清開靈膠囊劑指標(biāo)成分含量快速測定的方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種清開靈膠囊劑指標(biāo)成分含量快速測定的方法，具體操作步驟為：（一）采集校正集并采集原始光譜數(shù)據(jù)；（二）清開靈膠囊劑指標(biāo)成分含量的測定；（三）校正模型的建立與檢驗(yàn)；（四）測定清開靈膠囊劑新樣品。本發(fā)明與現(xiàn)有方法相比，測定時間大為縮短，通常每個樣品在1min之內(nèi)完成，作為一種應(yīng)用前景極好的快速質(zhì)量控制方法，有望可以解決清開靈膠囊劑傳統(tǒng)測定耗時長、效率低等問題，同時為清開靈膠囊劑等品種的質(zhì)量提升提供有力的技術(shù)保障。
【專利說明】清開靈膠囊劑指標(biāo)成分含量快速測定的方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于中藥固體制劑的質(zhì)量檢測【技術(shù)領(lǐng)域】，特別涉及一種用于清開靈膠囊劑 指標(biāo)成分含量快速測定的方法。

【背景技術(shù)】
[0002] 中藥膠囊劑按照《中華人民共和國藥典》（2010年版）的定義是"系指將飲片用適 宜方法加工后，加入適宜輔料填充于空心膠囊或密閉于軟質(zhì)囊材中的制劑。"清開靈膠囊 劑主要是由桅子、板藍(lán)根、金銀花、黃芩苷、膽酸、豬去氧膽酸、珍珠母和水牛角等組方藥材 經(jīng)提取、純化、濃縮減壓干燥，磨成細(xì)粉，裝入膠囊制成。清開靈膠囊劑為口服制劑，具有可 掩蓋中藥的苦味，能提高藥物的穩(wěn)定性及生物利用度，易于服用、攜帶儲存方便等特點(diǎn)。^ 開靈膠囊劑目前在清熱解毒、鎮(zhèn)靜安神等方面有明顯優(yōu)勢。清開靈膠囊劑質(zhì)量控制需要采 用高效液相方法檢測梔子苷、黃芩苷、膽酸等成分的含量，清開靈膠囊劑的質(zhì)量控制工作任 務(wù)繁重，耗時費(fèi)力，且檢測過程中使用大量污染環(huán)境的化學(xué)試劑。因此，迫切需要研究一種 快速、高效、準(zhǔn)確、便利的分析檢測方法。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0003] 本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有技術(shù)耗時長，效率低、費(fèi)用高等缺點(diǎn)與不足，提供一種 用于清開靈膠囊劑指標(biāo)成分含量快速測定的方法，該方法具有方便快捷、費(fèi)用低、效率高等 優(yōu)點(diǎn)。
[0004] 本發(fā)明的目的是通過如下技術(shù)方案來實(shí)現(xiàn)的： 一種用于清開靈膠囊劑指標(biāo)成分含量快速測定的方法，包括如下步驟： S1:采集校正集并采集原始光譜數(shù)據(jù) 從清開靈膠囊劑的樣品中采集樣品作為校正集，并利用近紅外光譜儀采集校正集的原 始光譜數(shù)據(jù)； 其中，所述清開靈膠囊劑的樣品是指清開靈膠囊劑成品； 所述清開靈膠囊劑按照《中華人民共和國藥典》（2010年版第二增補(bǔ)本）"清開靈膠囊" 中的【處方】、【制法】制備而成，所述清開靈膠囊劑成分中主要包括桅子苷、黃芩苷、膽酸； 在本發(fā)明中，梔子苷、黃芩苷、膽酸、總氮的含量對清開靈膠囊劑的質(zhì)量控制尤為重要， 其含量必須滿足《中華人民共和國藥典》中的相關(guān)規(guī)定，而且它們的快速準(zhǔn)確的檢測可顯著 提高清開靈膠囊劑的檢測效率，因此，本發(fā)明中發(fā)明人著重研究了梔子苷、黃芩苷、膽酸、總 氮的含量檢測的模型的建立。
[0005]采集的清開靈膠囊劑的樣品應(yīng)根據(jù)樣品的批次、組方藥材的來源等因素合理挑選 校正集，在挑選建立校正模型時應(yīng)盡可能的增大這些因子的變異范圍，以得到代表性盡可 能好的校正集。
[0006]優(yōu)選的，所述校正集的數(shù)量至少為15個；進(jìn)一步優(yōu)選的，所述校正集的數(shù)量為30 個。
[0007] S2 :清開靈膠囊劑指標(biāo)成分含量的測定 將步驟S1中已經(jīng)采集完近紅外光譜的清開靈膠囊劑的樣品進(jìn)行含量測定，具體操作 步驟如下： 采用高效液相色譜儀，按照《中華人民共和國藥典》（2010年版第二增補(bǔ)本）中清開靈 膠囊項(xiàng)下黃芩苷含量測定方法測定樣品中的黃芩苷含量； 采用高效液相色譜儀，按照《中華人民共和國藥典》（2010年版第二增補(bǔ)本）中清開靈 膠囊項(xiàng)下膽酸含量測定方法測定樣品中的膽酸含量； 采用高效液相色譜儀，按照《中華人民共和國藥典》（2010年版第二增補(bǔ)本）中清開靈 膠囊項(xiàng)下桅子苷含量測定方法測定樣品中的桅子苷含量； 采用凱氏定氮儀，按照《中華人民共和國藥典》（2010年版一部）中附錄IX L第二法 測定樣品中的總氮量。
[0008] 在近紅外光譜的采集過程中，不可避免的由于儀器狀態(tài)、環(huán)境千擾以及測定條件 的細(xì)微差異導(dǎo)致光譜的變化，通過對光譜信號進(jìn)行預(yù)處理以消除此類影響，改善模型的性 能，本發(fā)明主要采用了多種預(yù)處理方法如無預(yù)處理、卷積平滑、卷積求導(dǎo)、多元散色校正、標(biāo) 準(zhǔn)正態(tài)變量變換和歸一化中的一種或幾種對光譜進(jìn)行優(yōu)化，以尋求最佳的光譜預(yù)處理方 法。
[0009] 在近紅外光譜區(qū)域，不同波段的光譜吸收信息對于最后建立的模型的貢獻(xiàn)價值不 同，在特定的波段范圍處，針對特定組分的吸收強(qiáng)度可能小于雜質(zhì)的吸收或者干擾因素影 響，且難以抽取對特征信息進(jìn)行有效提取；采用化學(xué)計量學(xué)方法尤其是偏最小二乘法可以 對全譜數(shù)據(jù)信息進(jìn)行處理，但是為了改善模型的性能，提高計算速度，應(yīng)該在建模過程中對 光譜的波段范圍進(jìn)行優(yōu)選，波段范圍選擇的方法一般包括全波段、相關(guān)系數(shù)法和迭代優(yōu)化 等方法中的一種或者幾種，一般選取的波段范圍為12000?4000 cnT1中的部分或全部范 圍。
[0010] S3 :校正模型的建立與檢驗(yàn) 531 :將步驟S1獲得的校正集的原始光譜數(shù)據(jù)進(jìn)行預(yù)處理和波段范圍選擇，得到清開 靈膠囊劑指標(biāo)成分含量特征光譜信息； 532 :以偏最小二乘法對得到的清開靈膠囊劑指標(biāo)成分含量特征光譜信息分別和步驟 S2所測得的指標(biāo)成分含量的真實(shí)值進(jìn)行關(guān)聯(lián)建立校正模型，并采用參數(shù)檢驗(yàn)校正模型； 其中，桅子苷的波段選擇方法為相關(guān)系數(shù)法，選擇波段范圍閾值> 〇. 3,光譜預(yù)處理方 法為二階卷積求導(dǎo)，采用PLS進(jìn)行回歸得到最后模型，主因子數(shù)為7 ; 黃苳苷的波段選擇方法為迭代優(yōu)化3,選擇波段范圍3999. 64?4589. 75CHT1、 5187. 575?8153. 557 cm_1和9345. 35?9923. 89 cnf1，光譜預(yù)處理方法為二階卷積求導(dǎo)， 采用PLS進(jìn)行回歸得到最后模型，主因子數(shù)為5 ; 膽酸的波段選擇方法為相關(guān)系數(shù)法，選擇波段范圍閾值> 0. 6,光譜預(yù)處理方法為一階 卷積求導(dǎo)，采用PLS進(jìn)行回歸得到最后模型，主因子數(shù)為5 ; 總氮的波段選擇的方法為迭代優(yōu)化1，選擇波段范圍6390. 938?7582. 731 cnT1，光譜 預(yù)處理方法為一階卷積求導(dǎo)，采用PLS進(jìn)行回歸得到最后模型，主因子數(shù)為6 ; 533 :在化學(xué)計量學(xué)分析系統(tǒng)中導(dǎo)入步驟S32中所得的各校正模型； 為保證所建立模型的準(zhǔn)確性，通常要對所建立的校正模型進(jìn)行預(yù)測，利用近紅外光譜 儀采集清開靈膠囊劑新樣品的原始光譜數(shù)據(jù)，將所采集清開靈膠囊劑新樣品的原始光譜數(shù) 據(jù)輸入到已導(dǎo)入校正模型的化學(xué)計量學(xué)分析系統(tǒng)中，經(jīng)軟件系統(tǒng)計算得到未知清開靈膠囊 劑的指標(biāo)成分含量，即預(yù)測值；并采用S2中的相應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)方法測得清開靈膠囊劑新樣品的 實(shí)際含量，即真實(shí)值，將預(yù)測值與真實(shí)值進(jìn)行對比，以檢驗(yàn)所建立的校正模型的預(yù)測能力。 [0011] S4 :測定清開靈膠囊劑的新樣品 利用近紅外光譜儀采集清開靈膠囊劑新樣品的原始光譜數(shù)據(jù)，將所得原始光譜數(shù)據(jù)輸 入到已導(dǎo)入校正模型的化學(xué)計量學(xué)分析系統(tǒng)中，經(jīng)軟件系統(tǒng)計算得到新樣品中各成分的含 旦 里。
[0012] 化學(xué)計量學(xué)分析系統(tǒng)是一種可進(jìn)行數(shù)據(jù)運(yùn)算處理的軟件，其可以對所獲得的光譜 數(shù)據(jù)進(jìn)行光譜預(yù)處理、回歸校正、預(yù)測分析的功能，在本發(fā)明中，所選用的化學(xué)計量學(xué)分析 系統(tǒng)優(yōu)選的采用〇PUS、Unscrambler、Matlab、TQ或廣州白云山明興制藥有限公司質(zhì)量監(jiān)控 系統(tǒng)。
[0013] 進(jìn)一步優(yōu)選的，所述化學(xué)計量學(xué)分析系統(tǒng)為TQ或廣州白云山明興制藥有限公司 質(zhì)量監(jiān)控系統(tǒng)。
[0014] 在本發(fā)明中，利用近紅外光譜儀采集測定清開靈膠囊劑新樣品的操作條件與采集 校正集原始光譜數(shù)據(jù)的操作條件相同； 具體操作條件如下：在室溫（15?3〇°C)下，利用Antaris II FT-NIR Analyzer (賽 默飛世爾科技公司，產(chǎn)地為美國，光源：鹵鎢燈，檢測器：InGaAs檢測器，其中，分辨率為8 cnT1，掃描次數(shù)為32次，掃描光譜范圍為10000?4 000 cnT1，積分球漫反射采樣系統(tǒng))進(jìn)行 數(shù)據(jù)采集。
[0015] 在本發(fā)明中用到的評價校正模型的參數(shù)，其具體意義是：
[0016] (1)決定系數(shù)：R2 (The coefficient of determination)
[0017]

【權(quán)利要求】
1. 一種清開靈膠囊劑指標(biāo)成分含量快速測定的方法，其特征在于，包括如下步驟： 51 :采集校正集并采集原始光譜數(shù)據(jù) 從清開靈膠囊劑的樣品中采集樣品作為校正集，并利用近紅外光譜儀采集校正集的原 始光譜數(shù)據(jù)； 其中，所述清開靈膠囊劑的樣品是指清開靈膠囊劑成品； 52 :清開靈膠囊劑指標(biāo)成分含量的測定 將步驟S1中已經(jīng)采集完近紅外光譜的清開靈膠囊劑的樣品進(jìn)行含量測定，具體操作 步驟如下： 采用高效液相色譜儀，按照《中華人民共和國藥典》（2010年版第二增補(bǔ)本）中清開靈 膠囊項(xiàng)下黃芩苷含量測定方法測定樣品中的黃芩苷含量； 采用高效液相色譜儀，按照《中華人民共和國藥典》（2010年版第二增補(bǔ)本）中清開靈 膠囊項(xiàng)下膽酸含量測定方法測定樣品中的膽酸含量； 采用高效液相色譜儀，按照《中華人民共和國藥典》（2010年版第二增補(bǔ)本）中清開靈 膠囊項(xiàng)下桅子苷含量測定方法測定樣品中的桅子苷含量； 采用凱氏定氮儀，按照《中華人民共和國藥典》（2010年版一部）中附錄IX L第二法 測定樣品中的總氮量； 53 :校正模型的建立與檢驗(yàn) 531 :將步驟S1獲得的校正集的原始光譜數(shù)據(jù)進(jìn)行預(yù)處理和波段范圍選擇，得到清開 靈膠囊劑指標(biāo)成分含量特征光譜信息； 532 :以偏最小二乘法對得到的清開靈膠囊劑指標(biāo)成分含量特征光譜信息分別和步驟 S2所測得的指標(biāo)成分含量的真實(shí)值進(jìn)行關(guān)聯(lián)建立校正模型，并采用參數(shù)檢驗(yàn)校正模型； 其中，桅子苷的波段選擇方法為相關(guān)系數(shù)法，選擇波段范圍閾值> 〇. 3,光譜預(yù)處理方 法為二階卷積求導(dǎo)，采用偏最小二乘法進(jìn)行回歸得到最后模型，主因子數(shù)為7 ; 黃芩苷的波段選擇方法為迭代優(yōu)化3，選擇波段范圍3999. 64?4589. 75CHT1、 5187. 575?8153. 557 cnT1和9345. 35?9923. 89 cnT1，光譜預(yù)處理方法為二階卷積求導(dǎo)， 采用偏最小二乘法進(jìn)行回歸得到最后模型，主因子數(shù)為5 ; 膽酸的波段選擇方法為相關(guān)系數(shù)法，選擇波段范圍閾值> 〇. 6,光譜預(yù)處理方法為一階 卷積求導(dǎo)，采用偏最小二乘法進(jìn)行回歸得到最后模型，主因子數(shù)為5 ; 總氮的波段選擇的方法為迭代優(yōu)化1，選擇波段范圍6390. 938?7582. 731 cnT1，光譜 預(yù)處理方法為一階卷積求導(dǎo)，采用偏最小二乘法進(jìn)行回歸得到最后模型，主因子數(shù)為6 ; 533 :在化學(xué)計量學(xué)分析系統(tǒng)中導(dǎo)入步驟S32中所得的各校正模型； 54 :測定清開靈膠囊劑新樣品 利用近紅外光譜儀采集清開靈膠囊劑新樣品的原始光譜數(shù)據(jù)，將所得原始光譜數(shù)據(jù)輸 入到已導(dǎo)入校正模型的化學(xué)計量學(xué)分析系統(tǒng)中，經(jīng)軟件系統(tǒng)計算得到新樣品中各成分的含 量； 其中，利用近紅外光譜儀采集測定清開靈膠囊劑新樣品的操作條件與采集校正集原始 光譜數(shù)據(jù)的操作條件相同。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的清開靈膠囊劑指標(biāo)成分含量快速測定的方法，其特征在于， 所述化學(xué)計量學(xué)分析系統(tǒng)為OPUS、Unscrambler、Matlab、TQ或廣州白云山明興制藥有限公 司質(zhì)量監(jiān)控系統(tǒng)。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的清開靈膠囊劑指標(biāo)成分含量快速測定的方法，其特征在于， 所述化學(xué)計量學(xué)分析系統(tǒng)為TQ或廣州白云山明興制藥有限公司質(zhì)量監(jiān)控系統(tǒng)。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的清開靈膠囊劑指標(biāo)成分含量快速測定的方法，其特征在于， 所述校正集的數(shù)量至少為15個。
5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的清開靈膠囊劑指標(biāo)成分含量快速測定的方法，其特征在于， 所述校正集的數(shù)量為30個。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的清開靈膠囊劑指標(biāo)成分含量快速測定的方法，其特征在于， 采集清開靈膠囊劑的新樣品的具體操作條件如下 ： 在室溫15?30°C下，利用Antaris II FT-NIR Analyzer傅立葉近紅外過程分析儀 進(jìn)行數(shù)據(jù)采集；具體操作條件為：光源為鹵鎢燈，檢測器為InGaAs檢測器；其中，分辨率為8 cnT1，掃描次數(shù)為32次，掃描光譜范圍為10000?4 000 cnT1，積分球漫反射米樣系統(tǒng)。
【文檔編號】G01N21/359GK104297196SQ201410548878
【公開日】2015年1月21日 申請日期:2014年10月16日 優(yōu)先權(quán)日:2014年10月16日
【發(fā)明者】劉順國, 黎洪, 劉明穎, 肖雪, 陳艷, 黃江劍, 陳育娟, 盧瑞芯, 黃子健, 潘碧妍 申請人:廣州白云山明興制藥有限公司