專(zhuān)利名稱(chēng)：：利用質(zhì)譜判別異構(gòu)體的方法利用質(zhì)譜判別異構(gòu)體的方法相關(guān)申請(qǐng)的交叉引用本申請(qǐng)要求2006年3月2日提交的美國(guó)申請(qǐng)60/778483的優(yōu)先權(quán)，該申請(qǐng)的內(nèi)容引入本文作為參考。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明涉及利用質(zhì)譜判別分子異構(gòu)體的方法，等等。例如，本公開(kāi)涉及利用串聯(lián)質(zhì)譜檢測(cè)二曱基精氨酸異構(gòu)體之一或二者的方法。這些方法具有很多應(yīng)用并且可用于檢測(cè)樣品(例如來(lái)自合成的樣品或來(lái)自受試者的樣品)中的二甲基精氨酸。在診斷情況下，所述方法可用于獲得受試者(例如人)的代謝分布圖。代謝分布圖是一種信息，該信息包括有關(guān)代謝產(chǎn)物的一雙異構(gòu)體之一或二者狀態(tài)的情報(bào)，例如，二曱基精氨酸的兩個(gè)異構(gòu)體不對(duì)稱(chēng)二曱基精氨酸(ADMA)和對(duì)稱(chēng)二曱基精氨酸(SDMA)之一或二者<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>(SDMA)。在一些實(shí)施方案中，代謝分布圖包括有關(guān)其它分子例如其它代謝產(chǎn)物的情報(bào)。所得代謝分布圖可用于評(píng)估受試者(例如人)的健康狀況，例如是否存在諸如血管病癥(如心血管病癥或高血壓病癥)等病癥。一方面，本公開(kāi)涉及判別二曱基精氨酸異構(gòu)體的方法。該方法包括如下步驟電離樣品以產(chǎn)生離子；選擇質(zhì)荷比(m/z)處于一種m/z范圍的離子；使所選擇的離子碎裂以產(chǎn)生子離子；及通過(guò)檢測(cè)在ADMA特有的w/z下的子離子m/z信號(hào)和在SDMA特有的m/z下的子離子附/z信號(hào)之一或二者，檢測(cè)樣品中的不對(duì)稱(chēng)二曱基精氨酸(ADMA)和對(duì)稱(chēng)二曱基精氨酸(SDMA)之一或二者。另一方面，本公開(kāi)涉及一種判別二曱基精氨酸異構(gòu)體的方法，該方法包括如下步驟電離樣品以產(chǎn)生離子；選4奪質(zhì)荷比(m/z)處于一種m/z范圍的離子；使所選擇的離子碎裂以產(chǎn)生子離子；及檢測(cè)在w/z約46時(shí)的子離子w/z信號(hào)的存在和在w/z約172時(shí)的子離子m/z信號(hào)的存在之一或二者，其中在m/z約46時(shí)的子離子w/z信號(hào)指示樣品包含不對(duì)稱(chēng)二曱基精氨酸(ADMA)，而在附/z約172時(shí)的子離子w/z信號(hào)則指示樣品包含對(duì)稱(chēng)二曱基精氨酸(SDMA)。所述m/z范圍可以為m/z約203。另一方面，本公開(kāi)涉及檢測(cè)對(duì)稱(chēng)二甲基精氨酸(SDMA)的方法，該方法包括如下步驟電離樣品以產(chǎn)生離子；選才奪質(zhì)荷比(m/z)處于一種m/z范圍的離子；使所選擇的離子碎裂以產(chǎn)生子離子；及檢測(cè)樣品中的對(duì)稱(chēng)二甲基精氨酸(SDMA)，即;險(xiǎn)測(cè)在w/z約172時(shí)的子離子w/z信號(hào)。所述m/z范圍可以為m/z約203。另一方面，本公開(kāi)涉及檢測(cè)不對(duì)稱(chēng)二曱基精氨酸(ADMA)的方法。該方法包括如下步驟電離樣品以產(chǎn)生離子；選擇質(zhì)荷比(m/z)處于一種m/z范圍的離子；使所選擇的離子碎裂以產(chǎn)生子離子；及檢測(cè)樣品中的不對(duì)稱(chēng)二曱基精氨酸(ADMA)，即一企測(cè)在m/z約46時(shí)的子離子m/zj"l"號(hào)。所述m/z范圍可以為m/z約203。在上述任一方法的一些實(shí)施方案中，可在電離樣品之前向樣品中添加內(nèi)標(biāo)物。內(nèi)標(biāo)物可以是或者包含含有至少一個(gè)重原子的二曱基精氨酸異構(gòu)體。內(nèi)標(biāo)物可以包含或可以為具有至少一個(gè)重原子的基準(zhǔn)性SDMA異構(gòu)體和具有至少一個(gè)重原子的基準(zhǔn)性ADMA異構(gòu)體，其中所述基準(zhǔn)性SDMA和ADMA異構(gòu)體彼此具有不同的原子量。另一方面，本公開(kāi)涉及檢測(cè)二曱基精氨酸異構(gòu)體的方法，該方法包括如下步驟提供包含一種或多種內(nèi)標(biāo)物的樣品，其中至少一種內(nèi)標(biāo)物為包含至少一個(gè)重原子的二曱基精氨酸異構(gòu)體；電離樣品以產(chǎn)生離子；選擇具有與適于分離二曱基精氨酸異構(gòu)體(例如天然存在的異構(gòu)體)的范圍相當(dāng)?shù)膚/z范圍的離子，并選^^處于一個(gè)或多個(gè)適于分離所述一種或多種內(nèi)標(biāo)物的其它m/z范圍的離子；使所選擇的離子碎裂以產(chǎn)生子離子；通過(guò)利用子離子檢測(cè)一個(gè)或多個(gè)只有ADMA才具有的子離子m/z信號(hào)和/或一個(gè)或多個(gè)只有SDMA才具有的子離子m/z信號(hào)，檢測(cè)樣品中的不對(duì)稱(chēng)二曱基精氨酸(ADMA)和/或?qū)ΨQ(chēng)二曱基精氨酸(SDMA);及檢測(cè)所述一種或多種內(nèi)標(biāo)物。在一些實(shí)施方案中，所述與適于分離二曱基精氨酸異構(gòu)體的范圍相當(dāng)/w/z范圍為m/z約203。在一些實(shí)施方案中，樣品可包含第一內(nèi)標(biāo)物和第二內(nèi)標(biāo)物，第一內(nèi)標(biāo)物為具有至少一個(gè)重原子的SDMA異構(gòu)體，第二內(nèi)標(biāo)物為具有至少一個(gè)重原子的ADMA異構(gòu)體，其中SDMA和ADMA異構(gòu)體具有不同的原子量。在一些實(shí)施方案中，樣品包含本身為具有至少一個(gè)重原子的SDMA異構(gòu)體的第一內(nèi)標(biāo)物，及本身為具有至少一個(gè)重原子的ADMA異構(gòu)體的第二內(nèi)標(biāo)物，且其中SDMA和ADMA異構(gòu)體具有相同的原子量。在上述任一方法的一些實(shí)施方案中，該方法可進(jìn)一步包括測(cè)量樣品中SDMA和/或ADMA的含量的步驟。在上述任一方法的一些實(shí)施方案中，電離的樣品可以是生物樣品。該生物樣品可以或也可以包含血液，血清，血漿，淋巴，羊水，唾液，腦脊髓液，淚液，粘液，尿，痰，或者汗。在上述任一方法的一些實(shí)施方案中，電離的樣品可以除二曱基精氨酸之外還包含化合物。電離的樣品可以包含不在尺寸排阻色譜柱上共遷移(co-migrate)的"f匕合物。在上述任一方法的一些實(shí)施方案中，可以檢測(cè)一種或多種另外的分析物。所述一種或多種另外的分析物可以是代謝的生物分子。所述一種或多種另外的分析物可以是氨基酸或?；鈮A(acylcarnitine)。所述一種或多種另外的分析物選自瓜氨酸，二曱胺，精氨酸，鳥(niǎo)氨酸(orthnithine),同型半胱氨酸，及肌酸。在一些實(shí)施方案中，可以利用例如串聯(lián)質(zhì)語(yǔ)測(cè)量所述一種或多種另外的分析物。在上述任一方法的一些實(shí)施方案中，在電離樣品之前不化學(xué)改性該樣品。在上述任一方法的一些實(shí)施方案中，在電離樣品之前化學(xué)改性該樣品。在上述任一方法的一些實(shí)施方案中，可以測(cè)量w/z約46時(shí)的信號(hào)水平和m/z約172時(shí)的信號(hào)水平，例如，通過(guò)測(cè)定取決于m/z約46時(shí)的子離子m/z信號(hào)和m/z約172時(shí)的子離子m/z信號(hào)的函數(shù)的結(jié)果進(jìn)行測(cè)量。另一方面，本公開(kāi)涉及診斷以ADMA或SDMA含量的變化為特征的病癥的方法，該方法包括提供受試者的生物樣品；電離該生物樣品以產(chǎn)生離子；選擇質(zhì)荷比(m/z)處于一種m/z范圍的離子；使所選擇的離子碎裂以產(chǎn)生子離子；及測(cè)量作為m/z約46時(shí)的子離子m/z信號(hào)的函數(shù)的ADMA含量和作為m/z約172時(shí)的子離子w/z信號(hào)的函數(shù)的SDMA含量，其中生物樣品中ADMA和SDMA之一或二者的含量相對(duì)于基準(zhǔn)樣品中的含量的變化，表示受試者患有以ADMA或SDMA含量的變化為特征的病癥或者存在患有這種病癥的風(fēng)險(xiǎn)。所述病癥可用ADMA含量的增加和/或SDMA含量的增加為特征。以ADMA或SDMA含量的變化為特征的病癥可以是血管病癥和/或高血壓病癥。高血壓病癥可以是先兆子癇(preeclampsia)。所述w/z范圍可以是w/z約203。電離的生物樣品除二曱基精氨酸之外還可以包含化合物。受試者可以是哺乳動(dòng)物，例如人。血管病癥可以是心血管病癥或高血壓病癥。高血壓病癥可以是先兆子癇。心血管病癥可以是動(dòng)脈粥樣硬化。血管病癥可以是糖尿病，高膽固醇血癥，腎機(jī)能不全，或者高血壓。在一些實(shí)施方案中，可以測(cè)量在m/z約46時(shí)的子離子w/z信號(hào)的水平和在m/z約172時(shí)的子離子m/z信號(hào)的水平?；鶞?zhǔn)樣品可以來(lái)自受試者，該受試者不患有、不疑似患有心血管病癥，或不存在患有這種病癥的風(fēng)險(xiǎn)。生物樣品可以是或者包含血液，血清，血漿，淋巴，羊水，唾液，腦脊髓液，淚液，粘液，尿，痰，或者汗。在一些實(shí)施方案中，可以測(cè)量一種或多種另外的分析物。所述一種或多種另外的分析物可以是瓜氨酸，二曱胺，精氨酸，鳥(niǎo)氨酸，同型半胱氨酸，及肌酸。所述一種或多種另外的分析物可以是氨基酸或?；鈮A?？梢岳缋觅|(zhì)鐠測(cè)量所述一種或多種另外的分析物。在一些實(shí)施方案中，可以在電離樣品之前向生物樣品中添加內(nèi)標(biāo)物。內(nèi)標(biāo)物可以是或者包含含有至少一個(gè)重原子的二曱基精氨酸異構(gòu)體。內(nèi)標(biāo)物可以是或者包含具有至少一個(gè)重原子的SDMA異構(gòu)體，及具有至少一個(gè)重原子的ADMA異構(gòu)體，且其中SDMA和ADMA異構(gòu)體具有不同的原子量。再一方面，本公開(kāi)涉及診斷受試者血管病癥的方法，該方法包括如下步驟提供受試者的生物樣品；電離該生物樣品以產(chǎn)生離子；選擇質(zhì)荷比0々)處于一種m/z范圍的離子；使所選擇的離子碎裂以產(chǎn)生子離子；及測(cè)量作為w/z約46時(shí)的子離子m/z信號(hào)的函數(shù)的ADMA含量以及作為w/z約172時(shí)的子離子m/z信號(hào)的函數(shù)的SDMA含量之一或二者，其中生物樣品中ADMA和SDMA之一或二者的含量相對(duì)于基準(zhǔn)樣品中的含量的升高表明，受試者患有血管病癥或者存在患有這種病癥的風(fēng)險(xiǎn)。所述w/z范圍可以為w/z約203。電離的生物樣品除二曱基精氨酸之外還可以包含化合物。受試者可以是哺乳動(dòng)物，例如人。血管病癥可以是心血管病癥或高血壓病癥。高血壓病癥可以是先兆子癇。心血管病癥可以是動(dòng)脈粥樣硬化。血管病癥可以是糖尿病，高膽固醇血癥，腎機(jī)能不全，或者高血壓。在一些實(shí)施方案中，可測(cè)量在m/z約46時(shí)的子離子w/z信號(hào)的水平和在m/z約172時(shí)的子離子m/z信號(hào)的水平?；鶞?zhǔn)樣品可以來(lái)自受試者，該受試者不患有、不疑似患有心血管病癥，或不存在患有這種病癥的風(fēng)險(xiǎn)。在一些實(shí)施方案中，可以測(cè)量一種或多種另外的分析物。所述一種或多種另外的分析物可以是瓜氨酸，二曱胺，精氨酸，鳥(niǎo)氨酸，同型半胱氨酸，及肌酸。所述一種或多種另外的分析物可以是氨基酸或?；鈮A?？梢岳缋觅|(zhì)譜測(cè)量所述一種或多種另外的分析物。生物樣品可以是或者包含血液，血清，血漿，'淋巴，羊水，唾液，腦脊髓液，淚液，粘液，尿，痰，或者汗。電離的生物樣品除二曱基精氨酸之外還可以是或者包含化合物。在一些實(shí)施方案中，所述方法可以包括下列步驟在診斷受試者患有血管病癥或存在患有這種病癥的風(fēng)險(xiǎn)之后，將一種或多種治療劑給藥于受試者。所述一種或多種治療劑為一種或多種抗高血壓藥物，一種或多種降膽固醇藥劑，或者一種或多種|3阻斷劑。所述一種或多種抗高血壓藥物可以是利尿劑，血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑，血管擴(kuò)張劑，或者a阻斷劑。所述一種或多種降膽固醇藥劑可以是他汀類(lèi)藥物。在一些實(shí)施方案中，可以在電離樣品之前向生物樣品中添加內(nèi)標(biāo)物。內(nèi)標(biāo)物可以是或者包含含有至少一個(gè)重原子的二曱基精氨酸異構(gòu)體。內(nèi)標(biāo)物可以是或者包含具有至少一個(gè)重原子的SDMA異構(gòu)體，及具有至少一個(gè)重原子的ADMA異構(gòu)體，且其中SDMA和ADMA異構(gòu)體具有不同的原子量。另一方面，本公開(kāi)提供診斷受試者先兆子癇的方法，該方法包括如下步驟提供受試者的生物樣品；電離該生物樣品以產(chǎn)生離子；選擇質(zhì)荷比(>/力處于一種m/z范圍的離子；使所選擇的離子碎裂以產(chǎn)生子離子；及測(cè)量作為m/z約46時(shí)的子離子w/z信號(hào)的函數(shù)的ADMA含量以及作為w/z約172時(shí)的子離子m/z信號(hào)的函數(shù)的SDMA含量之一或二者，其中生物樣品中ADMA和SDMA之一或二者的含量相對(duì)于基準(zhǔn)樣品中的含量的升高，表明受試者患有先兆子癇或者存在患有這種病癥的風(fēng)險(xiǎn)。所述w/z范圍可以為m/z約203。受試者可以是哺乳動(dòng)物，例如人。再一方面，本公開(kāi)提供評(píng)價(jià)受試者對(duì)治療劑的響應(yīng)的方法。該方法包括如下步驟提供經(jīng)治療劑治療的受試者的生物樣品；電離該生物樣品以產(chǎn)生離子；選擇質(zhì)荷比(m/z)處于一種m/z范圍的離子；使所選擇的離子碎裂以產(chǎn)生子離子；及測(cè)量作為w/z約46時(shí)的子離子m/z信號(hào)的函數(shù)的ADMA含量以及作為m/z約172時(shí)的子離子m/z信號(hào)的函數(shù)的SDMA含量之一或二者，其中如果該生物樣品中ADMA和SDMA之一或二者的含量與得自治療之前的受試者的生物樣品中的含量相同或者升高，則表明受試者不響應(yīng)該治療；如果該生物樣品中ADMA和SDMA之一或二者的含量較得自治療之前的受試者的生物樣品中的含量降低了，則表明受試者響應(yīng)該治療。所述m/z范圍可以為m/z約203。受試者可以是哺乳動(dòng)物，例如人。在一些實(shí)施方案中，可以測(cè)量一種或多種另外的分析物。所述一種或多種另外的分析物可以是瓜氨酸，二曱胺，精氨酸，鳥(niǎo)氨酸，同型半胱氨酸，及肌酸。所述一種或多種另外的分析物可以是氨基酸或酰基肉堿。可以例如利用質(zhì)譜測(cè)量所述一種或多種另外的分析物。生物樣品可以是或者包含血液，血清，血漿，淋巴，羊水，唾液，腦脊髓液，淚液，粘液，尿，痰，或者汗。電離的生物樣品除二曱基精氨酸之外還可以是或者包含化合物。受試者可以是患有或疑似患有血管病癥的受試者。血管病癥可以是高血壓病癥如先兆子癇。血管病癥可以是心血管病癥如動(dòng)脈粥樣硬化。血管病癥可以是糖尿病，高膽固醇血癥，腎機(jī)能不全，或者高血壓。在一些實(shí)施方案中，可以測(cè)量ADMA含量和SDMA含量。在一些實(shí)施方案中，該方法還包括如果受試者不響應(yīng)治療，則將一種或多種不同的治療劑給藥于受試者。所述一種或多種治療劑為一種或多種抗高血壓藥物，一種或多種降膽固醇藥劑，或者一種或多種(3阻斷劑。所述一種或多種抗高血壓藥物可以是利尿劑，血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑，血管擴(kuò)張劑，或者a阻斷劑。所述一種或多種降膽固醇藥劑可以是他汀類(lèi)藥物。在一些實(shí)施方案中，該方法可以包括如果受試者響應(yīng)治療，則將相同的治療劑連續(xù)地給藥于受試者。另一方面，本公開(kāi)涉及提供受試者的代謝分布圖的方法，該方法包括提供受試者的生物樣品；電離該生物樣品以產(chǎn)生離子；選擇質(zhì)荷比(m/z)處于一種m/z范圍的離子；使所選擇的離子碎裂以產(chǎn)生子離子；檢測(cè)在w/z約46時(shí)的子離子m/z信號(hào)以及在w/z約172時(shí)的子離子m/z信號(hào)之一或二者；及輸出包括參數(shù)的受試者的代謝分布圖，該參數(shù)為m/z約46時(shí)的子離子m/z信號(hào)及m/z約172時(shí)的子離子w/z信號(hào)之一或二者的函數(shù)。所述m/z范圍可以為w/z約203。受試者可以是哺乳動(dòng)物，例如人。受試者可以是疑似患有心血管病癥的受試者。在一些實(shí)施方案中，可以測(cè)量一種或多種另外的分析物。所述一種或多種另外的分析物可以是瓜氨酸，二曱胺，精氨酸，鳥(niǎo)氨酸，同型半胱氨酸，及肌酸。所述一種或多種另外的分析物可以是氨基酸或?；鈮A?？梢岳缋觅|(zhì)譜測(cè)量所述一種或多種另外的分析物。生物樣品可以是或者包含血液，血清，血漿，淋巴，羊水，唾液，腦脊髓液，淚液，粘液，尿，痰，或者汗。電離的生物樣品除二曱基精氨酸之外還可以是或者包含化合物。受試者可以是患有或者疑似患有血管病癥的受試者。血管病癥可以是高血壓病癥如先兆子癇。血管病癥可以是心血管病癥如動(dòng)脈粥樣硬化。血管病癥可以是糖尿病，高膽固醇血癥，腎機(jī)能不全，或者高血壓。在一些實(shí)施方案中，可以測(cè)量在m/z約46時(shí)的子離子w/z信號(hào)的水平和在m/z約172時(shí)存在的子離子w/z信號(hào)的水平。在一些實(shí)施方案中，可以測(cè)量一種或多種另外的分析物。所述一種或多種另外的分析物可以是本文中所述的任意一種?？梢岳觅|(zhì)譜測(cè)量所述一種或多種另外的分析物。再一方面，本公開(kāi)涉及通過(guò)下述方法得到的受試者的代謝分布圖，該方法包括提供受試者的生物樣品；電離該生物樣品以產(chǎn)生離子；選擇質(zhì)荷比—/z)處于一種m/z范圍的離子；使所選擇的離子碎裂以產(chǎn)生子離子；及測(cè)量作為m/z約46時(shí)的子離子w/z信號(hào)的函數(shù)的ADMA含量以及作為w/z約172時(shí)的子離子m/z信號(hào)的函數(shù)的SDMA含量之一或二者，以得到受試者的代謝分布圖。所述m/z范圍可以為m/z約203。受試者可以是哺乳動(dòng)物，例如人。受試者可以是疑似患有血管病癥的受試者。在一些實(shí)施方案中，可以測(cè)量一種或多種另外的分析物。所述一種或多種另外的分析物可以是本文中所述的任意一種?？梢岳觅|(zhì)譜測(cè)量所述一種或多種另外的分析物。另一方面，本公開(kāi)提供診斷受試者血管病癥的方法，該方法包括提供本文所述的代謝分布圖；及將該代謝分布圖中的ADMA含量和SDMA含量之一或二者與基準(zhǔn)代謝分布圖中的ADMA含量和SDMA含量進(jìn)行比較，其中如果與基準(zhǔn)代謝分布圖中的含量相比，ADMA和SDMA之一或二者的含量升高，則表明受試者患有血管病癥或者存在患有這種病癥的風(fēng)險(xiǎn)。另一方面，本公開(kāi)提供評(píng)價(jià)化合物的方法，該方法包括使細(xì)胞或者受試者與該化合物接觸；電離來(lái)自細(xì)胞或受試者的樣品以產(chǎn)生離子；選4奪質(zhì)荷比(m/z)處于一種m/z范圍的離子；使所選擇的離子碎裂以產(chǎn)生子離子；及測(cè)量作為m/z約46時(shí)的子離子w/z信號(hào)的函數(shù)的ADMA含量以及作為m/z約172時(shí)的子離子w/z信號(hào)的函數(shù)的SDMA含量之一或二者，其中，與未接觸該化合物的細(xì)胞或受試者的樣品中的含量相比，得自接觸該化合物的細(xì)胞或受試者的樣品中的ADMA含量和SDMA含量之一或二者的變化表明，該化合物是ADMA或SDMA含量的調(diào)節(jié)劑。所述細(xì)胞可以是哺乳動(dòng)物細(xì)胞，例如人類(lèi)細(xì)胞。所述細(xì)胞可以是內(nèi)皮細(xì)胞。該細(xì)胞可以是表達(dá)eNOS的細(xì)胞。該細(xì)胞可以得自患有血管病癥或存在患有這種病癥的風(fēng)險(xiǎn)的受試者。在一些實(shí)施方案中，可以測(cè)量一種或多種另外的分析物。所述一種或多種另外的分析物可以是本文所述分析物中的任意一種?？梢岳觅|(zhì)譜測(cè)量所述一種或多種另外的分析物。另一方面，本公開(kāi)涉及用于檢測(cè)不對(duì)稱(chēng)二曱基精氨酸(ADMA)和對(duì)稱(chēng)二曱基精氨酸(SDMA)的試劑盒，該試劑盒包括ADMA和SDMA之一或二者，其中ADMA和SDMA之一或二者包含至少一個(gè)重原子同位素；以及4壬選的如何檢測(cè)SDMA和ADMA的說(shuō)明書(shū)。該試劑盒可包含有機(jī)酸如草酸。另一方面，本公開(kāi)涉及不對(duì)稱(chēng)二曱基精氨酸(ADMA)和對(duì)稱(chēng)二曱基精氨酸(SDMA)的試劑盒，該試劑盒包括ADMA和SDMA之一或二者，其中ADMA和SDMA之一或二者包含至少一個(gè)重原子同位素；有機(jī)酸；及任選的如何4企測(cè)SDMA和ADMA的說(shuō)明書(shū)。所述有機(jī)酸可以是草酸。在本文所述任一試劑盒的一些實(shí)施方案中，試劑盒還可以包含用于檢測(cè)ADMA和SDMA之一或二者的計(jì)算機(jī)軟件。在本文所述任一試劑盒的一些實(shí)施方案中，試劑盒還可以包含一種或多種另外的內(nèi)標(biāo)物，用于^^測(cè)本文所述的生物分子(例如代謝的生物分子)的一種或多種。本文所述的方法具有很多應(yīng)用。例如，可用于評(píng)價(jià)樣品的純度，如化學(xué)合成產(chǎn)物或純化產(chǎn)物的純度。其可用于測(cè)定化學(xué)反應(yīng)，例如，二曱基精氨酸異構(gòu)體為反應(yīng)物、中間產(chǎn)物或產(chǎn)物的反應(yīng)。反應(yīng)可以在體外(如在無(wú)細(xì)胞體系或者在細(xì)胞中)進(jìn)行，也可以在體內(nèi)進(jìn)行。本公開(kāi)還涉及包含ADMA的組合物，該ADMA含有至少一個(gè)重原子同位素，純度為至少10，20,60，80，90，95,97,98，98,99.5%。該組合物可具有大于約lpM(例如大于約lnM)的濃度。例如，該ADMA分子的原子量至少比天然存在的ADMA大1,2，3，4原子單位。該組合物可基本不含質(zhì)荷比約203的ADMA。該組合物可用作內(nèi)標(biāo)物。例如，該組合物可添加到樣品中。本公開(kāi)還涉及包含SDMA的組合物，該SDMA含有至少一個(gè)重原子同位素，純度為至少10,20，60，80，90,95,97，98，98，99.5%。該組合物可具有大于約1pM(例如大于約1nM)的濃度。例如，該SDMA分子的原子量至少比天然存在的SDMA大1，2，3,4原子單位。該組合物可基本不含質(zhì)荷比約203的SDMA。該組合物可用作內(nèi)標(biāo)物。例如，該組合物可添加到樣品中。本公開(kāi)還涉及包含含有至少一個(gè)重原子同位素的ADMA和含有至少一個(gè)重原子同位素的SDMA的組合物。通常，二曱基精氨酸的這些重原子同位素異構(gòu)體彼此具有不同的質(zhì)荷比。該組合物可用作內(nèi)標(biāo)物。例如，該組合物可添加到樣品中。在一種實(shí)施方案中，該組合物基本不含質(zhì)荷比(m/z)約203的ADMA。在另一實(shí)施方案中，該組合物還包含質(zhì)荷比約203的SDMA。很多質(zhì)譜儀具有高分辨率的質(zhì)量精度。例如，在單電荷離子(如單電荷的ADMA或SDMA離子)的情況下，該范圍相當(dāng)于0.6w/z。在本公開(kāi)中，二曱基精氨酸異構(gòu)體的單正電荷離子具有203的標(biāo)稱(chēng)w/z。因此，這類(lèi)范圍可用于本發(fā)明。例如，可利用范圍為202.7203.3的通道，選擇質(zhì)荷比(m/z)為約203的離子。應(yīng)當(dāng)理解，本文所述的方法還包括使用多電荷(如雙電荷或三電荷)的二曱基精氨酸，該多電荷離子因而會(huì)影響質(zhì)量精度和分辨率amu范圍。例如，對(duì)于雙電荷離子而言，該amu范圍相當(dāng)于0.3w/z等等。質(zhì)鐠儀的小偏差(如校準(zhǔn)偏差)會(huì)導(dǎo)致與本文中所述不一致的二曱基精氨酸異構(gòu)體母離子和子離子m/z信號(hào)，但是通過(guò)例如補(bǔ)償校準(zhǔn)偏差，可以很容易地確認(rèn)和使用與所公開(kāi)的w/z信號(hào)相當(dāng)?shù)膍/z信號(hào)。本文中提及的所有出版物、專(zhuān)利申請(qǐng)、專(zhuān)利及其它文獻(xiàn)均整體地引作參考。本文所公開(kāi)的材料、方法和實(shí)例僅是說(shuō)明性的而非限制性的。通過(guò)下列說(shuō)明、附圖和權(quán)利要求，本發(fā)明的其它特征和優(yōu)點(diǎn)會(huì)更加清楚。圖1是精氨酸、不對(duì)稱(chēng)二甲基精氨酸(ADMA)和對(duì)稱(chēng)二甲基精氨酸(SDMA)的化學(xué)結(jié)構(gòu)的示意圖。圖2是SDMA的串聯(lián)質(zhì)譜以及SDMA的碎裂和由該碎裂產(chǎn)生的碎片(電離的和中性的碎片)的示意圖。"A"代表質(zhì)荷比(m/力為203的母離子SDMA。"B"表示SDMA特有的m/z為172的子離子碎片。該質(zhì)語(yǔ)描述了在包含SDMA的樣品碎裂之后檢測(cè)到的子離子w/z信號(hào)，包括母離子O/z203)和SDMA特有的碎片(附/z172,如箭頭所示)。X-軸代表質(zhì)荷比0/力，Y-軸代表樣品中各離子的相對(duì)豐度(百分?jǐn)?shù))。圖3是ADMA的串聯(lián)質(zhì)譜以及ADMA的碎裂和由該碎裂產(chǎn)生的碎片(電離的和中性的碎片)的示意圖。"A"代表質(zhì)荷比(m/z)為203的母離子ADMA。"B"表示ADMA特有的w/z為46的子離子碎片。該質(zhì)譜描述了在包含ADMA的樣品碎裂之后檢測(cè)到的子離子m/z信號(hào)，包括母離子—/z203)和ADMA特有的碎片(m/z46，如箭頭所示)。X-軸代表質(zhì)荷比(>/力，Y-軸代表樣品中各離子的相對(duì)豐度(百分?jǐn)?shù))。圖4是血液樣品的串聯(lián)質(zhì)語(yǔ)(即通稱(chēng)的多反應(yīng)監(jiān)測(cè)或MRM)，其示出了SDMA和ADMA的疊加總離子電流(TIC)時(shí)間分布圖(頂部，多反應(yīng)監(jiān)測(cè))；及一對(duì)相關(guān)質(zhì)譜，其示出了樣品中的ADMA(左)和SDMA(右)相對(duì)于精氨酸(對(duì)照)的相對(duì)量。ADMA和SDMA各自的TIC時(shí)間分布圖如箭頭所示(頂部)。TIC分布圖的X-軸的單位為掃描數(shù)，Y-軸代表相對(duì)豐度。對(duì)于底部的兩個(gè)質(zhì)語(yǔ)圖，X-軸代表質(zhì)荷比—/力，Y-軸代表樣品中各離子的相對(duì)豐度(百分?jǐn)?shù))。圖5是用于本發(fā)明方法的兩種內(nèi)標(biāo)物的化學(xué)結(jié)構(gòu)的示意圖氘-標(biāo)記的對(duì)稱(chēng)二曱基精氨酸(SDMA;左)和氘-標(biāo)記的不對(duì)稱(chēng)二曱基精氨酸(ADMA;右)。具體實(shí)施例方式式的分子異構(gòu)體。在一種實(shí)施方案中，該方法包括電離樣品以產(chǎn)生離子；選擇質(zhì)荷比(m/z)處于與異構(gòu)體組相當(dāng)?shù)膍/z范圍的離子；使所選擇的離子碎裂以產(chǎn)生子離子；及通過(guò)檢測(cè)異構(gòu)體之一特有的子離子的至少一個(gè)m/z信號(hào)，檢測(cè)一種、兩種或多種異構(gòu)體。在多數(shù)實(shí)施方案中，該方法能夠同時(shí)檢測(cè)異構(gòu)體組的每個(gè)異構(gòu)體。本文所述方法可用于判別(和測(cè)量)二曱基精氨酸異構(gòu)體(SDMA和/或ADMA)。在這些方法的應(yīng)用中，可得到受試者(例如人)的代謝分布圖，該分布圖至少反映不對(duì)稱(chēng)二曱基精氨酸(ADMA)和/或?qū)ΨQ(chēng)二曱基精氨酸(SDMA)的狀況。所得代謝分布圖可用于評(píng)價(jià)受試者(例如人)的健康狀況，例如是否存在i^i射病癥或血管病癥(如心血管病癥或高血壓病癥)。質(zhì)譜可以使用串聯(lián)質(zhì)譜判別和/或測(cè)量異構(gòu)體。在串聯(lián)質(zhì)語(yǔ)中，兩個(gè)質(zhì)量分析器通過(guò)碰撞室串聯(lián)。第一質(zhì)量分析器(MS-1)用于選擇所關(guān)注的離子(例如，特定質(zhì)荷比(m/力的離子)。然后將所選擇的離子轉(zhuǎn)移至碰撞室，在碰撞室，它們通過(guò)與惰性氣體碰撞而碎裂。該過(guò)程稱(chēng)為碰撞活化解離(CAD)。一旦母離子(有時(shí)稱(chēng)作前體)碎裂，即利用第二質(zhì)量分析器(MS-2)，或者掃描和檢測(cè)所產(chǎn)生的全部子離子，或者檢測(cè)特定的碎片離子。在實(shí)施例l(見(jiàn)下面)中，采用串if關(guān)質(zhì)譜分離ADMA和SDMA的前體離子，使該離子碎裂，及檢測(cè)指示樣品中存在這兩種化合物的特定峰。SDMA和ADMA為異構(gòu)體分子(參見(jiàn)圖1),并且具有相同的分子量(參見(jiàn)圖2和3)。然而，兩個(gè)分子的不同之處在于它們的兩個(gè)曱基的位置。如圖1中所示，SDMA具有對(duì)稱(chēng)的曱基取代分布，每個(gè)可利用的胍基氮上具有一個(gè)曱基，而ADMA則包含兩個(gè)位于同一胍基氮上的曱基。在一種通稱(chēng)為產(chǎn)物離子掃描類(lèi)型的串聯(lián)質(zhì)譜中，在MS-1中選擇母離子(這種情況下SDMAm/z203或者ADMAw/z203),并將其轉(zhuǎn)移至它們發(fā)生碎裂的碰撞室中(例如參見(jiàn)圖2和3中的示意圖)。通過(guò)用MS-2掃描，檢測(cè)各母離子產(chǎn)生的碎片，得到所選擇的各母離子的產(chǎn)物離子(或子離子)掃描。圖2示出了位于172m/z處相當(dāng)于SDMA的特征峰，而圖3則示出了位于46w/z處相當(dāng)于ADMA的特征峰。因而，可以在一次分析中判別單一樣品中的SDMA和ADMA。圖4表明，利用多反應(yīng)監(jiān)測(cè)(MRM掃描)，可以在一次分析中判別單一樣品中的SDMA、ADMA和精氨酸。在通稱(chēng)為多反應(yīng)監(jiān)測(cè)(MRM)類(lèi)型的串聯(lián)質(zhì)譜中，于MS-1中選擇所關(guān)注的母離子，使其在碰撞室中碎裂，并于MS-2中選4奪由石並撞活化產(chǎn)生的特定碎片離子，最后進(jìn)行4企測(cè)。MS-1和MS-2分別用于選^^相應(yīng)的母離子和感興趣的碎片離子對(duì)以預(yù)定的時(shí)間(幾^:秒)。該特定的母離子-產(chǎn)物離子轉(zhuǎn)化可視為一種檢測(cè)通道(detectionchannel)。如果需要檢測(cè)其它分析物(analyte),則可以在實(shí)驗(yàn)中引入具有特定質(zhì)量轉(zhuǎn)化的其它檢測(cè)通道?？梢皂樞虻孬@得所有所選質(zhì)量轉(zhuǎn)化(通道)的數(shù)據(jù)，以得到所需要的信息。通過(guò)如下采用這些化合物中每個(gè)化合物的特定質(zhì)量轉(zhuǎn)化，可以實(shí)現(xiàn)混合物中SDMA和ADMA的檢測(cè)和定量化對(duì)于ADMA,MS-1用于選擇和傳遞位于m/z203的的母離子，MS-2用于選擇和傳遞位于m/z46的特定產(chǎn)物離子(通道1或者M(jìn)RM轉(zhuǎn)化1);對(duì)于SDMA,MS-1用于選擇和傳遞位于m/z203的母離子，MS-2用于選4奪和傳遞位于w/z172的特定產(chǎn)物離子(通道2或者M(jìn)RM轉(zhuǎn)化2)。這兩種MRM轉(zhuǎn)化可由同一樣品順序地測(cè)量預(yù)定量的時(shí)間，以檢測(cè)該樣品中這些化合物的混合物的存在和/或濃度。在這種MRM實(shí)驗(yàn)中，檢測(cè)實(shí)際存在的碎片離子(或者m/z46或者w/z172)。然而，在MRM光譜中記錄的是相應(yīng)母離子的w/z。由于在該實(shí)施例中SDMA和ADMA母離子具有相同的w/z，所以各通道產(chǎn)生其特有的光諳，提供這兩種異構(gòu)體的完美分辨。如上述那樣，得到圖4中所示的光語(yǔ)，然而，向每個(gè)通道中增加精氨酸特有的質(zhì)量轉(zhuǎn)化，以展示當(dāng)母離子的w/z不同于該分析物的質(zhì)量轉(zhuǎn)化時(shí)，兩個(gè)質(zhì)量轉(zhuǎn)化可以記錄在同一光i普中。這些方法也可用于判別其它的分子異構(gòu)體，條件是在碎裂時(shí)產(chǎn)生具有不同w/z比例的離子。精氨酸的同時(shí)檢測(cè)(如圖4中所示)表明，可以向樣品中添加ADMA和SDMS之一或二者的穩(wěn)定同位素標(biāo)記的內(nèi)標(biāo)物，由此可以進(jìn)行ADMA和SDMA的定量化。ADMA和SDMA的這種穩(wěn)定同位素標(biāo)記導(dǎo)致質(zhì)量偏移(massshift),同時(shí)在標(biāo)記和未標(biāo)記的化合物之間保留極其相似的物理化學(xué)性質(zhì)。一般地，可以向樣品中添加一種或多種已知濃度的內(nèi)標(biāo)物，以為感興趣的分析物(如ADMA和/或SDMA)的定量化做準(zhǔn)備。例如，對(duì)于利用串聯(lián)質(zhì)譜分析的樣品，可以利用ADMA、SDMA及其相應(yīng)內(nèi)標(biāo)物所產(chǎn)生的信號(hào)的比例確定這些化合物在樣品中的量。也可以通過(guò)添加內(nèi)標(biāo)物來(lái)判別天然存在的(內(nèi)源性)分子?？梢栽诨旌蠘悠?如血液樣品)和萃取液之前，制備內(nèi)標(biāo)物于萃取液中。作為選擇，內(nèi)標(biāo)物可以添加至樣品制備的任何步驟的混合物中，以保證這些內(nèi)標(biāo)物不會(huì)在樣品處理過(guò)程中從該混合物中除去(例如在液-液萃取或固相萃取之后)。通過(guò)本文所述方法檢測(cè)的異構(gòu)體(或者其它分子如本文中所述的生物分子)的內(nèi)標(biāo)物或者基準(zhǔn)分析物，可以是能夠用質(zhì)譜檢測(cè)的異構(gòu)體的任何變體或類(lèi)似物?；鶞?zhǔn)分析物可基于獨(dú)特的物理特性，如獨(dú)特的質(zhì)量或質(zhì)荷比，單獨(dú)地從生物分子片全測(cè)出來(lái)。如前面所述，質(zhì)譜的常用內(nèi)標(biāo)物呈穩(wěn)定同位素標(biāo)記的形式或者為異構(gòu)體的化學(xué)衍生物。例如，可以使用穩(wěn)定同位素標(biāo)記的類(lèi)似物，利用分析物和內(nèi)標(biāo)物于同一樣品中處置的稱(chēng)之為同位素稀釋質(zhì)譜的方法定量化SDMA和ADMA?？梢栽O(shè)計(jì)內(nèi)標(biāo)物，使得l)標(biāo)記導(dǎo)致至少一個(gè)質(zhì)量單位的質(zhì)量偏移，及2)沒(méi)有任何穩(wěn)定同位素標(biāo)記定位于不穩(wěn)定的位置以防止交換。標(biāo)記可以是任意組合的2H(D)、15N、"C或180。標(biāo)記在分子上的實(shí)際位置可以變化，條件是必須滿足要件2(上面的)。而且，還可以利用標(biāo)記的位置和碎片離子質(zhì)量的潛在變化確認(rèn)內(nèi)標(biāo)物和分析物的分離。可用于本文所述方法的潛在內(nèi)標(biāo)物的實(shí)例包括但不限于H2C-NHCD3/\〈H2C——CH2C=N//\-C義H——N\CH3NH2H現(xiàn)有幾種類(lèi)型的質(zhì)譜儀，也可以制備具有各種結(jié)構(gòu)的質(zhì)譜儀，所有這些質(zhì)譜儀均可用于本文所述的方法中。一般地，質(zhì)譜儀具有下列主要部件樣品入口，離子源，碰撞室，質(zhì)量分析器，檢測(cè)器，真空系統(tǒng)，儀器控制系統(tǒng)，及數(shù)據(jù)系統(tǒng)。樣品入口、離子源和質(zhì)量分析器的差異通常界定儀器的類(lèi)型及其能力。例如，入口可以是毛細(xì)管柱液相色譜源，也可以是直接探針或級(jí)(stage)如基質(zhì)輔助的激光解吸中使用的。普通離子源為，例如，電噴霧，包括納米噴霧、微米噴霧或基質(zhì)輔助的激光解吸。普通質(zhì)量分析器包括四極濾質(zhì)器、飛行時(shí)間質(zhì)量分析器(優(yōu)選正交加速飛行時(shí)間質(zhì)量分析器)、離子阱濾質(zhì)器、扇形磁體分析器或者傅立葉變換離子回旋共振("FTICR")質(zhì)量分析器。碰撞室可以是，例如，四極才奉組(rodset)、六極才奉組或者八極才奉組。優(yōu)選石並撞室除離子入口和離子出口之外，形成基本上氣密的室?？梢韵蚺鲎彩抑幸肱鲎矚怏w如氦氣、氬氣、氮?dú)?、空氣或曱烷。適用于本文所述方法的樣品包括任何生物流體、細(xì)胞、組織或其一部分，它們包含指示代謝狀態(tài)的生物分子。樣品可以是得自受試者(諸如人等哺乳動(dòng)物)的樣品，也可以是來(lái)源于該受試者的樣品。例如，樣品可以是通過(guò)活組織檢查得到的組織部分，也可以是置于或適于組織培養(yǎng)的細(xì)胞。因此，示例性的實(shí)例包括培養(yǎng)的成纖維細(xì)胞、培養(yǎng)的羊水細(xì)胞和絨膜絨毛取樣。樣品也可以是生物流體樣品如尿，血液，血漿，血清，唾液，精液，痰，腦脊髓液，淚液，粘液，等等。如果需要，樣品可以進(jìn)一步分離成含有特定類(lèi)型細(xì)胞的級(jí)分。例如，血液樣品可以分離成血清或者分離成含有特定類(lèi)型血細(xì)胞如紅細(xì)胞或白細(xì)胞(白血球)的級(jí)分。如果需要，樣品可以是得自受試者的樣品的組合，如組織和流體樣品的組合等。本領(lǐng)域的技術(shù)人員熟知保持樣品中分子的活性或完整性的取樣方法。這些方法包括采用適當(dāng)?shù)木彌_液和/或包括核酸酶、蛋白酶和磷酸酶抑制劑在內(nèi)的抑制劑，用于保護(hù)樣品中的分子或者使其變化最小化。這類(lèi)抑制劑包括，例如，螯合劑如乙二胺四乙酸(EDTA)、乙二醇二(P-氨基乙基醚)N，N,Nl,Nl-四乙酸(EGTA),蛋白酶抑制劑如苯基曱基磺?；?PMSF)、抑肽酶、亮肽酶素、抗痛素等，以及磷酸酶抑制劑如磷酸鹽、氟化鈉、釩酸鹽等。分離所述分子的適宜緩沖劑和條件是本領(lǐng)域的技術(shù)人員熟知的，并且可以依據(jù)例如要表征的分子的類(lèi)型而變化(例如參見(jiàn)Ausubeletal.CurrentProtocolsinMolecularBiology(Supplement47),JohnWiley&Sons,NewYork(1999》HarlowandLane,Antibodies:ALaboratoryManual(ColdSpringHarborLaboratoryPress(1988》HarlowandLane,UsingAntibodies:ALaboratoryManual,ColdSpringHarborPress(1999);TietzTextbookofClinicalChemistry,3rded.BurtisandAshwood,eds.W.B.Saunders:Philadelphia,(1999))。還可以對(duì)樣品進(jìn)行處理，以消除存在的干擾物質(zhì)或者使其存在最小化。就在本文所述方法中的使用而言，樣品可以處于各種物理狀態(tài)。例如，樣品可以處于液態(tài)或固態(tài)，可以溶解或懸浮在液體中，可以呈乳液或凝膠狀態(tài)，也可以吸附在材料上。作為非限定性實(shí)例，樣品可以是液態(tài)血液樣品，液態(tài)血清樣品，液態(tài)白細(xì)胞樣品，干燥的血液、血清或白細(xì)胞樣品，也可以是吸附在紙或聚合物基質(zhì)上的這些樣品。在進(jìn)行質(zhì)譜之前，樣品可用萃取液萃取萃取液(見(jiàn)下面)。對(duì)于本文所述方法而言，樣品(如萃取過(guò)的樣品)無(wú)需在利用串聯(lián)質(zhì)譜進(jìn)行分析之前，進(jìn)一步地化學(xué)修飾。例如，對(duì)于ADMA和SDMA特有的同時(shí)檢測(cè)而言，無(wú)需特定的衍生步驟。然而，如果樣品中其它分析物的檢測(cè)需要某些類(lèi)型的樣品衍生，則在適當(dāng)或合適的情況下這種衍生可應(yīng)用于SDMA和ADMA。此時(shí)，SDMA和ADMA的母離子的質(zhì)量會(huì)改變，但是得自SDMA和ADMA的產(chǎn)物離子的特定性質(zhì)不會(huì)改變。例如，如果檢測(cè)和測(cè)量分析物(如?；鈮A或氨基酸)的基團(tuán)需要酯化步驟，則SDMA和ADMA可以同樣被酯化，這種酯化不會(huì)影響ADMA和SDMA或者其它分析物特有的同時(shí)檢測(cè)。更具體地，如果所萃取的分析物需要轉(zhuǎn)化成丁基酯，則SDMA和ADMA可以同樣地轉(zhuǎn)化成丁基酯。這種情況下，SDMA和ADMA的質(zhì)量以及由此導(dǎo)致的w/z會(huì)從203變成259。然而，分別在w/z46和172處產(chǎn)生的ADMA和SDMA的特征峰卻不會(huì)改變。因此，通過(guò)監(jiān)測(cè)MS-1和MS-2，可以檢測(cè)衍生的SDMA和ADMA,ADMA的MRM通道為259~46,SDMA的MRM通道為259172。丁基化步驟可用于分析干燥于濾紙上的全血液樣品(或其它樣品)中存在的氨基酸和酰基肉堿。因此，可以利用質(zhì)語(yǔ)，從諸如氨基酸、酰基肉堿及其它分析物等樣品中同時(shí)檢測(cè)SDMA和ADMA。在本文所述方法的一些其它應(yīng)用中，可以向萃取液或直接向樣品中添加有機(jī)酸如草酸。例如，在萃取的樣品中，有才幾酸可添加至約0.1%(例如約0.01%、約0.05%、約0.15%、約0.2%、約0.25%、約0.3%、約0.4%、約0.45%或約0.5%)v/v的終濃度。如果有機(jī)酸在萃取之前加至樣品中，則該條件可以使有機(jī)酸的損失最小化。在某些應(yīng)用中，有機(jī)酸可以添加到在樣品分析之后注入到機(jī)器中的溶液(如洗滌液或沖洗液)中。示例性的應(yīng)用可以利用本文所述的方法得到樣品的分子分布圖(molecularprofile)。該分布圖可包括指示是否存特定分子異構(gòu)體的信息，通常包括關(guān)于存在特定異構(gòu)體組的每個(gè)異構(gòu)體的信息(或者是定性的或者是定量的)。在這些質(zhì)譜方法的一些應(yīng)用中，可以得到受試者(例如人)的代謝分布圖。例如，該分布圖可包括受試者(例如病人)的ADMA和/或SDMA的含量。也可以利用串聯(lián)質(zhì)譜檢測(cè)、量化和/或評(píng)價(jià)樣品中的其它生物分子，包括例如NMMA、鳥(niǎo)氨酸、瓜氨酸、同型半胱氨酸和肌氨酸酐中的一種或多種?？梢岳盟眯畔?代謝分布圖)評(píng)價(jià)受試者(如病人)的健康狀態(tài)，例如，是否存在病癥如代謝或血管病癥(如高血壓或心血管病癥)，也可以用于評(píng)價(jià)病癥的危險(xiǎn)性。受試者(例如哺乳動(dòng)物如人)的代謝狀態(tài)可通過(guò)例如體內(nèi)氨基酸的出現(xiàn)、數(shù)量、比例和變型來(lái)反映。轉(zhuǎn)譯后的曱基化作用是氨基酸變型的例子，這可以指示代謝狀態(tài)。在蛋白周轉(zhuǎn)過(guò)程中產(chǎn)生的主要曱基化產(chǎn)物為ADMA和SDMA。精氨酸的這些曱基化形式在有機(jī)體的正常功能中發(fā)揮作用，因而其數(shù)量的異常增加或降低會(huì)改變有機(jī)體內(nèi)的生理功能。作為實(shí)例，已經(jīng)知道ADMA以及另一種精氨酸衍生物NMMA(—曱基精氨酸)是酶一內(nèi)皮一氧化氮合酶(eNOS)的抑制劑。eNOS具有調(diào)節(jié)內(nèi)皮和心血管功能的作用(參見(jiàn)例如，Kingetal.(1995)Reprod.Fertil.Dev.7(6):1581-1584和Jinetal.(1996)JCardiovasc.Pharmacol.28(3):439-446)。當(dāng)有才幾體的ADMA;農(nóng)度i曽力口時(shí)，eNOS活性受到抑制，生理結(jié)果是內(nèi)皮功能降低，這是在包括高血壓、先兆子癇、糖尿病、腎機(jī)能不全和高膽固醇血癥在內(nèi)的很多疾病中出現(xiàn)的癥狀。SDMA不抑制eNOS,卻具有與ADMA相同的細(xì)胞進(jìn)入途徑，因而會(huì)影響內(nèi)皮功能。作為一個(gè)例子，若干研究表明患有腎臟病癥的受試者的SDMA含量發(fā)生變化(參見(jiàn)例如，LluchP.etal.(2006)ExperimentalBiologyandMedicine231:70-75和KielsteinJ.T.etal.(2006)NephrologyDialysisTransplantation21(9):2446-2451)。其它氨基酸的數(shù)量和/或比例同樣可以影響內(nèi)皮功能的狀態(tài)和相應(yīng)的病癥。例如，精氨酸轉(zhuǎn)化成瓜氨酸和一氧化氮，其為另一種內(nèi)皮功能調(diào)節(jié)劑。此外，ADMA轉(zhuǎn)化成瓜氨酸和二曱胺(DMA)。因而精氨酸和/或瓜氨酸的量可以揭示內(nèi)皮細(xì)胞功能的狀態(tài)。很多研究顯示了ADMA及其它生物分子的含量與疾病狀態(tài)的相互關(guān)系。例如，Millatt等人((2003)Circulation108(12):M20-l)給出的數(shù)據(jù)證實(shí)，大鼠慢性缺氧誘導(dǎo)的肺高血壓模型與NOS抑制劑ADMA的肺部濃度增加有關(guān)。而且，肺高血壓大鼠表明，其肺部表達(dá)和ADMA代謝酶DDAHI的活性降低了。同型半胱氨酸和肌氨酸肝是在血管疾病中發(fā)揮作用的其它生物分子。例如，研究表明，測(cè)定同型半胱氨酸含量可以幫助評(píng)1介高血壓人口中心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)(參見(jiàn)例如，Bortolottoetal.(1999)Hypertension34(4Pt2):837-42)。而且，研究還表明，當(dāng)一氧化氮合酶受到抑制時(shí)，所產(chǎn)生的一氧化氮不夠。一氧化氮是血管擴(kuò)張劑；已經(jīng)表明，降^氐的一氧化氮含量與高血壓有關(guān)。因此，這種生物分子的量的消息可以用作患有高血壓或心血管病癥風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)報(bào)器(predictor)。因此，單獨(dú)或者與其它生物分子(如代謝的生物分子)一起判別二曱基精氨酸異構(gòu)體(ADMA和SDMA)的能力，可用于評(píng)價(jià)受試者的健康狀態(tài)。由此，例如，通過(guò)識(shí)別質(zhì)譜分析中只有這種分子才具有的峰，可以同時(shí)4企測(cè)樣品中的其它氨基酸如NMMA、精氨酸、鳥(niǎo)氨酸、瓜氨酸和同型半胱氨酸，以及其它生物分子如肌氨酸肝。表1中非窮舉地列出了可利用本文所述方法與ADMA和/或SDMA同時(shí)檢出的分析物(如生物分子)。表1<table>tableseeoriginaldocumentpage29</column></row><table>通過(guò)本文所述方法得到的代謝分布圖，可用于診斷或預(yù)測(cè)對(duì)各種代謝或血管(如心血管或高血壓)病癥的易感性，因?yàn)樗鶅L查的生化指示物(如SDMA和/或ADMA)可以指示這類(lèi)病癥，無(wú)論該病癥的生理或行為癥候是否明顯(例如，疑似患有代謝或血管病癥如心血管或高血壓病癥者)。本文所述的代謝分布圖可用于監(jiān)測(cè)受試者(例如哺乳動(dòng)物如人)的代謝，例如經(jīng)受代謝病癥治療的人。作為非限制性實(shí)例，該方法可用于判定具體治療的治療效果。根據(jù)該判定，可為受試者提供額外或可能的選擇。代謝分布圖還可用于評(píng)價(jià)患者對(duì)特定治療方式如禁食的依從性。因此，本文所述方法可應(yīng)用于篩分，診斷，預(yù)后，監(jiān)測(cè)治療和依從性，以及其中確定作為調(diào)查對(duì)象的兩種或多種生物分子的存在和數(shù)量是有益的任何其它應(yīng)用，例如ADMA、SDMA、NMMA、精氨酸、鳥(niǎo)氨酸、瓜氨酸、同型半胱氨酸和肌氨酸酐中的兩種或多種。利用本文所述方法產(chǎn)生的代謝分布圖，可利用各種生物樣品得到。適宜的樣品包括上面所述的樣品。一方面，本文所述的代謝分布圖可用于評(píng)估是否存在高血壓病癥。高血壓病癥是全世界范圍內(nèi)最普通的懷孕醫(yī)學(xué)并發(fā)癥，也是母親和嬰兒疾病和死亡的主要原因。它們包括至少兩種不同的實(shí)體一種(妊娠性高血壓，PIH)是懷孕期間第一次出現(xiàn)并在分娩時(shí)消退的并發(fā)癥。另一種(慢性高血壓)是與間第一次顯現(xiàn)但不能通過(guò)分娩而消退。無(wú)論是懷孕或非懷孕狀態(tài)，高血壓在很多情況下均為小血管痙攣(血管收縮)的結(jié)果。因此，胎兒的主要危險(xiǎn)起因于胎盤(pán)灌注的減少，導(dǎo)致胎兒生長(zhǎng)和健康所需的氧氣和營(yíng)養(yǎng)的供給不足。母親的危險(xiǎn)包括主要器官如腎臟、肝臟和大腦的血流灌注不足。高血壓病癥包括，例如，先兆子癇，驚厥，妊娠高血壓(HIP)，Goldblatt高血壓，腎上腺缺血性高血壓，惡性高血壓，眼高壓，腎性高血壓，或者慢性高血壓。高血壓病癥可導(dǎo)致腦或腎的水腫和出血以及中風(fēng)。再一方面，本文所述的代謝分布圖可用于評(píng)估是否存在心血管病癥，如高同型半胱氨酸尿癥(hyperhomocysteinemiamia)，#唐尿病，高膽固醇血癥，高血糖癥和胰島素耐受性，冠心病，腦血管疾病，動(dòng)脈粥樣硬化，及末梢血管疾病?？梢愿鶕?jù)要檢測(cè)的具體健康狀況，選4奪利用本文所述方法進(jìn)行檢測(cè)的生物分子組。本領(lǐng)域的技術(shù)人員知道與ADMA、SDMA、NNMA、精氨酸、瓜氨酸等有關(guān)的健康狀況。例如，與ADMA及其它生物分子有關(guān)的健康狀況記載在LinandLin(2004)ActaCardiolSin2:201-211中。在某些情況下，例如，代i射分布圖可以得自已經(jīng)確定患有心血管或高血壓病癥或者存在患有這些病癥風(fēng)險(xiǎn)的受試者，以監(jiān)測(cè)受試者的病癥的狀況、受試者對(duì)治療方式的響應(yīng)或者受試者對(duì)治療方案的順應(yīng)性。所有年齡的受試者均可以感染采用本文所述代謝分布圖診斷的代謝或血管病癥。因此，用于本文所述方法的樣品可以得自任何年齡的受試者(例如人)，包括嬰兒、新生兒、嬰孩、兒童和成人，例如懷孕的女性。該方法還可以用于患有代謝或血管病癥風(fēng)險(xiǎn)的個(gè)體。這種個(gè)體包括(i)具有這類(lèi)病癥(的遺傳傾向)的家族史的個(gè)體，或者(ii)具有一種或多種患有這類(lèi)病癥風(fēng)險(xiǎn)因素的個(gè)體。心血管或高血壓病癥的示例性風(fēng)險(xiǎn)因素包括(情緒或身體)長(zhǎng)期處于緊張狀態(tài)，吸煙，高脂肪或膽固醇飲食，久坐的生活方式，或者一種或多種提升血壓的藥物。本文所述方法涉及同時(shí)判定至少兩種生物分子(例如兩種或更多種異構(gòu)體)的存在或數(shù)量，其中每種生物分子的存在或數(shù)量，與是否存在代謝、心血管或高血壓病癥相關(guān)。需要時(shí)，本文所述方法可以定量地使用，以將試樣的結(jié)果與特定分析物的已知的或者預(yù)定的標(biāo)準(zhǔn)數(shù)量進(jìn)行比較(例如，通過(guò)采用上述的內(nèi)標(biāo)物)。在試樣與基準(zhǔn)樣品進(jìn)行比較時(shí)，也可以定量地使用該方法，所述基準(zhǔn)樣品可以是正常的基準(zhǔn)或者代謝病癥的基準(zhǔn)。在這種格局下，生物分子的相對(duì)量可以作為代謝病癥的指示?；鶞?zhǔn)樣品，例如，可以來(lái)自受試者，該受試者患有或不疑似患有諸如代謝或血管病癥等病癥(如心血管或高血壓病癥)，或者不存在患有這類(lèi)病癥的風(fēng)險(xiǎn)。一般地，給定生物分子的截止值(cut-offvalue)可以變化，而且對(duì)于本領(lǐng)域中經(jīng)常試驗(yàn)的分析物和酶而言是已知的?？梢岳帽绢I(lǐng)域已知方法的常見(jiàn)調(diào)整方案，為不經(jīng)常試驗(yàn)的分析物建立截止值。截止值通常為生物分子的數(shù)量或者與另外生物分子的比值，高于或者低于該截止值被視為患有代謝病癥或者再測(cè)驗(yàn)的原因。因而，根據(jù)本文所述方法，將至少一種生物分子在特定類(lèi)型樣品中的基準(zhǔn)性含量視為截止值，高于該截止值，則在所述至少一種生物分子的存在與代謝病癥的存在(或不存在)之間存在顯著的相關(guān)性。應(yīng)當(dāng)理解，生物分子組(panel)可以整體地、逐部分地或者以逐個(gè)分析物為基礎(chǔ)地進(jìn)4亍角罕#。本領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)認(rèn)識(shí)到，一些截止值不是絕對(duì)的，臨床相關(guān)性在截止值的任何一側(cè)的一定數(shù)值范圍內(nèi)也是顯著的；然而，對(duì)于特定類(lèi)型的樣品的生物分子，可以選擇其最佳的截止值(例如改變H-分?jǐn)?shù)等)。通常，將為用于本文所述方法而測(cè)定的截止值與出版的范圍進(jìn)行比較，而且可以使之針對(duì)所用方法和患者群體個(gè)性化。應(yīng)當(dāng)理解，最佳截止值的改進(jìn)取決于所用統(tǒng)計(jì)方法的完善度(sophistication)，并且取決于測(cè)定不同生物分子和樣品類(lèi)型的基準(zhǔn)含量值所使用的樣品的數(shù)目和來(lái)源。因此，所確立的截止值，可以才艮據(jù)方法中周期性的再求值或變化或者根據(jù)總體分布，向上或者向下調(diào)整。另外，如果需要，可以使用儀器特有的(instrument-specific)截止值，例如，在儀器交互'!"生能可比'l"生(inter-instrumentperformancecomparability)<10%EK["?；鶞?zhǔn)含量可通過(guò)各種方法測(cè)定，條件是所得基準(zhǔn)含量準(zhǔn)確地提供各生物分子的數(shù)量，在該基準(zhǔn)含量之上是第一組受試者(例如人)，其代謝病癥的概率不同于第二組受試者，該第二組受試者的代謝分析物或酶活性的量低于基準(zhǔn)含量?；鶞?zhǔn)含量可通過(guò)比較具有相同代謝病癥的受試者群體(例如患者)的生物分子數(shù)量來(lái)確定。其可以通過(guò)例如圖示整群患者的柱狀圖分析來(lái)完成，其中第一坐標(biāo)軸代表生物分子的數(shù)量，第二坐標(biāo)軸代表受試者群中其樣品中包含給定量的一種或多種生物分子的受試者的數(shù)目。通過(guò)鑒定具有相同或相似含量生物分子的受試者群的總體子集，可以確定兩個(gè)或多個(gè)獨(dú)立組的受試者。然后可根據(jù)最好地區(qū)分這些獨(dú)立組的量，確定基準(zhǔn)含量?；鶞?zhǔn)含量可以是等同適用于每個(gè)受試者的單一數(shù)量(singlenumber),或者基準(zhǔn)含量也可以根據(jù)受試者的具體人口分組而變化。例如，對(duì)于同樣的代謝病癥，年長(zhǎng)的受試者可具有不同于年輕受試者的基準(zhǔn)含量。另外，病情更嚴(yán)重的受試者(例如更嚴(yán)重的心血管病癥)可具有不同于病情輕微者的基準(zhǔn)值。調(diào)節(jié)ADMA和SDMA含量的化合物的鑒定方法本文還提供鑒定調(diào)節(jié)(例如降低)細(xì)胞中ADMA和/或SDMA含量的化合物的方法。由于這兩種代謝產(chǎn)物的誤調(diào)節(jié)含量(disregulagtedlevel)與某些病癥(如心血管和高血壓病癥)的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)，因而如此鑒定的化合物可用于治療心血管和高血壓病癥?？梢耘c候選化合物接觸的細(xì)胞可以是任何種類(lèi)的細(xì)胞，使得這些細(xì)胞(或者是合成地或者是天然地)產(chǎn)生ADMA或SDMA。所述細(xì)胞可以是原發(fā)細(xì)胞或細(xì)胞系，并且可以是組織學(xué)上的任何類(lèi)型細(xì)胞，例如，其可以無(wú)限制地為上皮細(xì)胞，成纖維細(xì)胞，淋巴樣細(xì)胞，巨噬細(xì)胞/單核細(xì)胞，粒細(xì)胞，角質(zhì)化細(xì)胞，神經(jīng)細(xì)胞，或者肌細(xì)胞。所述細(xì)胞可以在培養(yǎng)i中培養(yǎng)。通常優(yōu)選在多孔分析板(例如96孔或384孔分析板)中培養(yǎng)細(xì)胞，使得可以一次評(píng)價(jià)多個(gè)候選化合物。候選化合物(任選處于各種濃度范圍如0.001nM至10mM)可以加到含有所述細(xì)胞的溶液(如培養(yǎng)基)中，或者在化合物為蛋白質(zhì)的情況下，細(xì)胞可以重組地表達(dá)該化合物。在培養(yǎng)表達(dá)ADMA和/或SDMA的細(xì)胞之后，可以利用本文所述的質(zhì)譜法測(cè)定ADMA和/或SDMA的存在或含量。在檢測(cè)之前，可以在允許制備適應(yīng)串聯(lián)質(zhì)譜的樣品的條件下溶解細(xì)胞。通?？梢詫?duì)照化合物加到一組細(xì)胞中，作為陽(yáng)性或陰性對(duì)照。例如，可以將已知增加或降〗氐A(chǔ)DMA或SDMA量的化合物加到一組細(xì)胞中(例如，抑制蛋白質(zhì)精氨酸轉(zhuǎn)甲基酶的化合物；參見(jiàn)例如，Leiperetal.(2005)Eur.JClin.Pharma.62(Suppl):33-35)。也可以將已知不調(diào)節(jié)ADMA或SDMA含量的化合物加到一組細(xì)胞中。合物可以是生物分子，包括但不限于肽、多肽、擬肽(如類(lèi)肽)、氨基酸、氨基酸類(lèi)似物、糖類(lèi)、脂肪酸、類(lèi)固醇、。票呤、嘧。定、它們的衍生物或結(jié)構(gòu)類(lèi)似物、多核苷酸和多核苷酸類(lèi)似物。該化合物可以是小分子化合物或者大分子化合物。通過(guò)利用本文所述各種數(shù)據(jù)庫(kù)鑒定試驗(yàn)化合物，允許隨后修正試驗(yàn)化合物"命中(hit)"或"引導(dǎo)(lead)"，優(yōu)化"命中，，或"引導(dǎo)，，的能力，進(jìn)而調(diào)節(jié)細(xì)胞中ADMA和/或SDMA的含量。應(yīng)當(dāng)理解，不實(shí)質(zhì)性影響本發(fā)明各實(shí)施方案的活動(dòng)的修改，同樣包括在本發(fā)明所定義的范圍內(nèi)。因此，下面的實(shí)施例是為了說(shuō)明而不是限制本發(fā)明。實(shí)施例1該實(shí)施例描述了利用質(zhì)i普判別存在單一樣品中的ADMA和SDMA的實(shí)驗(yàn)。該樣品是通過(guò)將大約等摩爾濃度的ADMA和SDMA加到全血中而制備的。同時(shí)將精氨酸加到血液的相同等分試樣中，以充當(dāng)相對(duì)濃度基準(zhǔn)(relativeintensityreference)。然后將血液分配在濾紙上，并4吏之在室溫干燥24小時(shí)。自干燥的血液樣品上切下小的沖壓片(每個(gè)1/8，，)，并將其分配在微滴定板的板孔中。然后在微滴定板中，用曱醇水溶液(含80%甲醇、20%水和0.1%乙酸)萃取血液點(diǎn)式?jīng)_壓片大約30分鐘。借助于自動(dòng)取樣器，將萃取液直接注入到質(zhì)譜儀中，無(wú)需進(jìn)一步化學(xué)修飾，也無(wú)需提前進(jìn)行色譜分離(例如初級(jí)HPLC)。實(shí)驗(yàn)采用SciexAPI2000三重四4及質(zhì)語(yǔ)儀或者WatersQuattroMicro三重四極質(zhì)譜儀。兩種質(zhì)譜儀均裝有電噴離子源。樣品的串聯(lián)質(zhì)鐠分析由兩組多反應(yīng)監(jiān)測(cè)(MRM)通道構(gòu)成。在一組通道中，監(jiān)測(cè)下列的質(zhì)量轉(zhuǎn)化w/z175至m/z70，及w/z203至w/z46(參見(jiàn)圖2和圖3)。第一次質(zhì)量轉(zhuǎn)化對(duì)應(yīng)于精氨酸特有的碎裂，第二次質(zhì)量轉(zhuǎn)化對(duì)應(yīng)于ADMA特有的碎裂。在第二組MRM通道中，分別通過(guò)附/2175至附/z70的質(zhì)量轉(zhuǎn)化監(jiān)測(cè)精氨酸和SDMA,及通過(guò)m/z203至m/z172的質(zhì)量轉(zhuǎn)化監(jiān)測(cè)精氨酸和SDMA。精氨酸的轉(zhuǎn)化相當(dāng)于105個(gè)原子質(zhì)量單位(amu)的中性損失，并表示質(zhì)子化離子名義上損失了羧基和胍基。ADMA特有的轉(zhuǎn)化表示由質(zhì)子化的ADMA形成二曱基銨離子，及SDMA特有的轉(zhuǎn)化表示31amu的中性損失，這相當(dāng)于損失了中性的曱基胺。即使不是絕對(duì)的量化，通過(guò)檢查ADMA和SDMA相對(duì)于精氨酸的濃度也可以區(qū)分這兩種異構(gòu)體的離子。在該實(shí)施例中可以看出，SDMA相對(duì)于精氨酸的濃度高于ADMA相對(duì)于精氨酸的濃度。這種傾向表明，這兩種異構(gòu)體在串聯(lián)質(zhì)譜實(shí)驗(yàn)中的靈敏度確實(shí)具有差別。精氨酸、SDMA和ADMA的測(cè)量會(huì)受到質(zhì)譜儀中殘余(攜帶)的分析物分子(如ADMA或SDMA)的影響。在樣品制備中添加草酸，顯著地減少觀測(cè)到的攜帶作用。圖4示出了上述實(shí)施例的MRM光譜。盡管已經(jīng)參照其具體實(shí)施方案描述了本發(fā)明，但是本領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解，在不脫離本發(fā)明的真正構(gòu)思和范圍的情況下，可以對(duì)其作出各種改變和等價(jià)替換。另外，還可以對(duì)本發(fā)明的目的、構(gòu)思和范圍作出許多修改，以適應(yīng)具體的情況、材料、物質(zhì)的組合、方法、方法的一個(gè)或多個(gè)步驟。所有這些修改均包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。權(quán)利要求1.一種判別二甲基精氨酸異構(gòu)體的方法，該方法包括電離樣品以產(chǎn)生離子；選擇質(zhì)荷比(m/z)處于一種m/z范圍的離子；使所選擇的離子碎裂以產(chǎn)生子離子；及通過(guò)檢測(cè)在ADMA特有m/z下的子離子m/z信號(hào)和在SDMA特有m/z下的子離子m/z信號(hào)之一或二者，檢測(cè)樣品中的不對(duì)稱(chēng)二甲基精氨酸(ADMA)和對(duì)稱(chēng)二甲基精氨酸(SDMA)之一或二者。2.—種判別二曱基精氨酸異構(gòu)體，該方法包括電離樣品以產(chǎn)生離子；選擇質(zhì)荷比(m/z)處于一種m/z范圍的離子；使所選擇的離子碎裂以產(chǎn)生子離子；及檢測(cè)在w/z約46時(shí)子離子m/z信號(hào)的存在和在m/z約172時(shí)子離子w/z信號(hào)的存在之一或二者，其中在m/z約46時(shí)的子離子w/z信號(hào)指示樣品包含不對(duì)稱(chēng)二甲基精氨酸(ADMA)，在w/z約172時(shí)的子離子m/z信號(hào)指示樣品包含對(duì)稱(chēng)二曱基精氨酸(SDMA)。3.—種檢測(cè)對(duì)稱(chēng)二曱基精氨酸(SDMA),該方法包括電離樣品以產(chǎn)生離子；選擇質(zhì)荷比(m/z)處于一種m/z范圍的離子；使所選擇的離子碎裂以產(chǎn)生子離子；及通過(guò)檢測(cè)在w/z約172時(shí)的子離子w/z信號(hào)，檢測(cè)樣品中的對(duì)稱(chēng)二甲基精氨酸(SDMA)。4.一種檢測(cè)不對(duì)稱(chēng)二曱基精氨酸(ADMA)，該方法包括電離樣品以產(chǎn)生離子；選擇質(zhì)荷比(m/z)處于一種m/z范圍的離子；使所選擇的離子碎裂以產(chǎn)生子離子；及通過(guò)檢測(cè)在m/z約46時(shí)的子離子w/z信號(hào)，檢測(cè)樣品中的不對(duì)稱(chēng)二甲基精氨酸(ADMA)，。5.根據(jù)權(quán)利要求14中任一項(xiàng)的方法，其中所述w/z范圍為m/z約203。6.—種檢測(cè)二曱基精氨酸異構(gòu)體的方法，該方法包括提供包含一種或多種內(nèi)標(biāo)物的樣品，其中至少一種內(nèi)標(biāo)物為含有至少一個(gè)重原子的二曱基精氨酸異構(gòu)體；電離該樣品以產(chǎn)生離子；選擇具有與適于分離二曱基精氨酸異構(gòu)體的范圍相當(dāng)?shù)膍/z范圍的離子，及選擇處于一個(gè)或多個(gè)適于分離所述一種或多種內(nèi)標(biāo)物的其它m/z范圍的離子；使所選擇的離子碎裂以產(chǎn)生子離子；通過(guò)利用子離子檢測(cè)一個(gè)或多個(gè)只有ADMA才具有的子離子w/z信號(hào)和/或一個(gè)或多個(gè)只有SDMA才具有的子離子w/z信號(hào)，檢測(cè)樣品中的不對(duì)稱(chēng)二甲基精氨酸(ADMA)和/或?qū)ΨQ(chēng)二曱基精氨酸(SDMA);及檢測(cè)所述一種或多種內(nèi)標(biāo)物。7.根據(jù)權(quán)利要求6的方法，其中所述與適于分離二曱基精氨酸異構(gòu)體的范圍相當(dāng)?shù)膚/z范圍為m/z約203。8.根據(jù)權(quán)利要求6或7的方法，其中所述樣品包含第一內(nèi)標(biāo)物和第二內(nèi)標(biāo)物，該第一內(nèi)標(biāo)物為具有至少一個(gè)重原子的SDMA異構(gòu)體，該第二內(nèi)標(biāo)物為具有至少一個(gè)重原子的ADMA異構(gòu)體，且其中SDMA和ADMA異構(gòu)體具有不同的原子量。8.根據(jù)權(quán)利要求6或7的方法，其中所述樣品包含第一內(nèi)標(biāo)物和第二內(nèi)標(biāo)物，該第一內(nèi)標(biāo)物為具有至少一個(gè)重原子的SDMA異構(gòu)體，該第二內(nèi)標(biāo)物為具有至少一個(gè)重原子的ADMA異構(gòu)體，且其中SDMA和ADMA異構(gòu)體具有相同的原子量。9.根據(jù)權(quán)利要求1~8中任一項(xiàng)的方法，還包括測(cè)量樣品中SDMA的含量。10.根據(jù)權(quán)利要求19中任一項(xiàng)的方法，還包括測(cè)量樣品中ADMA的含量。11.4艮據(jù)權(quán)利要求1~10中任一項(xiàng)的方法，還包4舌測(cè)量SDMA和ADMA的含量。12.根據(jù)權(quán)利要求111中任一項(xiàng)的方法，其中電離的樣品為生物樣品。13.根據(jù)權(quán)利要求12的方法，其中所述生物樣品包括血液，血清，血漿，淋巴，羊水，唾液，腦脊髓液，淚液，粘液，尿，痰，或者汗。14.根據(jù)權(quán)利要求113中任一項(xiàng)的方法，其中電離的樣品除二曱基精氨酸之外還包含化合物。15.根據(jù)權(quán)利要求114中任一項(xiàng)的方法，其中電離的樣品包含不在尺寸排阻色譜柱上共遷移的化合物。16.根據(jù)權(quán)利要求114中任一項(xiàng)的方法，其中檢測(cè)一種或多種另外的分析物。17.根據(jù)權(quán)利要求16的方法，其中所述一種或多種另外的分析物為代謝的生物分子。18.根據(jù)權(quán)利要求16或17的方法，其中所述一種或多種另外的分析物為氨基酸。19.根據(jù)權(quán)利要求16或17的方法，其中所述一種或多種另外的分析物為?；馐?。20.根據(jù)權(quán)利要求16或17的方法，其中所述一種或多種另外的分析物選自瓜氨酸，二曱胺，精氨酸，鳥(niǎo)氨酸，同型半胱氨酸，及肌酸。21.根據(jù)權(quán)利要求1620中任一項(xiàng)的方法，其中測(cè)量所述一種或多種另外的分析物。22.根據(jù)權(quán)利要求21的方法，其中利用串聯(lián)質(zhì)譜測(cè)量所述一種或多種另外的分析物。23.根據(jù)權(quán)利要求122中任一項(xiàng)的方法，其中在電離樣品之前，不化學(xué)改性該樣品。24.根據(jù)權(quán)利要求122中任一項(xiàng)的方法，其中在電離樣品之前，化學(xué)改性該樣品。25.根據(jù)權(quán)利要求1~24中任一項(xiàng)的方法，其中在電離樣品之前，向該樣品中添力口內(nèi)標(biāo)物。26.根據(jù)權(quán)利要求15或9~25中任一項(xiàng)的方法，其中所述內(nèi)標(biāo)物包括含有至少一個(gè)重原子的二曱基精氨酸異構(gòu)體。27.根據(jù)權(quán)利要求1~5或9~25中任一項(xiàng)的方法，其中所述內(nèi)標(biāo)物包括具有至少一個(gè)重原子的基準(zhǔn)性SDMA異構(gòu)體和具有至少一個(gè)重原子的基準(zhǔn)性ADMA異構(gòu)體，且其中基準(zhǔn)性SDMA和ADMA異構(gòu)體4皮此具有不同的原子量。28.根據(jù)權(quán)利要求127中任一項(xiàng)的方法，其中測(cè)量m/z約46時(shí)的信號(hào)水平和m/z約172時(shí)的信號(hào)水平。29.根據(jù)權(quán)利要求28的方法，還包括確定取決于w/z約46時(shí)的子離子w/z信號(hào)及w/z約172時(shí)的子離子w/z信號(hào)的函數(shù)的結(jié)果。30.—種診斷以ADMA或SDMA含量變化為特征的病癥的方法，該方法包4舌提供受試者的生物樣品；電離該生物樣品以產(chǎn)生離子；選擇質(zhì)荷比(w/z)處于一種m/z范圍的離子；使所選擇的離子碎裂以產(chǎn)生子離子；及測(cè)量作為w/z約46時(shí)的子離子w/z信號(hào)的函數(shù)的ADMA含量以及作為w/z約172時(shí)的子離子附/z信號(hào)的函數(shù)的SDMA含量，其中生物樣品中ADMA和SDMA之一或二者的含量相對(duì)于基準(zhǔn)樣品中的含量的變化表明，受試者患有以ADMA或SDMA含量變化為特征的病癥或者存在患有這種病癥的風(fēng)險(xiǎn)。31.根據(jù)權(quán)利要求30的方法，其中所述病癥的特征在于ADMA含量增加。32.根據(jù)權(quán)利要求30或31的方法，其中所述病癥的特征在于SDMA含量增加。33.根據(jù)權(quán)利要求30~32中任一項(xiàng)的方法，其中所述病癥的特征在于ADMA含量增加和SDMA含量增加。34.根據(jù)權(quán)利要求30的方法，其中所述以ADMA或SDMA含量變化為特4正的病癥為血管病癥。35.根據(jù)權(quán)利要求30的方法，其中所述以ADMA或SDMA含量變化為特征的病癥為腎臟病癥。36.根據(jù)權(quán)利要求30的方法，其中所述以ADMA或SDMA含量變化為特^正的病癥為高血壓病癥。37.根據(jù)權(quán)利要求36的方法，其中所述高血壓病癥為先兆子癇。38.—種i貪斷受試者血管病癥的方法，該方法包括提供受試者的生物樣品；電離該生物樣品以產(chǎn)生離子；選擇質(zhì)荷比(w/z)處于一種m/z范圍的離子；使所選擇的離子碎裂以產(chǎn)生子離子；及測(cè)量作為w/z約46時(shí)的子離子m/z信號(hào)的函數(shù)的ADMA含量以及作為w/z約172時(shí)的子離子m/z信號(hào)的函數(shù)的SDMA含量之一或二者，其中生物樣品中ADMA和SDMA之一或二者的含量相對(duì)于基準(zhǔn)樣品中的含量的升高表明，受試者患有血管病癥或者存在患有這種病癥的風(fēng)險(xiǎn)。39.根據(jù)權(quán)利要求3038中任一項(xiàng)的方法，其中所述w/z范圍為m/z約203。40.根據(jù)權(quán)利要求3039中任一項(xiàng)的方法，其中電離的生物樣品除二曱基精氨酸之外還包含化合物。41.根據(jù)權(quán)利要求3040中任一項(xiàng)的方法，其中所述受試者為哺乳動(dòng)物。42.根據(jù)權(quán)利要求41的方法，其中所述哺乳動(dòng)物為人。43.根據(jù)權(quán)利要求3842中任一項(xiàng)的方法，其中所述血管病癥為心血管病癥。44.才艮據(jù)權(quán)利要求38-40中任一項(xiàng)的方法，其中所述血管病癥為高血壓病癥。45.根據(jù)權(quán)利要求3840中任一項(xiàng)的方法，其中所述血管病癥選自糖尿病，高膽固醇血癥，腎機(jī)能不全，高血壓，及先兆子癇。46.根據(jù)權(quán)利要求3845中任一項(xiàng)的方法，其中所述血管病癥為動(dòng)脈粥樣硬化。46.根據(jù)權(quán)利要求44的方法，其中所述高血壓病癥為先兆子癇。47.根據(jù)權(quán)利要求38~46中任一項(xiàng)的方法，其中測(cè)量在w/z約46時(shí)的子離子m/z信號(hào)的水平以及在m/z約172時(shí)的子離子w/z信號(hào)的水平。48.根據(jù)權(quán)利要求3846中任一項(xiàng)的方法，其中所述基準(zhǔn)樣品來(lái)自受試者，該受試者沒(méi)有也不疑似患有心血管病癥或者存在患有這種病癥的風(fēng)險(xiǎn)。49.根據(jù)權(quán)利要求3048中任一項(xiàng)的方法，還包括測(cè)量一種或多種另外的分析物。50.根據(jù)權(quán)利要求49的方法，其中所述一種或多種另外的分析物選自瓜氨酸，二曱胺，精氨酸，鳥(niǎo)氨酸，同型半胱氨酸，及肌酸。51.根據(jù)權(quán)利要求49的方法，其中所述一種或多種另外的分析物為氨基酸。52.根據(jù)權(quán)利要求49的方法，其中所述一種或多種另外的分析物為?；鈮A。53.根據(jù)權(quán)利要求4952中任一項(xiàng)的方法，其中利用質(zhì)譜測(cè)量所述一種或多種另外的分析物。54.根據(jù)權(quán)利要求3853中任一項(xiàng)的方法，還包括在診斷受試者患有血管病癥或者存在患有這種病癥的風(fēng)險(xiǎn)之后，將一種或多種治療劑給藥于受試者。55.根據(jù)權(quán)利要求54的方法，其中所述一種或多種治療劑為一種或多種抗高血壓藥物，一種或多種降膽固醇藥劑，或者一種或多種|3阻斷劑。56.根據(jù)權(quán)利要求55的方法，其中所述一種或多種抗高血壓藥物為利尿劑，血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑，血管擴(kuò)張劑，或者a阻斷劑。57.根據(jù)權(quán)利要求55的方法，其中所述一種或多種降膽固醇藥劑為他汀類(lèi)藥物。58.根據(jù)權(quán)利要求3057中任一項(xiàng)的方法，其中所述生物樣品包括血液，血清，血漿，'淋巴，羊水，唾液，腦脊髓液，淚液，粘液，尿，痰，或者汗。59.根據(jù)權(quán)利要求3058中任一項(xiàng)的方法，其中在電離樣品之前，向所述生物樣品中添加內(nèi)標(biāo)物。60.根據(jù)權(quán)利要求59的方法，其中所述內(nèi)標(biāo)物包括含有至少一個(gè)重原子的二甲基精氨酸異構(gòu)體。61.根據(jù)權(quán)利要求59的方法，其中所述內(nèi)標(biāo)物包括具有至少一個(gè)重原子的SDMA異構(gòu)體和具有至少一個(gè)重原子的ADMA異構(gòu)體，且其中SDMA和ADMA異構(gòu)體具有不同的原子量。62.—種診斷受試者先兆子癇的方法，該方法包括提供受試者的生物樣品；電離該生物樣品以產(chǎn)生離子；選擇質(zhì)荷比0/z)處于一種m/z范圍的離子；使所選擇的離子碎裂以產(chǎn)生子離子；及測(cè)量作為m/z約46時(shí)的子離子w/z信號(hào)的函數(shù)的ADMA含量以及作為m/z約172時(shí)的子離子w/z信號(hào)的函數(shù)的SDMA含量之一或二者，其中生物樣品中ADMA和SDMA之一或二者的含量相對(duì)于基準(zhǔn)樣品中的含量的升高表明，受試者患有先兆子癇或者存在患有這種病癥的風(fēng)險(xiǎn)。63.根據(jù)權(quán)利要求62的方法，其中所述w/z范圍為m/z約203。64.根據(jù)權(quán)利要求62或63的方法，其中所述受試者為哺乳動(dòng)物。65.根據(jù)權(quán)利要求64的方法，其中所述哺乳動(dòng)物為人。66.—種評(píng)價(jià)受試者對(duì)治療劑的響應(yīng)的方法，該方法包括提供經(jīng)治療劑治療的受試者的生物樣品；電離該生物樣品以產(chǎn)生離子；選才奪質(zhì)荷比(w/z)處于一種m/z范圍的離子；使所選擇的離子碎裂以產(chǎn)生子離子；及測(cè)量作為w/z約46時(shí)的子離子m/z信號(hào)的函數(shù)的ADMA含量以及作為m/z約172時(shí)的子離子m/z信號(hào)的函數(shù)的SDMA含量之一或二者，其中如果該生物樣品中ADMA和SDMA之一或二者的含量與得自治療之前的受試者的生物樣品中的含量相同或者升高，則表明受試者不響應(yīng)該治療；如果該生物樣品中ADMA和SDMA之一或二者的含量較得自治療之前的受試者的生物樣品中的含量降低了，則表明受試者響應(yīng)該治療。67.根據(jù)權(quán)利要求66的方法，其中測(cè)量ADMA的含量和SDMA的含量。68.根據(jù)權(quán)利要求67的方法，其中所述m/z范圍為m/z約203.69.根據(jù)權(quán)利要求6669中任一項(xiàng)的方法，其中電離的生物樣品除二甲基精氨酸之外還包含化合物。70.根據(jù)權(quán)利要求6670中任一項(xiàng)的方法，還包括如果受試者不響應(yīng)治療，則將一種或多種不同的治療劑給藥于受試者。71.根據(jù)權(quán)利要求6670中任一項(xiàng)的方法，其中受試者患有或者疑似患有血管病癥。72.根據(jù)權(quán)利要求71的方法，其中所述血管病癥為高血壓病癥。73.74.根據(jù)權(quán)利要求71的方法，其中所述血管病癥選自糖尿病，高膽固醇血癥，腎機(jī)能不全，高血壓，及先兆子癇。75.根據(jù)權(quán)利要求71的方法，其中所述血管病癥為心血管病癥。76.根據(jù)權(quán)利要求75的方法，其中所述心血管病癥為動(dòng)脈粥樣硬化。77.根據(jù)權(quán)利要求72的方法，其中所述高血壓病癥為先兆子癇。78.根據(jù)權(quán)利要求7077中任一項(xiàng)的方法，其中所述一種或多種治療劑為一種或多種抗高血壓藥物，一種或多種降膽固醇藥劑，或者一種或多種(3阻斷劑。79.根據(jù)權(quán)利要求78的方法，其中所述一種或多種抗高血壓藥物為利尿劑，血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑，血管擴(kuò)張劑，或者a阻斷劑。80.根據(jù)權(quán)利要求78的方法，其中所述一種或多種降膽固醇藥劑為他汀類(lèi)藥物。81.根據(jù)權(quán)利要求6669中任一項(xiàng)的方法，還包括如果受試者響應(yīng)治療，則將相同的治療劑連續(xù)地給藥于受試者。82.根據(jù)權(quán)利要求6682中任一項(xiàng)的方法，其中所述受試者為哺乳動(dòng)物。83.根據(jù)權(quán)利要求82的方法，其中所述哺乳動(dòng)物為人。84.—種提供受試者的代謝分布圖的方法，該方法包括提供受試者的生物樣品；電離該生物樣品以產(chǎn)生離子；選擇質(zhì)荷比0/z)處于一種m/z范圍的離子；使所選擇的離子碎裂以產(chǎn)生子離子；及檢測(cè)在m/z約46日于的子離子m/zJT號(hào)以及在m/z約172時(shí)的子離子m/z信號(hào)之一或二者；及輸出包括參數(shù)的受試者的代謝分布圖，該參數(shù)為m/z約46時(shí)的子離子m/z信號(hào)及w/z約172時(shí)的子離子w/z信號(hào)之一或二者的函數(shù)。85.根據(jù)權(quán)利要求84的方法，其中所述w/z范圍為w/z約203。86.根據(jù)權(quán)利要求84或85的方法，其中電離的生物樣品除二曱基精氨酸之外還包含化合物。87.根據(jù)權(quán)利要求84~86中任一項(xiàng)的方法，其中測(cè)量在m/z約46時(shí)的子離子w/z信號(hào)的水平和在w/z約172時(shí)子離子m/z信號(hào)的存在。88.根據(jù)權(quán)利要求8487中任一項(xiàng)的方法，還包括測(cè)量一種或多種另外的分析物。89.根據(jù)權(quán)利要求88的方法，其中所述一種或多種另外的分析物為代謝的生物分子。90.根據(jù)權(quán)利要求88或89的方法，其中所述一種或多種另外的分析物選自瓜氨酸，二曱胺，精氨酸，鳥(niǎo)氨酸，同型半胱氨酸，及肌酸。91.根據(jù)權(quán)利要求88或89的方法，其中所述一種或多種另外的分析物為氨基酸。92.根據(jù)權(quán)利要求88或89的方法，其中所述一種或多種另外的分析物為?；狻吠?。93.根據(jù)權(quán)利要求88~92中任一項(xiàng)的方法，其中利用質(zhì)譜測(cè)量所述一種或多種另外的分析物。94.根據(jù)權(quán)利要求8893中任一項(xiàng)的方法，其中所述受試者為哺乳動(dòng)物。95.根據(jù)權(quán)利要求94的方法，其中所述受試者為人。96.根據(jù)權(quán)利要求8895中任一項(xiàng)的方法，其中所述受試者為疑似患有心血管病癥的受試者。97.—種通過(guò)下列方法得到的受試者的代謝分布圖，該方法包括提供受試者的生物樣品；電離該生物樣品以產(chǎn)生離子；選擇質(zhì)荷比(附/z)處于一種m/z范圍的離子；使所選擇的離子碎裂以產(chǎn)生子離子；及測(cè)量作為m/z約46時(shí)的子離子w/z信號(hào)的函數(shù)的ADMA含量以及作為w/z約172時(shí)的子離子附/z信號(hào)的函數(shù)的SDMA含量之一或二者，得到受試者的代謝分布圖。98.根據(jù)權(quán)利要求97的方法，其中所述w/z范圍為m/z約203。99.根據(jù)權(quán)利要求97或98的方法，還包括測(cè)量一種或多種另外的分析物。100.根據(jù)權(quán)利要求99的方法，其中所述一種或多種另外的分析物為代謝的生物分子。101.根據(jù)權(quán)利要求98或99的方法，其中所述一種或多種另外的分析物選自瓜氨酸，二曱胺，精氨酸，鳥(niǎo)氨酸，同型半胱氨酸，及肌酸。102.根據(jù)權(quán)利要求98或99的方法，其中所述一種或多種另外的分析物為氨基酸。103.根據(jù)權(quán)利要求98或99的方法，其中所述一種或多種另外的分析物為?；馐?。104.根據(jù)權(quán)利要求98103中任一項(xiàng)的方法，其中利用質(zhì)譜測(cè)量所述一種或多種另外的分析物。105.根據(jù)權(quán)利要求97105中任一項(xiàng)的方法，其中所述受試者為哺乳動(dòng)物。106.根據(jù)權(quán)利要求105的方法，其中所述受試者為人。107.根據(jù)權(quán)利要求97106中任一項(xiàng)的方法，其中所述受試者為疑似患有血管病癥的受試者。108.—種診斷受試者血管病癥的方法，該方法包括提供權(quán)利要求97的代謝分布圖；及將該代謝分布圖中的ADMA含量和SDMA含量之一或二者與基準(zhǔn)代謝分布圖中的ADMA含量和SDMA含量進(jìn)行比較，其中如果與基準(zhǔn)代謝分布圖中的含量相比，ADMA和SDMA之一或二者的含量升高，則表明受試者患有血管病癥或者存在患有這種病癥的風(fēng)險(xiǎn)。109.—種評(píng)i"介化合物的方法，該方法包括使細(xì)胞或者受試者與該化合物接觸；電離來(lái)自細(xì)胞或受試者的樣品以產(chǎn)生離子；選擇質(zhì)荷比—/z)處于一種m/z范圍的離子；使所選擇的離子碎裂以產(chǎn)生子離子；及測(cè)量作為m/z約46時(shí)的子離子m/z信號(hào)的函數(shù)的ADMA含量以及作為m/z約172時(shí)的子離子w/z信號(hào)的函數(shù)的SDMA含量之一或二者，其中，與未接觸該化合物的細(xì)胞或受試者的樣品中的含量相比，得自接觸該化合物的細(xì)胞或受試者的樣品中的ADMA含量和SDMA含量之一或二者的變化表明，該化合物是ADMA或SDMA含量的調(diào)節(jié)劑。110.根據(jù)權(quán)利要求109的方法，其中所述細(xì)胞為哺乳動(dòng)物細(xì)胞。111.根據(jù)權(quán)利要求110的方法，其中該哺乳動(dòng)物細(xì)胞為人類(lèi)細(xì)胞。112.才艮據(jù)^L利要求110或111的方法，其中所述細(xì)^>為內(nèi)皮細(xì)^<。113.根據(jù)權(quán)利要求109~112中任一項(xiàng)的方法，其中該細(xì)胞表達(dá)eNOS。114.根據(jù)權(quán)利要求109113中任一項(xiàng)的方法，其中所述細(xì)胞得自患有血管病癥或存在患有這種病癥的風(fēng)險(xiǎn)的受試者。115.根據(jù)權(quán)利要求109~114中任一項(xiàng)的方法，還包括測(cè)量一種或多種另外的分析物。116.根據(jù)權(quán)利要求115的方法，其中所述一種或多種另外的分析物為代謝的生物分子。117.根據(jù)權(quán)利要求115或116的方法，其中所述一種或多種另外的分析物選自瓜氨酸，二曱胺，精氨酸，鳥(niǎo)氨酸，同型半胱氨酸，及肌酸。118.根據(jù)權(quán)利要求115或116的方法，其中所述一種或多種另外的分析物為氨基酸。119.根據(jù)權(quán)利要求115或116的方法，其中所述一種或多種另外的分析物為?；馐?。120.—種包含不對(duì)稱(chēng)二曱基精氨酸(ADMA)的組合物，該不對(duì)稱(chēng)二曱基精氨酸含有至少一個(gè)重原子同位素。121.—種包含對(duì)稱(chēng)二曱基精氨酸(SDMA)的組合物，該對(duì)稱(chēng)二曱基精氨酸含有至少一個(gè)重原子同位素。122.—種組合物，其包含不對(duì)稱(chēng)二曱基精氨酸(ADMA)和對(duì)稱(chēng)二曱基精氨酸(SDMA)，其中ADMA和SDMA之一或二者含有至少一個(gè)重原子同位素。123.根據(jù)權(quán)利要求120~122中任一項(xiàng)的組合物，其中所述重原子同位素為氘。124.—種用于檢測(cè)不對(duì)稱(chēng)二曱基精氨酸(ADMA)和對(duì)稱(chēng)二曱基精氨酸(SDMA)的試劑盒，該試劑盒包括ADMA和SDMA之一或二者，其中ADMA和SDMA之一或二者含有至少一個(gè)重原子同位素；及如何;險(xiǎn)測(cè)SDMA和ADMA的說(shuō)明書(shū)。125.根據(jù)權(quán)利要求124的試劑盒，還包括有機(jī)酸。126.—種用于檢測(cè)不對(duì)稱(chēng)二曱基精氨酸(ADMA)和對(duì)稱(chēng)二甲基精氨酸(SDMA)的試劑盒，該試劑盒包括ADMA和SDMA之一或二者，其中ADMA和SDMA之一或二者含有至少一個(gè)重原子同位素；有機(jī)酸；及如何才企測(cè)SDMA和ADMA的說(shuō)明書(shū)。127.根據(jù)權(quán)利要求125或126的試劑盒，其中所述有機(jī)酸為草酸。128.根據(jù)權(quán)利要求124127中任一項(xiàng)的試劑盒，還包括用于檢測(cè)ADMA和SDMA之一或二者的計(jì)算機(jī)軟件。全文摘要本發(fā)明公開(kāi)了使用串聯(lián)質(zhì)譜判別二甲基精氨酸異構(gòu)體的方法。該方法包括如下步驟電離樣品以產(chǎn)生離子；選擇質(zhì)荷比(m/z)處于一種m/z范圍的離子；使所選擇的離子碎裂以產(chǎn)生子離子；及通過(guò)檢測(cè)在ADMA特有m/z下的子離子m/z信號(hào)和在SDMA特有m/z下的子離子m/z信號(hào)之一或二者，檢測(cè)樣品中的不對(duì)稱(chēng)二甲基精氨酸(ADMA)和對(duì)稱(chēng)二甲基精氨酸(SDMA)之一或二者。文檔編號(hào)G01N24/00GK101438148SQ200780016028公開(kāi)日2009年5月20日申請(qǐng)日期2007年3月2日優(yōu)先權(quán)日2006年3月2日發(fā)明者布拉斯·瑟達(dá)申請(qǐng)人:珀金埃金默Las公司