本發(fā)明涉及對抑郁癥治療藥物的選項(xiàng)進(jìn)行預(yù)測的方法，更詳細(xì)而言，本發(fā)明涉及客觀且簡單地對抑郁癥治療藥物的選項(xiàng)進(jìn)行預(yù)測的方法。

背景技術(shù)：

對抑郁癥等精神疾病的診斷基于世界衛(wèi)生組織頒布的疾病和有關(guān)健康問題的國際統(tǒng)計(jì)分類(International Statistical Classification of Diseases and Related Health Problems：ICD)或美國精神醫(yī)學(xué)協(xié)會出版的精神障礙診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders：DSM)來進(jìn)行。

ICD是由世界衛(wèi)生組織發(fā)布的作為關(guān)于死因、疾病的國際性統(tǒng)計(jì)基準(zhǔn)的分類。其被靈活應(yīng)用于對與死因、疾病的統(tǒng)計(jì)等相關(guān)的信息進(jìn)行的國際比較、對醫(yī)療機(jī)構(gòu)診療記錄的管理等中。

DSM是記載了用于精神障礙的分類的通用語和標(biāo)準(zhǔn)性基準(zhǔn)的手冊。DSM-IV-TR中，重性抑郁癥性障礙(Major depressive disorder)的診斷基準(zhǔn)為：下述9個(gè)癥狀中有5個(gè)以上持續(xù)存在2周，并且至少具有這些癥狀中的(1)或(2)的癥狀：(1)抑郁情緒、(2)興趣·愉快感的顯著喪失減退、(3)疲勞感·精力減退、(4)食欲不振·食欲過盛、(5)失眠·睡眠過度、(6)無價(jià)值感·罪惡感、(7)集中力減退·思考力減退、(8)精神運(yùn)動性激越·精神運(yùn)動性遲滯、(9)自殺觀念·自殺企圖。由于存在(1)和(2)的癥狀中僅具有癥狀(1)的患者、僅具有癥狀(2)的患者、兼具(1)和(2)這兩種癥狀的患者，重性抑郁癥性障礙的患者被認(rèn)為是異質(zhì)性(hetero)患者的集合。

DSM-IV-TR的抑郁癥性障礙的診斷基準(zhǔn)中，為解決診斷不一致而設(shè)定了比DSM-III更為明確的基準(zhǔn)。但即使如此，診斷基準(zhǔn)也產(chǎn)生有下述問題：沒有生物學(xué)指標(biāo)、不與治療直接關(guān)聯(lián)、由于擴(kuò)大解釋而不必要地使患者增加等。DSM盡管對流行病學(xué)調(diào)查有用，但其并不是以正確進(jìn)行對個(gè)體患者的診斷為目的而制定的。

關(guān)于抑郁癥的生物學(xué)原因，5-羥色胺、去甲腎上腺素及多巴胺這三種神經(jīng)遞質(zhì)在腦內(nèi)耗竭的假說是有力的。抑郁癥是不同疾病的集合體這種說法是專家們的通常觀念。精神疾病的診斷中存在主觀因素，因此被認(rèn)為錯(cuò)誤較多。

為了確立精神疾病的定義，需要具有客觀的且是生物學(xué)指標(biāo)的生物標(biāo)記物。本申請的發(fā)明人之前發(fā)現(xiàn)了血中磷酸乙醇胺可作為抑郁癥的生物標(biāo)記物(專利文獻(xiàn)1)。具體而言，若受試者的血中磷酸乙醇胺濃度較健康正常者的血中磷酸乙醇胺濃度降低，則判斷為受試者罹患抑郁癥。以磷酸乙醇胺的降低為指標(biāo)的抑郁癥可以說是由生物學(xué)指標(biāo)表征的高同質(zhì)性的群體。通過低磷酸乙醇胺濃度診斷的抑郁癥能客觀地定義精神疾病。

抑郁癥治療藥物基于其功能而被大致分成5-羥色胺·去甲腎上腺素再攝取抑制劑(SNRI)、選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRI)、去甲腎上腺素·5-羥色胺能抗抑郁藥(NaSSA)、三環(huán)類抗抑郁藥、及四環(huán)類抗抑郁藥。

SNRI是通過阻礙突觸中的5-羥色胺與去甲腎上腺素的再吸收來改善抑郁癥狀的藥物。突觸間隙中的5-羥色胺可通過5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)體被再攝取。去甲腎上腺素可通過去甲腎上腺素轉(zhuǎn)運(yùn)體被再攝取。SNRI作用于5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)體·去甲腎上腺素轉(zhuǎn)運(yùn)體，從而阻礙突觸間隙的5-羥色胺·去甲腎上腺素被再攝取，將突觸間隙的5-羥色胺·去甲腎上腺素濃度維持在一定程度的高水平上。結(jié)果，得以發(fā)揮刺激興奮神經(jīng)、提高積極性、改善情緒的效果。

SSRI是通過阻礙突觸中的5-羥色胺的再吸收來改善焦慮的藥物。從突觸神經(jīng)元釋放至突觸間隙的5-羥色胺可作用于5-羥色胺受體。而蓄積于突觸間隙的5-羥色胺可通過5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)體被再攝取。存在下述的單胺假說：在抑郁狀態(tài)的情況下，將呈現(xiàn)為突觸間隙的5-羥色胺濃度降低、5-羥色胺難以作用于5-羥色胺受體的狀態(tài)。SSRI選擇性地作用于對5-羥色胺進(jìn)行再攝取的5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)體，從而阻礙5-羥色胺的再攝取，將突觸間隙的5-羥色胺濃度維持在一定程度的高水平上。SSRI能發(fā)揮出尤其是使得焦慮、恐懼感鎮(zhèn)靜化的效果。

NaSSA具有下述作用：其作為拮抗劑與不具有改善焦慮的功能的5-羥色胺受體結(jié)合，從而使得5-羥色胺容易結(jié)合到具有改善焦慮的功能的受體上。此外，NaSSA作為拮抗劑與能夠抑制去甲腎上腺素釋放的去甲腎上腺素受體結(jié)合，從而阻礙對去甲腎上腺素釋放的抑制，將突觸間隙的5-羥色胺·去甲腎上腺素濃度維持在一定程度的高水平上。

三環(huán)類抗抑郁藥阻礙5-羥色胺·去甲腎上腺素的再攝取，從而具有將突觸間隙的5-羥色胺·去甲腎上腺素濃度維持在一定程度的高水平上的作用。

四環(huán)類抗抑郁藥選擇性地阻礙去甲腎上腺素的再攝取，但不阻礙5-羥色胺的再攝取。其能夠?qū)⑼挥|間隙的去甲腎上腺素濃度維持在一定程度的高水平上。

現(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn)

專利文獻(xiàn)

專利文獻(xiàn)1：WO2011019072(抑郁癥的生物標(biāo)記物、抑郁癥的生物標(biāo)記物的測定方法、計(jì)算機(jī)程序及記錄介質(zhì))

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

發(fā)明要解決的課題

雖然根據(jù)專利文獻(xiàn)1能對抑郁癥進(jìn)行客觀診斷，但向抑郁癥患者開具的抑郁癥治療藥物的處方與以往相比并沒有改變。處方藥物是根據(jù)抑郁癥的癥狀、診療醫(yī)生的主觀判斷來決定的，若嘗試一種藥物沒有效果，則會增加其處方量或嘗試其他藥物。這樣的方法導(dǎo)致患者病程延長。此外，無效藥物的長期施予還導(dǎo)致產(chǎn)生惡心、便秘等副作用以及增加患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)的問題。

因此，本發(fā)明的目的在于提供將作為抑郁癥的生物標(biāo)記物而被發(fā)現(xiàn)的磷酸乙醇胺與治療直接關(guān)聯(lián)的方法。

用于解決課題的手段

本申請的發(fā)明人對血中磷酸乙醇胺濃度(以下，稱為“血中PEA濃度”)與抗抑郁藥施予的相關(guān)性進(jìn)行研究時(shí)，發(fā)現(xiàn)向血中PEA濃度降低的抑郁癥患者施予SSRI時(shí)，其血中的PEA濃度將會降低，而向其施予SNRI時(shí)，血中PEA的水平則會上升。本申請的發(fā)明人基于該發(fā)現(xiàn)對上述課題進(jìn)行了深入研究，從而完成了本發(fā)明。即，本發(fā)明提供對抑郁癥治療藥物的選項(xiàng)進(jìn)行預(yù)測的方法，所述方法包括以下步驟：

步驟(1)，對從疑似抑郁癥的患者采集的血液中的PEA濃度進(jìn)行測定；

步驟(2)，對所述患者血中的PEA濃度是否較參考值降低進(jìn)行測定，其中，若所述患者的測定值較參考值降低，則該患者罹患以PEA降低為指標(biāo)的抑郁癥；及

步驟(3)，基于所述患者血中的PEA濃度是否降低，對抑郁癥治療藥物的選項(xiàng)進(jìn)行預(yù)測。

本說明書中，“以PEA降低為指標(biāo)的抑郁癥”是指以實(shí)際測定患者血中的PEA濃度時(shí)、檢測到其測定值較參考值降低的情況為指標(biāo)的抑郁癥。未實(shí)際測定PEA濃度的患者(即使患者潛在性地具有低的血中PEA濃度)的抑郁癥不屬于以PEA降低為指標(biāo)的抑郁癥。

優(yōu)選地，在步驟(2)中，將所述參考值設(shè)定為1.5μM。

優(yōu)選地，在步驟(3)中，預(yù)測：對于例如觀測到血中PEA濃度降低的所述抑郁癥患者，選擇5-羥色胺·去甲腎上腺素再攝取抑制劑作為抑郁癥治療藥物。

此外，本發(fā)明提供對抑郁癥治療藥物的效果進(jìn)行預(yù)測的方法，所述方法包括以下步驟：

步驟(1)，對從抑郁癥患者采集的血液中的PEA濃度進(jìn)行測定；

步驟(2)，對所述患者血中的PEA濃度是否較參考值降低進(jìn)行測定，其中，若所述患者的測定值較參考值降低，則該患者罹患以PEA的降低為指標(biāo)的抑郁癥；及

步驟(3)，對于觀測到血中的PEA濃度降低的所述抑郁癥患者，預(yù)測5-羥色胺·去甲腎上腺素再攝取抑制劑作為抑郁癥治療藥物是有效的。

優(yōu)選地，在步驟(2)中，將所述參考值設(shè)定為1.5μM。

此外，本發(fā)明提供對利用抑郁癥治療藥物進(jìn)行的治療的預(yù)后進(jìn)行預(yù)測的方法，所述方法包括以下步驟：

步驟(1)，對施予治療藥物前從抑郁癥患者采集的血液中的PEA濃度進(jìn)行測定；

步驟(2)，對所述患者的PEA濃度是否較參考值降低進(jìn)行測定，其中，若所述患者的測定值較健康正常者的測定值降低，則該患者罹患以PEA的降低為指標(biāo)的抑郁癥；

步驟(3)’，對從在步驟(2)中觀測到血中PEA濃度的降低、并且施予了抑郁癥治療藥物的所述抑郁癥患者采集的血液中的PEA濃度進(jìn)行測定；及

步驟(4)，基于作為抑郁癥治療藥物而施予了5-羥色胺·去甲腎上腺素再攝取抑制劑的所述患者的血中的PEA濃度的測定值，對該患者的抑郁癥藥物治療效果進(jìn)行評價(jià)。

優(yōu)選地，在步驟(2)中，將所述參考值設(shè)定為1.5μM。

優(yōu)選地，在步驟(3)’中，所述抑郁癥治療藥物為5-羥色胺·去甲腎上腺素再攝取抑制劑。

步驟(4)中，優(yōu)選地，基于所述患者的治療藥物施予后的血中PEA濃度較施予前增加，評價(jià)為抑郁癥治療藥物具有效果。

步驟(4)中，優(yōu)選地，基于所述患者在治療藥物施予后的血中PEA濃度較施予前增加的程度，將患者的預(yù)后評價(jià)為抑郁癥部分緩解或抑郁癥緩解。

此外，本發(fā)明提供下述抑郁癥治療藥物，其特征在于，

被開具藥物處方的患者為檢測到血中的PEA濃度的測定值較參考值降低的患者，及

所述抑郁癥治療藥物含有5-羥色胺·去甲腎上腺素再攝取抑制劑。雖然5-羥色胺·去甲腎上腺素再攝取抑制劑(SNRI)作為抑郁癥治療藥物是已知的，但本發(fā)明的特征在于將其施予對象限定為已實(shí)際確認(rèn)到血中PEA濃度的測定值較所述參考值降低的患者。

優(yōu)選地，將所述參考值設(shè)定為1.5μM。

發(fā)明的效果

通過本發(fā)明的對抑郁癥治療藥物的選項(xiàng)進(jìn)行預(yù)測的方法，可基于血中的PEA濃度是否降低，客觀且簡單地對抑郁癥治療藥物的選項(xiàng)進(jìn)行預(yù)測。例如，優(yōu)選地，對于觀測到血中PEA濃度的降低的抑郁癥患者，作為抑郁癥治療藥物，選擇5-羥色胺·去甲腎上腺素再攝取抑制劑。該預(yù)測可成為實(shí)際開具藥物處方的醫(yī)師進(jìn)行診斷的基礎(chǔ)。

通過本發(fā)明的對抑郁癥治療藥物的效果進(jìn)行預(yù)測的方法，可以預(yù)測：對于觀測到PEA濃度降低的抑郁癥患者，選擇SNRI作為抑郁癥治療藥物是有效的。該預(yù)測對于實(shí)際開具藥物處方的醫(yī)師的診斷是有用的。

通過本發(fā)明的對利用抑郁癥治療藥物進(jìn)行的治療的預(yù)后進(jìn)行預(yù)測的方法，可以針對觀測到血中PEA濃度的降低的抑郁癥患者、根據(jù)血中的PEA濃度來監(jiān)測施予抑郁癥治療藥物后的緩解的過程。例如，可以根據(jù)血中PEA濃度的上升的程度客觀地評價(jià)向觀測到PEA濃度的降低的患者施予SNRI后的緩解過程。該預(yù)測向醫(yī)師的診斷提供了具有高附加值的有用信息。

具體實(shí)施方式

以下，對本發(fā)明的一種實(shí)施方式更詳細(xì)地進(jìn)行說明。本發(fā)明的對抑郁癥治療藥物的選項(xiàng)進(jìn)行預(yù)測的方法包括以下步驟：

步驟(1)，對從疑似抑郁癥的患者采集的血液中的PEA濃度進(jìn)行測定；

步驟(2)，對所述患者血中的磷酸乙醇胺濃度是否較參考值降低進(jìn)行測定，其中，若所述患者的測定值較所述參考值降低，則該患者罹患以磷酸乙醇胺降低為指標(biāo)的抑郁癥；及

步驟(3)，基于所述患者血中的PEA濃度是否降低，對抑郁癥治療藥物的選項(xiàng)進(jìn)行預(yù)測。

本發(fā)明的方法中，對疑似抑郁癥的患者血中的PEA濃度進(jìn)行實(shí)際測定，以檢測到測定值較從健康正常者采集的血液中的PEA濃度降低的抑郁癥為對象。以PEA降低為指標(biāo)的抑郁癥為抑郁癥急性期。

通過將血中PEA濃度降低作為抑郁癥的判斷指標(biāo)，可簡單且客觀地區(qū)分焦慮障礙(其癥狀與抑郁癥相似)和抑郁癥。該焦慮障礙包含廣泛性焦慮障礙、社交焦慮障礙、驚恐障礙、強(qiáng)迫癥、適應(yīng)障礙、疑病癥、分離性障礙、及軀體形式障礙。

步驟(1)中采集的血液可以是血液本身、從血液分離的血清及血漿。優(yōu)選為血清或血漿。從血液中分離出血清或血漿的方法沒有特別限定，例如為靜置法、離心分離法等。

血中PEA的濃度可利用已知的常規(guī)方法測定。例如，可舉出離子色譜-熒光檢測(IC-FLD)法、高效液相色譜-質(zhì)譜儀(LC-MS)法、氣相色譜-質(zhì)譜儀(GC-MS)法、毛細(xì)管電泳-質(zhì)譜儀(CE-MS)法、NMR分析、酸堿中和滴定、氨基酸分析、酶法、利用核酸適體/多肽配體或抗體的方法、比色定量法、高效液相色譜法、氣相色譜法、質(zhì)譜分析法等。

由于血中的PEA是微量的，因此可實(shí)現(xiàn)高測定精度的IC-FLD法、CE-MS法、LC-MS法、GC-MS法、高效液相色譜法、酶法及抗體法是優(yōu)選的。

血中的PEA濃度可以是絕對濃度、與絕對濃度相關(guān)且能夠?qū)Ω鱾€(gè)體的絕對濃度加以比較的值中的任意一者。對于這樣的值的例子而言，可舉出相對濃度、每單位體積的重量、為獲知絕對濃度而測定的原始數(shù)據(jù)(例如，將通過使用CE-MS法測得的圖的峰面積標(biāo)準(zhǔn)化而得到的值)等。優(yōu)選為絕對濃度。

步驟(2)中，將疑似抑郁癥的所述患者血中的PEA濃度與參考值進(jìn)行比較。為此，預(yù)先以與本檢測方法相同的條件對健康正常者的血中PEA濃度進(jìn)行檢測，從而預(yù)先求出參考值。

參考值可以是多次測定值的平均值減去標(biāo)準(zhǔn)偏差而得到的值至所述平均值加上標(biāo)準(zhǔn)偏差而得到的值的范圍、平均值的下限值至上限值的范圍等，沒有特別限定。在對疾病進(jìn)行診斷時(shí)選擇最優(yōu)選的值或范圍。

將抑郁癥患者與非抑郁癥者的血中PEA濃度示于表1。

[表1]

基于表1的結(jié)果，本發(fā)明中，用于檢測以PEA降低為指標(biāo)的抑郁癥的參考值通常為2.41μM以下，優(yōu)選為1.99μM以下，特別優(yōu)選為1.5μM以下，進(jìn)一步優(yōu)選為1.5μM。

步驟(3)中，基于血中的PEA濃度是否降低，對抑郁癥治療藥物的選項(xiàng)進(jìn)行預(yù)測。

患者的血中PEA濃度較上述參考值降低時(shí)，患者罹患以PEA降低為指標(biāo)的抑郁癥。本申請發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，作為這樣的患者的抑郁癥治療藥物，施予SNRI較SSRI更為有效。因此，在步驟(3)中，預(yù)測：對觀測到血中PEA濃度的降低的抑郁癥患者，選擇SNRI作為抑郁癥治療藥物。

在日本已批準(zhǔn)的SNRI有度洛西汀(Duloxetine)(商品名：欣百達(dá)(注冊商標(biāo)))、及米那普侖(Milnacipran)(商品名：Toledomin(注冊商標(biāo)))。觀測到血中PEA濃度降低的抑郁癥患者的血中PEA濃度因施予SNRI而增加。

患者的血中PEA濃度為所述參考值以上時(shí)，即使癥狀與抑郁癥相似，這樣的疾病也不屬于以PEA降低為指標(biāo)的抑郁癥。對于這樣的疾病懷疑焦慮障礙。實(shí)際上，作為焦慮障礙的患者的治療藥物，具有使焦慮、恐懼感鎮(zhèn)靜化的效果的SSRI是有效的。在日本已批準(zhǔn)的SSRI有氟伏沙明(Fluvoxamine)(商品名：Deplomel(注冊商標(biāo))、Luvox(注冊商標(biāo)))、帕羅西汀(Paroxetine)(商品名：Paxil(注冊商標(biāo)))、舍曲林(Sertraline)(商品名：Jzoloft(注冊商標(biāo)))、及依他普侖(Escitalopram)(商品名：Lexapro(注冊商標(biāo)))。

此外，本發(fā)明還提供對利用抑郁癥治療藥物進(jìn)行的治療的預(yù)后進(jìn)行評價(jià)的方法，所述方法包括以下的步驟：

步驟(1)，對施予治療藥物前從抑郁癥患者采集的血中的PEA濃度進(jìn)行測定；

步驟(2)，對所述患者的PEA濃度是否較參考值降低進(jìn)行測定，其中，若所述患者的測定值較所述參考值降低，則該患者罹患以PEA的降低為指標(biāo)的抑郁癥；

步驟(3)’，對從在步驟(2)中觀測到血中PEA濃度的降低、且施予了抑郁癥治療藥物的所述抑郁癥患者采集的血液中的PEA濃度進(jìn)行測定；及

步驟(4)，基于作為抑郁癥治療藥物而施予了5-羥色胺·去甲腎上腺素再攝取抑制劑的所述患者的血中的PEA濃度的測定值，對患者的抑郁癥藥物治療的預(yù)后進(jìn)行評價(jià)。

對于在步驟(2)中觀測到血中PEA濃度的降低、罹患以PEA降低為指標(biāo)的抑郁癥的患者，可根據(jù)醫(yī)師的診斷開具抑郁癥治療藥物的處方。對于抑郁癥治療藥物而言，SNRI較SSRI更優(yōu)選。

在步驟(3)’中，對從抑郁癥治療藥物施予后的上述患者采集的血液中的PEA濃度進(jìn)行測定。

本申請的發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，在施予抑郁癥治療藥物后，可根據(jù)血中PEA濃度的推移對預(yù)后的進(jìn)程進(jìn)行評價(jià)。將抑郁癥的預(yù)后的進(jìn)程與血中PEA濃度的關(guān)系總結(jié)于表2。

[表2]

在步驟(4)中，基于施予抑郁癥治療藥物后上述患者血中的PEA濃度的測定值和表2，對上述患者的抑郁癥藥物治療的預(yù)后進(jìn)行評價(jià)。雖然患者個(gè)體差異可能有影響，但血中PEA濃度超過約1.8μM時(shí)，患者變得相當(dāng)有活力。該時(shí)期相當(dāng)于抑郁癥部分緩解。遵循抑郁癥治療指南，患者被導(dǎo)向治療的終結(jié)。在治療的終結(jié)期，PEA值上升至1.5～2.5μM并穩(wěn)定。若此后即使減少給藥量，該值也仍穩(wěn)定在1.5～2.5μM的范圍，則達(dá)成了抑郁癥的緩解。如上所述，血中PEA濃度不僅可用作抑郁癥的診斷基準(zhǔn)，而且還可用作抑郁癥治療的預(yù)后的基準(zhǔn)。

此外，本發(fā)明提供下述抑郁癥治療藥物，其特征在于，被開具藥物處方的患者為檢測到血中磷酸乙醇胺濃度的測定值低于參考值的患者，以及，所述抑郁癥治療藥物含有5-羥色胺·去甲腎上腺素再攝取抑制劑。向檢測到血中磷酸乙醇胺濃度的測定值較健康正常者的血中磷酸乙醇胺濃度降低的患者開具本發(fā)明的抑郁癥治療藥物處方。即，開具本發(fā)明的抑郁癥治療藥物處方的患者不以未實(shí)際測定PEA濃度的患者(即使患者潛在性地具有低的血中PEA濃度)為對象。

優(yōu)選地，將所述參考值設(shè)定為1.5μM。

此外，本發(fā)明提供使用抑郁癥治療藥物來進(jìn)行治療的方法，所述方法包括以下步驟：

對從抑郁癥患者采集的血液中的磷酸乙醇胺濃度進(jìn)行測定；

對所述患者的血中磷酸乙醇胺濃度是否較參考值降低進(jìn)行測定，其中，若所述患者的測定值較所述參考值降低，則該患者罹患以磷酸乙醇胺降低為指標(biāo)的抑郁癥；

判定對于觀測到血中磷酸乙醇胺濃度降低的上述抑郁癥患者而言，5-羥色胺·去甲腎上腺素再攝取抑制劑作為抑郁癥治療藥是有效的；及

開具上述5-羥色胺·去甲腎上腺素再攝取抑制劑的處方，對所述抑郁癥患者進(jìn)行治療。

此外，本發(fā)明提供對抑郁癥治療藥物的選項(xiàng)進(jìn)行預(yù)測的設(shè)備，所述設(shè)備包含：

測定裝置，其對從疑似抑郁癥的患者采集的血液中含有的磷酸乙醇胺的濃度進(jìn)行測定；

判定裝置，其對所述患者的濃度是否較參考值降低進(jìn)行測定，其中，若所述患者的濃度較所述參考值降低，則判定該患者罹患以磷酸乙醇胺降低為指標(biāo)的抑郁癥；及

輸出裝置，其基于所述患者的血中磷酸乙醇胺濃度是否降低，輸出對抑郁癥治療藥物的選項(xiàng)的預(yù)測結(jié)果。

此外，本發(fā)明提供：磷酸乙醇胺測定裝置用于制造對抑郁癥治療藥物的選項(xiàng)進(jìn)行預(yù)測的設(shè)備的用途，所述設(shè)備包含：

測定裝置，所述裝置對從疑似抑郁癥的患者采集的血液中含有的磷酸乙醇胺的濃度進(jìn)行測定；

判定裝置，其對所述患者的濃度是否較參考值降低進(jìn)行測定，其中，若所述患者的濃度較所述參考值降低，則判定該患者罹患以磷酸乙醇胺降低為指標(biāo)的抑郁癥；及

輸出裝置，其基于所述患者的血中磷酸乙醇胺濃度是否降低，輸出對抑郁癥治療藥物的選項(xiàng)的預(yù)測結(jié)果。

此外，本發(fā)明提供磷酸乙醇胺用于制造對抑郁癥治療藥物的選項(xiàng)進(jìn)行預(yù)測的設(shè)備的用途，所述設(shè)備包含：

測定裝置，其對從疑似抑郁癥的患者采集的血液中含有的所述磷酸乙醇胺的濃度進(jìn)行測定；

判定裝置，其對所述患者的濃度是否較參考值降低進(jìn)行測定，其中，若所述患者的濃度低于所述參考值，則判定該患者罹患以磷酸乙醇胺的降低為指標(biāo)的抑郁癥；及

輸出裝置，其基于所述患者的血中磷酸乙醇胺濃度是否降低，輸出對抑郁癥治療藥物的選項(xiàng)的預(yù)測結(jié)果。

此外，本發(fā)明提供用于對抑郁癥治療藥物的選項(xiàng)進(jìn)行預(yù)測的計(jì)算機(jī)程序，其特征在于，使計(jì)算機(jī)執(zhí)行下述步驟：

測定步驟，對從疑似抑郁癥的患者采集的血液中含有的磷酸乙醇胺的濃度進(jìn)行測定；

判定步驟，對所述患者的濃度是否較參考值降低進(jìn)行測定，其中，若所述患者的濃度較所述參考值降低，則判定該患者罹患以磷酸乙醇胺的降低為指標(biāo)的抑郁癥；及

輸出步驟，基于所述患者的血中磷酸乙醇胺濃度是否降低，輸出對抑郁癥治療藥物的選項(xiàng)的預(yù)測結(jié)果。

此外，本發(fā)明提供計(jì)算機(jī)可讀取的記錄介質(zhì)，其中記錄有對抑郁癥治療藥物的選項(xiàng)進(jìn)行預(yù)測的上述計(jì)算機(jī)程序。

實(shí)施例

實(shí)施例1在給藥前后對抑郁癥患者血中PEA濃度的測定

為了研究以PEA降低為指標(biāo)的抑郁癥與抑郁癥治療藥物之間的相關(guān)關(guān)系，進(jìn)行了以下的分析。對來到本申請的發(fā)明人的診所的患者進(jìn)行采血(在患者簽署知情同意書后)。利用離子色譜熒光檢測法，按照以下的步驟對血中PEA濃度進(jìn)行測定。

1.預(yù)處理

將50μL血漿和450μL的Milli-Q水加入至微量離心管(Eppendorf tube)，利用渦旋振蕩器(Votex)進(jìn)行混合。將混合液移至超濾器(Millipore公司，Ultrafree-MC-PLHCC 5kDa分離點(diǎn)過濾器)中，進(jìn)行離心過濾直到過濾器內(nèi)沒有溶液為止(4℃，9,100×g，2小時(shí))。將經(jīng)過過濾器過濾的溶液(來自血漿的樣品)供于利用離子色譜熒光檢測法的測定。

2.離子色譜熒光檢測法測定裝置

離子色譜儀(制品名：ICS-5000，Thermo Fisher Scientific公司制)

加熱反應(yīng)器(制品名：Nanospace 3019SI-2，資生堂制)

熒光檢測器(制品名：UltiMate 3000，Thermo Fisher Scientific公司制)

3.測定條件

緩沖液：20mM氫氧化鈉溶液

色譜柱：強(qiáng)陰離子交換色譜柱(制品名：IonPac AS20，Thermo Fisher Scientific公司制)

色譜柱溫度：35℃

熒光試劑：鄰苯二甲醛

衍生化方法：柱前衍生化

反應(yīng)溫度：35℃

激發(fā)波長：340nm

熒光波長：450nm

4.濃度計(jì)算

使用來自血漿的樣品的PEA的峰面積、以及使用從PEA標(biāo)準(zhǔn)溶液的峰面積推導(dǎo)出的標(biāo)準(zhǔn)曲線，計(jì)算出血漿中的PEA的濃度。

采用血中PEA濃度在0.77～2.62μM范圍內(nèi)的30名患者作為受檢者。

作為向上述患者施予的抑郁癥治療藥物，施予了表3所示的SSRI或SNRI。以與施予前同樣的步驟對施予后的血中PEA濃度進(jìn)行測定。進(jìn)行施予的期間因患者而異，為約0.5～7個(gè)月。將結(jié)果示于表3。

[表3]

施予了SNRI的全體患者的施予前血中PEA濃度為1.18μM(平均值)。施予后的血中PEA濃度上升至1.55μM。t檢驗(yàn)的p值為0.002，確認(rèn)到在5％的顯著性水平下有顯著性差異。確認(rèn)了在施予SNRI前處于抑郁癥急性期的患者在上述施予期間的給藥后進(jìn)入抑郁癥部分緩解期。

另一方面，施予了SSRI的全體患者的施予前血中PEA濃度為1.34μM(平均值)。施予后的血中PEA濃度為1.23μM。雖然SSRI施予導(dǎo)致血中PEA略微降低，但t檢驗(yàn)的p值為0.39，在5％的顯著性水平下未發(fā)現(xiàn)顯著性差異。確認(rèn)了SSRI施予前為抑郁癥急性期的患者在上述施予期間的給藥后仍處于抑郁癥急性期。

由以上結(jié)果可知，對于以血中PEA濃度降低為指標(biāo)的抑郁癥的患者(尤其是在給藥前血液中PEA的濃度為1.5μM以下的抑郁癥患者)，向其施予SNRI(一類抗抑郁藥物)時(shí)，其血中PEA濃度明顯增加。在使以血中PEA濃度降低為指標(biāo)的抑郁癥的患者的血中PEA濃度提高的方面，SNRI是有效的。而另一方面，對于以血中PEA濃度降低為指標(biāo)的抑郁癥患者(尤其是在給藥前血液中的PEA濃度為1.5μM以下的抑郁癥患者)，即使向其施予了SSRI(一類抗抑郁藥物)，其血中PEA濃度也不增加。SSRI盡管能使抑郁癥患者的焦慮、恐懼感鎮(zhèn)靜化，但從提高患者血中PEA濃度的觀點(diǎn)考慮，SSRI沒有效果。這表明：對以血中PEA濃度降低為指標(biāo)的抑郁癥的治療而言，施予SNRI較SSRI更為有效。

實(shí)施例2對抑郁癥患者在持續(xù)給藥時(shí)的血中PEA濃度的測定

對實(shí)施例1中施予了抑郁癥治療藥物的患者中的、在實(shí)施例1的期間后仍持續(xù)性給藥的患者進(jìn)行了研究。接受SNRI持續(xù)給藥的患者人數(shù)為9名。另一方面，接受SSRI持續(xù)給藥的患者人數(shù)為5名。對患者進(jìn)行持續(xù)施予的期間(包含實(shí)施例1中進(jìn)行施予的期間)因患者而異，為約6～24個(gè)月。以與實(shí)施例1同樣的步驟，對這些患者在連續(xù)給藥中途及連續(xù)給藥結(jié)束后血中的PEA濃度進(jìn)行測定。將結(jié)果示于表4。

[表4]

施予前：實(shí)施例1的施予前

t檢驗(yàn)：對持續(xù)施予后血中PEA濃度相對于給藥前的顯著性差異進(jìn)行的檢驗(yàn)

施予了SNRI的全體患者在施予前的PEA濃度為1.28μM(平均值)。PEA濃度自持續(xù)施予開始一直上升，并在持續(xù)施予后達(dá)到1.88μM。t檢驗(yàn)的p值為0.0005，確認(rèn)到在5％的顯著性水平下有顯著性差異。確認(rèn)了在SNRI施予前處于抑郁癥急性期的患者在進(jìn)行上述施予期間的給藥后進(jìn)入抑郁癥緩解期。

另一方面，施予了SSRI的全體患者在施予前的平均PEA濃度為1.30μM(平均值)，施予后的平均PEA濃度上升至1.60μM。但并不是從持續(xù)施予開始一直在上升。此外，也有血中PEA濃度在持續(xù)施予時(shí)下降的患者，因患者導(dǎo)致的偏差較大。t檢驗(yàn)的p值也為0.19，在5％的顯著性水平下未發(fā)現(xiàn)有顯著性差異。

由上述結(jié)果可知，對于以血中PEA濃度降低為指標(biāo)的抑郁癥患者(尤其是給藥前的血液中的PEA濃度為1.5μM以下的抑郁癥患者)，持續(xù)施予SNRI(一類抗抑郁藥物)時(shí)，血中PEA濃度明顯增加。在使以血中PEA濃度降低為指標(biāo)的抑郁癥的患者血中的PEA濃度提高的方面，SNRI是有效的。

而另一方面，向以血中PEA濃度的降低為指標(biāo)的抑郁癥患者、尤其是給藥前的血液中的PEA濃度為1.5μM以下的抑郁癥患者持續(xù)施予SSRI(一類抗抑郁藥物)時(shí)，雖然血中PEA濃度在持續(xù)施予后增加，但沒有發(fā)現(xiàn)顯著性差異。盡管SSRI能使抑郁癥患者的焦慮、恐懼感鎮(zhèn)靜化，但從提高患者的血中PEA濃度的觀點(diǎn)考慮，SSRI沒有效果。

實(shí)施例3在SNRI及SSRI混合給藥的情況下對抑郁癥患者血中PEA濃度的測定

對混合施予了作為抑郁癥治療藥物的SNRI及SSRI的患者進(jìn)行了調(diào)查。接受SNRI+SNRI給藥的患者人數(shù)為3名。另外，接受SNRI+SSRI給藥的患者數(shù)為4名。接受SSRI+SSRI給藥的患者數(shù)為1名。進(jìn)行施予的期間因患者而異，為約2～8個(gè)月。以與實(shí)施例1同樣的步驟，對這些患者的給藥之前及給藥后的血中PEA濃度進(jìn)行測定。將結(jié)果示于表5。

[表5]

施予SNRI+SNRI的患者全體在施予前的平均PEA濃度為1.20μM(平均值)。施予后，血中PEA濃度增加至1.44μM。而另一方面，施予SNRI+SSRI的患者全體在施予前的血中PEA濃度為1.54μM(平均值)，施予后的血中PEA濃度下降至1.44μM。另外，施予SSRI+SSRI的患者在施予前的血中PEA濃度為2.05μM(平均值)，施予后的血中PEA濃度明顯下降至1.46μM。由上述的結(jié)果可知，隨著混合給藥從SSRI+SSRI變?yōu)镾NRI+SSRI、再變?yōu)镾NRI+SNRI，血中PEA濃度明顯上升。

在實(shí)施例1～3中，對于血中PEA濃度為1.5μM以下的抑郁癥患者而言，與SSRI相比，施予SNRI時(shí)血中PEA濃度更為顯著上升。由此可見，對于以血中PEA濃度降低為指標(biāo)的抑郁癥的患者(尤其是給藥前的血液中的PEA濃度為1.5μM以下的抑郁癥患者)的治療而言，施予SNRI較SSRI更為有效。