各種成分比例穩(wěn)定均一的大黃總蒽醌及其組合物用于治療胰腺炎的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種各種成分比例穩(wěn)定均一的大黃總蒽醌及其組合物用于治療胰腺炎。本發(fā)明所述大黃總蒽醌包括：游離蒽醌、結(jié)合蒽醌、蒽酮、糖、鞣質(zhì)等或它們的混合物。
【專利說明】各種成分比例穩(wěn)定均一的大黃總蒽醌及其組合物用于治療 胰腺炎

【技術(shù)領(lǐng)域】：
[0001] 本發(fā)明涉及一種中藥提取物制劑的治療用途，特別涉及一種各種成分比例穩(wěn)定均 一的大黃總蒽醌及其組合物用于治療胰腺炎。

【背景技術(shù)】：
[0002] 大黃為常用中藥之一，系寥科多年生草本植物掌葉大黃、唐古特大黃或藥用大黃 的干燥根和根莖。
[0003] 大黃味苦，性寒，具有瀉下攻擊，清熱瀉火，涼血解毒，逐瘀通經(jīng)之功效?，F(xiàn)代化學(xué) 研究證明大黃的主要化學(xué)成分為蒽醌類化合物；大黃有效成分的提取分離方法主要有：煎 煮法（水提法）：煎煮法為大黃有效成分的傳統(tǒng)提取方法，由于游離蒽醌類的極性小，故用 煎煮法對游離蒽醌類成分的提取效果不佳；而其結(jié)合蒽醌苷類極性較其苷元較大，故可用 水提取。醇提法：由于大黃中活性成分的極性分布很廣，因此就總蒽醌類的提取而言，醇提 法的效率要明顯高于煎煮法。目前較常用的醇提法有乙醇回流法和滲漉法。
[0004] 大黃化學(xué)成分復(fù)雜，化學(xué)結(jié)構(gòu)已被闡明的至少已有136種，但其主要成分為蒽醌 類化合物，總含量在2%?5%，其中游離的羥基蒽醌類化合物只占1/10?1/5,主要為大黃 酚、大黃素、蘆薈大黃素、大黃素甲醚和大黃酸等，為大黃的主要抗菌成分。結(jié)合性蒽醌衍生 物為游離蒽醌的葡萄糖苷（即大黃酚葡萄糖苷、大黃素葡萄糖苷、蘆薈大黃素葡萄糖苷、大 黃酸葡萄糖苷等）和雙蒽酮苷類，系大黃的主要瀉下成分，其中雙蒽酮苷為：番瀉苷A、B、 C、D、E等。番瀉苷A與番瀉苷B互為異構(gòu)體；番瀉苷C與番瀉苷D互為異構(gòu)體。此外尚含 有大黃素、蘆薈大黃素和大黃酚的雙葡萄糖苷。大黃亦含有鞣質(zhì)類化合物約5%，其中有沒 食子酰葡萄糖、沒食子酸、d-兒茶素及大黃四聚素等，為收斂止血有效成分。
[0005] 大黃及大黃總蒽醌的藥物作用在許多文獻(xiàn)中有報道，主要的作用有：
[0006] (1)癤腫及口腔炎，⑵下腿潰瘍（臁瘡），⑶腸脹氣，⑷傳染性濕疹樣皮炎， (5)咳嗽（6)急性胃十二指腸出血，（7)慢性腎功能不全，⑶拔牙術(shù)后出血（9)燒傷，（10) 急性壞死性小腸炎致腸麻痹，（11)膽道蛔蟲，（12)急性黃疸型肝炎，（13)胃癌出血，（14) 急性胰腺炎，（15)乳蛾（急性化膿性扁桃體炎），（1S)流行性腮腺炎，（17)新生兒不吃奶， (18)慢性前列腺炎，（19)鼻出血，（20)慢性便秘，（21)小兒厭食癥，（22)肝性腦病，（23) 腦出血急性期，（24)膽道出血，（25)腦外傷性顱內(nèi)出血，（26)高脂血癥，（27)慢性腎功能 衰竭，（28)急性膽囊炎，（29)急性腸梗阻，（30)闌尾膿腫，（31)張力性水皰，（32)腹膜后 血腫，（33)帶狀皰疹，（34)排卵功能失調(diào)，（35)急性淋病，（36)銀屑病，（37)急性軟組織損 傷，（38)甲溝炎，（39)淋巴結(jié)核，（40)老年單純性肥胖癥，（41)中風(fēng)便秘，（42)癃閉，（43) 預(yù)治大面積燒傷并發(fā)癥，（44)重型肝炎，（45)流行性出血熱消化道出血。
[0007]總之，大黃及其蒽醌提取物具有多種多樣的藥物作用，是近年來研究最多的中藥 之一。
[0008] 用大黃制備的藥物已經(jīng)上市多年，現(xiàn)有的大黃制劑有新清寧片和新清寧膠囊，其 主要成分是熟大黃。具有清熱解毒。活血化瘀，緩下功效。用于內(nèi)結(jié)實熱，喉腫，牙痛，目赤， 便秘，下痢，感染性炎癥，發(fā)燒等證。
[0009] 因大黃的主要活性成分為大黃總蒽醌，因此以大黃總蒽醌作為藥物成分以及相應(yīng) 的提取分離方法多有報道，大黃總蒽醌提取自大黃的根莖，其顏色形狀為棕黑色浸膏或棕 色粉狀結(jié)晶，是游離蒽醌、結(jié)合蒽醌、蒽酮、糖、鞣質(zhì)等混合物。
[0010] 已經(jīng)上市的大黃總蒽醌制劑有大黃總蒽醌膠囊，其主要成分為大黃提取物?！竟δ?主治】用于治療濕熱型黃疸肝炎。
[0011] 中國專利申請?zhí)枺?00810107381.8申請日：2008-11-13公開了一種治療濕熱型黃 疸肝炎大黃總蒽醌膠囊的制備方法，其中大黃總蒽醌膠囊的主要成份為大黃活性成分組 合物大黃總蒽醌，并按大黃總蒽醌18% -22%，淀粉78% -82%的配比進(jìn)行制備
[0012] 本發(fā)明人對大黃總蒽醌制劑的適應(yīng)癥進(jìn)行了研究，意外的發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明的大黃總 蒽醌制劑可以用于胰腺炎的治療，并取得了令人滿意的效果。


【發(fā)明內(nèi)容】
：
[0013] 本發(fā)明提供一種大黃總蒽醌制劑的新的治療應(yīng)用，本發(fā)明所述大黃總蒽醌包括任 何一種方法制備的大黃蒽醌物質(zhì)，包括游離蒽醌、結(jié)合蒽醌、蒽酮、糖、鞣質(zhì)等或它們的混合 物。特別包括以下中國專利中提及的大黃總蒽醌、大黃蒽醌或大黃蒽醌類衍生物：
[0014]

【權(quán)利要求】
1. 大黃總意釀及其組合物在制備治療膜腺炎的藥物中的應(yīng)用。
2. 權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其中所述大黃總意釀包括任何一種方法制備的大黃意釀物 質(zhì)，包括游離意釀、結(jié)合意釀、意麗、糖、稼質(zhì)等或它們的混合物。
3. 權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其中所述大黃總意釀是采用W下方法制備的大黃總意釀： 步驟1， 取大黃lOOOg，照中國藥典2010年版一部附錄IO流浸膏劑與浸膏劑項下的滲漉法，用 己醇作溶劑，浸潰48小時后，W每公斤藥粉每分鐘1?1. 5ml的速度緩緩滲漉，收集初漉液 5000ml備用；繼續(xù)滲漉，收集續(xù)漉液IOOOOml減壓回收己醇至6(TC相對密度0. 90?0. 9,， 放冷，靜置，濾過，得析出物I，濾液1備用； 步驟2， 取初漉液加50%己醇稀釋至含醇量75%，用10%氨氧化軸的65%己醇溶液堿化至漉 液中無沒食子酸斑點(diǎn)，靜置12小時，取上清液用鹽酸調(diào)節(jié)抑值至6. 0?7. 0,減壓回收己醇 至6(TC相對密度1. 00?1. 02,放冷，靜置，濾過，得沉淀物1和濾液2， 步驟3， 濾液2與濾液1合并，減壓濃縮至8(TC相對密度1. 40?1. 45,加6倍稠膏重量的己醇 回流2次，每次0. 5小時，濾過，濾液用10%氨氧化軸的65%己醇溶液堿化至溶液中無沒食 子酸斑點(diǎn)，靜置12小時，濾過，濾液調(diào)節(jié)抑值至6. 0?7. 0，減壓回收己醇，濃縮至8(TC相對 密度為1. 45?1. 48,并與上述沉淀物1合并，稱定重量，加入10倍量0. 5%氨氧化軸水溶 液溶解，濃鹽酸調(diào)節(jié)抑值至6. 0?7. 0,加入0. 2倍合并物重量的明膠，加熱，濃縮至8(TC 相對密度為1. 40?1. 45,趁熱緩緩加入4倍量己醇，加熱攬拌至明膠析出，濾過，收集沉淀 和濾液，沉淀加入適量沸水，加熱使溶解，使8(TC相對密度為1. 40?1. 45,趁熱緩緩加入4 倍量己醇，加熱攬拌至明膠析出，濾過，收集沉淀和濾液，沉淀再重復(fù)操作1次，合并3次濾 液，減壓回收己醇至6(TC相對密度0. 95?0. 97,放冷，濾過，收集析出物II和濾液3， 步驟4， 濾液3檢查稼質(zhì)至陰性，加4倍量己醇沉淀除盡殘留明膠，濾過，回收己醇，蒸干，85C， 0. 07MI^減壓干燥，粉碎，加6倍干固物重量己醇回流2次，每次0. 5小時，合并己醇液，減壓 回收己醇，得殘留物， 步驟5， 殘留物與析出物I、析出物II合并，混勻，65C W下減壓干燥，即得。
4. 權(quán)利要求3所述的應(yīng)用，其中所述大黃總意釀含總意釀W大黃素計，為50% -60%， 含游離意釀W大黃素計，為48%-58%，按干燥品計算，含蘆菩大黃素、大黃酸、大黃素、大 黃酷、大黃素甲離的總量不少于50%，按干燥品計算，含游離蘆菩大黃素、游離大黃酸、游離 大黃素、游離大黃酷、游離大黃素甲離的總量不少于40%， 其【性狀】為褐黃色粉末，氣微，味微苦， 其【鑒別】方法如下：取本發(fā)明的大黃總意釀0. Ig,加H氯甲焼40ml超聲處理10分鐘， 濾過，濾液作為供試品溶液，另取蘆菩大黃素、大黃酷、大黃素甲離、大黃素、大黃酸對照品， 加甲醇溶解，分別制成每Iml含0. 2mg、0. Img, 0. Img, 0. Img, 0. 2mg的溶液作為對照溶液，照 薄層層析法（中國藥典2010年版一部附錄VIB)試驗，吸取上述兩種供試品和對照品溶液 各5?10 y 1分別點(diǎn)于同一 W駿甲基纖維素納為黏合劑的娃膠H薄層板上（新活化），W石 油離（30?6(TC) -甲酸己醋一甲酸（15:5:1)101：^下放置的上層溶液為展開劑，在251： W下展開，取出，瞭干，置紫外光燈（365nm)下檢視，供試品色譜中，在與對照品色譜相應(yīng)的 位置上，顯相同顏色的英光斑點(diǎn)， 其【檢查】方法如下： 沒食子酸的檢查；取本發(fā)明的大黃總意釀細(xì)粉25mg，置5ml量瓶中，加甲醇4?5ml 超聲處理30分鐘使溶解，冷卻，加甲醇稀釋至刻度，濾過，取續(xù)濾液，作為供試品溶液，另取 沒食子酸對照品，加甲醇制成每Iml含0. Img的溶液，作為對照品溶液，照薄層色譜法（中 國藥典2010年版一部附錄VIB)試驗，吸取上述兩種溶液各5 y 1分別點(diǎn)于同一娃膠G薄 層板上，W甲苯一己酸己醋一甲酸巧:4:1)為展開劑，展開，取出，瞭干，噴W 1%H氯化鐵 己醇溶液，供試品色譜中，在與對照品色譜相應(yīng)的位置上，出現(xiàn)的斑點(diǎn)顏色應(yīng)不得深于對照 品斑點(diǎn)的顏色，±大黃巧的檢查；取本發(fā)明的大黃總意釀〇.2g，加甲醇2ml，溫浸10分鐘， 放冷，取上清液IOul點(diǎn)于濾紙上，W 45%己醇展開，取出，瞭干，放置10分鐘，置紫外光燈 (365nm)下檢視，不得顯持久的亮紫色英光， 其【含量測定】方法如下： (1) 、總意釀 對照品溶液的制備 取大黃素對照品約IOmg,精密稱定，置IOOml量瓶中，加甲醇稀釋至刻度，搖勻，即得， 標(biāo)準(zhǔn)曲線的制備；精密量取對照品溶液0ml、0. lml、0. 2ml、0. 4ml、0. 8ml、l. 2ml、l. 6ml 置IOml具塞試管中，蒸發(fā)至干，殘渣分別精密加入0. 8%醋酸鎮(zhèn)甲醇溶液IOml使溶解， 搖勻，W第一份為空白，照紫外一可見分光光度法（中國藥典2010年版一部附錄VA)，在 SlOnm的波長處測定吸光度，W吸光度為縱坐標(biāo)，濃度為橫坐標(biāo)，繪制標(biāo)準(zhǔn)曲線， 巧Ij定法；取本品約40mg，精密稱定，置IOOml園底燒瓶中，加8%鹽酸溶液20ml，再加立 氯甲焼20mL置沸水浴中加熱回流1小時，冷卻，置分液漏斗中，用少量H氯甲焼洗涂容器至 無色，并入分液漏斗中，分取H氯甲焼層，酸液再用H氯甲焼提取3次（20ml、15ml、IOml)， 合并H氯甲焼提取液置IOOml量瓶中，加H氯甲焼稀釋至刻度，搖勻，精密量取0.4ml置 IOml具塞試管中，蒸發(fā)至干，殘渣分別精密加入0.8%醋酸鎮(zhèn)甲醇溶液IOml使溶解，搖勻， W第一份為空白，照紫外一可見分光光度法（中國藥典2010年版一部附錄VA)，在510皿的 波長處測定吸光度，依法測定吸光度，從標(biāo)準(zhǔn)曲線上讀出供試品中總意釀的量，計算，即得， (2) 、游離意釀 對照品溶液的制備 取大黃素對照品約IOmg,精密稱定，置IOOml量瓶中，加甲醇稀釋至刻度，搖勻，即得， 標(biāo)準(zhǔn)曲線的制備；精密量取對照品溶液0ml、0. lml、0. 2ml、0. 4ml、0. 8ml、l. 2ml、l. 6ml 置IOml具塞試管中，蒸發(fā)至干，殘渣分別精密加入0.8%醋酸鎮(zhèn)甲醇溶液IOml使溶解， 搖勻，W第一份為空白，照紫外一可見分光光度法（中國藥典2010年版一部附錄VA)，在 SlOnm的波長處測定吸光度，W吸光度為縱坐標(biāo)，濃度為橫坐標(biāo)，繪制標(biāo)準(zhǔn)曲線， 測定法：取本品約40ml，精密稱定，置IOOml錐形瓶中，加H氯甲焼約60ml超聲處理 (功率250W，頻率25KHZ) 40分鐘，放冷，濾過，用H氯甲焼沖洗濾器及錐形瓶，并入濾液中， 濾液轉(zhuǎn)移至IOOml量瓶中，加H氯甲焼稀釋至刻度，搖勻，精密量取0. 4ml置IOml具塞試管 中，蒸發(fā)至干，殘渣分別精密加入0. 8%醋酸鎮(zhèn)甲醇溶液IOml使溶解，搖勻，W第一份為空 白，照紫外一可見分光光度法（中國藥典2010年版一部附錄VA)，在510nm的波長處測定吸 光度，依法測定吸光度，從標(biāo)準(zhǔn)曲線上讀出供試品中游離意釀的量，計算，即得， (3) 、蘆菩大黃素、大黃酸、大黃素、大黃酷、大黃素甲離總量；照高效液相色譜法（中國 到典2010年版一部附錄VID)測定， 色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗W十八化基娃化鍵合娃膠為填充劑；W甲醇-0. 1 %磯酸 溶液巧5:15)為流動相：檢測波長為440nm，理論板數(shù)按大黃素峰計算應(yīng)不低于3000， 對照品溶液的制備取蘆菩大黃素、大黃酸、大黃素、大黃酷、大黃素甲離對照品適量，精 密稱定，加甲醇制成每Iml含蘆菩大黃素、大黃酸、大黃素各IOy g、大黃素甲離20 yg、大黃 酷50 y g的混合溶液，即得， 供試品溶液的制備；取本品約15mg，精密稱定，置IOOml量瓶中，加入甲醇適量，超聲處 理（功率250W，頻率25KHZ) 30分鐘，使其溶解，取出，放冷，加甲醇稀釋至刻度，搖勻，濾過， 精密量取續(xù)濾液IOmU剩余濾液備用），置燒瓶中，揮去溶劑，加8%鹽酸溶液20ml再加H 氯甲焼20ml加熱回流2小時，放冷，置分液漏斗中，用少量H氯甲焼洗涂容器，并入分液漏 斗中，分取H氯甲焼層，酸液再用H氯甲焼振搖提取3次，每次10時，合并H氯甲焼液，減壓 回收溶劑至干，殘渣加甲醇使溶解并轉(zhuǎn)移至IOml量瓶中，加甲醇至刻度，搖勻，濾過，取續(xù) 濾液，即得， 測定法分別精密吸取對照品溶液與供試品溶液各20 y 1注入液相色譜儀，測定，即得， (4) 游離蘆菩大黃素、游離大黃酸、游離大黃素、游離大黃酷、游離大黃素甲離總量照高 效液相色譜法（中國藥典2010年版一部附錄VID)測定， 照高效液相色譜法（中國到典2010年版一部附錄VID)測定， 色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗W十八化基娃化鍵合娃膠為填充劑；W甲醇-0. 1 %磯酸 溶液巧5:15)為流動相：檢測波長為440nm，理論板數(shù)按大黃素峰計算應(yīng)不低于3000， 對照品溶液的制備取蘆菩大黃素、大黃酸、大黃素、大黃酷、大黃素甲離對照品適量，精 密稱定，加甲醇制成每Iml含蘆菩大黃素、大黃酸、大黃素各10 y g、大黃素甲離20 y g、大黃 酷50 y g的混合溶液，即得， 供試品溶液的制備；取本品約15mg，精密稱定，置IOOml量瓶中，加入甲醇適量，超聲處 理（功率250W，頻率25 KHz) 30分鐘，使其溶解，取出，放冷，加甲醇稀釋至刻度，搖勻，濾過， 濾液的一部分作為供試品溶液， 測定法：分別精密吸取對照品溶液與供試品溶液各20 y 1注入液相色譜儀，測定，即 得。
5. 權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其中所述大黃總意釀組合物為大黃總意釀的片劑，膠囊劑。
6. 權(quán)利要求5所述的應(yīng)用，其中所述大黃總意釀膠囊劑，其配方如下：
制備方法如下： 1)大黃總意釀，微晶纖維素，混合均勻；
2) 將聚維麗用95% (v/v)的己醇溶解，制備成含有10%的聚維麗溶液（10份重量的聚 維麗溶解到95%的己醇中得到100份體積的聚維麗己醇溶液）； 3) 將10%的聚維麗溶液加入上述混合物中攬拌均勻，制軟材，過18目篩制顆粒，干燥， 顆粒干燥后加入硬脂酸鎮(zhèn)混勻，裝1000粒膠囊，或上壓片機(jī)壓1000片，再包衣即可。
【文檔編號】G01N30/90GK104257768SQ201410503791
【公開日】2015年1月7日 申請日期:2014年9月28日 優(yōu)先權(quán)日:2014年9月28日
【發(fā)明者】付誠, 付志高 申請人:江西百神藥業(yè)股份有限公司