專利名稱：監(jiān)測(cè)和補(bǔ)償電化學(xué)傳感器中溫度相關(guān)的誤差的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
—般而言，本發(fā)明涉及電化學(xué)傳感器中的溫度補(bǔ)償。更具體地說(shuō)，本發(fā)明涉及靜脈
內(nèi)電流分析傳感器中溫度相關(guān)誤差的自動(dòng)補(bǔ)償。
鵬令鵬勺娜 電化學(xué)傳感器存在許多應(yīng)用。 一類稱為電流分析生物傳感器的電化學(xué)傳感器在衛(wèi)生保健行業(yè)具有許多潛在的應(yīng)用。例如，葡萄糖監(jiān)測(cè)領(lǐng)域的新進(jìn)展考慮用安裝在大血管中的靜脈內(nèi)電流分析葡萄糖傳感器連續(xù)監(jiān)測(cè)血糖水平的系統(tǒng)。該靜脈內(nèi)傳感器連續(xù)輸出代表血糖水平的電信號(hào)到計(jì)算機(jī)系統(tǒng)，該計(jì)算機(jī)系統(tǒng)為主治醫(yī)師顯示實(shí)時(shí)水平。這允許醫(yī)師在
血糖水平變得過(guò)高或過(guò)低的情況中采取矯正行動(dòng)。在icu或其它緊急情況下，立即監(jiān)測(cè)和控制血糖水平的能力，特別是對(duì)糖尿病患者，能意味著生與死的差別。 因此，生物傳感器的輸出精確度是非常重要的。眾多能影響傳感器精確度的變量之一是溫度。電流分析傳感器通常在正常體溫下校準(zhǔn)。當(dāng)傳感器被浸入患者的血流中時(shí)，它響應(yīng)在傳感器表面發(fā)生的化學(xué)反應(yīng)產(chǎn)生電流。體溫的變化可能影響反應(yīng)速率，這引起精確度的喪失，因?yàn)橄啾仍谡ｓw溫下傳感器輸出更多或更少的電流。如果輸入的流體具有與體溫不同的溫度，那么緊鄰著傳感器通過(guò)導(dǎo)管輸送流體也能引起溫度相關(guān)的誤差。傳感器也可以因插入體內(nèi)之前暴露于室溫而受到影響。取決于生物傳感器的定位和傳感器位于其中的設(shè)備的構(gòu)造，對(duì)于同樣的葡萄糖濃度，溫度變化可引起生物傳感器產(chǎn)生的電流改變，因而致使校準(zhǔn)曲線無(wú)效。這會(huì)引起這些生物傳感器的精確度為臨床應(yīng)用所不可接受的，而且對(duì)指導(dǎo)治療來(lái)說(shuō)也許是不可靠的。 現(xiàn)有解決方案致力于電流分析傳感器的溫度依賴性問題，包括在具有恒定溫度的隔離的靜態(tài)環(huán)境中抽取血樣和測(cè)量葡萄糖水平。但是，這種解決方案在ICU應(yīng)用中是不切實(shí)際的，在這里時(shí)間是極其重要的。另一個(gè)解決方案包括通過(guò)生物傳感器抽取血樣并將血液再循環(huán)回患者體內(nèi)。這種解決方案大為增加監(jiān)測(cè)系統(tǒng)的復(fù)雜性，而且在實(shí)踐中難以實(shí)現(xiàn)，這是因?yàn)榛颊呖山尤胛恢?access site)的數(shù)目有限，而這些位置通常是保留給輸送血液和輸送藥物使用的。這些解決方案不補(bǔ)償溫度變化而是尋求避免溫度變化的可能性。
另一個(gè)解決方案包括使用分離的具有隨溫度變化的電阻的溫度敏感元件，如熱敏電阻或銀示蹤或其它設(shè)備。但是，分離的敏感元件增加了監(jiān)測(cè)系統(tǒng)的復(fù)雜性，占據(jù)了導(dǎo)管中的額外空間，并且增加了感染的風(fēng)險(xiǎn)以及其它缺點(diǎn)。 在衛(wèi)生保健和其它行業(yè)中，使用電流分析傳感器的趨勢(shì)增加，特別是考慮到改進(jìn)葡萄糖監(jiān)測(cè)的現(xiàn)行需要，對(duì)在生物傳感器電極中溫度補(bǔ)償以便不管周圍溫度的變化而提供可靠測(cè)量的更實(shí)用的解決方案存在需要。

發(fā)明內(nèi)容
提供了補(bǔ)償在電化學(xué)傳感器中溫度相關(guān)誤差的系統(tǒng)和方法。該系統(tǒng)和方法具有工
業(yè)上和醫(yī)學(xué)上的應(yīng)用，特別是使用在參考溫度下校準(zhǔn)并因此易受溫度相關(guān)誤差影響的電流 分析傳感器的儀器系統(tǒng)。當(dāng)激發(fā)電壓在以高于反應(yīng)維持閾值一如氧化或還原閾值一水 平應(yīng)用于傳感器時(shí)，這些電流分析傳感器輸出與分析物濃度或另一個(gè)目的參數(shù)成比例的電 流。該系統(tǒng)和方法主要在用于緊急醫(yī)療程序的靜脈內(nèi)電流分析葡萄糖傳感器的背景中描 述。 方法可以包括測(cè)量來(lái)自傳感器的電流輸出，臨時(shí)降低傳感器電壓到低于反應(yīng)維持
閾值的第一電壓水平，測(cè)量相應(yīng)于第一電壓水平的補(bǔ)償電流，調(diào)節(jié)傳感器電壓到低于反應(yīng) 維持閾值的第二電壓水平，測(cè)量相應(yīng)于第二電壓水平的補(bǔ)償電流，計(jì)算補(bǔ)償電流間的差，部 分基于該差推導(dǎo)出溫度補(bǔ)償值，和增加溫度補(bǔ)償值至測(cè)量的電流輸出以得到對(duì)溫度校正的 輸出值。推導(dǎo)溫度補(bǔ)償值可以包括用計(jì)算機(jī)系統(tǒng)從存儲(chǔ)在存儲(chǔ)器中的查詢表內(nèi)檢索值，或 者它可以包括用計(jì)算機(jī)系統(tǒng)執(zhí)行算法一該算法依據(jù)基于經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)的公式計(jì)算值。 當(dāng)施加電壓于傳感器時(shí)，系統(tǒng)可以補(bǔ)償電流分析傳感器中溫度相關(guān)的誤差，該電 流分析傳感器輸出與目的分析物濃度——如血糖濃度——成比例的信號(hào)電流。系統(tǒng)可以包 括具有工作電極的傳感器，調(diào)節(jié)施加于工作電極的電壓的穩(wěn)壓器電路，連接存儲(chǔ)器的處理 器，和存儲(chǔ)于該存儲(chǔ)器中通過(guò)處理器可執(zhí)行的溫度補(bǔ)償軟件。當(dāng)工作電極的電壓升高超過(guò) 反應(yīng)維持閾值時(shí)，響應(yīng)執(zhí)行軟件的處理器，穩(wěn)壓器電路臨時(shí)降低工作電極的電壓低于反應(yīng) 維持閾值，以得到用于校正傳感器輸出的溫度補(bǔ)償值。該系統(tǒng)可以包括作為穩(wěn)壓器模擬電 路和處理器數(shù)字電路之間的界面的傳感器控制元件，和連續(xù)顯示校正的分析物濃度的顯示 元件。 附圖簡(jiǎn)述

圖1A和1B是靜脈內(nèi)電化學(xué)傳感器的俯視圖，該傳感器設(shè)置于檢測(cè)出分析物并輸 出溫度可校正的信號(hào)的柔性電路(flex circuit)上。 圖2是曲線圖，闡明來(lái)自電流分析葡萄糖傳感器的電流輸出作為血管中葡萄糖濃 度的函數(shù)，和溫度的改變高于和低于校準(zhǔn)溫度對(duì)電流輸出的影響。 圖3是闡明對(duì)電流分析葡萄糖傳感器的不同的已知葡萄糖濃度值，葡萄糖傳感器 輸出電流作為溫度的函數(shù)的曲線圖。 圖4顯示了闡明沒有溫度補(bǔ)償?shù)默F(xiàn)有技術(shù)葡萄糖測(cè)量的ClarkError Grid，涉及 已知葡萄糖濃度的值。 圖5是電化學(xué)傳感器中監(jiān)測(cè)和補(bǔ)償溫度測(cè)量的系統(tǒng)的框圖。 圖6是葡萄糖傳感器上的活化(active)和去活化(non-active)工作電極的電流
輸出對(duì)葡萄糖濃度的圖，其顯示不同激發(fā)電壓水平的補(bǔ)償電流值。 圖7是流程圖，其闡明從電化學(xué)傳感器輸出推導(dǎo)溫度校正值的處理步驟。 詳細(xì)描述 本發(fā)明公開了補(bǔ)償電化學(xué)傳感器的輸出中溫度相關(guān)誤差的技術(shù)。本發(fā)明利用傳 感器本身的響應(yīng)來(lái)檢測(cè)溫度，不需要單獨(dú)的溫度測(cè)量設(shè)備。這種進(jìn)步在有空間限制的傳感 (感測(cè))應(yīng)用——如某些侵入性的醫(yī)療過(guò)程——中具有特殊的重要性。例如，電流分析傳感器可以用于監(jiān)測(cè)患者體內(nèi)的血液化學(xué)或其它疾病狀態(tài)。傳感器可以被裝在導(dǎo)管上并通過(guò) 靜脈插入患者體內(nèi)，以允許對(duì)目的分析物的連續(xù)監(jiān)測(cè)。在安裝期間，導(dǎo)管被小心操縱通過(guò)血 管，直至它到達(dá)期望的內(nèi)部位置。在例如這樣的過(guò)程中，在導(dǎo)管上有很少到?jīng)]有另外的可用 空間用以安置輔助設(shè)備，如溫度傳感器。 本發(fā)明的一個(gè)應(yīng)用是在連續(xù)分析物監(jiān)測(cè)系統(tǒng)中應(yīng)用電流分析傳感器。電流分析傳 感器(例如，酶電極)產(chǎn)生通過(guò)一些與位于傳感器表面上的物質(zhì)如酶接觸的介質(zhì)發(fā)生化學(xué) 反應(yīng)而產(chǎn)生的電流。通常，傳感器用激發(fā)電壓以足夠維持化學(xué)反應(yīng)的閾值水平供能。基于 傳感器類型，由傳感器產(chǎn)生的電流量可以確定介質(zhì)中的化學(xué)濃度。在一個(gè)實(shí)施方式中，監(jiān)測(cè) 系統(tǒng)可以是葡萄糖監(jiān)測(cè)系統(tǒng)，并且電流分析傳感器可以是葡萄糖傳感器。葡萄糖傳感器可 以包括特別是包被了酶——葡萄糖氧化酶——的酶電極。 當(dāng)經(jīng)由導(dǎo)管靜脈內(nèi)安裝入患者體內(nèi)時(shí)，葡萄糖傳感器可以連續(xù)輸出指示血糖水平 的電信號(hào)。該信號(hào)可以被輸入計(jì)算機(jī)化監(jiān)測(cè)系統(tǒng)，該監(jiān)測(cè)系統(tǒng)連續(xù)或間歇地顯示這些信息 給主治醫(yī)師或其他衛(wèi)生保健提供者。該監(jiān)測(cè)系統(tǒng)通過(guò)臨時(shí)地降低激發(fā)電壓低于反應(yīng)維持閾 值而自動(dòng)檢測(cè)溫度，以獲得可以推導(dǎo)出溫度的讀數(shù)。該監(jiān)測(cè)系統(tǒng)確定校正因子來(lái)補(bǔ)償傳感 器輸出中的溫度相關(guān)誤差。該監(jiān)測(cè)系統(tǒng)可以提升傳感器電壓回到反應(yīng)維持水平，并且可以 將校正因子應(yīng)用到隨后的讀數(shù)。 圖1A和1B是靜脈內(nèi)電化學(xué)傳感器11和23的俯視圖，傳感器11和23安裝在基 底13(例如，柔性電路)上用以感測(cè)分析物并輸出溫度可校正的信號(hào)。為了通過(guò)導(dǎo)管靜脈 內(nèi)安裝，可以使用柔性電路技術(shù)制造傳感器11，以使傳感器11小型化。傳感器11可以包括 基底13、參考電極15、反電極17和工作電極19。取決于應(yīng)用傳感器11上可以有更多的電 極。電線21提供電力給電極以維持氧化或還原反應(yīng)，并且也可以運(yùn)載信號(hào)電流到傳感系統(tǒng) 中的檢測(cè)電路。 傳感系統(tǒng)自信號(hào)電流導(dǎo)出可指示由傳感器11測(cè)量的參數(shù)的值。被測(cè)量的參數(shù)可 以是出現(xiàn)在傳感器11暴露的介質(zhì)中的目的分析物。例如，如果傳感器11是浸入患者血流 內(nèi)的葡萄糖傳感器，目的分析物可以是過(guò)氧化氫，其是由血液中的葡萄糖和傳感器上的葡 萄糖氧化酶發(fā)生反應(yīng)形成的。在這個(gè)實(shí)施方式中，傳感器11產(chǎn)生的信號(hào)電流的量與過(guò)氧化 氫的濃度成比例，因此也與血糖濃度成比例。 傳感系統(tǒng)可以包括調(diào)節(jié)施加于電極17和19每一個(gè)的激勵(lì)電壓(energization voltage)的穩(wěn)壓器。激勵(lì)電壓可以響應(yīng)來(lái)自傳感系統(tǒng)中信號(hào)處理器的控制信號(hào)而改變。穩(wěn) 壓器通過(guò)檢測(cè)電阻并相應(yīng)地改變電流來(lái)保持工作電極19(或反電極17)的電勢(shì)相對(duì)于參考 電極15恒定，因此保持了期望的電勢(shì)。電極電勢(shì)的控制可以通過(guò)歐姆定律的簡(jiǎn)單應(yīng)用而實(shí) 現(xiàn)。以同樣的方式，依照檢測(cè)到的電阻或依照來(lái)自處理器的命令，穩(wěn)壓器可以通過(guò)提高或降 低電流來(lái)提高或降低工作電極19 (或反電極17)的電勢(shì)。 傳感器11可以以電流分析測(cè)量原理工作，其中工作電極19相對(duì)于反電極17保持 正電勢(shì)以維持化學(xué)反應(yīng)。對(duì)承載了葡萄糖氧化酶的葡萄糖傳感器來(lái)說(shuō)，正電勢(shì)可以被提升 至足夠維持過(guò)氧化氫的氧化反應(yīng)的水平，這是葡萄糖和葡萄糖氧化酶反應(yīng)的結(jié)果。因此， 工作電極19的功能是作為陽(yáng)極并且收集由氧化反應(yīng)在它表面產(chǎn)生的電子。這些電子作為 電流流入工作電極19。當(dāng)工作電極19保持正電勢(shì)在大約+450毫伏到大約+650毫伏之間 時(shí)，由于工作電極19包被了葡萄糖氧化酶，每一個(gè)葡萄糖分子的葡萄糖氧化反應(yīng)產(chǎn)生了過(guò)
6氧化氫分子。產(chǎn)生的過(guò)氧化氫依據(jù)如下方程式在工作電極19表面氧化
H202 — 2H++02+2e— (1) 該方程式指出，每個(gè)氧化的過(guò)氧化氫分子產(chǎn)生兩個(gè)電子。因此，在某些條件下，電 流的量與過(guò)氧化氫濃度成比例。因?yàn)楣ぷ麟姌O19處每個(gè)氧化的葡萄糖分子產(chǎn)生一個(gè)過(guò)氧 化氫分子，所以血糖濃度和所形成的電流之間存在線性關(guān)系。 在傳感器11中，基底13為裝載電極和薄膜層提供了絕緣結(jié)構(gòu)?；?3的寬度可 以在大約0. 050英寸到大約0. 060英寸之間，長(zhǎng)度在大約1. 0英寸到大約2. 0英寸之間。薄 膜層的厚度可以在大約0. 5微米到大約10微米之間變化。 電線21可以連接或焊接到用柔性電路技術(shù)在基底13上形成的導(dǎo)電線路 (conductive trace)上。例如，該線路可以是鍍金的銅。在一個(gè)實(shí)施方式中，可以設(shè)計(jì)傳感 器11以便柔性電路終結(jié)于與多芯插頭(multi-pin co皿ector)——例如3-芯，1毫米間距 ZIF Molex插頭——配對(duì)的接頭(tab)。這樣的連接利于工作電極19的激發(fā)和電流信號(hào)的 測(cè)量，例如，使用穩(wěn)壓器或其它控制器。 使用厚膜工藝和商業(yè)化可得到的墨水，電極15、17和19可以應(yīng)用到基底13。在一 個(gè)實(shí)施方式中，參考電極15可以用沉積或形成在基底13上的銀/氯化銀型材料來(lái)制造。參 考電極15確立了固定的電勢(shì)，從該固定的電勢(shì)可以確立反電極17和工作電極19的電勢(shì)。 參考電勢(shì)是能斯特電勢(shì)(電位)(Nernstian)。對(duì)于銀/氯化銀電極，參考電勢(shì)通過(guò)如下半 反應(yīng)維持 Ag0 — Ag++e— (2) 反電極17可以用導(dǎo)電材料如鉑或石墨來(lái)構(gòu)造。這些材料可以被配制成導(dǎo)電墨水 來(lái)使用厚膜工藝應(yīng)用在基底13上，并相應(yīng)地固化。反電極17為引導(dǎo)由化學(xué)反應(yīng)產(chǎn)生的大 多數(shù)電子回到血液溶液或其它反應(yīng)物介質(zhì)中提供工作區(qū)域。在電路中沒有反電極17時(shí)，大 多數(shù)電流可能通過(guò)參考電極15，因而減少了它的使用壽命。反電極17可以被形成比工作電 極19更大的表面區(qū)域。 可以用類似于那些用于形成反電極17的鉑/石墨材料形成工作電極19。在其它 實(shí)施方式中，工作電極19可以用其它導(dǎo)電材料形成。其實(shí)施迄今被描述為促進(jìn)過(guò)氧化氫在 其表面的陽(yáng)極氧化。其它實(shí)施方式是可能的，例如，工作電極19可以保持在負(fù)電勢(shì)。在這 種情況下，在工作電極19產(chǎn)生的電流可以由氧的還原產(chǎn)生。在另一個(gè)實(shí)施方式中，工作電 極19保持或維持在虛地，反電極17的電壓被調(diào)節(jié)。 在圖1B所示的另一個(gè)實(shí)施方式中，傳感器23可以包括第二工作電極25。傳感器 23在所有其它方面可以和傳感器11相同。第二工作電極25可以形式上與第一工作電極 19相同，除了不存在酶層。在這種情況下，第一工作電極19是活化電極(有源電極，active electrode)，第二工作電極25是去活化電極(inactive electrode)。例如，如果傳感器23 被配置為葡萄糖傳感器，那么第一工作電極19可以包含葡萄糖氧化酶層，以與葡萄糖反應(yīng) 產(chǎn)生代表葡萄糖濃度的信號(hào)電流。第二工作電極25產(chǎn)生代表所有其它非該化學(xué)反應(yīng)產(chǎn)生 的電流源的信號(hào)。使用具有第一工作電極19和第二工作電極25的傳感器23的傳感系統(tǒng) 然后可以從第一工作電極19的輸出減去第二工作電極25的輸出以得到只歸因于目的化學(xué) 反應(yīng)的結(jié)果。電流分析傳感器如傳感器11和23通常在特定溫度下校準(zhǔn)。對(duì)意在靜脈內(nèi)使 用的傳感器來(lái)說(shuō)，校準(zhǔn)溫度Tcal通常被選擇為標(biāo)準(zhǔn)的人類體溫，98. 6° F或37°C 。
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圖2是曲線圖，闡明來(lái)自電流分析葡萄糖傳感器的電流輸出作為血管中葡萄糖濃 度的函數(shù)，和溫度的改變高于和低于校準(zhǔn)溫度對(duì)電流輸出的影響。如圖所示，由傳感器得到 的測(cè)量有些依賴于測(cè)量環(huán)境的溫度。如果傳感器周圍的溫度改變+/_ AT，測(cè)量中就有錯(cuò)誤 發(fā)生。這是因?yàn)闇囟鹊纳咴黾恿饲€的斜率，溫度的降低減小了曲線的斜率。如果斜率 增加(即Tcal+AT)，需要更少的葡萄糖來(lái)產(chǎn)生特定的傳感器輸出量，因此計(jì)算的葡萄糖濃 度低于實(shí)際的葡萄糖水平。相反，如果斜率減小(即Tcal-AT)，需要更多的葡萄糖來(lái)產(chǎn)生 特定的傳感器輸出量，于是計(jì)算的葡萄糖濃度高于實(shí)際的葡萄糖水平。因此，周圍溫度的改 變提供了計(jì)算葡萄糖水平的誤差。 圖3是闡明對(duì)于不同的已知葡萄糖濃度值，萄萄糖傳感器輸出電流作為溫度的函
數(shù)的曲線圖。在四種不同葡萄糖濃度，溫度范圍從32t:到4rc，采集來(lái)自葡萄糖監(jiān)測(cè)系統(tǒng)
的數(shù)據(jù)。37t:時(shí)的電流被歸一化為1。如不同的葡萄糖濃度所示，溫度的升高增加了傳感器 測(cè)定的電流，因而提供了血液中葡萄糖水平的不準(zhǔn)確測(cè)量。 圖4中的Clark Error grid闡明了圖3中的數(shù)據(jù)誤差。該網(wǎng)格(grid)顯示了沒 有溫度補(bǔ)償?shù)钠咸烟菧y(cè)量值如何與實(shí)際的葡萄糖濃度值相比較。圖4顯示了五個(gè)區(qū)域A、 B、C、D和E。區(qū)域A代表臨床的精確測(cè)量。區(qū)域B代表背離參考的葡萄糖水平超過(guò)20X的 測(cè)量，該測(cè)量很可能導(dǎo)致良性的治療或根本沒有治療。區(qū)域C代表背離參考的葡萄糖水平 超過(guò)20%的測(cè)量，該測(cè)量值很可能導(dǎo)致不必要的矯正治療。區(qū)域D代表潛在危險(xiǎn)的測(cè)量，因 為它們掩蓋了不正常的葡萄糖水平，結(jié)果是可能阻止醫(yī)師檢測(cè)和治療超出期望范圍的血糖 水平。區(qū)域E代表導(dǎo)致錯(cuò)誤治療的測(cè)量。 使用葡萄糖傳感器在溫度范圍32t:到4rC進(jìn)行的實(shí)際的試驗(yàn)測(cè)量被繪制成垂直 線41、42、43和44。如在Clark Error grid中所示， 一些誤差測(cè)量在區(qū)域A和區(qū)域B之間 的邊界線上。這表明某一百分比的測(cè)量背離參考值超過(guò)20%。因此，當(dāng)沒有使用溫度補(bǔ)償 時(shí)，由這種傳感器產(chǎn)生的具體誤差也許飄移進(jìn)導(dǎo)致不必要的治療或阻止必要治療的區(qū)域。
圖5是電化學(xué)傳感器中監(jiān)測(cè)和補(bǔ)償溫度測(cè)量的系統(tǒng)500的框圖。系統(tǒng)500可以在 很多工業(yè)、醫(yī)療、科技和其萄應(yīng)用和行業(yè)任一中實(shí)施，用以連續(xù)或間歇監(jiān)測(cè)目的介質(zhì)。系統(tǒng) 500可以用作葡萄糖監(jiān)測(cè)系統(tǒng)，以在人類患者體內(nèi)進(jìn)行持續(xù)的靜脈內(nèi)血糖濃度的測(cè)量。系統(tǒng) 500可在硬件、軟件和其結(jié)合中執(zhí)行。 系統(tǒng)500可以包括傳感器50、傳感器控制單元52、計(jì)算機(jī)系統(tǒng)54和顯示單元56。 傳感器50可以是具有一個(gè)或多個(gè)工作電極(活化或去活化的)的電流分析傳感器，或者可 以類似先前描述的傳感器11和23。傳感器50可以遠(yuǎn)離系統(tǒng)500的其余部件，并且可以通 過(guò)電纜組件51連結(jié)到傳感器控制單元52。電纜組件51可以包括多導(dǎo)體(導(dǎo)線)，來(lái)連接 傳感器元件與傳感器控制單元52內(nèi)的其它電子元件。例如，電纜組件51可以從傳感器控 制單元52傳輸激勵(lì)電壓到傳感器50，并且可以從傳感器50傳輸代表正在被傳感器50測(cè)量 的參數(shù)的電流到傳感器控制單元52。 傳感器控制單元52處理從傳感器50接收到的測(cè)量信號(hào)，并通過(guò)通信總線56輸出 處理過(guò)的信號(hào)到計(jì)算機(jī)系統(tǒng)54。在一個(gè)實(shí)施方式中，經(jīng)過(guò)通信總線56傳輸?shù)男盘?hào)包括數(shù)字 信號(hào)。在另一個(gè)實(shí)施方式中，通信總線56可以是USB電纜。傳感器控制單元52可以包括 進(jìn)行信號(hào)處理的內(nèi)電子電路?？梢园ǚ€(wěn)壓器電路53，來(lái)控制激發(fā)電壓輸出到傳感器50， 并且可以從傳感器50接收測(cè)量信號(hào)?？梢园ㄐ盘?hào)轉(zhuǎn)換器模塊55，來(lái)處理從傳感器50接
8收的模擬輸入。例如，信號(hào)轉(zhuǎn)換器模塊55可以包括低通濾波器、模擬_數(shù)字轉(zhuǎn)換器和一個(gè)或 多個(gè)放大器?？梢园ㄌ幚眍~外信號(hào)的信號(hào)處理模塊57，例如，和計(jì)算機(jī)系統(tǒng)54連接。信 號(hào)處理模塊57可以包括微處理器或ASIC、數(shù)字-模擬轉(zhuǎn)換器、時(shí)鐘脈沖(clock)、存儲(chǔ)器、 電源和其它數(shù)字電子元件。信號(hào)處理模塊57接收來(lái)自信號(hào)轉(zhuǎn)換器模塊55的代表了正在被 傳感器50測(cè)量的參數(shù)的輸入，并且該輸入可以以數(shù)字形式(即作為比特流)通過(guò)通信總線 56傳輸該信號(hào)到計(jì)算機(jī)系統(tǒng)54。 計(jì)算機(jī)系統(tǒng)54經(jīng)由傳感器控制單元52接收來(lái)自傳感器50的輸入，并且對(duì)輸入作 出響應(yīng)，可以執(zhí)行一個(gè)或多個(gè)溫度補(bǔ)償算法。計(jì)算機(jī)系統(tǒng)54可以包括中央處理器58、存儲(chǔ) 器60和裝入存儲(chǔ)器60的軟件。中央處理器58可以是微處理器或個(gè)人計(jì)算機(jī)。存儲(chǔ)器60 連接到中央處理器58，并且可以是任何本領(lǐng)域內(nèi)已知的計(jì)算機(jī)可讀介質(zhì)。除了存儲(chǔ)操作系 統(tǒng)軟件和中央處理器58進(jìn)行操作所需要的其它基本軟件外，存儲(chǔ)器60也包括一個(gè)或多個(gè) 軟件模塊，其實(shí)現(xiàn)補(bǔ)償從傳感器50接收的測(cè)量中的溫度相關(guān)誤差的處理。這些軟件模塊可 以包括溫度補(bǔ)償算法61和經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)模塊62。 對(duì)傳感器輸入作出響應(yīng)，中央處理器58可以執(zhí)行溫度補(bǔ)償算法61。當(dāng)該程序被 執(zhí)行時(shí)，中央處理器58經(jīng)由通信總線56傳輸校準(zhǔn)命令到傳感器控制單元52。校準(zhǔn)命令的 目的是引起穩(wěn)壓器電路53臨時(shí)降低施加于傳感器50的激勵(lì)電壓到低于反應(yīng)維持閾值的水 平。當(dāng)校準(zhǔn)命令發(fā)出后，信號(hào)處理模塊57可以利用數(shù)字-模擬轉(zhuǎn)換器把該命令轉(zhuǎn)換成模擬 信號(hào)，該模擬信號(hào)可以又被信號(hào)轉(zhuǎn)換器模塊55過(guò)濾和/或放大，以輸出給穩(wěn)壓器電路53。
校準(zhǔn)命令引起穩(wěn)壓器電路53臨時(shí)降低傳感器50的激發(fā)電壓到低于反應(yīng)維持閾值 的第一電壓水平。例如，在載有葡萄糖氧化酶并暴露于血液的電流分析葡萄糖傳感器上，激 發(fā)電壓可以被臨時(shí)地降到低于450毫伏水平以阻礙葡萄糖的氧化。這可以抑制過(guò)氧化氫的 產(chǎn)生，因而消除傳感器50中的歸因于方程式(1)中描述的反應(yīng)的電流流動(dòng)。在一個(gè)實(shí)施方 式中，第一電壓水平可以在IOO毫伏等級(jí)。其它實(shí)施方式是可能的，其中第一電壓水平可以 被減少到另一個(gè)值，例如，10毫伏或1毫伏等級(jí)的值。如本文表達(dá)的，理解電壓水平代表來(lái) 自參考電壓的絕對(duì)值。臨時(shí)降低激發(fā)電壓的持續(xù)時(shí)間也可以改變，并且可以在毫秒、10毫 秒、100毫秒或數(shù)秒的等級(jí)。持續(xù)時(shí)間可以依據(jù)很多因素而改變，包括傳感器的類型、傳感器 的響應(yīng)時(shí)間、傳感器在其中操作的介質(zhì)和監(jiān)測(cè)系統(tǒng)的處理速度。 依據(jù)溫度補(bǔ)償算法61，當(dāng)傳感器激發(fā)電壓降至第一電壓水平時(shí)，中央處理器58可 以讀出所得到的傳感器輸出，并將該值作為補(bǔ)償電流存儲(chǔ)到存儲(chǔ)器中。中央處理器58可以 發(fā)出第二校準(zhǔn)命令到傳感器控制單元52。第二校準(zhǔn)命令的目的是引起穩(wěn)壓器電路53臨時(shí) 減少施加于傳感器50的激勵(lì)電壓到低于反應(yīng)維持閾值的、不同于第一電壓水平的第二電 壓水平。當(dāng)?shù)诙?zhǔn)命令發(fā)出后，信號(hào)處理模塊57和信號(hào)轉(zhuǎn)換器模塊55可以更改命令并 像以前一樣傳達(dá)命令以輸出給穩(wěn)壓器電路53。在一個(gè)實(shí)施方式中，第二電壓水平可以在50 毫伏等級(jí)。為第一電壓水平和它的持續(xù)時(shí)間設(shè)定的范圍內(nèi)的其它值也可以用于第二電壓水 平。當(dāng)傳感器激發(fā)電壓被調(diào)節(jié)為第二電壓水平時(shí)，中央處理器58可以讀出所得到的傳感器 輸出，并將該值作為另一個(gè)補(bǔ)償電流存儲(chǔ)到存儲(chǔ)器中。 當(dāng)?shù)玫街辽賰蓚€(gè)不同電壓水平的補(bǔ)償電流值時(shí)，溫度補(bǔ)償算法61可以計(jì)算兩個(gè) 補(bǔ)償電流之間的差。補(bǔ)償電流差指示傳感器溫度。溫度補(bǔ)償算法61，獨(dú)自地或部分地基于 該差或斜率(例如(il-i2)/(vl-v2))，可以推導(dǎo)出溫度補(bǔ)償值。溫度補(bǔ)償算法61可以例如使用查詢表，交叉參照保存在經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)模塊62中的溫度補(bǔ)償值的差。在另一個(gè)實(shí)施方式 中，溫度補(bǔ)償算法61可以使用公式推導(dǎo)出溫度補(bǔ)償值，例如，另一個(gè)算法或提供為溫度補(bǔ) 償算法61—部分的子程序。作為子程序的基礎(chǔ)的公式也可以從經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)62推導(dǎo)出，其中 涉及補(bǔ)償電流和溫度校正值的差。 —旦溫度補(bǔ)償值被推導(dǎo)出，中央處理器58可以向穩(wěn)壓器電路53發(fā)出命令，以恢復(fù) 傳感器激發(fā)電壓到高于反應(yīng)維持閾值的初始水平。中央處理器58可以從傳感器50接收未 補(bǔ)償?shù)男盘?hào)，并且依據(jù)溫度補(bǔ)償算法61，加入溫度補(bǔ)償值到未補(bǔ)償?shù)男盘?hào)，以得到如今對(duì)溫 度校正過(guò)的分析物濃度值(或其它感測(cè)參數(shù))。 計(jì)算機(jī)系統(tǒng)54可以向顯示單元56輸出通過(guò)中央處理器58執(zhí)行溫度補(bǔ)償算法61 得到的感測(cè)到的目的參數(shù)的溫度校正值。顯示單元56可以是本領(lǐng)域已知的任何可視的計(jì) 算機(jī)顯示器。顯示單元56可以是計(jì)算機(jī)系統(tǒng)54本機(jī)的(local)，或者可以是遠(yuǎn)程的。在一 個(gè)實(shí)施方式中，顯示單元56和計(jì)算機(jī)系統(tǒng)54是整體式元件。在另一個(gè)實(shí)施方式中，顯示單 元56、計(jì)算機(jī)系統(tǒng)54、和傳感器控制單元52是整體式元件。在醫(yī)療應(yīng)用中，例如，在ICU、ER 或0R設(shè)施內(nèi)提供葡萄糖監(jiān)測(cè)系統(tǒng)，允許顯示單元56位于主治醫(yī)師的視野之內(nèi)，以提供患者 血糖水平的實(shí)時(shí)(或近于實(shí)時(shí))信息，因而醫(yī)師可以立即被通知緊急治療的關(guān)鍵信息。
用戶界面63如鍵盤、鼠標(biāo)或觸摸板，可以作為選擇提供。當(dāng)提供時(shí)，用戶界面63 可以無(wú)線連接到計(jì)算機(jī)系統(tǒng)54，或直接連接到中央計(jì)算機(jī)58，以允許用戶控制監(jiān)測(cè)系統(tǒng)操 作、顯示器的外觀、數(shù)據(jù)輸入、軟件安裝、系統(tǒng)的診斷法、傳感器校準(zhǔn)、軟件的網(wǎng)絡(luò)下載等。
圖6是葡萄糖傳感器上的活化和去活化工作電極的輸出電流對(duì)葡萄糖濃度的圖， 這顯示不同激發(fā)電壓水平的補(bǔ)償電流值。該圖反映了基于生物傳感器上有兩個(gè)工作電極 的實(shí)施方式的傳感器輸出電流第一工作電極Wel，其載有葡萄糖氧化酶，和第二工作電極 We2，除了不含酶以外，其與Wel相同。該圖指出了補(bǔ)償電流值1。(0) 、1。(1)和1。(2)，其分別 相應(yīng)于施加于一個(gè)工作電極上的不同水平的激發(fā)電壓。 當(dāng)激發(fā)電壓高于施加于Wel的閾值電壓Vth時(shí)，傳感器輸出作為葡萄糖濃度的函 數(shù)通常是線性的，如標(biāo)為Wel的斜線所示。這種輸出是化學(xué)反應(yīng)產(chǎn)生的電流、傳感器構(gòu)造產(chǎn) 生的電流和溫度與誤差源的函數(shù)的補(bǔ)償電流的結(jié)合。但是，當(dāng)激發(fā)電壓高于施加于We2的 電壓Vth時(shí)，傳感器輸出通常是個(gè)常數(shù)，如標(biāo)為We2的水平線所示。該線代表了補(bǔ)償電流 1。(0)。從傳感器電極Wel的輸出中減去傳感器電極We2的補(bǔ)償I。(0)，可以得到歸因于傳 感器構(gòu)造的因素沒有補(bǔ)償?shù)钠咸烟菨舛戎怠５?，所得到的信?hào)仍然易受溫度相關(guān)誤差的 影響。 當(dāng)施加于Wel或We2的激發(fā)電壓降低到比Vth低的第一電壓水平Vi時(shí)，傳感器可 以輸出第一補(bǔ)償電流I。(1)，如圖所示。補(bǔ)償電流I。(D可以由中央計(jì)算機(jī)系統(tǒng)記錄在存儲(chǔ) 器里。當(dāng)施加于Wel或We2的激發(fā)電壓降低到比Vth低的第二電壓水平V2時(shí)——V工# 、，傳 感器可以輸出第二補(bǔ)償電流I。(2)，如圖所示。通過(guò)計(jì)算補(bǔ)償電流I。(1)和1。(2)之間的差， 執(zhí)行溫度補(bǔ)償算法61的中央計(jì)算機(jī)系統(tǒng)可以確定相應(yīng)于計(jì)算的差的溫度補(bǔ)償值。然后，該 溫度補(bǔ)償值可以被加(或減或依比例縮放該值)到傳感器輸出信號(hào)(Wel或Wel-We2)，以得 到對(duì)溫度相關(guān)誤差校正的最終結(jié)果。溫度補(bǔ)償算法可以是比例因數(shù)，其乘以傳感器輸出信 號(hào)，以得到最終結(jié)果。溫度補(bǔ)償值可以是對(duì)非線性比例函數(shù)的輸入，其產(chǎn)生乘以傳感器輸出 信號(hào)的比例因數(shù)。注意該技巧可以被運(yùn)用到具有一個(gè)或兩個(gè)工作電極的傳感器上。
貫穿前述的公開內(nèi)容，描述了依據(jù)本發(fā)明的多種方法。描述在圖7中的方法70，目 前明確描述為在電化學(xué)傳感器中校正溫度相關(guān)誤差的一系列處理步驟。這些處理步驟可以 共同形成算法如溫度補(bǔ)償算法61，并且能作為軟件被存儲(chǔ)在實(shí)際的計(jì)算機(jī)可讀介質(zhì)中，并
被計(jì)算機(jī)或處理器執(zhí)行。 方法70始于程序塊71，其中輸出電流信號(hào)從電化學(xué)傳感器——例如電流分析葡 萄糖傳感器——測(cè)量。在程序塊72中，傳感器的激發(fā)電壓降低至低于反應(yīng)維持閾值的第一 電壓水平。在程序塊73中，相應(yīng)于第一電壓水平的補(bǔ)償電流被測(cè)量。 一旦得到該補(bǔ)償電流 值，該值可以在執(zhí)行程序塊74之前被記錄或存儲(chǔ)。在程序塊74中，傳感器激發(fā)電壓被調(diào)節(jié) 為低于反應(yīng)維持閾值的第二電壓水平，因此第二電壓水平不同于第一電壓水平。在程序塊 75中，得到相應(yīng)于第二電壓水平的補(bǔ)償電流，并且可以被記錄或存儲(chǔ)。 接下來(lái)的兩個(gè)程序塊可以被連接到傳感器的計(jì)算機(jī)系統(tǒng)或處理器執(zhí)行。在程序塊 76中， 一個(gè)值可以作為相應(yīng)于第一 電壓水平的補(bǔ)償電流和相應(yīng)于第二電壓水平的補(bǔ)償電流 之間的差獲得。 一旦得到該差，可以執(zhí)行程序塊77。在程序塊77中，獨(dú)立地或部分地基于 在程序塊76中得到的差，推導(dǎo)出溫度補(bǔ)償值。在一個(gè)實(shí)施方式中，可以用查詢表得到溫度 補(bǔ)償值。在另一個(gè)實(shí)施方式中，通過(guò)運(yùn)行算法或子程序——其依據(jù)公式計(jì)算作為補(bǔ)償電流 函數(shù)的補(bǔ)償值，可以得到溫度補(bǔ)償值。在程序塊78中，溫度補(bǔ)償值被加到之前步驟測(cè)量的 數(shù)據(jù)中，以從獲得來(lái)自傳感器的、對(duì)溫度校正的最終值。 本發(fā)明的原理應(yīng)該被廣泛地解釋，而并不限于通常的葡萄糖傳感器、酶電極或電 流分析傳感器。本領(lǐng)域的技術(shù)人員將很容易地掌握本發(fā)明可以用于易被溫度波動(dòng)影響的 其它電極、傳感器和儀器系統(tǒng)。相應(yīng)地，貫穿本公開使用的術(shù)語(yǔ)應(yīng)該理解為是示范而不是限 制方式。盡管本領(lǐng)域的技術(shù)人員很容易想到本發(fā)明較小的改動(dòng)，但是應(yīng)該理解為意圖包含 在本專利保護(hù)范圍內(nèi)的是所有這些實(shí)施方式——其合理地落在對(duì)該領(lǐng)域的貢獻(xiàn)改進(jìn)的范 圍內(nèi)，并且理解為該范圍不應(yīng)該被限制，除了按照所附的權(quán)利要求和它們的等同物。
權(quán)利要求
一種補(bǔ)償電化學(xué)傳感器中溫度相關(guān)誤差的方法，當(dāng)施加電壓于傳感器時(shí)，所述電化學(xué)傳感器輸出與分析物濃度成比例的電流，所述方法包括測(cè)量來(lái)自所述傳感器的電流輸出；降低傳感器電壓至低于反應(yīng)維持閾值的第一電壓水平；測(cè)量相應(yīng)于所述第一電壓水平的補(bǔ)償電流；調(diào)節(jié)傳感器電壓至低于所述反應(yīng)維持閾值的第二電壓水平；測(cè)量相應(yīng)于所述第二電壓水平的補(bǔ)償電流；計(jì)算補(bǔ)償電流之間的差；部分基于所述差推導(dǎo)出溫度補(bǔ)償值；和增加所述溫度補(bǔ)償值至測(cè)量的電流輸出，以得到對(duì)溫度校正的分析物濃度。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述傳感器電壓施加于所述電化學(xué)傳感器上的反電極或工作電極。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述傳感器包含葡萄糖傳感器。
4. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其中所述葡萄糖傳感器包括葡萄糖氧化酶。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述傳感器包含第一工作電極和第二工作電極。
6. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其中所述第一工作電極包含葡萄糖氧化酶，和所述第二工作電極包含參考電極。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述反應(yīng)維持閾值是還原閾值或氧化閾值。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，進(jìn)一步包含顯示表示溫度校正的分析物濃度的值。
9. 補(bǔ)償電化學(xué)傳感器中溫度相關(guān)誤差的系統(tǒng)，當(dāng)電壓施加于傳感器時(shí)，所述電化學(xué)傳感器輸出與分析物濃度成比例的電流，所述系統(tǒng)包括具有工作電極的傳感器；調(diào)節(jié)施加于所述工作電極的電壓的穩(wěn)壓器；連接存儲(chǔ)器的處理器；禾口存儲(chǔ)在所述存儲(chǔ)器中的由所述處理器執(zhí)行的溫度補(bǔ)償軟件，其中，當(dāng)所述工作電極的電壓升高超過(guò)反應(yīng)維持閾值時(shí)，響應(yīng)執(zhí)行所述軟件的所述處理器，所述穩(wěn)壓器臨時(shí)降低所述工作電極的電壓低于所述反應(yīng)維持閾值，得到校正傳感器輸出的溫度補(bǔ)償值。
10. 根據(jù)權(quán)利要求9所述的系統(tǒng)，其中所述傳感器包括葡萄糖傳感器。
11. 根據(jù)權(quán)利要求io所述的系統(tǒng)，其中所述葡萄糖傳感器包括葡萄糖氧化酶。
12. 根據(jù)權(quán)利要求9所述的系統(tǒng)，進(jìn)一步包括連接于所述處理器的顯示器，來(lái)顯示依據(jù)所述溫度補(bǔ)償值校正的分析物濃度。
13. 根據(jù)權(quán)利要求9所述的系統(tǒng)，其中所述反應(yīng)維持閾值是還原閾值或氧化閾值。
14. 根據(jù)權(quán)利要求13所述的系統(tǒng)，其中所述溫度補(bǔ)償值部分基于補(bǔ)償電流差，每個(gè)補(bǔ)償電流是在低于所述氧化閾值的不同的電壓水平的一個(gè)下測(cè)量的。
15. 根據(jù)權(quán)利要求9所述的系統(tǒng)，其中所述溫度補(bǔ)償值基于對(duì)以低于所述反應(yīng)維持閾值的不同水平施加于所述工作電極的電壓的傳感器響應(yīng)。
16. 根據(jù)權(quán)利要求9所述的系統(tǒng)，其中所述穩(wěn)壓器臨時(shí)降低所述工作電極的電壓至低于反應(yīng)維持閾值。
17. —種監(jiān)測(cè)和補(bǔ)償電化學(xué)傳感器的溫度的設(shè)備，包括傳感器，其具有包被著葡萄糖氧化酶的工作電極；禾口處理器，其被配置以傳輸?shù)陀诜磻?yīng)維持閾值的第一激勵(lì)電壓至所述傳感器，接收由所述傳感器測(cè)量的代表溫度參數(shù)的第一 電流值，基于所述第一 電流值確定溫度補(bǔ)償值，傳輸高于所述反應(yīng)維持閾值的第二激勵(lì)電壓至所述傳感器，和接收代表傳感器輸出的第二電流值。
18. 根據(jù)權(quán)利要求17所述的設(shè)備，其中所述反應(yīng)維持閾值是大約450毫伏。
19. 根據(jù)權(quán)利要求17所述的設(shè)備，其中所述溫度補(bǔ)償值通過(guò)計(jì)算兩個(gè)補(bǔ)償電流之間的差確定。
20. 根據(jù)權(quán)利要求17所述的設(shè)備，其中使用所述溫度補(bǔ)償值調(diào)節(jié)所述傳感器輸出。
21. —種補(bǔ)償電化學(xué)傳感器溫度的設(shè)備，包括撓性基底；禾口在所述撓性基底上形成的電化學(xué)傳感器，來(lái)感測(cè)分析物和輸出用于補(bǔ)償溫度的信號(hào)，其中所述分析物是過(guò)氧化氫，并且電化學(xué)傳感器包被了葡萄糖氧化酶。
22. 根據(jù)權(quán)利要求21所述的設(shè)備，進(jìn)一步包括監(jiān)測(cè)裝置，所述監(jiān)測(cè)裝置減少所述電化學(xué)傳感器的激發(fā)電壓低于反應(yīng)維持閾值，以得到溫度參數(shù)。
23. 根據(jù)權(quán)利要求21所述的設(shè)備，其中所述電化學(xué)傳感器具有參考電極、反電極和工作電極，所述工作電極相對(duì)于所述反電極保持在正電勢(shì)，以維持化學(xué)反應(yīng)。
24. 根據(jù)權(quán)利要求21所述的設(shè)備，進(jìn)一步包括處理器，其被配置以傳輸信號(hào)，來(lái)用足夠維持所述化學(xué)反應(yīng)的閾值水平的激發(fā)電壓供能電化學(xué)傳感器。
25. —種監(jiān)測(cè)和補(bǔ)償電化學(xué)傳感器的溫度的方法，包括傳輸?shù)陀诜磻?yīng)維持閾值的第一激勵(lì)電壓到所述傳感器；接收所述傳感器測(cè)量的代表溫度參數(shù)的第一電流值；基于所述第一電流值確定溫度補(bǔ)償值；傳輸高于反應(yīng)維持閾值的第二激勵(lì)電壓到所述傳感器；禾口接收代表傳感器輸出的第二電流值。
全文摘要
一種不使用分離的溫度測(cè)量源，補(bǔ)償電化學(xué)傳感器中的溫度相關(guān)誤差的方法，其通過(guò)測(cè)量傳感器電流，臨時(shí)降低傳感器電壓到低于反應(yīng)維持閾值的第一水平，測(cè)量第一補(bǔ)償電流，調(diào)節(jié)傳感器電壓到低于該閾值的第二水平，測(cè)量第二補(bǔ)償電流，計(jì)算補(bǔ)償電流之間的差，基于經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)由該差推導(dǎo)出溫度補(bǔ)償值，和把該值加到測(cè)量的傳感器電流。計(jì)算機(jī)系統(tǒng)可以執(zhí)行作為算法存儲(chǔ)在存儲(chǔ)器中的本方法，提供傳感器的自動(dòng)控制，并提供校正輸出值的連續(xù)顯示。
文檔編號(hào)G01N33/49GK101778594SQ200880102336
公開日2010年7月14日 申請(qǐng)日期2008年10月2日 優(yōu)先權(quán)日2007年10月23日
發(fā)明者M·希金斯, T·菲耶德 申請(qǐng)人:愛德華茲生命科學(xué)公司