專利名稱：用于選擇性處理樣本的自動化系統(tǒng)的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于根據(jù)多項測定中選定的一項對樣本進(jìn)行處理的系統(tǒng)和方法，特別是用于檢測生物樣本中的選定的目標(biāo)成分的系統(tǒng)和方法。此外，本發(fā)明還涉及能夠在這樣的系統(tǒng)中使用的試劑盒。
背景技術(shù)：
由W02008/155716A1已知一種生物傳感器，其中，在試劑盒的感測表面上通過受抑全內(nèi)反射(FTIR)檢測帶有磁珠標(biāo)記的目標(biāo)成分。所描述的生物傳感器是特別設(shè)計的并且適于及時現(xiàn)場護理應(yīng)用，例如，路邊藥物檢驗。發(fā)明內(nèi)容
基于這一背景，本發(fā)明的目的是提供一種裝置，其允許在固定的高吞吐量實驗室環(huán)境下對樣本進(jìn)行處理。
這一目的通過根據(jù)權(quán)利要求I所述的系統(tǒng)、根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法以及根據(jù)權(quán)利要求14所述的試劑盒來實現(xiàn)。在從屬權(quán)利要求中公開了優(yōu)選的實施例。
根據(jù)第一方面，本發(fā)明涉及用于根據(jù)多項測定中選定的一項，特別是根據(jù)免疫測定，對樣本進(jìn)行處理的系統(tǒng)。典型地，所述樣本可以是生物流體，例如，唾液或血液。所述測定包括應(yīng)當(dāng)如何對手頭的樣本進(jìn)行處理以達(dá)到預(yù)期結(jié)果的指令，其中，所述處理可以包括任何任意的步驟，包括對樣本的物理修飾和/或化學(xué)修飾。測定的目的可以是(例如)檢測樣本中的不同目標(biāo)成分，例如檢測蛋白質(zhì)、小分子、抗體、DNA等。測定的處理步驟通常需要采用特異性試劑?？紤]到這些，所述系統(tǒng)包括以下部件
a)多個試劑盒，樣本的處理可以發(fā)生在所述試劑盒內(nèi)，所述試劑盒中的每個含有所述測定中的一項(優(yōu)選僅為一項或者為幾項)所需要的不同的試劑組。換言之，一個試劑盒的試劑與所述測定中的一項相關(guān)聯(lián)，所述試劑一般不適于其他測定，或者是其他測定不需要其。應(yīng)當(dāng)指出，一“組”試劑在最簡單的情況下可能只包括一種試劑。“試劑盒”一詞將表示能夠容納樣本的可更換元件或單元。試劑盒通常是一次性部件，其只針對單個樣本使用一次。
b)用于將給定樣本自動引入到上述試劑盒中選定的一個內(nèi)的操縱器。所述操縱器可以(例如)包括能夠?qū)⒉考囊粋€位置轉(zhuǎn)移到另一位置的機器人臂。
所描述的系統(tǒng)的優(yōu)點在于，所述試劑盒已經(jīng)包括所要執(zhí)行的測定所需的試劑，并且同時為處理提供了物理環(huán)境。其緩解了對可用空間的需求并且減少了必須要進(jìn)行的處理步驟。在優(yōu)選的情況下，試劑盒已經(jīng)包含了給定測定所需的所有試劑，將樣本引入到試劑盒內(nèi)是操縱器必須完成的對材料的唯一處理步驟。
盡管每一試劑盒可以包括一項且僅一項測定所需的試劑，但是優(yōu)選使至少一個試劑盒含有用于幾項測定的試劑，優(yōu)選最多用于四項測定。通過在單個試劑盒內(nèi)組合多個測定所需的試劑(所述多個測定通常需要組合)能夠顯著降低每一測試的價格。因此，優(yōu)選所有的試劑盒均包括幾項測定所需的試劑。
應(yīng)當(dāng)指出，試劑盒通常在既定系統(tǒng)中呈現(xiàn)為很多等同的副本，使得能夠采用所述系統(tǒng)執(zhí)行多項相同的或者不同的測定。從這一意義上來講，“試劑盒”一詞通常表示全部類型、全部組或者全部類別的部件。
根據(jù)第二方面，本發(fā)明包括一種用于根據(jù)多項測定中選定的一項對樣本進(jìn)行處理的方法，所述方法包括以下步驟
a)提供多個不同的試劑盒，樣本的處理可以發(fā)生在所述試劑盒內(nèi)，并且所述試劑盒中的每個含有所述測定中的一項所需的不同的試劑組。
b)采用操縱器將樣本弓丨入到上述試劑盒中選定的一個內(nèi)。
所述方法以通用的形式包括可以用以上所描述的種類的系統(tǒng)來執(zhí)行的步驟。因此，可以參考以上描述來獲得關(guān)于所述方法的細(xì)節(jié)、優(yōu)點和修改的更多信息。
在下文中，將描述與以上所描述的種類的系統(tǒng)和方法相關(guān)的各種優(yōu)選的實施例。
因而，優(yōu)選將所述試劑盒設(shè)計為使得它們能夠?qū)μ砑又猎噭┖械臉颖緢?zhí)行整個測定，而不需要額外的液體處理步驟，即，不需要添加和/或轉(zhuǎn)移液體材料(除了樣本本身以外)。具體而言，可以將試劑盒設(shè)計為使得添加至試劑盒的樣本不需要額外的處理步驟即到達(dá)所有的相關(guān)試劑。例如，可以將與同一測定相關(guān)的試劑設(shè)置到試劑盒的同一個樣本腔內(nèi)。
此外，優(yōu)選將所述系統(tǒng)容納到外殼內(nèi)。之后，將所述試劑盒存儲到儀器內(nèi)，并且沒有必要每次測試都(人工)插入試劑盒。
已經(jīng)說過，所述系統(tǒng)和方法適于高吞吐量環(huán)境。優(yōu)選地，它們適于執(zhí)行多于20次測試/小時，優(yōu)選多于50次測試/小時，最優(yōu)選多于150次測試/小時。
在所述系統(tǒng)或方法中所使用的試劑盒可以優(yōu)選具有基于箔的設(shè)計，S卩，它們包括至少一個用柔性薄片(箔)制成的層。所述試劑盒的所有層都優(yōu)選用箔制成。
根據(jù)另一優(yōu)選的實施例，在所述操縱器的觸及范圍內(nèi)布置幾個試劑盒副本。因而， 能夠以串行和/或并行的方式自動地處理多個樣本。
在另一實施例中，將廢棄物存放器布置在操縱器的觸及范圍內(nèi)。從而能夠在測定結(jié)束時將材料容易地處理掉。由于試劑盒通常是一次性單元，因而使用過的試劑盒也可以丟棄到廢棄物存放器內(nèi)。
所述試劑盒中的至少一個包括干試劑。優(yōu)選地，一個試劑盒的所有試劑和/或所有試劑盒的所有試劑均為干試劑。在這種情況下，測定中所涉及的唯一液體就是樣本液體本身；這顯著減少了(液體)廢棄物的量。
所述系統(tǒng)或方法還優(yōu)選地包括讀出設(shè)備，在所述讀出設(shè)備中能夠檢測到樣本的目標(biāo)成分，其中，優(yōu)選地將所述樣本提供給所述試劑盒中的一個內(nèi)的讀出設(shè)備。目標(biāo)成分的檢測可以應(yīng)用光學(xué)、電學(xué)、磁學(xué)、聲學(xué)、放射或者任何其他適當(dāng)?shù)臏y量原理。對于光學(xué)檢測而言，所述讀出設(shè)備可以(例如)包括用于照射試劑盒中的樣本的光源和用于測量(尤其是通過FTIR過程)所述樣本發(fā)出的光的光探測器。
所述系統(tǒng)或方法還可以優(yōu)選地包括至少一個致動設(shè)備，在所述致動設(shè)備中能夠優(yōu)選地通過電磁場和/或熱的作用對試劑盒內(nèi)包含的樣本進(jìn)行致動操作。所述致動設(shè)備可以特別包括磁場生成器，例如，永磁體或電磁體。致動設(shè)備的包含顯著地增加了能夠執(zhí)行的測定的選單。如果所述系統(tǒng)包括幾個不同的致動設(shè)備，那么可能的測定的數(shù)量可以進(jìn)一步增加。此外，有可能提供幾個等同的致動設(shè)備的副本，從而能夠并行地完成多項測定。
在本發(fā)明的另一實施例中，所述系統(tǒng)或方法包括至少一個集成的致動和讀出設(shè)備。這減少了操縱器所要完成的處理步驟，因為能夠在一個步驟中將樣本(試劑盒內(nèi)的)遞送給致動和檢測過程兩者。
當(dāng)然，可以應(yīng)用上述實施例的任何組合，從而得到具有N個讀出設(shè)備、M個致動設(shè)備以及L個致動讀出設(shè)備的一般架構(gòu)(N，M，L=0，1，2. · ·)。
此外，能夠任選地通過操縱器使上述讀出設(shè)備、致動設(shè)備和/或致動和讀出設(shè)備中的至少一個連同試劑盒一起移動。這允許即便在轉(zhuǎn)移試劑盒(具有樣本的)時也可以執(zhí)行一些致動和/或檢測。例如，如果致動設(shè)備包括磁體，那么可以在試劑盒的移動過程中有利地繼續(xù)對樣本施加磁力。
所述試劑盒的試劑例如可以包括結(jié)合部位，所述結(jié)合部位對于樣本中可能存在的不同目標(biāo)成分具有特異性。通常，“結(jié)合部位”一詞將指代固定在(試劑盒的)表面上的試劑， 所述試劑特異性地結(jié)合到某些(通常帶有標(biāo)記的)目標(biāo)成分，因而也固定這些目標(biāo)成分。額外地或者替代地，試劑盒的試劑可以包括選擇性地結(jié)合到樣本中可能存在的一種目標(biāo)成分的標(biāo)記顆粒。一般而言，“標(biāo)記顆粒” 一詞將指代具有某種可以被檢測到的特性(例如，光密度、磁化率、電荷、熒光、放射性等)的顆粒(原子、分子、復(fù)合物、納米顆粒、微顆粒等)，從而間接表明相關(guān)目標(biāo)成分的存在。所述標(biāo)記顆粒的典型例子是磁珠。
所述系統(tǒng)的試劑盒和/或提供給所述系統(tǒng)的成批的試劑盒可以任選地提供有能自動讀取的信息載體，所述信息載體包括(例如)有關(guān)校準(zhǔn)參數(shù)的信息。因而，可以避免所述系統(tǒng)內(nèi)需要額外的校準(zhǔn)步驟。
至少一個試劑盒可以優(yōu)選地包括多個樣本腔，在所述多個樣本腔內(nèi)可以執(zhí)行不同的測定。因而，可以在相同的一次性試劑盒上并行執(zhí)行多項測定，從而降低了每一測定結(jié)果的成本。
在以上所描述的系統(tǒng)或方法中所使用的試劑盒可以優(yōu)選地具有能夠進(jìn)行檢查(特別是光學(xué)檢查)的樣本腔。對于光學(xué)檢查而言，整個試劑盒或者所述試劑盒的至少一部分可以是透明的，例如，用透明塑料制成。此外，所述試劑盒的透明部分可以設(shè)有適當(dāng)?shù)墓鈱W(xué)元件，例如棱柱或者透鏡狀的突起或壓紋、光柵、拋光表面區(qū)域等。最優(yōu)選地，所述試劑盒適于允許通過發(fā)射到試劑盒內(nèi)的光的受抑全內(nèi)反射(FTIR)對樣本腔內(nèi)的樣本進(jìn)行檢查。
根據(jù)第三方面，本發(fā)明涉及一種可以在上述系統(tǒng)或方法中使用的，也可以在其他應(yīng)用中使用的試劑盒。這樣的試劑盒包括以下部件
a)能夠從其頂側(cè)進(jìn)入從而通過(例如)移液管吸頭添加樣本的樣本腔。具體而言, 所述樣本腔在其頂側(cè)可以是(完全)開放的。
b)用于對光耦合進(jìn)入和耦合離開的光學(xué)結(jié)構(gòu)，其中，可以采用所述光檢查所述樣本腔內(nèi)的樣本。所述光學(xué)結(jié)構(gòu)可以(例如)包括棱柱或透鏡狀突起或壓紋、光柵、拋光表面區(qū)域等。
使樣本腔的頂側(cè)能夠進(jìn)入簡化了試劑盒的制造，因為不需要諸如流控結(jié)構(gòu)的部件,并且能夠更加容易地將諸如結(jié)合部位的化學(xué)物質(zhì)施加到樣本腔的(底部)表面上。此外, 對于采用樣本和/或試劑對試劑盒進(jìn)行填充，試劑盒更易于進(jìn)入，并且能夠準(zhǔn)即時地(而不是像流體必須沿通道移動那樣緩慢進(jìn)行)實現(xiàn)填充。
為了保護所描述的試劑盒不受可能的污染，特別是在庫存當(dāng)中或者轉(zhuǎn)移時，優(yōu)選提供蓋以封閉所述樣本腔的頂側(cè)，其中，將所述蓋設(shè)計為使得其不妨礙通過頂側(cè)自由地進(jìn)入樣本腔。為此，所述蓋可以(例如)在需要進(jìn)入的情況下能夠容易地去除或者能夠容易地破壞。所述蓋可以任選地附接至試劑盒，例如經(jīng)由鉸鏈，或者其可以是單獨的(可移除)部件。可移除的蓋可以任選地重復(fù)使用很多次(特別是在具有某種精心設(shè)計的情況下)，即使丟棄了相關(guān)的試劑盒也可以使用。出于這一原因，本申請的范圍還擴展到了本身作為一件物品的蓋，所述蓋獨立于將與其一起使用的試劑盒。
可以通過很多種方式實現(xiàn)前述的蓋。根據(jù)第一實施例，所述蓋可以(例如)包括磁體。在采用磁性顆粒的測定中通常需要磁體。將蓋和磁體的功能組合所帶來的優(yōu)勢是，只需要一個部分，并且磁體能夠緊密靠近樣本腔內(nèi)的樣本。優(yōu)選地，這樣的具有磁體的蓋構(gòu)成了盡可能頻繁地重復(fù)使用的部件。
根據(jù)另一實施例，所述蓋包括傾斜的內(nèi)表面和通氣口，其中，將所述通氣口設(shè)置到所述蓋的最高位置。在將這樣的蓋放到試劑盒上(其樣本腔內(nèi)已經(jīng)填充了液體)時，不會捕集到氣體，因為空氣通過通氣口離開了樣本腔。
在另一實施例中，通過可刺破的箔來實現(xiàn)所述蓋。例如，可以在試劑盒的制造過程中將所述箔應(yīng)用至所述樣本腔。例如，可以用移液管容易地刺破所述箔。
在蓋的以上所有實施例中，都可以任選地將(干)試劑附著到所述蓋上。如果所述蓋與試劑盒是分離的，就可以通過向試劑盒添加適當(dāng)?shù)纳w(具有試劑的)而實現(xiàn)試劑的選擇和添加。
本發(fā)明還涉及將以上所描述的種類的系統(tǒng)或試劑盒用于分子診斷、生物樣本分析、化學(xué)樣本分析、食物分析和/或法醫(yī)分析，特別是在高吞吐量自動化實驗室環(huán)境中。例如，可以借助于直接或間接附著到目標(biāo)分子的磁珠或熒光顆粒來完成分子診斷。


參考下文所描述的(一個或多個)實施例，本發(fā)明的這些和其他方面將變得顯而易見并且得到闡述。將通過示例的方式借助附圖描述這些實施例，其中
圖I示意性地圖示了根據(jù)最新技術(shù)的用于樣本檢驗的自動化系統(tǒng)；
圖2示意性地圖示了根據(jù)本發(fā)明的第一實施例使用預(yù)先填充的試劑盒以及分開的致動設(shè)備和檢測設(shè)備檢驗樣本的自動化系統(tǒng)；
圖3示意性地圖示了根據(jù)本發(fā)明的第二實施例使用預(yù)先填充的試劑盒以及組合的致動和讀出設(shè)備檢驗樣本的自動化系統(tǒng)；
圖4示意性地示出了用于蘸涂(dipping)的試劑盒的截面?zhèn)纫晥D5示意性地示出了圖4的試劑盒的三個箔層；
圖6示意性地示出了用于樣本沉積(deposition)的試劑盒的截面?zhèn)纫晥D7示意性地示出了圖6的試劑盒的三個箔層；
圖8示意性地示出了具有開放的頂側(cè)的試劑盒的填充；
圖9示意性地示出了具有開放的頂側(cè)的試劑盒和具有集成的磁體的蓋；
圖10示出了用于具有開放的頂側(cè)的試劑盒的蓋；
圖11示出了貫穿圖10的蓋的截面；
圖12示出了試劑盒上的圖10的蓋；
圖13示意性地示出了具有開放的頂側(cè)的試劑盒以及蓋的又一實施例；
圖14示意性地示出了具有開放的頂側(cè)的試劑盒以及作為蓋的箔。
在附圖中，采用類似的附圖標(biāo)記或者相差100的整數(shù)倍的附圖標(biāo)記表示等同或類似的部件。
具體實施方式
例如，由W02008/155716A1已知基于納米顆粒標(biāo)記的生物傳感器，所述納米顆粒標(biāo)記特別是指能夠采用電磁場致動的納米顆粒(“磁珠”)。典型地，所述磁珠與能夠結(jié)合特定目標(biāo)分子的抗體一起起作用。所述珠粒被吸引到傳感器表面，在該處結(jié)合的珠粒的數(shù)量與樣本中存在的目標(biāo)分子的量正相關(guān)或者負(fù)相關(guān)。然后，可以使用任何對接近所述表面的珠粒更加敏感的技術(shù)，例如受抑全內(nèi)反射(FTIR)，檢測所述珠粒。使用這種技術(shù)，對納米顆粒標(biāo)記的靈敏度隨著與所述表面的距離的增大而指數(shù)降低。所描述的技術(shù)是針對及時現(xiàn)場護理(POC)應(yīng)用開發(fā)的。
與此相反，大部分免疫測定檢驗是在采用大型儀器的中心實驗室中進(jìn)行的。圖I 示意性地圖示了用于采用樣本30 (通常為血漿或血清)執(zhí)行不同測定的這樣的實驗室系統(tǒng) I。所述系統(tǒng)是以所謂的隨機存取原理為基礎(chǔ)的，其包括通過具有適當(dāng)軟件的計算機(未示出)控制的操縱器40。操縱器40能夠取得將要研究的樣本，并將其轉(zhuǎn)移至開放的反應(yīng)容器 10。此外，機器人能夠?qū)Σ煌瑵裨噭┑墓?yīng)體20進(jìn)行操作。根據(jù)所要執(zhí)行的測定，機器人能夠從這一供應(yīng)體20逐一取得所需試劑，并將其添加到反應(yīng)容器10內(nèi)。整個測定通過各種移液操作和孵育步驟來執(zhí)行。最后，將反應(yīng)容器10轉(zhuǎn)移至檢測裝置(未示出)，以將測定結(jié)果的定量。
這樣的體系I的實質(zhì)在于，在能夠用于任何測試的空的反應(yīng)容器10中執(zhí)行很多自動化的樣本和試劑處理步驟，其中，確定測試類型的特異性試劑是后來添加的。
盡管所描述的自動化系統(tǒng)的原理具有相當(dāng)高的靈活性并且每小時能夠處理很多樣本，但是其存在一些缺點
-使用機器人是一種非常昂貴的解決方案，其導(dǎo)致了高的儀器成本。
-為了容納所有自動化的處理，所述儀器是相當(dāng)大的，從而占據(jù)了實驗室中昂貴的地面空間。
-所使用的(濕)試劑的量通常相當(dāng)高，從而導(dǎo)致了高的廢棄物處理成本(既包括儀器的維護方面，又包括生物學(xué)廢棄物的實際處理)。此外，還生成了其他廢棄物，例如，所使用的移液管吸頭。
因此，希望提供一種允許以簡化的方式但是仍然能夠精確地對樣本執(zhí)行多項不同的測定的系統(tǒng)。
這一問題的一種解決方案基于使用預(yù)先裝載的試劑盒，其中，所述試劑盒已經(jīng)含有了特定測試所需的試劑。當(dāng)在一次性試劑盒中包含了進(jìn)行測定所需的所有試劑時，能夠移除很多自動化采樣步驟，從而顯著降低了儀器的成本。所需要的唯一的液體處理步驟就是將樣本轉(zhuǎn)移到一次性試劑盒上，從而最小化所需要的機器人技術(shù)。
預(yù)先裝載的已經(jīng)含有了正確量的試劑的一次性試劑盒的使用實現(xiàn)了干試劑的使用(而不是濕試劑)。在使用干試劑時，測定所涉及的唯一的液體就是樣本液體本身；這顯著降低了(液體)廢棄物的量。干試劑的使用的額外的優(yōu)點包括
-靈敏度分析物濃度不再因添加濕試劑而稀釋。
-試劑的穩(wěn)定性干燥形式的試劑通常比濕試劑更加穩(wěn)定，從而實現(xiàn)更長的保存期限。
-存儲濕試劑通常必須冷藏存儲，而(具有)干試劑(的試劑盒)可以在室溫下存儲，因而降低了儀器的復(fù)雜性和成本。
圖2圖示了以上解決方案的第一特定實施例。這一實施例包括用于選擇性地執(zhí)行多項不同的可能的測定中的一項的儀器或系統(tǒng)100。所述系統(tǒng)的特征在于，其包括具有多個 (一次性)試劑盒111a，. . . Illd的供應(yīng)體110。試劑盒111a，...等在設(shè)計上可以與從(例如)W02008/155716A1已知的試劑盒等同或類似。這些試劑盒中的每個包括執(zhí)行某一測定 (即，檢測樣本130中的特定目標(biāo)成分)所需的所有試劑(標(biāo)記顆粒和結(jié)合部位)。在優(yōu)選的實施例中，測定原理可以基于作為標(biāo)記的磁性顆粒的使用，因為磁性標(biāo)記的使用實現(xiàn)了良好的嚴(yán)密性，無需任何液體清洗步驟。系統(tǒng)100可以能夠?qū)ρ獫{、血清、全血(其可能要求去除血細(xì)胞)適用。所述系統(tǒng)原理不限于免疫測定，其還可以擴展至臨床化學(xué)應(yīng)用以及其他測定類型。
所述一次性試劑盒可以以各種形式存儲在系統(tǒng)100中
-如圖2所示，可以將各個試劑盒211a，...21 Id存放在供應(yīng)體110中，每當(dāng)執(zhí)行測試時就從所述供應(yīng)體110中取出單個試劑盒。
-也可以將各個試劑盒放到卷軸(未示出)上，可以拉動所述卷軸通過所述儀器，或者可以從所述卷軸上拾取試劑盒。
-所述試劑盒可以在更大的箔(例如，卷或片)上全部聯(lián)結(jié)到一起，可以使其通過所述系統(tǒng)移動，或者可以將它的單個試劑盒切下。
在選擇了一次性試劑盒之后，必須將樣本130轉(zhuǎn)移至其上。原則上，有兩種不同的方式來實現(xiàn)這一目的
-通過將試劑盒轉(zhuǎn)移至樣本并與樣本接觸，從而轉(zhuǎn)移樣本的一部分，例如，使用具有毛細(xì)拾取器的試劑盒(參考圖4和圖5)。
-通過單個樣本轉(zhuǎn)移步驟，在所述步驟中，拾取一定量的樣本并將其傳送至試劑盒，例如，通過單個移液步驟(參考圖6和圖7 )。
—旦將樣本加入到了試劑盒內(nèi)，試劑就會溶解并與樣本液體發(fā)生反應(yīng)。通常需要一定的孵育期以讓試劑發(fā)生反應(yīng)。在優(yōu)選的實施例中，使用均一的測定形式，從而降低了所需的試劑盒的復(fù)雜性。某些測定可能需要兩步的形式，可以通過在試劑盒內(nèi)使用一些微流體特征來順應(yīng)這種形式。
很多測定原理都可能需要某種形式的對所述一次性試劑盒實施的外部致動，例如，加熱或者使用外部磁力。因此，在應(yīng)用樣本之后，可以任選地將試劑盒裝載到所述儀器的致動單元120a, . . . 120c內(nèi)，所述致動單元將實現(xiàn)某些形式的外部致動。
在執(zhí)行了測定之后，應(yīng)當(dāng)檢測測定結(jié)果?？梢圆捎貌煌脑?，所述原理包括但不限于光學(xué)的、電學(xué)的、磁學(xué)的、聲學(xué)的檢測。所述檢測特別可以基于受抑全內(nèi)反射(FTIR)， 在TO2008/155716A1中對此進(jìn)行了描述。對于感興趣的目標(biāo)成分的檢測而言，通過操縱器140將具有樣本的試劑盒轉(zhuǎn)移至檢測單元150。
在檢測完結(jié)果之后，可以將一次性試劑盒轉(zhuǎn)移至廢棄物存放器160。由于廢液包含在試劑盒內(nèi)，因而一次性用品的廢棄可以是非常簡單的。
系統(tǒng)100包括多個(不同的或等同的)致動設(shè)備120a，. . . 120c，所述致動設(shè)備能夠同時操縱多個一次性試劑盒，從而提高了吞吐量。類似地，所述系統(tǒng)可以包括多個檢測單元 (未示出)。在圖2的系統(tǒng)100中，致動設(shè)備120a，. . . 120c和檢測設(shè)備150是分開的，這一點是有利的，因為讀出位置通常需要最昂貴的部件，而且只在整個測定中一個相對短的時期內(nèi)使用其。
圖3示出了替代性的系統(tǒng)200的第二實施例，該系統(tǒng)具有處于供應(yīng)體210內(nèi)的多個試劑盒211a，. . . 211d和用于進(jìn)行樣本處理的機器人240。在這一系統(tǒng)200中，將致動和檢測合并到了單個位置內(nèi)，即，致動和讀出設(shè)備270a，. . . 270d內(nèi)，以節(jié)省空間。
應(yīng)當(dāng)指出，可以任選地將致動設(shè)備(例如，磁體)與每個一次性試劑盒一起轉(zhuǎn)移，而將所述檢測設(shè)備固定到單個或多個位置上。由于采用磁珠的測定的性能和可再現(xiàn)性與磁體位置高度相關(guān)，因而這一方案的優(yōu)點在于，沒有破壞對測定的控制，而且能夠在昂貴的讀出單元的數(shù)量有限的情況下同時執(zhí)行多項測定。
所描述的系統(tǒng)最適合作為高吞吐量集中式實驗室架構(gòu)，在所述架構(gòu)中通常實現(xiàn)每小時大約200次測定的速率。在執(zhí)行測定的典型時間為大約5到10分鐘并且在以上系統(tǒng)中的單個試劑盒上通常組合兩到四項測定的情況下，將需要大約五到十個致動位置。對于所述儀器上所支持的典型的50項不同測定選單而言，并且在單個一次性試劑盒上具有兩到四項測定的情況下，需要在系統(tǒng)中存放大約12到25種不同類型的試劑盒。
圖4示出了用于蘸涂的基于箔的一次性試劑盒410的截面?zhèn)纫晥D。圖5示出了構(gòu)成這一試劑盒的三個單獨的層(箔)的頂視圖，即覆蓋層412、中間層413和底層414，中間層 413包括用作入口通道415和樣本腔417的空腔，底層414具有結(jié)合部位416。由于幾個樣本腔的原因，能夠在同一一次性試劑盒410上并行地進(jìn)行多項測定，從而降低了每一測定結(jié)果的成本。
圖6和圖7示出了替代性的適于樣本沉積的基于箔的一次性試劑盒510。為此，所述試劑盒包括具有擴大的開口的入口 515。在這一開口處，樣本能夠沉積，之后通過毛細(xì)力將樣本通過內(nèi)部通道傳送至樣本腔517。
在試劑盒410和510中，一次性試劑盒的形狀因子是基于箔的，其優(yōu)點在于，其體積可以是非常小的(節(jié)省了儀器內(nèi)的空間)，并且能夠以低成本制造。
在優(yōu)選實施例中，針對每一批一次性試劑盒提供校準(zhǔn)信息，因而不需要液體校準(zhǔn)步驟。就每一批一次性試劑盒而言，例如，可以采用RF-ID、R0M芯片或條型碼的形式提供校準(zhǔn)信息。
簡要地說，所提出的解決方案公開了一種基于使用預(yù)先裝載有(干)試劑的一次性試劑盒的系統(tǒng)架構(gòu)。這一原理的主要優(yōu)點如下
-儀器成本為完成所有的試劑處理所需要的(昂貴的)機器人更少；
-占地面積更少的機器人使得能夠制造更小的儀器，因而在實驗室中占據(jù)的昂貴的空間也更少；
-干試劑預(yù)先裝載的試劑盒實現(xiàn)了干試劑的使用；
-廢棄物在不添加液體試劑時，所產(chǎn)生的廢棄物更少，從而降低了廢棄物處理成本；
-靈敏度采用干試劑不會對分析物造成稀釋，從而提高了靈敏度；
-保存期限干試劑更加穩(wěn)定，因而可以存儲更長的時間周期。
在下文中將參考圖8到圖14描述特定的試劑盒設(shè)計?？梢詫⑺_的“開放試劑盒”用于需要使用試劑盒的任何應(yīng)用中。特別是，可以將其應(yīng)用到以上所描述的系統(tǒng)當(dāng)中， 即應(yīng)用到高吞吐量設(shè)置中。應(yīng)當(dāng)指出，通常假定以下所描述的試劑盒包括至少一項測定所需的所有試劑，但是在附圖中并未總是將它們示出?？傮w來講，所述試劑盒的特征在于其包括
-可從頂部進(jìn)入的樣本腔；
-用于將光耦合進(jìn)入、耦合離開的光學(xué)結(jié)構(gòu)，其中，能夠使用所述光對樣本腔中的樣本進(jìn)行檢查(例如，通過FTIR)。
在圖8中示意性地示出了這種“開放試劑盒”310。其包括樣本腔313，可以從頂部進(jìn)入樣本腔313，因為其頂部是完全開放的。試劑盒310在其底側(cè)包括兩個棱柱狀結(jié)構(gòu) 316a、316b，光能夠通過所述結(jié)構(gòu)耦合進(jìn)入、耦合離開。例如，可以通過注射成型將試劑盒 310制作成是一體的。
圖8a特別示出了將移液管吸頭301內(nèi)包含的帶有標(biāo)記顆粒的樣本添加到試劑盒內(nèi)。圖Sb示出了在開放試劑盒310內(nèi)得到的薄的流體層。圖Sc示出了用以執(zhí)行磁性測定的磁體(僅示出了頂部磁體302)的定位?？梢酝ㄟ^在添加了液體之后采用簡單的箔或帽封閉試劑盒而解決頂部線圈302可能對樣本造成污染的問題(盡管少量的液體是不容易被替代的)。
開放的試劑盒提供了下述優(yōu)點
-不需要組裝試劑盒的第二部分，從而得到更加簡單、便宜的試劑盒。處于樣本腔底部的結(jié)合部位能夠被簡單地印到注射成型的部分上，并且可以在干燥條件下保存。
-同樣也不需要針對毛細(xì)填充、抗氣泡形成、止流等所需的試劑盒內(nèi)的小而復(fù)雜的流體結(jié)構(gòu)，這進(jìn)一步簡化了試劑盒。
-由于不需要單獨的流體入口和出口，因而降低了試劑盒的總面積，使得更易于在小的面積上執(zhí)行多項測定。有可能通過兩個單獨的移液步驟單獨添加顆粒和樣本，采用封閉試劑盒則不會是這種情況。
圖9示出了可以如何通過第一帽或蓋360封閉試劑盒310。蓋360由嵌入了磁體 362的載體材料361構(gòu)成?？梢詫⒕哂屑纱朋w的蓋360放到樣本腔上，而不是如圖8c所示地將單獨的磁體放到開放的試劑盒之上。其優(yōu)點在于將試劑盒310封閉了起來，從而避免了測量過程中的蒸發(fā)。在這種配置下，蓋360是測量設(shè)備的部分，并且可以針對每一測量重復(fù)使用。任選地使用O形圈363 (例如，橡膠)有效地封閉試劑盒以防止蒸發(fā)。
如上所述的試劑盒的封閉還提供了向所述蓋上添加干試劑(例如，磁珠)的可能性。在這種情況下，所述蓋通常是一次性的。由于干試劑必須與樣本液體接觸，因而優(yōu)選在應(yīng)用蓋時整個樣本腔313是充滿的。
圖10到12示出了蓋460的相應(yīng)實施例，采用其可以臨時地封閉試劑盒310。蓋 460包括處于其內(nèi)表面462上的干試劑463。為了避免樣本從試劑盒中泄漏，在蓋內(nèi)并入了具有通氣口 461的溢流室。為了避免封閉氣泡，面對液體的帽的內(nèi)表面462優(yōu)選是傾斜的。
圖13示出了一種無需要填充整個室就使試劑563與樣本腔313內(nèi)的液體接觸的不同方案。采用包括延伸到液體內(nèi)的突起562的蓋560，這一方案是可能的，在突起上應(yīng)用了試劑563。提供通氣口 561，以允許捕集的氣體離開。此外，該圖指示了鉸鏈564 (例如， 薄膜鉸鏈)，蓋560采用其附接到試劑盒310上。
如圖14中所示，可以通過在制造期間采用箔660封閉試劑盒310來避免以上所描述的污染問題。這樣的箔660的額外優(yōu)點在于其保護了樣本腔313在存儲過程中不受任何外界影響(污垢、濕氣、物理接觸等)?？梢酝ㄟ^采用移液管吸頭301戳破箔660來將流體添加到腔313內(nèi)。為允許封入的空氣流出，可以采用移液管吸尖端將箔刺破兩次，僅在第二次以后才釋放流體(參考圖14b，14c)。圖14d示出了用以執(zhí)行磁性測定的磁體的定位(僅示出了頂部磁體302)。
最后要指出的是，在本申請中，術(shù)語“包括”不排除其他元件或步驟的存在，“一”并不排除多個，且單個處理器或其他單元可以實現(xiàn)幾個裝置的功能。本發(fā)明體現(xiàn)在每個新穎的特異性特征和特異性特征的每種組合中。此外，權(quán)利要求中的附圖標(biāo)記不應(yīng)被理解為限制它們的范圍。
權(quán)利要求
1.一種用于根據(jù)多項測定中選定的ー項處理樣本(130，230)的系統(tǒng)(100，200)，所述系統(tǒng)包括 a)多個試劑盒(110-510)，對樣本(130，230)的處理能夠發(fā)生在所述多個試劑盒(110-510)內(nèi)，并且所述多個試劑盒(I 10-510)中的每個包含所述測定的至少ー項所需的不同的試劑組； b)操縱器(140，240)，其用于將樣本(130，230)引入到所述試劑盒中選定的ー個內(nèi)。
2.一種用于根據(jù)多項測定中選定的ー項處理樣本(130，230)的方法，所述方法包括以下步驟 a)提供多個試劑盒(110-510)，對樣本(130，230)的處理能夠發(fā)生在所述多個試劑盒(110-510)內(nèi)，并且所述多個試劑盒(I 10-510)中的每個包含所述測定的至少ー項所需的不同的試劑組； b)采用操縱器(140，240)將樣本(130，230)引入到所述試劑盒中選定的ー個內(nèi)。
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的系統(tǒng)(100，200)或者根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法， 其特征在干，將所述試劑盒設(shè)計為使得它們能夠不需要額外的液體處理步驟即可對添加至所述試劑盒的樣本執(zhí)行整個測定。
4.根據(jù)權(quán)利要求I所述的系統(tǒng)(100，200)或者根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法， 其特征在于，將所述系統(tǒng)容納到外殼內(nèi)。
5.根據(jù)權(quán)利要求I所述的系統(tǒng)(100，200)或者根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法， 其特征在于，所述系統(tǒng)能夠執(zhí)行多于20次測試/小時，優(yōu)選地多于50次測試/小吋，最優(yōu)選地多于150次測試/小時。
6.根據(jù)權(quán)利要求I所述的系統(tǒng)(100，200)或者根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法， 其特征在于，所述試劑盒(410-510)具有基于箔的設(shè)計。
7.根據(jù)權(quán)利要求I所述的系統(tǒng)(100，200)或者根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法， 其特征在于，將每一試劑盒(110-510)的幾個副本布置在所述操縱器(140，240)的觸及范圍內(nèi)。
8.根據(jù)權(quán)利要求I所述的系統(tǒng)(100，200)或者根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法， 其特征在于，將每一試劑盒(110-510)的幾個副本和/或廢棄物存放器(160，260)布置在所述操縱器(140，240)的觸及范圍內(nèi)。
9.根據(jù)權(quán)利要求I所述的系統(tǒng)(100，200)或者根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法， 其特征在于，所述試劑盒(110-510)中的至少ー個包括干試劑。
10.根據(jù)權(quán)利要求I所述的系統(tǒng)(100，200)或者根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法， 其特征在于，具有 -至少ー個讀出設(shè)備(150，270a-270d)，在所述讀出設(shè)備(150，270a_270d)中能夠檢測樣本的目標(biāo)成份， -至少ー個致動設(shè)備(120a-120c, 270a-270d),在所述致動設(shè)備(120a_120c，270a-270d)中能夠?qū)υ噭┖?110-510)內(nèi)包括的樣本進(jìn)行致動，優(yōu)選地通過電磁場和/或熱的作用進(jìn)行致動， -和/或至少ー個集成的致動和讀出設(shè)備(270a-270d)。
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的系統(tǒng)(100，200)或方法，其特征在于，能夠通過所述操縱器(140，240)使至少ー個讀出設(shè)備、致動設(shè)備和/或者致動和讀出設(shè)備與試劑盒一起移動。
12.根據(jù)權(quán)利要求I所述的系統(tǒng)(100，200)或者根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法， 其特征在于，所述試劑盒(110-510)的所述試劑包括結(jié)合部位和/或標(biāo)記顆粒，所述結(jié)合部位對于不同目標(biāo)成分具有特異性，所述標(biāo)記顆粒，特別是磁性顆粒(MP，Ba, Bb)選擇性地結(jié)合至一種目標(biāo)成分。
13.根據(jù)權(quán)利要求I所述的系統(tǒng)(100，200)或者根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法， 其特征在于，試劑盒(110-510)和/或成批試劑盒提供有能自動讀取的信息載體。
14.根據(jù)權(quán)利要求I所述的系統(tǒng)(100，200)或者根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法， 其特征在于，至少ー個試劑盒(110-510)包括多個樣本腔(417，517)，在所述多個樣本腔(417，517)內(nèi)能夠執(zhí)行不同的測定。
15.ー種試劑盒(310)，特別是用于根據(jù)權(quán)利要求I所述的系統(tǒng)(100，200)或者根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法的試劑盒(310)， 其特征在于，所述試劑盒(310)具有能從頂部進(jìn)入的樣本腔(313)，并且所述試劑盒(310)包括用于光的稱合進(jìn)入和稱合離開的光學(xué)結(jié)構(gòu)(316a, 316b),米用所述光能夠?qū)λ鰳颖厩?313)內(nèi)的樣本進(jìn)行檢查。
全文摘要
本發(fā)明涉及用于根據(jù)多項不同測定中的一項選擇性地處理樣本(130)(例如，用于檢測生物樣本中的某一目標(biāo)成分)的方法和系統(tǒng)(100)。所述系統(tǒng)包括多個(一般為一次性的)試劑盒(110)，樣本的處理可以發(fā)生在所述試劑盒內(nèi)，并且所述試劑盒中的每個含有所述測定之一所需的不同的試劑組。此外，所述系統(tǒng)包括用于將樣本(130)引入到試劑盒中選定的一個的操縱器(140)。根據(jù)將要用手頭的樣本(130)執(zhí)行的測定，選擇適當(dāng)?shù)脑噭┖?110)，并將所述樣本引入到所述試劑盒(110)內(nèi)并對其進(jìn)行處理。因而，可以實現(xiàn)高吞吐量的自動化實驗室系統(tǒng)。
文檔編號G01N35/10GK102985828SQ201180034039
公開日2013年3月20日 申請日期2011年6月24日 優(yōu)先權(quán)日2010年7月9日
發(fā)明者J·尼烏文赫伊斯, T·埃弗斯 申請人:皇家飛利浦電子股份有限公司