的發(fā)行者或擁有者、用戶或諸如此類訪問特定數(shù)據(jù)集。此外,安全信息可限制/允許僅某些行動(dòng),諸如訪問、修改和/或刪除數(shù)據(jù)集。在一個(gè)實(shí)例中,數(shù)據(jù)集注釋指示只允許數(shù)據(jù)集擁有者或用戶刪除數(shù)據(jù)集,可允許多個(gè)被識(shí)別的用戶訪問數(shù)據(jù)集來讀取,而其他人完全被排除在訪問數(shù)據(jù)集之外。然而,適當(dāng)時(shí)也可以使用其他訪問限制參數(shù),從而允許多個(gè)實(shí)體以不同許可級(jí)別訪問數(shù)據(jù)集。包括報(bào)頭或報(bào)尾在內(nèi)的數(shù)據(jù)可以被獨(dú)立的互動(dòng)裝置接收,所述獨(dú)立的互動(dòng)裝置被設(shè)置成依據(jù)報(bào)頭或報(bào)尾添加、刪除、修改或放大數(shù)據(jù)。

本領(lǐng)域技術(shù)人員也將理解,出于安全原因,任何數(shù)據(jù)庫、系統(tǒng)、裝置、服務(wù)器或系統(tǒng)的其他組件可在單個(gè)位置或在多個(gè)位置由它們的任何組合構(gòu)成,其中每個(gè)數(shù)據(jù)庫或系統(tǒng)包括多種適宜的安全特征中的任何特征,諸如防火墻、訪問密碼、加密、解密、壓縮、解壓縮和/或諸如此類。

萬維網(wǎng)客戶端的計(jì)算單元可進(jìn)一步配備使用標(biāo)準(zhǔn)撥號(hào)、電纜、DSL或任何其他本領(lǐng)域已知的互聯(lián)網(wǎng)協(xié)議與互聯(lián)網(wǎng)或內(nèi)部網(wǎng)相連的互聯(lián)網(wǎng)瀏覽器。在萬維網(wǎng)客戶端發(fā)起的事務(wù)可通過防火墻以防止其他網(wǎng)絡(luò)用戶的未經(jīng)授權(quán)的訪問。此外,可以在CMS的不同組件之間部署另外的防火墻以進(jìn)一步增強(qiáng)安全性。

防火墻可以包括適宜地設(shè)置成保護(hù)CMS組件和/或企業(yè)計(jì)算資源免受其他網(wǎng)絡(luò)的用戶訪問的任何硬件和/或軟件。此外,可將防火墻設(shè)置成限制或限定對(duì)該防火墻后面的通過萬維網(wǎng)服務(wù)器連接的萬維網(wǎng)客戶端的多個(gè)系統(tǒng)和組件的訪問。防火墻可存在于不同的配置中,其中包括狀態(tài)檢查(Stateful Inspection)、基于代理過濾以及數(shù)據(jù)包過濾。防火墻可被集成在萬維網(wǎng)服務(wù)器或任何其他的CMS組件中或者還可以作為分離的實(shí)體而存在。

本文所討論的計(jì)算機(jī)可以提供適宜的網(wǎng)站或者可被用戶訪問的其他基于互聯(lián)網(wǎng)的圖形用戶界面。在一個(gè)實(shí)施方式中,將Microsoft Internet Information Server(IIS)、Microsoft Transaction Server(MTS)和Microsoft SQL Server與Microsoft操作系統(tǒng)、Microsoft NT萬維網(wǎng)服務(wù)器軟件、Microsoft SQL Server數(shù)據(jù)庫系統(tǒng)和Microsoft Commerce Server結(jié)合使用。另外,諸如Access或Microsoft SQL Server、Oracle、Sybase、Informix MySQL、Interbase等等組件可用于提供活動(dòng)數(shù)據(jù)對(duì)象(ADO)兼容的數(shù)據(jù)庫管理系統(tǒng)。

可通過具有網(wǎng)頁的網(wǎng)站使本文所討論的通信、輸入、存儲(chǔ)、數(shù)據(jù)庫或顯示中的任何一種變得容易。如本文使用的術(shù)語“網(wǎng)頁”并非旨在限制可用于與用戶互動(dòng)的文檔和應(yīng)用的類型。例如,典型的網(wǎng)站除了標(biāo)準(zhǔn)的HTML文檔外還可包括各種表、Java小應(yīng)用程序、JavaScript、活動(dòng)服務(wù)器頁(ASP)、通用網(wǎng)關(guān)接口腳本(CGI)、可擴(kuò)展標(biāo)記語言(XML)、動(dòng)態(tài)HTML、層疊樣式表(CSS)、輔助應(yīng)用程序(helper application)、插件以及諸如此類。服務(wù)器可包括接收來自萬維網(wǎng)服務(wù)器的請(qǐng)求的萬維網(wǎng)服務(wù),所述請(qǐng)求包括URL(http://yahoo.com/stockquotes/ge)和IP地址(123.56.789.234)。萬維網(wǎng)服務(wù)器檢索適當(dāng)?shù)木W(wǎng)頁并將網(wǎng)頁的數(shù)據(jù)或應(yīng)用發(fā)送至該IP地址。萬維網(wǎng)服務(wù)是能夠經(jīng)過通信手段諸如互聯(lián)網(wǎng)與其他應(yīng)用互動(dòng)的應(yīng)用。萬維網(wǎng)服務(wù)通常是基于如下標(biāo)準(zhǔn)或協(xié)議,諸如:XML、XSLT、SOAP、WSDL和UDDI。萬維網(wǎng)服務(wù)方法是本領(lǐng)域公知的并且被包含在許多標(biāo)準(zhǔn)文本中。參見,例如,通過引用并入本文的ALEX NGHIEM,IT WEB SERVICES:A ROADMAP FOR THE ENTERPRISE(IT萬維網(wǎng)服務(wù):企業(yè)的路標(biāo))(2003)。

用于本發(fā)明的系統(tǒng)和方法的基于萬維網(wǎng)的臨床數(shù)據(jù)庫優(yōu)選具有按本機(jī)格式上傳和存儲(chǔ)臨床數(shù)據(jù)文件的能力并且可供搜索任何臨床參數(shù)。數(shù)據(jù)庫也是可拓展的并且可利用EAV數(shù)據(jù)模式(元數(shù)據(jù))來輸入任何研究的臨床注釋以容易與其他研究整合。另外,基于萬維網(wǎng)的臨床數(shù)據(jù)庫是靈活的并且可以是支持XML和XSLT的,以能夠動(dòng)態(tài)添加用戶自定義問題。此外,數(shù)據(jù)庫包括對(duì)CDISC ODM的輸出能力。

實(shí)踐者也將理解存在許多用于在基于瀏覽器的文檔中顯示數(shù)據(jù)的方法。數(shù)據(jù)可以被表示為標(biāo)準(zhǔn)文本或在固定列表、滾動(dòng)列表、下拉列表、可編輯的文本區(qū)、固定的文本區(qū)、彈出窗口以及諸如此類之內(nèi)。同樣,存在許多可用于修改網(wǎng)頁中的數(shù)據(jù)的方法,諸如,例如,使用鍵盤的自由文本輸入、菜單項(xiàng)的選擇、復(fù)選框、單選框以及諸如此類。

可從功能模塊組件、屏幕截圖、任選的選擇和各處理步驟方面對(duì)本文的系統(tǒng)和方法進(jìn)行描述。應(yīng)理解這些功能塊可以通過設(shè)置成執(zhí)行指定功能的任何數(shù)目的硬件組件和/或軟件組件實(shí)現(xiàn)。例如,系統(tǒng)可利用多個(gè)集成電路組件,例如存儲(chǔ)元件、處理元件、邏輯元件、查找表格以及諸如此類,它們可在一個(gè)或多個(gè)微處理器或其他控制裝置的控制下執(zhí)行各種功能。類似地,系統(tǒng)的軟件元件可以用任何編程語言或腳本語言實(shí)施,諸如C、C++、Macromedia Cold Fusion、Microsoft Active Server Pages、Java、COBOL、匯編程序、PERL、Visual Basic、SQL存儲(chǔ)程序、可擴(kuò)展標(biāo)記語言(XML),各種算法用數(shù)據(jù)結(jié)構(gòu)、對(duì)象、方法、例程或其他編程要素的任何組合來實(shí)施。此外,應(yīng)注意系統(tǒng)可利用任何數(shù)目的用于數(shù)據(jù)傳輸、信號(hào)傳導(dǎo)、數(shù)據(jù)處理、網(wǎng)絡(luò)控制以及諸如此類的常規(guī)技術(shù)。更進(jìn)一步,系統(tǒng)可用于檢測(cè)或阻止客戶端腳本語言諸如JavaScript、VBScript或諸如此類的安全問題。有關(guān)密碼學(xué)和網(wǎng)絡(luò)安全的基本介紹,參見任何以下參考文獻(xiàn):(1)Bruce Schneier的"Applied Cryptography:Protocols,Algorithms,And Source Code In C(應(yīng)用密碼學(xué):協(xié)議、算法和C語言源代碼),"由John Wiley&Sons出版(第二版,1995);(2)Jonathan Knudson的"Java Cryptography(Java密碼學(xué))",由O'Reilly&Associates出版(1998);(3)William Stallings的"Cryptography&Network Security:Principles&Practice(密碼學(xué)與網(wǎng)絡(luò)安全:原理與實(shí)踐)",由Prentice Hall出版;所有這些參考文獻(xiàn)都通過引用并入本文。

如本文所用,術(shù)語“最終用戶”、“消費(fèi)者”、“顧客”、“客戶”、“治療醫(yī)師”、“醫(yī)院”或“企業(yè)”可彼此互換使用,并且各自表示任何人、實(shí)體、機(jī)器、硬件、軟件或企業(yè)。每個(gè)參與者都配備計(jì)算裝置以便與系統(tǒng)互動(dòng)并促進(jìn)在線數(shù)據(jù)訪問和數(shù)據(jù)輸入。顧客具有個(gè)人計(jì)算機(jī)形式的計(jì)算單元,但也可以使用其他類型的計(jì)算單元,包括膝上型計(jì)算機(jī)、筆記本計(jì)算機(jī)、手持式計(jì)算機(jī)、機(jī)頂盒、移動(dòng)電話、按鍵式電話以及諸如此類。本發(fā)明的系統(tǒng)和方法的擁有者/操作者具有以計(jì)算機(jī)-服務(wù)器形式實(shí)施的計(jì)算單元,但系統(tǒng)也考慮其他實(shí)施方式,包括顯示為大型計(jì)算機(jī)、小型計(jì)算機(jī)、PC服務(wù)器、位于相同或不同地理位置中的計(jì)算機(jī)網(wǎng)絡(luò)或諸如此類的計(jì)算中心。此外,系統(tǒng)考慮任何商品、服務(wù)或信息在具有本文所述的相似功能性的任何網(wǎng)絡(luò)上的使用、銷售或分配。

在一個(gè)示例性實(shí)施方式中,每位客戶端顧客可被配給一個(gè)“賬戶”或“賬號(hào)”。如本文所用,賬戶或賬號(hào)可包括任何裝置、密碼、數(shù)字、字母、符號(hào)、數(shù)字證書、智能芯片、數(shù)字信號(hào)、模擬信號(hào)、生物計(jì)量標(biāo)識(shí)符或適合設(shè)置成允許顧客訪問系統(tǒng)、與系統(tǒng)互動(dòng)或通信的其他標(biāo)識(shí)符/標(biāo)記(例如,授權(quán)/訪問代碼、個(gè)人身份號(hào)碼(PIN)、互聯(lián)網(wǎng)代碼、其他識(shí)別碼、和/或諸如此類中的一種或多種)。賬號(hào)可以任選地位于簽帳卡、信用卡、借記卡、預(yù)付卡、凸字卡、智能卡、磁條卡、條碼卡、轉(zhuǎn)發(fā)器、射頻卡或關(guān)聯(lián)賬戶上或與它們相關(guān)聯(lián)。系統(tǒng)可包括或連系于任何上述卡或裝置或智能鑰匙(fob),該智能鑰匙具有與其RF通信的轉(zhuǎn)發(fā)器以及RFID閱讀器。盡管系統(tǒng)可包括智能鑰匙實(shí)施方式,但本發(fā)明不得被如此限制。實(shí)際上,系統(tǒng)可包括任何具有被設(shè)置成借助RF通信與RFID閱讀器通信的轉(zhuǎn)換器的裝置。典型裝置可包括,例如:密鑰環(huán)、標(biāo)簽、卡、移動(dòng)電話、手表或能夠被提供用于詢問的任何這類形式。此外,本文討論的系統(tǒng)、計(jì)算單元或裝置可包括“普適計(jì)算裝置”,上述普適計(jì)算裝置可包括以嵌有計(jì)算單元的傳統(tǒng)非計(jì)算機(jī)化裝置。賬號(hào)可以如下任何形式分配和儲(chǔ)存:能夠由本身傳送或下載數(shù)據(jù)到另一裝置的塑料的、電子的、磁性的、射頻、無線的、音頻和/或光學(xué)裝置。

如本領(lǐng)域普通技術(shù)人員將理解的那樣,可以使系統(tǒng)具體表現(xiàn)為對(duì)現(xiàn)有系統(tǒng)、附加產(chǎn)品、升級(jí)軟件、獨(dú)立系統(tǒng)、分布式系統(tǒng)、方法、數(shù)據(jù)處理系統(tǒng)、用于數(shù)據(jù)處理的裝置和/或計(jì)算機(jī)程序產(chǎn)品的定制。因此,系統(tǒng)可采取如下形式:完全軟件實(shí)施方式、完全硬件實(shí)施方式或聯(lián)合軟件和硬件的方面的實(shí)施方式。此外,系統(tǒng)可采取計(jì)算機(jī)可讀存儲(chǔ)介質(zhì)上的計(jì)算機(jī)程序產(chǎn)品的形式,該計(jì)算機(jī)可讀存儲(chǔ)介質(zhì)中具有具化在該存儲(chǔ)介質(zhì)中的計(jì)算機(jī)可讀程序代碼的工具。可利用任何適合的計(jì)算機(jī)可讀存儲(chǔ)介質(zhì),包括硬盤、CD-ROM、光存儲(chǔ)裝置、磁存儲(chǔ)裝置和/或諸如此類。

本文從根據(jù)各個(gè)實(shí)施方式的方法、設(shè)備(例如系統(tǒng))和計(jì)算機(jī)程序產(chǎn)品的屏幕截圖、框圖和流程圖解方面描述了系統(tǒng)和方法。將理解框圖和流程圖解的每個(gè)功能框以及框圖和流程圖解分別的功能框的組合可通過計(jì)算機(jī)程序指令實(shí)現(xiàn)。

現(xiàn)在參考圖2-25,所描繪的過程流和屏幕截圖僅僅是實(shí)施方式而不旨在限制如本文所述的發(fā)明的范圍。例如,在任何方法或過程的描述中陳述的步驟可以任何次序執(zhí)行并且不限于提供的次序。將理解以下描述不僅對(duì)圖2-25中描繪的步驟和用戶界面元素作出適當(dāng)參考,而且對(duì)以上關(guān)于圖1所述的各種系統(tǒng)部件作出了適當(dāng)參考。

這些計(jì)算機(jī)程序指令可裝載在通用計(jì)算機(jī)、專用計(jì)算機(jī)或其他可編程數(shù)據(jù)處理設(shè)備以生產(chǎn)機(jī)器,使得在計(jì)算機(jī)或其他可編程數(shù)據(jù)處理設(shè)備上執(zhí)行的指令創(chuàng)建用于實(shí)施在流程框中指定的功能的手段。也可以將這些計(jì)算機(jī)程序指令存儲(chǔ)在能夠引導(dǎo)計(jì)算機(jī)或其他可編程數(shù)據(jù)處理設(shè)備以特定方式發(fā)揮作用的計(jì)算機(jī)可讀的存儲(chǔ)器中,以使得存儲(chǔ)在計(jì)算機(jī)可讀存儲(chǔ)器中的指令產(chǎn)生制造品,包括實(shí)施流程框中指定的功能的指令手段。也可以將計(jì)算機(jī)程序指令裝載在計(jì)算機(jī)或其他可編程數(shù)據(jù)處理設(shè)備上,以促使在該計(jì)算機(jī)或其他可編程設(shè)備上進(jìn)行一系列操作步驟來產(chǎn)生計(jì)算機(jī)實(shí)施的過程,使得在該計(jì)算機(jī)或其他可編程設(shè)備上執(zhí)行的指令提供用于實(shí)施流程框中指定的功能的步驟。

因此,框圖和流程圖解的功能框支持用于執(zhí)行指定功能的手段的聯(lián)合、用于執(zhí)行指定功能的步驟的聯(lián)合以及用于執(zhí)行指定功能程序指令手段。還將理解框圖和流程圖解的每個(gè)功能框以及框圖和流程圖解中的功能框的聯(lián)合可通過執(zhí)行指定功能或步驟的基于專用硬件的計(jì)算機(jī)系統(tǒng)或?qū)S糜布c計(jì)算機(jī)指令的適宜聯(lián)合來實(shí)現(xiàn)。此外,對(duì)過程流及其描述的說明可參考用戶窗口、網(wǎng)頁、網(wǎng)站、網(wǎng)頁表單(web form)、提示等等。實(shí)踐者將理解本文所述的說明步驟可包括任何數(shù)目的配置,包括窗口、網(wǎng)頁、網(wǎng)頁表單、彈出窗口、提示以及諸如此類的使用。還應(yīng)理解所說明和描述的多個(gè)步驟可被并入到單個(gè)網(wǎng)頁和/或窗口中,但為了簡(jiǎn)明起見已被擴(kuò)展。在其他情況下,作為單過程步驟來說明和描述的步驟可被分割成多個(gè)網(wǎng)頁和/或窗口,但為了簡(jiǎn)潔起見已被合并。

本文已就具體的實(shí)施方式對(duì)益處、其他優(yōu)點(diǎn)和問題解決辦法進(jìn)行了描述。然而,這些益處、優(yōu)點(diǎn)、問題解決辦法以及可促使任何益處、優(yōu)點(diǎn)或解決辦法發(fā)生或變得更顯著的任何要素不得被解釋為是任何或全部的權(quán)利要求或本發(fā)明的關(guān)鍵的、需要的或必需的特征或要素。因此本發(fā)明的范圍除所附的權(quán)利要求外不受任何限制,在所附的權(quán)利要求中用單數(shù)提及要素不旨在表示“一個(gè)和僅一個(gè)”,除非明確地那樣說明,而是表示“一個(gè)或多個(gè)”。本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的上述示例性實(shí)施方式的要素的所有結(jié)構(gòu)、化學(xué)和功能等同物均通過引用明確地并入本文并且旨在被本申請(qǐng)的權(quán)利要求包括。此外,裝置或方法不必解決本發(fā)明待解決的每一種和每一個(gè)問題,因?yàn)樗鼘⒈槐旧暾?qǐng)的權(quán)利要求包括。此外,在本公開內(nèi)容中沒有要素、部件或方法步驟旨在獻(xiàn)給公眾,無論該要素、部件或方法步驟是否被明確地列舉在權(quán)利要求中。本文沒有權(quán)利要求要素應(yīng)在美國法典35,112條第六款的規(guī)定之下解釋,除非使用短語“用于…的手段”明確地列舉該要素。如本文所用,術(shù)語“包括”、“包括了”或其任何其他變體旨在覆蓋非排他性包含,使得包括要素清單的過程、方法、物品或設(shè)備不僅包括那些要素而且可包括這些過程、方法、物品或設(shè)備未明確列出或固有的其他要素。此外,除非明確描述為“必要的”或“關(guān)鍵的”,否則本發(fā)明的實(shí)施不需要本文描述的要素。

圖1是利用患者生物樣本的分子概況分析確定特定疾病狀態(tài)的個(gè)體化醫(yī)療干預(yù)的系統(tǒng)10的示例性實(shí)施方式的框圖。系統(tǒng)10包括用戶接口12、包括用于處理數(shù)據(jù)的處理器16的主服務(wù)器14、與該處理器耦合的存儲(chǔ)器18、儲(chǔ)存在存儲(chǔ)器18中且可被處理器16訪問的用于指導(dǎo)處理器16處理數(shù)據(jù)的應(yīng)用程序20、多個(gè)內(nèi)部數(shù)據(jù)庫22和外部數(shù)據(jù)庫24、以及與有線或無線通信網(wǎng)絡(luò)26(例如,諸如互聯(lián)網(wǎng))的接口。系統(tǒng)10也可以包括與處理器16耦合的用于從用戶接口12接收的數(shù)據(jù)輸入數(shù)字?jǐn)?shù)據(jù)的輸入數(shù)字化儀28。

用戶接口12包括用于輸入數(shù)據(jù)到系統(tǒng)10中和用于顯示從處理器16處理的數(shù)據(jù)獲取的信息的輸入裝置30和顯示器32。用戶接口12也可以包括用于打印從處理器16處理的數(shù)據(jù)獲取的信息諸如患者報(bào)告的打印機(jī)34,所述患者報(bào)告可包括靶的測(cè)試結(jié)果和基于這些測(cè)試結(jié)果建議的藥物治療。

內(nèi)部數(shù)據(jù)庫22可包括但不限于:患者生物樣品/樣本信息和追蹤、臨床數(shù)據(jù)、患者數(shù)據(jù)、文件管理、研究方案、來自分子概況分析的患者測(cè)試結(jié)果、以及計(jì)費(fèi)信息和追蹤。外部數(shù)據(jù)庫24可包括但不限于:藥物庫、基因庫、疾病庫以及公開數(shù)據(jù)庫和私有數(shù)據(jù)庫,諸如UniGene、OMIM、GO、TIGR、GenBank、KEGG和Biocarta。

根據(jù)系統(tǒng)10可使用多種方法。圖2顯示利用非疾病特異性的患者生物樣本的分子概況分析用于確定特定疾病狀態(tài)的個(gè)體化醫(yī)療干預(yù)的方法50的示例性實(shí)施方式的流程。為了使用獨(dú)立于疾病譜系診斷(即,非單一疾病限制)的分子概況分析確定特定疾病狀態(tài)的醫(yī)療干預(yù),在步驟52中對(duì)來自患病患者的生物樣品的至少一種靶進(jìn)行至少一種測(cè)試。靶定義為可從分子測(cè)試獲得的任何分子發(fā)現(xiàn)。例如,靶可包括一種或多種基因、一種或多種基因表達(dá)的蛋白、一種或多種分子機(jī)制、和/或它們的組合。例如,靶的表達(dá)水平可通過該靶或基因的mRNA水平或該基因的蛋白水平的分析來確定。用于發(fā)現(xiàn)這些靶的測(cè)試可包括但不限于:熒光原位雜交(FISH)、原位雜交(ISH)以及其他本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的分子測(cè)試。可使用基于PCR的方法,諸如實(shí)時(shí)PCR或定量PCR。此外,在本文公開的方法中也可以使用微陣列分析,諸如比較基因組雜交(CGH)微陣列、單核苷酸多態(tài)性(SNP)微陣列、蛋白質(zhì)組陣列或抗體陣列分析。在一些實(shí)施方式中,微陣列分析包括鑒定基因相對(duì)于參照物是否以p<0.001的顯著性被上調(diào)或被下調(diào)。靶的測(cè)試或分析還可以包括免疫組織化學(xué)(IHC)分析。在一些實(shí)施方式中,IHC分析包括確定是否樣品的30%或更多被染色,是否染色強(qiáng)度是+2或更大,或二者兼有。

此外,本文公開的方法還包括對(duì)多于一種靶的概況分析。例如,可鑒定多種基因的表達(dá)。此外,樣品中的多種靶的鑒定可通過一種方法或通過多種手段。例如,第一基因的表達(dá)可通過一種方法確定,而第二基因的表達(dá)水平通過不同的方法確定??蛇x地,同一方法可用于檢測(cè)該第一基因和第二基因的表達(dá)水平。例如,第一方法可以是IHC而第二方法通過微陣列分析,諸如檢測(cè)基因的基因表達(dá)。

在一些實(shí)施方式中,分子概況分析也可以包括鑒定基因變體,諸如靶的突變、多態(tài)性(諸如SNP)、缺失或插入。例如,鑒定基因中的SNP可通過微陣列分析、實(shí)時(shí)PCR或測(cè)序確定。本文公開的其他方法也可以用于鑒定一種或多種靶的變體。

因此,可進(jìn)行以下的一種或多種:步驟54中的IHC分析、步驟56中的微量分析、以及步驟58中本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的其他分子測(cè)試。

通過如下方式從患病患者獲得生物樣品:采取腫瘤活檢,如果沒有最近的腫瘤可用則進(jìn)行微創(chuàng)手術(shù),獲得患者血液的樣品或任何其他生物流體的樣品,包括但不限于:細(xì)胞提取物、核提取物、細(xì)胞裂解物或生物產(chǎn)物或生物來源的物質(zhì),諸如分泌物、血液、血清、血漿、尿、痰、淚、糞便、唾液、膜提取物以及諸如此類。

在步驟60中,確定在步驟52中測(cè)試的一種或多種靶與該特定靶的正常參照物相比是否表現(xiàn)出表達(dá)的改變。在本發(fā)明的一個(gè)示例性方法中,在步驟54中可進(jìn)行IHC分析,并且在步驟64中通過確定是否生物樣品細(xì)胞的30%或更多對(duì)于特定靶的染色為+2或更大,確定是否來自IHC分析的任何靶表現(xiàn)出表達(dá)的改變。本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解存在+1或更大染色表示表達(dá)改變的例子,原因是染色結(jié)果可能取決于進(jìn)行測(cè)試的技術(shù)人員和測(cè)試的靶的類型。在本發(fā)明的另一個(gè)示例性實(shí)施方式中,可在步驟56中進(jìn)行微陣列分析,并通過鑒定哪些靶被上調(diào)或下調(diào)來確定在步驟66中是否來自微陣列分析的任何靶表現(xiàn)出表達(dá)的改變,鑒定靶被上調(diào)或是下調(diào)是通過確定是否特定靶相對(duì)于正常組織來源的參照物的表達(dá)倍數(shù)變化在p<0.001下是顯著的。表達(dá)的改變也可以通過不存在一種或多種基因、基因表達(dá)的蛋白、分子機(jī)制或其他分子發(fā)現(xiàn)來證明。

在確定步驟60中哪些靶表現(xiàn)出表達(dá)的改變后,在步驟70中鑒定與具有改變的表達(dá)的每種靶相互作用的至少一種非疾病特異性劑。劑可以是具有治療效果的任何藥物或化合物。非疾病特異性劑是能夠與來自表現(xiàn)出表達(dá)改變的患者生物樣品的靶相互作用的、之前未與治療患者的診斷疾病關(guān)聯(lián)的治療性藥物或化合物。在以下表1中顯示發(fā)現(xiàn)與不同癌癥患者中發(fā)現(xiàn)的特定靶相互作用的非疾病特異性劑中的一些。

表1

最后,在步驟80中,可提供患者概況報(bào)告,所述概況報(bào)告中包括患者對(duì)各種靶的測(cè)試結(jié)果以及基于這些結(jié)果的任何建議的治療。在圖3A-3D中顯示示例性患者概況報(bào)告100。在圖3A中顯示的患者概況報(bào)告100鑒定了測(cè)試的靶102,表現(xiàn)出顯著的表達(dá)改變104的那些測(cè)試的靶以及建議的與靶相互作用的非疾病特異性劑106。在圖3B中顯示的患者概況報(bào)告鑒定了對(duì)某些基因表達(dá)的蛋白110的免疫組織化學(xué)分析的結(jié)果108,以及通過確定是否腫瘤細(xì)胞的30%或更多為+2或更大的染色鑒定了是否基因表達(dá)的蛋白是分子靶112。報(bào)告100還鑒定了未進(jìn)行的免疫組織化學(xué)測(cè)試114。在圖3C中顯示的患者概況報(bào)告100用微陣列分析鑒定了所分析的基因116,并鑒定是否這些基因與參照物相比處于過低表達(dá)或過量表達(dá)118。最后,在圖3D中顯示的患者概況報(bào)告鑒定了患者的臨床病史120和來自該患者的提交的樣本122。

圖4顯示用于鑒定能夠與靶相互作用的藥物治療/劑的方法200的示例性實(shí)施方式的流程圖。在步驟202中,鑒定在大量患病個(gè)體中表現(xiàn)出表達(dá)的改變的分子靶。接下來,在步驟204中,向該患病個(gè)體施用藥物治療/劑。在藥物治療/劑施用后,在步驟206中鑒定了步驟202中鑒定的分子靶的任何改變以便確定步驟204中施用的藥物治療/劑是否與步驟202中鑒定的分子靶相互作用。如果確定步驟204中施用的藥物治療/劑與步驟202中鑒定的分子靶相互作用,則可同意該藥物治療/劑用于治療表現(xiàn)出鑒定的分子靶的表達(dá)改變的患者,而不是同意該藥物治療/劑用于特定疾病。

圖5-14是顯示依據(jù)本發(fā)明的基于信息的個(gè)性化醫(yī)學(xué)藥物發(fā)現(xiàn)系統(tǒng)和方法的各個(gè)部分的流程圖和簡(jiǎn)圖。圖5是顯示本發(fā)明的基于信息的個(gè)性化醫(yī)學(xué)藥物發(fā)現(xiàn)系統(tǒng)和方法的示例性臨床決策支持系統(tǒng)的簡(jiǎn)圖。收集通過臨床研究和臨床護(hù)理獲得的數(shù)據(jù)諸如臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)、生物醫(yī)學(xué)/分子成像數(shù)據(jù)、基因組/蛋白質(zhì)組/化學(xué)庫/文獻(xiàn)/專家策展、生物樣本追蹤/LIMS、家族史/環(huán)境記錄和臨床數(shù)據(jù)并將其存儲(chǔ)為數(shù)據(jù)倉庫內(nèi)的數(shù)據(jù)庫和數(shù)據(jù)棧(datamart)。圖6是顯示信息通過使用萬維網(wǎng)服務(wù)的本發(fā)明的基于信息的個(gè)性化醫(yī)學(xué)藥物發(fā)現(xiàn)系統(tǒng)和方法的臨床決策支持系統(tǒng)流動(dòng)的簡(jiǎn)圖。用戶通過如下方式與系統(tǒng)相互作用:經(jīng)由基于表格的輸入/數(shù)據(jù)集的上載將數(shù)據(jù)輸入到系統(tǒng)中,制定查詢并執(zhí)行數(shù)據(jù)分析工作,以及獲取并評(píng)估輸出數(shù)據(jù)的表示?;谌f維網(wǎng)的系統(tǒng)中的數(shù)據(jù)倉庫是從多個(gè)數(shù)據(jù)庫系統(tǒng)提取、轉(zhuǎn)化和加載數(shù)據(jù)的地方。數(shù)據(jù)倉庫也是通用格式、映射和轉(zhuǎn)化發(fā)生的地方?;谌f維網(wǎng)的系統(tǒng)也包括基于感興趣的數(shù)據(jù)視圖創(chuàng)建的數(shù)據(jù)棧。

圖7中顯示了本發(fā)明的基于信息的個(gè)性化醫(yī)學(xué)藥物發(fā)現(xiàn)系統(tǒng)和方法的示例性臨床決策支持系統(tǒng)的流程圖。臨床信息管理系統(tǒng)包括實(shí)驗(yàn)室信息管理系統(tǒng),并且除了文獻(xiàn)文本挖掘之外,數(shù)據(jù)倉庫和數(shù)據(jù)庫中包含的醫(yī)療信息還包括醫(yī)療信息庫,諸如藥物庫、基因庫和疾病庫。與特定患者相關(guān)的信息管理系統(tǒng)和醫(yī)療信息數(shù)據(jù)庫和數(shù)據(jù)倉庫在數(shù)據(jù)接合中心(data junction center)會(huì)合,在數(shù)據(jù)接合中心可獲得診斷信息和治療選擇。在本發(fā)明的基于信息的個(gè)性化醫(yī)學(xué)藥物發(fā)現(xiàn)系統(tǒng)和方法的臨床決策支持系統(tǒng)中也可以并入財(cái)務(wù)管理系統(tǒng)。

圖8是顯示可用作本發(fā)明的基于信息的個(gè)性化醫(yī)學(xué)藥物發(fā)現(xiàn)系統(tǒng)和方法的一部分的示例性生物樣本追蹤和管理系統(tǒng)的簡(jiǎn)圖。圖8顯示將樣本轉(zhuǎn)給組織/血液庫的兩個(gè)主醫(yī)療中心。樣本可以在運(yùn)送之前經(jīng)歷實(shí)驗(yàn)室分析。也可以經(jīng)由微陣列、基因分型和蛋白質(zhì)組分析對(duì)樣品進(jìn)行研究。可這種信息重新分配給組織/血液庫。圖9描繪了可用于本發(fā)明的基于信息的個(gè)性化醫(yī)學(xué)藥物發(fā)現(xiàn)系統(tǒng)和方法的示例性生物樣本追蹤和管理系統(tǒng)的流程圖。主醫(yī)療中心從患者獲得樣品,然后將該患者樣品運(yùn)送至分子概況分析實(shí)驗(yàn)室,該分子概況分析實(shí)驗(yàn)室也可以進(jìn)行RNA和DNA分離和分析。

示出維護(hù)用于本發(fā)明的基于信息的個(gè)性化醫(yī)學(xué)藥物發(fā)現(xiàn)系統(tǒng)和方法的臨床標(biāo)準(zhǔn)化詞匯的方法的簡(jiǎn)圖顯示在圖10中。圖10顯示了如何使與醫(yī)師的一位患者關(guān)聯(lián)的醫(yī)師的觀察結(jié)果和患者信息可為另一位醫(yī)師獲取以使得該另一位醫(yī)師能夠在為其患者作出診斷和治療決策時(shí)利用該數(shù)據(jù)。

圖11顯示可用作本發(fā)明的基于信息的個(gè)性化醫(yī)學(xué)藥物發(fā)現(xiàn)系統(tǒng)和方法的一部分的示例性微陣列基因表達(dá)數(shù)據(jù)庫的示意圖。該微陣列基因表達(dá)數(shù)據(jù)庫包括可經(jīng)由基于萬維網(wǎng)的系統(tǒng)訪問的外部數(shù)據(jù)庫和內(nèi)部數(shù)據(jù)庫。外部數(shù)據(jù)庫可包括但不限于UniGene、GO、TIGR、GenBank、KEGG。內(nèi)部數(shù)據(jù)庫可包括但不限于組織追蹤、LIMS、臨床數(shù)據(jù)和患者追蹤。圖12顯示可用作本發(fā)明的基于信息的個(gè)性化醫(yī)學(xué)藥物發(fā)現(xiàn)系統(tǒng)和方法的一部分的示例性微陣列基因表達(dá)數(shù)據(jù)庫數(shù)據(jù)倉庫的簡(jiǎn)圖。實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)、臨床數(shù)據(jù)和患者數(shù)據(jù)可全部被容納在微陣列基因表達(dá)數(shù)據(jù)庫數(shù)據(jù)倉庫中,并且數(shù)據(jù)進(jìn)而可通過公共/私人發(fā)行來訪問且通過數(shù)據(jù)分析工具利用。

示出信息通過本發(fā)明的基于信息的個(gè)性化醫(yī)學(xué)藥物發(fā)現(xiàn)系統(tǒng)和方法流動(dòng)的另一個(gè)示意圖在圖13中顯示。像圖7一樣,該示意圖包括本發(fā)明的基于信息的個(gè)性化醫(yī)學(xué)藥物發(fā)現(xiàn)系統(tǒng)和方法的臨床信息管理、醫(yī)療和文獻(xiàn)信息管理以及財(cái)務(wù)管理。圖14是顯示本發(fā)明的基于信息的個(gè)性化醫(yī)學(xué)藥物發(fā)現(xiàn)系統(tǒng)和方法的示例性網(wǎng)絡(luò)的示意圖?;颊摺?zhí)業(yè)醫(yī)師、主醫(yī)療中心和實(shí)驗(yàn)室全部共有并交換多種信息以便向患者提供基于多種鑒定的靶的建議的治療或劑。

圖15-25是與圖5-14中所示的基于信息的個(gè)性化醫(yī)學(xué)藥物發(fā)現(xiàn)系統(tǒng)和方法的各個(gè)部分相關(guān)的計(jì)算機(jī)屏幕打印輸出。圖15和圖16顯示了以客戶名義輸入醫(yī)師信息和保險(xiǎn)公司信息的計(jì)算機(jī)屏幕。圖17-19顯示了可輸入信息以用于定制患者樣品分析和測(cè)試的計(jì)算機(jī)屏幕。

圖20是顯示用患者樣品測(cè)試的具體基因的微陣列分析結(jié)果的計(jì)算機(jī)屏幕。這種信息和計(jì)算機(jī)屏幕與圖3C中示出的患者概況報(bào)告中詳述的信息相似。圖22是顯示特定患者多種基因的免疫組織化學(xué)測(cè)試結(jié)果的計(jì)算機(jī)屏幕。這種信息與圖3B示出的患者概況報(bào)告中所包含的信息相似。

圖21是顯示用于發(fā)現(xiàn)特定患者、定制測(cè)試和/或結(jié)果、發(fā)行患者報(bào)告和追蹤當(dāng)前病例/患者的計(jì)算機(jī)屏幕。

圖23是概括用于創(chuàng)建圖3A到圖3D中所示的患者概況報(bào)告的一些步驟的計(jì)算機(jī)屏幕。圖24顯示了用于對(duì)定制患者樣品的免疫組織化學(xué)測(cè)試的計(jì)算機(jī)屏幕,而圖25顯示了用于輸入有關(guān)原發(fā)腫瘤部位的信息以用于微陣列分析的計(jì)算機(jī)屏幕。本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解可利用任何數(shù)目和種類的計(jì)算機(jī)屏幕來輸入對(duì)于利用本發(fā)明的基于信息的個(gè)性化醫(yī)學(xué)藥物發(fā)現(xiàn)系統(tǒng)和方法必要的信息并獲得由利用本發(fā)明的基于信息的個(gè)性化醫(yī)學(xué)藥物發(fā)現(xiàn)系統(tǒng)和方法所產(chǎn)生的信息。

圖26-31表現(xiàn)的表格顯示了按腫瘤類型的某些基因和/或基因表達(dá)的蛋白的表達(dá)的顯著改變頻率,即基因和/或基因表達(dá)的蛋白由于顯著過量表達(dá)或過低表達(dá)按腫瘤類型被標(biāo)記為靶的次數(shù)(還參見實(shí)施例1-3)。這些表格顯示基因和/或基因表達(dá)的蛋白在特定腫瘤類型中被過量表達(dá)或過低表達(dá)的總次數(shù)以及是通過免疫組織化學(xué)分析(圖26、圖28)還是微陣列分析(圖27、30)確定表達(dá)的改變。這些表格還用免疫組織化學(xué)鑒定了在特定腫瘤類型中發(fā)生的任何基因表達(dá)的蛋白的過量表達(dá)的總次數(shù)并用基因微陣列分析鑒定了在特定腫瘤類型中發(fā)生的任何基因的過量表達(dá)或過低表達(dá)的總次數(shù)。

因此,本發(fā)明提供了使用依據(jù)如前面所述的IHC測(cè)試和微陣列測(cè)試的IHC測(cè)試和基因微陣列測(cè)試分析患病組織的方法和系統(tǒng)?;颊呖梢蕴幱谕砥诩膊 ?梢源_定在許多腫瘤類型、患病組織類型或患病細(xì)胞中的生物標(biāo)志模式或生物標(biāo)志特征集,所述腫瘤類型、患病組織類型或患病細(xì)胞包括:脂肪、腎上腺皮脂、腎上腺、腎上腺髓質(zhì)、闌尾、膀胱、血管、骨、骨軟骨、腦、乳房、軟骨、宮頸、結(jié)腸、乙狀結(jié)腸、樹突狀細(xì)胞、骨骼肌、子宮內(nèi)膜、食道、輸卵管、成纖維細(xì)胞、膽囊、腎、喉、肝、肺、淋巴結(jié)、黑素細(xì)胞、間皮襯里(mesothelial lining)、肌上皮細(xì)胞、成骨細(xì)胞、卵巢、胰腺、腮腺、前列腺、唾液腺、竇組織、骨骼肌、皮膚、小腸、平滑肌、胃、滑膜、關(guān)節(jié)襯里組織、腱、睪丸、胸腺、甲狀腺、子宮和子宮體。

也可以確定在許多腫瘤類型、患病組織類型或患病細(xì)胞中的生物標(biāo)志模式或生物標(biāo)志特征集,所述腫瘤類型、患病組織類型或患病細(xì)胞包括:附件、竇、中耳和內(nèi)耳、腎上腺、闌尾、造血系統(tǒng)、骨和關(guān)節(jié)、脊髓、乳房、小腦、宮頸、結(jié)締組織和軟組織、子宮體、食道、眼、鼻、眼球、輸卵管、肝外膽管、其他口、肝內(nèi)膽管、腎、闌尾-結(jié)腸、喉、唇、肝、肺和支氣管、淋巴結(jié)、大腦、脊髓、鼻軟骨,不包括視網(wǎng)膜;未另作規(guī)定,眼,口咽、其他內(nèi)分泌腺、其他女性生殖器、卵巢、胰腺、陰莖和陰囊、垂體腺、胸膜、前列腺、直腸、腎盂、輸尿管、腹膜、唾液腺、皮膚、小腸、胃、睪丸、胸腺、甲狀腺、舌、未知、膀胱、子宮(未另作規(guī)定)、陰道&陰唇以及女陰(未另作規(guī)定)。

因此,生物標(biāo)志模式或生物標(biāo)志特征集可用于確定能夠與該生物標(biāo)志模式或特征集相互作用的治療劑或治療方案。例如,對(duì)于晚期乳腺癌,可使用免疫組織化學(xué)分析來確定被過量表達(dá)的一種或多種基因表達(dá)的蛋白。因此,可以鑒定晚期乳腺癌的生物標(biāo)志模式或生物標(biāo)志特征集并且可以鑒定能夠與該生物標(biāo)志模式或特征集相互作用的治療劑或治療方案。

晚期乳腺癌的生物標(biāo)志模式或生物標(biāo)志特征集的這些實(shí)例只是能夠從圖26-31中描繪的表格中鑒定的許多晚期疾病或癌癥的大量生物標(biāo)志模式或生物標(biāo)志特征集中的一個(gè)實(shí)例。此外,可鑒定許多非疾病特異性治療或治療方案以通過利用諸如在圖1-2和圖5-14中描述的上述本發(fā)明的方法步驟治療具有這些生物標(biāo)志模式或生物標(biāo)志特征集的患者。

在圖26和圖28中描繪的表以及圖27和圖30中描繪的表中公開的生物標(biāo)志模式和/或生物標(biāo)志特征集可用于許多目的,包括但不限于:具體癌癥/疾病檢測(cè)、具體癌癥/疾病治療、以及用于具體癌癥/疾病的新藥物治療或方案的確定。在圖26和圖28描繪的表和圖27和圖30中描繪的表中公開的生物標(biāo)志模式和/或生物標(biāo)志特征集也可以代表特定腫瘤類型或癌癥類型的耐藥表達(dá)譜。在圖26和圖28中描繪的表和圖27和圖30中描繪的表中公開的生物標(biāo)志模式和/或生物標(biāo)志特征集代表晚期耐藥譜。

生物標(biāo)志模式和/或生物標(biāo)志特征集可包括至少一種生物標(biāo)志。又在其他實(shí)施方式中,生物標(biāo)志模式和/或生物標(biāo)志特征集可包括至少2、3、4、5、6、7、8、9或10種生物標(biāo)志。在一些實(shí)施方式中,生物標(biāo)志特征集或生物標(biāo)志模式可包括至少15、20、30、40、50或60種生物標(biāo)志??赏ㄟ^一種或多種方法進(jìn)行一種或多種生物標(biāo)志的分析。例如,可使用微陣列進(jìn)行2種生物標(biāo)志的分析。可選地,可通過IHC分析一種生物標(biāo)志并通過微陣列分析另一種生物標(biāo)志。本文考慮了方法和生物標(biāo)志的各種組合。

一種或多種生物標(biāo)志可選自由以下組成的組,但不限于它們:Her2/Neu、ER、PR、c-kit、EGFR、MLH1、MSH2、CD20、p53、細(xì)胞周期蛋白D1、bcl2、COX-2、雄激素受體、CD52、PDGFR、AR、CD25、VEGF、HSP90、PTEN、RRM1、SPARC、存活蛋白、TOP2A、BCL2、HIF1A、AR、ESR1、PDGFRA、KIT、PDGFRB、CDW52、ZAP70、PGR、SPARC、GART、GSTP1、NFKBIA、MSH2、TXNRD1、HDAC1、PDGFC、PTEN、CD33、TYMS、RXRB、ADA、TNF、ERCC3、RAF1、VEGF、TOP1、TOP2A、BRCA2、TK1、FOLR2、TOP2B、MLH1、IL2RA、DNMT1、HSPCA、ERBR2、ERBB2、SSTR1、VHL、VDR、PTGS2、POLA、CES2、EGFR、OGFR、ASNS、NFKB2、RARA、MS4A1、DCK、DNMT3A、EREG、表皮調(diào)節(jié)素、FOLR1、GNRHl、GNRHR1、FSHB、FSHR、FSHPRH1、葉酸受體、HGF、HIG1、IL13RA1、LTB、ODC1、PPARG、PPARGC1、淋巴毒素β受體、Myc、拓?fù)洚悩?gòu)酶II、TOPO2B、TXN、VEGFC、ACE2、ADH1C、ADH4、AGT、AREG、CA2、CDK2、窖蛋白、NFKB1、ASNS、BDCA1、CD52、DHFR、DNMT3B、EPHA2、FLT1、HSP90AA1、KDR、LCK、MGMT、RRM1、RRM2、RRM2B、RXRG、SRC、SSTR2、SSTR3、SSTR4、SSTR5、VEGFA或YES1。

例如,可分析來自個(gè)體的生物樣品以確定包含生物標(biāo)志的生物標(biāo)志模式或生物標(biāo)志特征集,所述生物標(biāo)志諸如:HSP90、存活蛋白、RRM1、SSTRS3、DNMT3B、VEGFA、SSTR4、RRM2、SRC、RRM2B、HSP90AA1、STR2、FLT1、SSTR5、YES1、BRCA1、RRM1、DHFR、KDR、EPHA2、RXRG或LCK。在其他實(shí)施方式中,生物標(biāo)志SPARC、HSP90、TOP2A、PTEN、存活蛋白或RRM1形成了生物標(biāo)志模式或生物標(biāo)志特征集的一部分。又在其他實(shí)施方式中,在生物標(biāo)志模式或生物標(biāo)志特征集中包括生物標(biāo)志MGMT、SSTRS3、DNMT3B、VEGFA、SSTR4、RRM2、SRC、RRM2B、HSP90AA1、STR2、FLT1、SSTR5、YES1、BRCA1、RRM1、DHFR、KDR、EPHA2、RXRG、CD52或LCK。

HSP90、存活蛋白、RRM1、SSTRS3、DNMT3B、VEGFA、SSTR4、RRM2、SRC、RRM2B、HSP90AA1、STR2、FLT1、SSTR5、YES1、BRCA1、RRM1、DHFR、KDR、EPHA2、RXRG或LCK的表達(dá)水平可以被確定并用于鑒定個(gè)體的治療劑。生物標(biāo)志的表達(dá)水平可用于形成生物標(biāo)志模式或生物標(biāo)志特征集。可通過分析mRNA或蛋白的水平諸如通過微陣列分析或IHC來確定表達(dá)水平。在一些實(shí)施方式中,諸如對(duì)于SPARC、TOP2A或PTEN來說,生物標(biāo)志的表達(dá)水平通過IHC進(jìn)行并用于鑒定個(gè)體的治療劑。IHC的結(jié)果可用于形成生物標(biāo)志模式或生物標(biāo)志特征集。又在其他實(shí)施方式中,分析來自個(gè)體或受治療者的生物樣品的CD52的表達(dá)水平,諸如借助包括但不限于微陣列分析的方法通過確定mRNA表達(dá)水平。CD52的表達(dá)水平可用于鑒定個(gè)體的治療劑。CD52的表達(dá)水平可用于形成生物標(biāo)志模式或生物標(biāo)志特征集。

如本文所述,一種或多種靶的分子概況分析可用于確定或鑒定個(gè)體的治療劑。例如,一種或多種生物標(biāo)志的表達(dá)水平可用于確定或鑒定個(gè)體的治療劑。所述一種或多種生物標(biāo)志,諸如本文所公開的那些生物標(biāo)志可用于形成生物標(biāo)志模式或生物標(biāo)志特征集,所述生物標(biāo)志模式或生物標(biāo)志特征集用于鑒定個(gè)體的治療劑。在一些實(shí)施方式中,鑒定的治療劑是之前沒有用于治療個(gè)體的治療劑。

例如,已建立參照生物標(biāo)志模式用于特定治療劑,使得具有參照生物標(biāo)志模式的個(gè)體將對(duì)該治療劑起反應(yīng)。具有不同于參照物的生物標(biāo)志模式的個(gè)體,例如,在生物標(biāo)志模式中的基因的表達(dá)被改變或不同于參照物中的表達(dá)的個(gè)體,將不施用該治療劑。在另一個(gè)實(shí)例中,建議表現(xiàn)出與參照物相同或基本上相同的生物標(biāo)志模式的個(gè)體用該治療劑治療。在一些實(shí)施方式中,之前沒有用該治療劑治療個(gè)體,因此為該個(gè)體鑒定了新治療劑。

將理解上述描述是本發(fā)明的優(yōu)選示例性實(shí)施方式的描述,并且本發(fā)明不限于本文所顯示或描述的具體形式??梢詫?duì)本文公開的要素的設(shè)計(jì)、排列和類型以及利用本發(fā)明的步驟作出各種變更。

實(shí)施例

實(shí)施例1:對(duì)超過500位患者的IHC和微陣列測(cè)試

圖26A-H和圖27A-27H中描繪的表中反映的數(shù)據(jù)涉及依據(jù)如前面所述的IHC測(cè)試和微陣列測(cè)試的患病組織經(jīng)歷IHC測(cè)試的544位患者(圖26)和患病組織經(jīng)歷基因微陣列測(cè)試的540位患者(圖27)。這些患者均處于疾病晚期。

數(shù)據(jù)顯示了在許多腫瘤類型、患病組織類型或患病細(xì)胞中的生物標(biāo)志模式或生物標(biāo)志特征集,所述腫瘤類型、患病組織類型或患病細(xì)胞包括:脂肪、腎上腺皮脂、腎上腺、腎上腺髓質(zhì)、闌尾、膀胱、血管、骨、骨軟骨、腦、乳房、軟骨、宮頸、結(jié)腸、乙狀結(jié)腸、樹突狀細(xì)胞、骨骼肌、子宮內(nèi)膜、食道、輸卵管、成纖維細(xì)胞、膽囊、腎、喉、肝、肺、淋巴結(jié)、黑素細(xì)胞、間皮襯里、肌上皮細(xì)胞、成骨細(xì)胞、卵巢、胰腺、腮腺、前列腺、唾液腺、竇組織、骨骼肌、皮膚、小腸、平滑肌、胃、滑膜、關(guān)節(jié)襯里組織、腱、睪丸、胸腺、甲狀腺、子宮和子宮體。

在99位患有晚期乳腺癌的個(gè)體中,20種基因表達(dá)的蛋白的免疫組織化學(xué)分析(圖26B)顯示所分析的基因表達(dá)的蛋白被過量表達(dá)總計(jì)367次并且這種總過量表達(dá)的16.35%可歸因于HSP90過量表達(dá),緊接著12.53%的過量表達(dá)可歸因于TOP2A過量表達(dá)并且11.17%的過量表達(dá)可歸因于SPARC。此外,9.81%的過量表達(dá)可歸因于雄激素受體過量表達(dá),9.54%的過量表達(dá)可歸因于PDGFR過量表達(dá),并且9.26%的過量表達(dá)可歸因于c-kit過量表達(dá)。

因此,可以鑒定晚期乳腺癌的生物標(biāo)志模式或生物標(biāo)志特征集,并且可以鑒定能夠與該生物標(biāo)志模式或特征集相互作用的治療劑或治療方案。

從圖27A-H表示的表中的微陣列數(shù)據(jù)中顯示了晚期乳腺癌的另一種生物標(biāo)志模式或生物標(biāo)志特征集。例如,在100位患有晚期乳腺癌的個(gè)體中(圖27B),64種基因的基因微陣列分析顯示所分析的基因表現(xiàn)出總計(jì)1,158次的表達(dá)改變,并且6.39%的總表達(dá)改變歸因于SSTR3的表達(dá)改變,緊接著5.79%的表達(dá)改變歸因于VDR的表達(dá)改變,并且5.35%的表達(dá)改變歸因于BRCA2的表達(dá)改變。因此,可鑒定晚期乳腺癌的另一種生物標(biāo)志模式或生物標(biāo)志特征集,并且可鑒定能夠與這種生物標(biāo)志模式或特征集相互作用的另一種治療劑或治療方案。

實(shí)施例2:對(duì)超過1300位患者的IHC測(cè)試

圖28A到28O表示的表格顯示了按腫瘤類型的某些基因表達(dá)的蛋白的表達(dá)的顯著改變頻率,即基因表達(dá)的蛋白由于按照免疫組織化學(xué)分析被顯著過量表達(dá)而按腫瘤類型被標(biāo)記為靶的次數(shù)。該表格也使用免疫組織化學(xué)鑒定了在特定腫瘤類型中發(fā)生的任何基因表達(dá)的蛋白的過量表達(dá)的總次數(shù)。

在圖28A到28O描繪的表中反映的數(shù)據(jù)涉及依據(jù)如前面所述的IHC測(cè)試患病組織經(jīng)歷IHC測(cè)試的1392位患者。這些患者均處于疾病晚期。

數(shù)據(jù)顯示了在許多腫瘤類型、患病組織類型或患病細(xì)胞中的生物標(biāo)志模式或生物標(biāo)志特征集,所述腫瘤類型、患病組織類型或患病細(xì)胞包括:附件、竇、中耳和內(nèi)耳、腎上腺、闌尾、造血系統(tǒng)、骨和關(guān)節(jié)、脊髓、乳房、小腦、宮頸、結(jié)締組織和軟組織、子宮體、食道、眼、鼻、眼球、輸卵管、肝外膽管、其他口、肝內(nèi)膽管、腎、闌尾-結(jié)腸、喉、唇、肝、肺和支氣管、淋巴結(jié)、大腦、脊髓、鼻軟骨,不包括視網(wǎng)膜;未另作規(guī)定,眼,口咽、其他內(nèi)分泌腺、其他女性生殖器、卵巢、胰腺、陰莖和陰囊、垂體腺、胸膜、前列腺、直腸、腎盂、輸尿管、腹膜、唾液腺、皮膚、小腸、胃、睪丸、胸腺、甲狀腺、舌、未知、膀胱、子宮(未另作規(guī)定)、陰道&陰唇以及女陰(未另作規(guī)定)。

在254位患有晚期乳腺癌的個(gè)體中,19種基因表達(dá)的蛋白的免疫組織化學(xué)分析(圖28C)顯示所分析的基因表達(dá)的蛋白被過量表達(dá)總計(jì)767次,并且13.43%的這種總過量表達(dá)可歸因于SPARC過量表達(dá),緊接著12.26%的過量表達(dá)可歸因于c-kit過量表達(dá)并且11.4%的過量表達(dá)可歸因于EGFR。此外,11.34%的過量表達(dá)可歸因于雄激素受體過量表達(dá),11.08%的過量表達(dá)可歸因于HSP90過量表達(dá),并且10.43%的過量表達(dá)可歸因于PDGFR過量表達(dá)。因此,可鑒定晚期乳腺癌的生物標(biāo)志模式或生物標(biāo)志特征集,并且可鑒定能夠與該生物標(biāo)志模式或特征集相互作用的治療劑或治療方案。

圖29描繪的表格顯示按照IHC測(cè)試的所有組織中的頻率的次序排列的被標(biāo)記為靶的生物標(biāo)志(基因表達(dá)的蛋白)。19種基因表達(dá)的蛋白的免疫組織化學(xué)顯示這19種基因表達(dá)的蛋白在各測(cè)試組織中被標(biāo)記為靶3878次,并且EGFR是被過量表達(dá)最頻繁的基因表達(dá)蛋白,接著是SPARC。

實(shí)施例3:對(duì)超過300位患者的微陣列測(cè)試

圖30A到30O表示的表格顯示按腫瘤類型的某些基因的表達(dá)的顯著改變頻率,即基因按照微陣列分析被顯著過量表達(dá)或過低表達(dá)時(shí)按腫瘤類型被標(biāo)記為靶的次數(shù)。該表格還使用基因微陣列分析鑒定了在特定腫瘤類型中發(fā)生的任何基因的過量表達(dá)或過低表達(dá)的總次數(shù)。

在圖30A到30O中描繪的表格中反映的數(shù)據(jù)涉及依據(jù)如前面所述的微陣列測(cè)試患病組織經(jīng)歷基因微陣列的379位患者。這些患者均處于疾病晚期。該數(shù)據(jù)顯示了在許多腫瘤類型、患病組織類型或患病細(xì)胞中的生物標(biāo)志模式或生物標(biāo)志特征集,所述腫瘤類型、患病組織類型或患病細(xì)胞包括附件、竇、中耳和內(nèi)耳、腎上腺、肛管和肛門、闌尾、血液、骨髓&造血系統(tǒng)、骨和關(guān)節(jié)、腦&顱神經(jīng)以及骨髓(不包括腦室&小腦)、乳房、小腦、宮頸、結(jié)締組織&軟組織、子宮體、食道、眼(未另作規(guī)定)、眼球、輸卵管、膽囊&肝外膽管、牙齦、口腔底&其他口、肝內(nèi)膽管、腎、大腸(不包括闌尾-結(jié)腸)、喉、唇、肝、肺&支氣管、淋巴結(jié)、腦膜(大腦、脊髓)、鼻腔(包括鼻軟骨)、眼眶&淚腺(不包括視網(wǎng)膜;未另作規(guī)定,眼)、口咽、其他內(nèi)分泌腺、其他女性生殖器、卵巢、胰腺、陰莖&陰囊、垂體腺、胸膜、前列腺、直腸、腎盂&輸尿管、腹膜后&腹膜、唾液腺、皮膚、小腸、胃、睪丸、胸腺、甲狀腺、舌、未知的、未指明的消化器官、膀胱、子宮(未另作規(guī)定)、陰道&陰唇以及女陰(未另作規(guī)定)。

例如,在168位患有晚期乳腺癌的個(gè)體中(圖30C),63種基因的微陣列分析顯示所分析的基因被過量表達(dá)或過低表達(dá)總計(jì)1863次,并且5.05%的總表達(dá)改變可歸因于SSTR3的表達(dá)改變,緊接著4.83%的表達(dá)改變可歸因于NKFBIA的表達(dá)改變,并且4.62%的表達(dá)改變歸因于VDR。此外,4.35%的表達(dá)改變可歸因于MGMT的表達(dá)改變,4.19%的表達(dá)改變可歸因于ADA表達(dá)改變,并且3.97%的表達(dá)改變可歸因于CES2的表達(dá)改變。

圖31描繪的表格顯示按照所有測(cè)試的組織中的頻率的次序的作為靶的生物標(biāo)志。

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