專(zhuān)利名稱(chēng)：生物功能性涂層的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明提供了用于涂層表面的材料和方法，其具有通過(guò)和/或與生物細(xì)胞、病毒和/或高分子發(fā)生生化作用而減少吸收的涂層。一般地，本發(fā)明發(fā)現(xiàn)了用于提供改良的醫(yī)用植入物、導(dǎo)管和類(lèi)似器械的用途。
背景技術(shù)：
生物材料在聚合物表面形成的污垢是危及安全和衛(wèi)生以及外觀的常見(jiàn)問(wèn)題。通常這些污垢涉及“生物膜”的形成。當(dāng)污垢出現(xiàn)在藥學(xué)或醫(yī)療護(hù)理領(lǐng)域時(shí)會(huì)導(dǎo)致特別嚴(yán)重的問(wèn)題。在醫(yī)療護(hù)理領(lǐng)域中，例如每年美國(guó)醫(yī)院中有超過(guò)五百萬(wàn)的病人植入了“中樞線型導(dǎo)管”。在這些導(dǎo)管插入術(shù)中，聚氨酯或聚氯乙烯軟管植入病人的胸腔，同時(shí)軟管的另一末端保持暴露于醫(yī)院環(huán)境以及在此的多種病原體中，包括藥物抗性病原體(McGee & Gould(2003)N.Engl.J.Med.3481123-1133)。經(jīng)常地，導(dǎo)管插入術(shù)導(dǎo)致血液系統(tǒng)的廣泛感染的威脅生命的并發(fā)癥。研究表明這些情況中的90％是源于粘附在導(dǎo)管壁上的細(xì)菌膜(Donlan(2001)Emerg.Infect.Dis.7277-281)。
病原性細(xì)菌生物膜在導(dǎo)管的外壁和內(nèi)壁上形成，導(dǎo)管插入二十四小時(shí)內(nèi)在導(dǎo)管表面上可以檢測(cè)到它們。這些生物膜中的細(xì)菌深深地嵌入在已知只作為“基質(zhì)”的大部分多糖物質(zhì)中，其保護(hù)細(xì)菌對(duì)抗給予的抗生素和免疫系統(tǒng)。這些生物膜也提供了細(xì)菌能夠交換藥物抗性基因的環(huán)境。這些環(huán)境中對(duì)細(xì)菌的選擇性壓力產(chǎn)生了既對(duì)常用抗生素有抗性又對(duì)作為“最后手段(last resort)”處理的藥物有抗性的細(xì)菌。
經(jīng)常使用的其它類(lèi)型的導(dǎo)管包括泌尿器導(dǎo)尿管，其典型地用于失禁的老年病人，典型地由硅樹(shù)脂和橡膠制成。不幸地，實(shí)際上使用泌尿器導(dǎo)尿管的所有病人在28天或者更長(zhǎng)的時(shí)間發(fā)生了尿路感染(Donlan(2001)Emerg.Infect.Dis.7277-281)。幾乎與中樞線型導(dǎo)管相關(guān)的所有醫(yī)院獲得性系統(tǒng)感染都與泌尿器導(dǎo)尿管有關(guān)(Maki & Tambyah(2001)Emerg.Infect.Dis.7342-347)。僅泌尿器導(dǎo)尿管相關(guān)感染的處理每年要花費(fèi)估計(jì)18億美元(Platt et al.(1982)N.Engl.J.Med.307637-642)。
聚合物表面也可能被“污染”，由于非細(xì)菌細(xì)胞和/或蛋白質(zhì)的粘附使其失去有效性。例如，用于輸血時(shí)收集和貯存血液的容器可能被“污染”和破壞了它們貯存的血液，除非它們能夠阻止各種血液成份凝結(jié)和粘附到表面的天然趨勢(shì)。類(lèi)似地，用于存儲(chǔ)目標(biāo)蛋白質(zhì)的容器通常由例如象塑膠管，耳咽管等合成聚合物制成。一旦蛋白質(zhì)開(kāi)始粘附到容器壁，該過(guò)程通常繼續(xù)直到?jīng)]有蛋白質(zhì)留在溶液中。因而，這些容器理想上應(yīng)該防止蛋白質(zhì)粘附到容器表面，為了保證它們存儲(chǔ)蛋白質(zhì)的質(zhì)量。
類(lèi)似的問(wèn)題普遍地存在于矯形外科植入中。植入的醫(yī)用器械的長(zhǎng)期有效性極度地依賴于植入物與病人組織的合適的整合。這種情形在矯形外科領(lǐng)域中是最為真實(shí)的，特別是在如整個(gè)膝關(guān)節(jié)造形術(shù)和整個(gè)髖關(guān)節(jié)造形術(shù)的過(guò)程中。根據(jù)國(guó)立衛(wèi)生研究院的統(tǒng)計(jì)，現(xiàn)在美國(guó)每年實(shí)施超過(guò)150,000例的新髖替換和300,000例的膝置換。隨著嬰兒潮一代人的衰老，這些數(shù)量預(yù)計(jì)會(huì)繼續(xù)增加。在矯形外科植入中，失敗通常導(dǎo)致用手術(shù)去除故障的植入物，然后置換新的植入物，該過(guò)程稱(chēng)為修正(revision)。整個(gè)關(guān)節(jié)置換的修正率對(duì)西方國(guó)家衛(wèi)生保健經(jīng)濟(jì)仍然是一個(gè)重大的負(fù)擔(dān)，國(guó)家之間的變化范圍是10-20％。參見(jiàn)例如，Malchau等(2002)“Prognosis of total hip replacementUpdate of results and risk-ratioanalysis for revision and re-revision from the Swedish National Hip ArthroplastyRegistry，1979-2000”，第69界美國(guó)整形外科學(xué)術(shù)會(huì)議，科學(xué)展覽會(huì)；Fitzpatrick等(1998)Health Technol.Assess.21-64；Mahomed等(2003)J.Bone JointSurg.Am.85-A27-32)。
在美國(guó)，65歲和更老的病人的醫(yī)療數(shù)據(jù)表明，修正程序相對(duì)于主要外科手術(shù)的年發(fā)生率是大約18％(Mahomed等(2003)J Bone Joint Surg.Am.85-A27-32)。植入失敗的主要原因包括宿主炎癥應(yīng)答和由于植入物表面上形成細(xì)菌生物膜而導(dǎo)致的感染。這些導(dǎo)致了矯形外科植入失敗的增加。在Charnley和Cupic的研究中((1973)Clin.Orthop.959-25)，報(bào)道了整個(gè)髖關(guān)節(jié)造形術(shù)修正的4-6％是由于感染，其典型地是由植入物表面上形成細(xì)菌生物膜而導(dǎo)致。一旦出現(xiàn)，這些感染極度難以治療，會(huì)導(dǎo)致去除和置換植入物、切除或者甚至死亡。相反地，同一研究中揭示僅有1-2％的修正外科手術(shù)是由于植入物變松而實(shí)施。隨著預(yù)防疾病的抗菌劑和改良的操作室內(nèi)技術(shù)的使用，在過(guò)去20年中整個(gè)髖關(guān)節(jié)造形術(shù)的深度感染率已降到約1％(Tang等(2003)J.Arthroplasty 18714-718；Gaine等(2000)J.Bone Joint Surg.Br.82561-565；An和Friedman(1998)J.Invest.Surg.11139-146)。然而，由于每年超過(guò)450,000的新的髖和膝關(guān)節(jié)造形外科手術(shù)，感染會(huì)影響到4000-5000病人。
此外，研究已經(jīng)表明感染在大頭針插入的位點(diǎn)十分常見(jiàn)(Parameswaran等(2003)J.Orthop.Trauma 17503-507)，且與外部固定器相關(guān)的感染可高達(dá)85％(Sims和Saleh(1996)Prof.Nurse 11261-264)。因?yàn)榻饘俅箢^針和金屬絲在矯形外科損傷的治療中很常見(jiàn)(Davis(2003)Nurs.Times.9946-48)，主要用于骨折的固定，任何減少來(lái)自關(guān)節(jié)假肢或者其它金屬植入物的感染率的器械改良能夠?qū)ΤC形外科醫(yī)療護(hù)理的質(zhì)量產(chǎn)生重要的影響。
從細(xì)菌粘附到表面到生物膜成熟的生物膜的“生命周期”以及隨后的細(xì)胞釋放已成為近來(lái)的許多基礎(chǔ)研究項(xiàng)目的焦點(diǎn)。用多種分子遺傳技術(shù)，已經(jīng)鑒定了廣范圍的革蘭氏陽(yáng)性菌和革蘭氏陰性菌的生物膜形成和成熟所需的基因。雖然在細(xì)菌生物膜研究進(jìn)展中已經(jīng)闡述了類(lèi)似的主題(即表面粘附和群體感應(yīng)quorum sensing的作用)，但是還沒(méi)有鑒定到在多種隨機(jī)病原體保守存在的通用“生物膜基因”。
生物膜形成受稱(chēng)為群體感應(yīng)的過(guò)程中細(xì)胞間的化學(xué)信號(hào)交換的調(diào)控。葡萄球菌是一個(gè)與植入導(dǎo)管上生物膜形成相關(guān)的醫(yī)院感染的共同因素，其使用基于二肽的群體感應(yīng)系統(tǒng)。第一個(gè)系統(tǒng)由自動(dòng)誘導(dǎo)的RNA-III激活蛋白(RAP)和它的靶向受體TRAP(RNA-III激活蛋白的靶)組成。當(dāng)RAP的濃度達(dá)到閥值濃度時(shí)，它會(huì)誘導(dǎo)TRAP的磷酸化，其反過(guò)來(lái)導(dǎo)致細(xì)胞粘附的增加和第二個(gè)群體感應(yīng)系統(tǒng)agr的激活。agr系統(tǒng)控制毒素的產(chǎn)生(Balaban等(2001)J BiolChem 2762658-67)。S.aureus毒力能被七肽YSPWTNF抑制，其稱(chēng)為RIP(RNA-III抑制肽)。RIP是RAP結(jié)合TRAP的競(jìng)爭(zhēng)抑制子，因而抑制TRAP的磷酸化，導(dǎo)致agr系統(tǒng)表達(dá)的減少，其反過(guò)來(lái)導(dǎo)致毒力表型的抑制(Gov等(2001)Peptides 221609-1620；Vieira-da-Motta等(2001)Peptides 221621-1627)。在革蘭氏陰性菌中，群體感應(yīng)通過(guò)用N-?；?高絲氨酸內(nèi)酯信號(hào)分子(AHLs)、LuxI型信號(hào)合成酶和LuxR型信號(hào)受體完成。AHL依賴的感應(yīng)系統(tǒng)參與了許多基因的調(diào)控，包括那些涉及生物膜形成和毒力因子產(chǎn)生的基因(Eberl(1999)Syst.Appl.Microbiol.22(4)493-506)。
雖然使用群體感應(yīng)拮抗劑作為控制生物膜形成的研究似乎是有前途的，但是還沒(méi)有運(yùn)用到實(shí)踐中(Ehrlich(2004)ASM News 70(3)127-133)。減少由包括植入物和導(dǎo)管的醫(yī)療器械上生物膜造成的感染率的努力已經(jīng)集中到兩條途徑。第一個(gè)途徑是研制對(duì)生物膜內(nèi)的細(xì)菌仍有效的抗細(xì)菌化合物(Shih和Huang(2002)J.Antimicrob.Chemother.49309-314)。不幸地是還不清楚生物膜內(nèi)的細(xì)菌如何變得對(duì)抗生素有抗性，這使得研制對(duì)生物膜有效處理的抗生素難以實(shí)現(xiàn)。由于這條途徑遇到的困難，用于解決這個(gè)問(wèn)題的主要策略是修改物體的表面或成分以防止生物膜形成。
用于醫(yī)療器械試驗(yàn)的表面修飾技術(shù)包括漫射、激光和等離子體處理，化學(xué)嫁接以及高能量粒子轟擊。這些處理傳統(tǒng)地已用于改變物質(zhì)的物理或者機(jī)械特性，但是沒(méi)有證明在減少感染率中有效(Katz(1997)Medical Device &Diagnostic Industry Magazine，April 1997)。最近以來(lái)，已經(jīng)研究了旨在減少感染率的新處理，包括水凝膠包裝和用抗菌劑浸漬導(dǎo)管或其它物體的表面(Raad和Hanna(1999)Support.Care Cancer 7386-390；DiTizio等(1998)Biomaterials 191877-1884；Maki等(1997)Ann.Intern.Med.127257-266)。該途徑尋求細(xì)菌粘附到物體表面前或者粘附后立刻殺死細(xì)菌。涉及用抗菌藥物包裝或浸漬物體的代表性專(zhuān)利例子包括美國(guó)專(zhuān)利號(hào)5,520,664(Catheter Having aLong-Lasting Antimicrobial Surface Treatment″)、美國(guó)專(zhuān)利號(hào)5,709,672(″Silastic and Polymer-Based Catheters with Improved Antimicrobial/AntifungalProperties″)、美國(guó)專(zhuān)利號(hào)6,361,526(″Antimicrobial Tympanostomy Tubes″)、美國(guó)專(zhuān)利號(hào)6,261,271(″Anti-infective and antithrombogenic medical articles andmethod for their preparation″)、美國(guó)專(zhuān)利號(hào)5,902,283(″Antimicrobialimpregnated catheters and other medical implants″)、美國(guó)專(zhuān)利號(hào)5,624,704(″Antimicrobial impregnated catheters and other medical implants and methodfor impregnating catheters and other medical implants with an antimicrobialagent″)和美國(guó)專(zhuān)利號(hào)5,709,672(″Silastic and Polymer-Based Catheters withImproved Antimicrobial/Antifungal Properties″)。
一些近來(lái)的研究和綜述文章表明用抗生素浸漬導(dǎo)管可通過(guò)當(dāng)生物體進(jìn)入表面臨近區(qū)時(shí)，在它們形成生物膜之前，殺死它們來(lái)幫助防止生物體的繁殖。然而，這個(gè)途徑有些其它的限制。例如，雖然雙氯苯雙胍己烷浸漬的導(dǎo)管表現(xiàn)出防止感染有一定的有效性，但是據(jù)信它們會(huì)引起超敏反應(yīng)(Knight等(2001)Intern.Med.J.31436-437)。此外，用抗生素浸漬導(dǎo)管可能達(dá)不到預(yù)期目標(biāo)，因?yàn)殡S著導(dǎo)管釋放的抗生素濃度不可避免地下降，細(xì)菌將處于在亞致死劑量的抗生素中，這種條件促進(jìn)了抗生素抗性的發(fā)展(Rachid等(2000)J.Bacteriol.1826824-6826；Rachid et al.(2000)Antimicrob.Agents Chemother.443357-3363；Rupp和Hamer(1998)J.Antimicrob.Chemother.41155-161)。此外，幾個(gè)研究已經(jīng)證明亞致死劑量的抗生素實(shí)際上刺激葡萄球菌，即與植入物感染相關(guān)的一種關(guān)鍵生物體形成生物膜。
另一個(gè)可選擇的預(yù)防生物膜形成的方法是研制防止細(xì)菌細(xì)胞粘附到導(dǎo)管表面的涂層。這些涂層可能單獨(dú)使用或與抗生素浸漬導(dǎo)管結(jié)合使用以進(jìn)一步預(yù)防生物膜的形成。最常使用的預(yù)防表面上生物污垢的涂層包括那些用等離子體處理、生物素-親和素耦聯(lián)手段、磷脂、過(guò)渡金屬涂層上自我裝配的單層和化學(xué)嫁接聚(乙烯乙二醇)(Kingshott等(1999)Anal.Biochem.273(2)156-62；Ratner(1993)J.Biomed.Mater.Res.27837-50)。
在這些方法中，聚(乙烯乙二醇)涂布表面在預(yù)防細(xì)胞和蛋白質(zhì)粘附已經(jīng)取得了一些成功(Dalsin等(2003)J.Am.Chem.Soc.125(14)4253-8)。然而，化學(xué)嫁接高分子到表面常常需要表面的特殊制備和多個(gè)步驟的化學(xué)程序(Golander等(1992)J.Biomater.Sci.Polym.Ed.4(1)25-30)。衍生了帶有聚(乙烯乙二醇)(“PEG”)的PLL側(cè)鏈百分比的研究者報(bào)道不僅修飾的聚合物保留了對(duì)表面的親和力，而且用它們涂布的表面抑制蛋白質(zhì)(Tosatti等(2003)Biomaterials 244949；Huang等(2001)Langmuir 17(2)489)和細(xì)菌(Harris等(2004)Biomaterials 254135；Wagner等(2004)Biomaterials 252247)的粘附。此外，Hubbell等已經(jīng)描述了一種通過(guò)包含帶有聚(乙烯乙二醇)(PEG)或聚(乙烯氧化物)(PEO)聚離子骨架側(cè)鏈的聚合物涂層抑制蛋白質(zhì)或細(xì)胞與生物材料表面相互作用、吸附或粘著的方法(美國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)?zhí)?0020128234)。另一種使PEG與金屬表面非共價(jià)結(jié)合的其它手段包括貝類(lèi)粘合蛋白(Dalsin等(2003)J.Am.Chem.Soc.1254253-8)。對(duì)于帶負(fù)電荷金屬氧化物(TiO2，Ta2O5，Nb2O5，SiO2)來(lái)說(shuō)，涂布表面一種可選擇方法是使用如聚L-賴氨酸的聚陽(yáng)離子聚合物。這種類(lèi)型的聚合物自發(fā)吸附到金屬氧化物上，是基于聚合物上帶正電荷的氨基團(tuán)與帶負(fù)電荷的氧化物表面的相互作用(Huang等(2001)Langmuir17(2)489)。不幸地，目前這些涂布表面的方法也通常需要表面的特殊制備和多步驟化學(xué)程序。
目前涂布醫(yī)療器械表面的方法的另一個(gè)缺點(diǎn)是，通常涂層吸附的必要條件威脅到修飾相關(guān)的易變化學(xué)基團(tuán)或高分子折疊，其是比如抗菌化合物的典型生物活性劑。保持表面涂層中生物活性劑功能必需的額外步驟和費(fèi)用常常使得該項(xiàng)目費(fèi)用昂貴。大體上，涂層中使用的每種新材料和每種新試劑提出了不同的化學(xué)工程挑戰(zhàn)，這種挑戰(zhàn)為了得到最終產(chǎn)物需要投資未知的時(shí)間、金錢(qián)、人力和組織。
因而，修飾醫(yī)療器械以防止蛋白吸附、細(xì)胞粘著或生物膜形成的現(xiàn)有方法存在各種缺點(diǎn)表面修飾往往不可靠、不完全和需要專(zhuān)門(mén)的設(shè)備；用傳統(tǒng)抗生素浸漬可能導(dǎo)致增加細(xì)菌的抗生素抗性和通常對(duì)生物膜中的細(xì)菌無(wú)效；而且許多表面涂層需要多個(gè)步驟，價(jià)格十分昂貴。因而，本領(lǐng)域仍需求能夠以簡(jiǎn)單、快速和劃算的方式應(yīng)用到醫(yī)療器械表面的穩(wěn)定涂層。

發(fā)明內(nèi)容
發(fā)明概述本發(fā)明提供了用于醫(yī)療器械表面的改良涂層的材料和組合物，包括植入物和導(dǎo)管。該涂層是一種界面生物材料(“IFBM”)，其包括至少一種特異地結(jié)合器械表面的結(jié)合單元(“表面結(jié)合單元”)和至少一種執(zhí)行其它功能的結(jié)合單元(“效應(yīng)器單元”)。該效應(yīng)器單元能夠抑制生物體、細(xì)胞或蛋白質(zhì)對(duì)聚合物表面的結(jié)合(“粘附抗性單元”)；改變與其結(jié)合的細(xì)胞和/或生物體的行為(“行為修飾單元”)；和/或結(jié)合感興趣的化合物或分子(“部分結(jié)合單元”)。單元通過(guò)接頭連接。在一些實(shí)施方案中，效應(yīng)器單元抑制生物膜形成。本發(fā)明的組合物和方法改善了醫(yī)療器械的性能，例如通過(guò)預(yù)防細(xì)菌細(xì)胞在器械表面上不期望的吸附和/或生長(zhǎng)。
具體實(shí)施例方式
發(fā)明詳述本發(fā)明提供了用于醫(yī)療器械的改良涂層的組合物以及使用這些組合物涂布醫(yī)療器械的方法。本文所用的術(shù)語(yǔ)“醫(yī)療器械”是指用作病人(包括人或非人的病人)體內(nèi)植入物的任何物體；用作與醫(yī)療處理相關(guān)或用于生物材料的管道(例如導(dǎo)管)的任何物體；或者用作生物材料，例如蛋白質(zhì)或者含有細(xì)胞的溶液的存貯裝置的任何容器。醫(yī)療器械可由任何材料制成，包括金屬和/或聚合物。
本發(fā)明的涂層是一種界面生物材料(“IFBM”)，其包括至少一種特異地結(jié)合醫(yī)療器械表面的結(jié)合單元(“表面結(jié)合單元”)和至少一種執(zhí)行另一功能的結(jié)合單元(“效應(yīng)器單元”)。結(jié)合單元通過(guò)接頭連接。效應(yīng)器單元的作用是通過(guò)任何合適的機(jī)制抑制生物膜形成。例如，效應(yīng)器單元可通過(guò)抑制生物體、細(xì)胞或化合物(例如蛋白質(zhì))對(duì)醫(yī)療器械表面的結(jié)合，抑制生物膜形成(“粘附抗性單元”)。可選地，效應(yīng)器單元可通過(guò)改變與其接觸或與其結(jié)合的細(xì)胞和/或生物體的行為抑制生物膜形成(“行為修飾單元”)；和/或它的功能可是特異結(jié)合感興趣的化合物或分子(“部分結(jié)合單元”)。任何效應(yīng)器單元可適用于本發(fā)明的IFBM，只要含有它的IFBM發(fā)揮抑制生物膜形成的作用。效應(yīng)器單元可以有多個(gè)功能；因此，例如，一個(gè)效應(yīng)器單元可以具有粘附抗性功能和行為修飾功能。任何效應(yīng)器單元可以被用于本發(fā)明的IFBM，只要它實(shí)現(xiàn)本發(fā)明抑制生物膜形成的目的。在一些實(shí)施方案中，至少一種結(jié)合單元(即表面結(jié)合單元或效應(yīng)器單元)是肽或包含肽。示例性的結(jié)合單元如SEQ ID Nos1-10、39-43、95-96和97-558所示。
本發(fā)明的組合物和方法改善了包括那些由聚合體材料制成的醫(yī)療器械的性能。本文所用的術(shù)語(yǔ)“聚合物”或“聚合體材料”是指任何眾多的天然的和合成的高分子量化合物，其通常由高達(dá)數(shù)百萬(wàn)個(gè)重復(fù)連接的單位組成，每個(gè)單位是一個(gè)相對(duì)簡(jiǎn)單的分子。通常地，醫(yī)療器械表面無(wú)論哪兒與生化溶液或生物組織接觸，這樣的表面易于微生物生長(zhǎng)、吸附和生物膜形成。在植入病人體內(nèi)的醫(yī)療器械上，所述的微生物包括通常存在于未消毒區(qū)域的非致病微生物和因?yàn)樯写婕膊?dǎo)致或由于器械植入時(shí)偶然帶入的致病微生物。本發(fā)明的IFBM涂層用于改進(jìn)象這樣的醫(yī)療器械的性能，例如，植入物、導(dǎo)管和氣管內(nèi)導(dǎo)氣管。在一些實(shí)施方案中，這些涂層防止細(xì)菌細(xì)胞在器械表面上不期望的吸附和/或生長(zhǎng)。
本發(fā)明的IFBM的表面結(jié)合單元選擇特異性結(jié)合制成醫(yī)療器械表面的材料。典型地，這種結(jié)合是非共價(jià)的。選擇本發(fā)明的IFBM的效應(yīng)器單元使得賦予IFBM涂布的表面這樣期望的特性，例如抗細(xì)菌粘附。本發(fā)明的IFBM包括通過(guò)接頭連接的至少一種表面結(jié)合單元和至少一種效應(yīng)器單元。接頭可選擇有特殊的性質(zhì)，比如對(duì)修飾的特別易感性和/或允許效應(yīng)器單元距離與其連接的結(jié)合單元有方向的靈活性。在一些實(shí)施方案中，接頭本身也會(huì)有類(lèi)似于那些結(jié)合單元或效應(yīng)器單元的活性；就是說(shuō)，接頭的作用可是增強(qiáng)與特殊表面的結(jié)合或具有如抑制細(xì)胞吸附的抗粘附特性等。例如，包含連接表面結(jié)合單元與效應(yīng)器單元的聚(乙烯乙二醇)(“PEG”)接頭的IFBM，可幫助防止非特異性蛋白和/或細(xì)胞粘附到用IFBM涂布的醫(yī)療器械的表面上。
在一些實(shí)施方案中，效應(yīng)器單元抑制生物膜形成。在一些實(shí)施方案中，效應(yīng)器單元抑制生物膜形成是由于它的抗粘附特性；就是說(shuō)，效應(yīng)器單元是不結(jié)合生物分子和/或細(xì)胞的生物成分的分子和/或部分。在一些實(shí)施方案中，效應(yīng)器單元抑制生物膜形成是通過(guò)損傷細(xì)胞以便它們不能粘著表面或通過(guò)影響涉及生物膜形成的細(xì)胞的調(diào)節(jié)機(jī)制。效應(yīng)器單元的任何組合可與表面結(jié)合單元的任何組合連接以產(chǎn)生本發(fā)明的IFBM，只要該IFBM包括至少一個(gè)效應(yīng)器單元和至少一個(gè)表面結(jié)合單元。
表面結(jié)合單元是結(jié)合醫(yī)療器械表面的肽。表面結(jié)合單元可結(jié)合用于制作醫(yī)療器械的任何材料，包括金屬、金屬氧化物、非金屬氧化物、陶瓷、象這樣的聚合物，例如合成聚合物，比如聚氨酯、橡膠、塑料、丙烯酸聚合物、硅樹(shù)脂及其組合。合適的材料是本領(lǐng)域公知的。結(jié)合單元(即表面結(jié)合單元和/或效應(yīng)器單元)可能是肽、抗體或抗體片段、多核苷酸、寡核苷酸、包含任何之一的復(fù)合物或各種分子和/或化合物。肽的結(jié)合單元可包括本申請(qǐng)公開(kāi)的序列或本領(lǐng)域公知的序列，比如2002年11月20日遞交的未決的美國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)?zhí)?0/300,694和2003年10月2日公開(kāi)的公開(kāi)號(hào)20030185870所描述的肽。結(jié)合單元的鑒定也可使用未決的美國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)?zhí)?0/300,694所述的方法和/或本領(lǐng)域公知的其它方法。在一些實(shí)施方案中，結(jié)合分子可通過(guò)篩選噬菌體展示文庫(kù)對(duì)如鈦、不銹鋼、鈷鉻合金、聚氨酯、聚乙烯、丙烯酸、乳膠或硅樹(shù)脂的材料有親和力來(lái)確定。表現(xiàn)出特異性結(jié)合特殊材料的示例性肽的結(jié)合單元如SEQID Nos1-10(表現(xiàn)出特異性結(jié)合鈦)、39-43(表現(xiàn)出特異性結(jié)合不銹鋼)、95-96(表現(xiàn)出特異性結(jié)合特氟綸(Teflon))和97-558所示。通過(guò)“特異地結(jié)合”或“特異性結(jié)合”是指結(jié)合單元結(jié)合選擇的表面、材料或組合物。在一些實(shí)施方案中，特異地結(jié)合特殊表面、材料或組合物的結(jié)合單元的結(jié)合，至少比其與適當(dāng)?shù)膶?duì)照，例如不同的材料或表面或典型的用于對(duì)照的這種蛋白，如牛血清白蛋白的結(jié)合大10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、100％、200％、300％、400％、500％或更高百分比。
本文所用的關(guān)于結(jié)合單元的術(shù)語(yǔ)“抗體”包括單鏈抗體。因此，用作結(jié)合單元的抗體可以是單鏈可變片段抗體(scFv)。單鏈抗體是一種包括連接在一起的可變重鏈和可變輕鏈的抗體，連接方式可以是直接連接或者通過(guò)一個(gè)多肽接頭連接，以形成連續(xù)多肽。本文所用的術(shù)語(yǔ)“單鏈抗體”包含一種免疫球蛋白或其功能部分，包括但不限于單克隆抗體、嵌合抗體、雜化抗體、誘變抗體、人源化抗體、以及包括抗原結(jié)合位點(diǎn)的抗體片段(例如，F(xiàn)ab和Fv抗體片段)。
在一些實(shí)施方案中，IFBM包含抗粘附的或結(jié)合抗粘附劑蛋白的效應(yīng)器單元。在這些實(shí)施方案中，IFBM的表面結(jié)合單元結(jié)合器械的表面和抗粘附劑形成一個(gè)濃密的結(jié)構(gòu)防止生物細(xì)胞、病毒和高分子吸附到表面上。合適的抗粘附劑是“非交互的”聚合物和/或抗蛋白和/或細(xì)胞粘附的功能性基團(tuán)。本文所用的關(guān)于涂層聚合物物體的術(shù)語(yǔ)“非交互的”是指減少有涂層表面的非特異性吸收的數(shù)量的聚合物，例如象無(wú)機(jī)離子、肽、蛋白質(zhì)、糖類(lèi)和細(xì)胞，例如哺乳動(dòng)物、細(xì)菌和真菌。在使用非交互的聚合物的實(shí)施方案中，IFBM可包括是非交互的聚合物的效應(yīng)器單元，或者IFBM可包括結(jié)合非交互的聚合物的效應(yīng)器單元。具有粘附抗性功能的合適的非交互的聚合物是本領(lǐng)域公知的，包括例如白蛋白、聚(乙烯乙二醇)(PEG)(參見(jiàn)例如Wagner等(2004)Biomaterials 252247-2263；Harris等(2004)Biomaterials 254135-4148)；具有在水溶液中至少1g/L溶解性的混合的聚亞烷基氧化物，例如一些泊洛沙姆(poloxamer)非離子表面活性劑；中性水溶的多糖；聚(乙烯醇)；聚(N-乙烯吡咯烷酮)；非陽(yáng)離子聚甲基丙稀酸酯，例如聚(甲基丙烯酸)；許多中性多糖，包括右旋糖酐、FicollTM和纖維素衍生物；非陽(yáng)離子聚丙烯酸鹽，例如聚(丙烯酸)；和酯、酰氨和羥烷基酰氨及其組合。例如，IFBM可包括結(jié)合人血清白蛋白的效應(yīng)器單元，人血清白蛋白是人和動(dòng)物的血液中存在的天然蛋白，已知其減少細(xì)菌對(duì)有涂層表面的粘附(參見(jiàn)例如Keogh和Eaton(1994)J.Lab.Clin.Med.124537-545；美國(guó)專(zhuān)利號(hào)5,073,171；Sato等(2002)Biotechnol.Prog.18182-192)。包括對(duì)白蛋白有親和力的效應(yīng)器單元的IFBM能涂布到聚合物表面上，例如導(dǎo)管或用于血液、血清或其它組織或含有細(xì)菌的溶液的容器；然后存在生理溶液中的白蛋白會(huì)結(jié)合到效應(yīng)器單元上，有效的向例如導(dǎo)管或容器的聚合物表面提供白蛋白涂層。
在其它實(shí)施方案中，IFBM包含具有抗微生物活性的效應(yīng)器單元。例如，效應(yīng)器單元可是具有抗微生物活性的肽，例如象陽(yáng)離子抗菌肽，比如爪蟾抗菌肽(magainin)、防御素、細(xì)菌素或藏花素，它們都是本領(lǐng)域公知的(參見(jiàn)例如Lin等(2001)Medical Device Technology，2001年10月出版；Zasloff(2002)Nature415389-395)。已知乳鐵傳遞蛋白也抑制生物膜形成，因此用于效應(yīng)器單元。雖然本發(fā)明不限于特殊的生物膜抑制作用機(jī)制，但是許多抗菌肽的作用機(jī)制是通過(guò)破壞生物膜的完整性；大多數(shù)這樣的肽不會(huì)作用植物或動(dòng)物細(xì)胞的膜。因?yàn)檫@種破壞實(shí)際上是機(jī)械的(mechanical in nature)，所以細(xì)菌不會(huì)對(duì)這些肽產(chǎn)生抗性(Zasloff(2002)Nature 415389-395)。
在這些實(shí)施方案中，效應(yīng)器單元具有生物膜抑制活性是由于它干擾涉及形成或參與生物膜的細(xì)胞的調(diào)控機(jī)制。適合用于效應(yīng)器的單元包括本領(lǐng)域公知的干涉細(xì)菌群體感應(yīng)的化合物，例如RNA-III抑制肽(RIP)、RIP類(lèi)似物、TRAP拮抗劑(RNA-III激活肽的靶)、基于N-酰基-高絲氨酸-內(nèi)酯信號(hào)的拮抗劑和呋喃酮類(lèi)似物。
本發(fā)明的IFBM能涂布到醫(yī)療器械上并植入體內(nèi)。這些IFBM使用的接頭可以是，例如PEG接頭，其連接結(jié)合單元和效應(yīng)器單元，也可防止非特異性蛋白質(zhì)和/或細(xì)胞粘附到醫(yī)療器械的表面。當(dāng)IFBM涂布的醫(yī)療器械植入到病人體內(nèi)時(shí)，對(duì)白蛋白有親和力的效應(yīng)器單元將結(jié)合內(nèi)源性血清白蛋白，從而用白蛋白特異地涂布醫(yī)療器械的表面。帶有這些IFBM涂層的醫(yī)療器械還可通過(guò)器械植入病人之前，在體外使其接觸含有白蛋白的溶液來(lái)涂布白蛋白(參見(jiàn)例如Wagner等(2004)Biomaterials 252247-2263；Harris等(2004)Biomaterials 254135-4148)。
噬菌體展示技術(shù)是本領(lǐng)域公知的，能夠用于鑒定用作本發(fā)明的IFBM中結(jié)合單元的額外肽。利用噬菌體展示時(shí)，可將不同的肽文庫(kù)呈給靶底物，而且能夠篩選特異結(jié)合該底物的肽用作結(jié)合單元?？墒褂枚噍嗊B續(xù)選擇，稱(chēng)作“淘選”。如本領(lǐng)域公知，可利用任何一種類(lèi)型的文庫(kù)和淘選方法鑒定對(duì)于本發(fā)明的方法有用的結(jié)合單元。例如，抗體或抗體片段文庫(kù)可以用于鑒定結(jié)合特定的細(xì)胞群體或病毒的抗體或片段(例如，參見(jiàn)美國(guó)專(zhuān)利號(hào)6,174,708；6,057,098；5,922,254；5,840,479；5,780,225；5,702,892；和5,667,988)。淘選方法可包括，例如，液相篩選、固相篩選，或基于細(xì)胞的篩選。一旦鑒別出候選的結(jié)合單元，可利用序列的定向或隨機(jī)誘變來(lái)優(yōu)化該結(jié)合單元的結(jié)合性質(zhì)。術(shù)語(yǔ)“細(xì)菌噬菌體”和“噬菌體”是同義，在本發(fā)明中可互換使用。術(shù)語(yǔ)“細(xì)菌噬菌體”定義為含有核酸核心和由許多不同的蛋白分子聚集形成的保護(hù)性外殼的細(xì)菌病毒。
文庫(kù)可包括分子的隨機(jī)集合。可選地，文庫(kù)可包括具有偏好特定序列、結(jié)構(gòu)或構(gòu)象的分子集合。參見(jiàn)，例如美國(guó)專(zhuān)利號(hào)5,264,563和5,824,483。制備包含不同數(shù)量的各種類(lèi)型分子的文庫(kù)的方法是本領(lǐng)域是公知的，并且許多文庫(kù)也是可以商購(gòu)的。制備噬菌體文庫(kù)的方法可見(jiàn)于，例如Kay等，(1996)PhageDisplay of Peptides and Proteins(圣地亞哥，學(xué)院出版社)；Barbas(2001)Phage DisplayA Laboratory Manual(Cold Spring Harbor Laboratory出版社，Cold Spring Harbor，NY)。
肽結(jié)合單元包括大約3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、50、60、70、80、90、100、200，或高達(dá)300個(gè)氨基酸。示例性的結(jié)合單元是如SEQ ID Nos1-10、39-43和97-558所示的肽。用作本發(fā)明的IFBM中結(jié)合單元的肽可不同于這些示例性的肽，只要保留了結(jié)合單元期望的特性。用作結(jié)合單元的多肽可以是線形的、分枝的，或環(huán)狀的，并且可包括非肽基部分。術(shù)語(yǔ)“多肽”泛指一種氨基酸鏈，包括天然氨基酸、合成氨基酸、遺傳編碼的氨基酸、非遺傳編碼的氨基酸，以及它們的組合。多肽可既包括L-型又包括D-型氨基酸。本發(fā)明的肽可進(jìn)行不同的變化，置換、插入、缺失，只要這些變化給它的使用提供某些益處。因而，術(shù)語(yǔ)“多肽”包括任何類(lèi)型的肽衍生物，包括例如，酰胺、蛋白質(zhì)綴合物，環(huán)酮肽、聚合肽、保守性替換變體、類(lèi)似物、片段、化學(xué)修飾肽以及肽模擬物。具有期望的結(jié)合特性任何肽可用于本發(fā)明實(shí)踐中。
典型的非遺傳編碼的氨基酸包括但不限于2-氨基己二酸；3-氨基己二酸；β-丙氨酸；2-氨基丁酸；4-氨基丁酸(哌啶酸)；6-氨基己酸；2-氨基庚酸；2-氨基異丁酸；3-氨基異丁酸；2-氨基庚二酸；2，4-二氨基丁酸；鎖鏈賴氨素；2，2′-二氨基庚二酸；2，3-二氨基丙酸；N-乙基甘氨酸；N-乙基天冬酰胺；羥基賴氨酸；別-羥基賴氨酸；3-羥脯氨酸；4-羥脯氨酸；異鎖鏈賴氨素；別-異亮氨酸；N-甲基甘氨酸(肌氨酸)；N-甲基異亮氨酸；N-甲基纈氨酸；正纈氨酸；正亮氨酸；和鳥(niǎo)氨酸。典型的氨基酸衍生物包括，例如，游離氨基基團(tuán)衍生形成胺氯化物、p-甲苯磺?；鶊F(tuán)、芐氧羰基基團(tuán)、t-丁基氧羰基基團(tuán)、氯乙?；鶊F(tuán)或醛基基團(tuán)的分子。游離羧基可衍生形成鹽、甲基和乙酯或其它類(lèi)型的酯或酰肼。游離羥基可衍生形成O-?；騉-烷基衍生物。組氨酸的咪唑氮可衍生形成N-亞胺基-苯甲基組氨酸。
術(shù)語(yǔ)“保守性替換變體”是指具有的氨基酸殘基序列基本上與示例性肽的序列一致的肽，其中一個(gè)或多個(gè)殘基用功能類(lèi)似的殘基保守地替換，使得該“保守性替換變體”會(huì)以與母體變體基本上相同的親合力與相同的結(jié)合配體結(jié)合，并且會(huì)防止母體變體的結(jié)合。在一個(gè)實(shí)施方案中，保守性替換變體表現(xiàn)出與示例性肽類(lèi)似的結(jié)合特異性。術(shù)語(yǔ)“保守性替換變體”也包括其中一個(gè)殘基被一個(gè)化學(xué)衍生殘基替換的肽。
保守性替換的例子包括一個(gè)非極性(疏水的)殘基，例如異亮氨酸、纈氨酸、亮氨酸或甲硫氨酸替換為另一氨基酸；一個(gè)芳香殘基，例如色氨酸、酪氨酸，或苯丙氨酸替換為另一氨基酸；一個(gè)極性(親水的)殘基替換為另一氨基酸，例如在精氨酸和賴氨酸之間，谷氨酰胺和天冬酰胺之間，在甘氨酸和絲氨酸之間替換；將一個(gè)堿性殘基如賴氨酸、精氨酸或組氨酸替換為另一氨基酸；或?qū)⒁粋€(gè)酸性殘基例如天冬氨酸或谷氨酸替換為另一氨基酸。
作為本發(fā)明的結(jié)合單元的肽也可包括相對(duì)于本發(fā)明所公開(kāi)的示例性肽序列具有一個(gè)或多個(gè)替換、添加和/或缺失的殘基的肽，只要保留了原始示例性肽的結(jié)合特性。因而，本發(fā)明的結(jié)合單元包括與本發(fā)明公開(kāi)的示例性序列有約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20個(gè)氨基酸的區(qū)別，但保留了相應(yīng)的示例性序列結(jié)合特定材料的能力或者作為效應(yīng)器單元功能的多肽。利用適當(dāng)檢測(cè)方法測(cè)量，與本發(fā)明公開(kāi)的示例性序列不同的本發(fā)明的結(jié)合單元保留了包括完整的本發(fā)明公開(kāi)的示例性序列的結(jié)合單元活性的至少25％、50％、75％或100％。就是說(shuō)，本發(fā)明的結(jié)合單元包括與本發(fā)明公開(kāi)的示例性序列擁有的同一性至少有70％、75％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％，或更高的序列同一性。序列同一性可人工計(jì)算或利用電腦執(zhí)行數(shù)學(xué)算法進(jìn)行計(jì)算，例如Genetics電腦集團(tuán)的威斯康辛遺傳學(xué)程序包，版本10中的GAP、BESTFIT、BLAST、FASTA和TFASTA(可購(gòu)自Accelrys，9685 Scranton Road，San Diego，CA，92121，USA)。威斯康辛遺傳學(xué)程序包的版本10中所使用的打分矩陣是BLOSUM62(參見(jiàn)Henikoff和Henikoff(1989)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 8910915)。使用該程序進(jìn)行的比對(duì)可利用缺省參數(shù)進(jìn)行。
多肽可經(jīng)過(guò)修飾，例如，通過(guò)末端-NH2?；饔?例如乙?；驇€基乙酸酰胺化)或通過(guò)末端-羧基酰胺化作用(例如與氨或甲胺發(fā)生酰胺化作用)而修飾。末端修飾作用有利于降低對(duì)蛋白酶消化的敏感性，因此延長(zhǎng)肽在溶液中，特別是存在有蛋白酶的生物液體中的半壽期。多肽環(huán)化也是一種有用的修飾，因?yàn)榄h(huán)化形成了穩(wěn)定的結(jié)構(gòu)，并且兼顧到該環(huán)肽所保有的生物學(xué)活性。多肽環(huán)化的方法已有記載，例如，Schneider和Eberle(1993)Peptides.19921992年9月13日至19日在瑞士的因特拉肯市和荷蘭的伊斯卡姆市及萊頓市舉行的第22屆歐洲多肽研討會(huì)(Proceedings of the Twenty-Second EuropeanPeptide Symposium，September 13-19，1992，Interlaken，Switzerland，Escom，Leiden，The Netherlands)。
可選地，結(jié)合單元多肽可包括一個(gè)或多個(gè)經(jīng)修飾后含有一個(gè)或多個(gè)鹵素，例如氟、溴，或碘的氨基酸，以便于與接頭分子連接。本文所用的術(shù)語(yǔ)“多肽”也包括其中一個(gè)或多個(gè)肽鍵被擬肽鍵取代，擬肽鍵包括但不限于carba鍵(CH2-CH2)、depsi鍵(CO-O)、羥基亞乙基鍵(CHOH-CH2)、亞甲基酮鍵(CO-CH2)、亞甲基-氧鍵(CH2-O)、還原鍵(CH2-NH)、硫亞甲基鍵(CH2-S)、N-修飾鍵(-NRCO-)以及硫肽鍵(CS-NH)。參見(jiàn)例如，Garbay-Jaureguiberry等，(1992)Int.J.Pept.Protein Res.39523-527；Tung等，(1992)Pept.Res.5115-118；Urge等，(1992)Carbohydr.Res.23583-93；Corringer等，(1993)J.Med.Chem.36166-172；Pavone等，(1993)Int.J.Pept.ProteinRes.4115-20。
在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的IFBM包括結(jié)合單元，其包括特異性結(jié)合用于醫(yī)療植入體的材料的肽，例如具有如SEQ ID Nos1-10、39-43和95-558所示的氨基酸序列的肽。盡管本發(fā)明公開(kāi)了示例性肽序列，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以領(lǐng)會(huì)，這些序列所帶來(lái)的結(jié)合性質(zhì)可僅僅歸因于該序列中包括的一些氨基酸。因而，只包括本發(fā)明所公開(kāi)的示例性氨基酸序列中的一部分的肽也可具有與包括全長(zhǎng)示例性序列的肽基本相同的結(jié)合性質(zhì)；因而，本發(fā)明IFBM中結(jié)合單元還可使用那些僅包括本發(fā)明提供的特殊的示例性序列中的3、4、5、6、7、8、9、10、11或12個(gè)氨基酸的肽。這些氨基酸可以是連續(xù)的或不連續(xù)的，只要保留了通過(guò)合適的檢測(cè)方法鑒定的結(jié)合單元期望的性質(zhì)。這些氨基酸可集中在示例性肽的氨基末端(例如，4個(gè)氨基酸可集中在肽的前4、5、6、7、8、9、10、11或12個(gè)氨基酸中)或者它們分散于整個(gè)示例性多肽中。
作為本發(fā)明的結(jié)合單元的肽可通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的任何肽合成方法合成。例如，代表性的技術(shù)可參見(jiàn)Stewart和Young(1969)固相肽合成(Solid Phase Peptide Synthesis)，(Freeman，舊金山，加利福尼亞)；Merrifield(1969)Adv.Enzymol.Relat.Areas Mol.Biol.32221-296；Fields和Noble(1990)Int.J.Pept.Protein Res.35161-214；以及Bodanszky(1993)肽合成原理(Principles of Peptide Synthesis)，第二次修訂本(Springer-Verlag，柏林)。代表性的固相合成技術(shù)可參見(jiàn)Andersson等，(2000)Biopolymers 55227-250，其中引用的參考文獻(xiàn)，以及美國(guó)專(zhuān)利號(hào)6,015,561；6,015,881；6,031,071；和4,244,946。液相中的肽合成記載于Schrder和Lübke(1965)The Peptides(Academic出版社，紐約城，紐約)。用于肽合成中的適當(dāng)?shù)谋Ｗo(hù)基團(tuán)記載于上述文獻(xiàn)以及McOmie(1973)有機(jī)化學(xué)保護(hù)基團(tuán)(Protective Groups inOrganic Chemistry)(Plenum出版社，倫敦)。包括含有非遺傳編碼氨基酸的肽的肽，還可在無(wú)細(xì)胞翻譯系統(tǒng)中生成，例如，Shimizu等，(2001)Nat Biotechnol19751-755所記載的系統(tǒng)。另外，具有特定氨基酸序列的肽可從商業(yè)來(lái)源購(gòu)買(mǎi)(例如Biopeptide公司，LLC，圣地亞哥，加利福尼亞，以及PeptidoGenics，利弗莫爾，加利福尼亞)。
連接結(jié)合單元與至少一個(gè)其它單元以形成本發(fā)明的IFBM的接頭可是任何合適的接頭。接頭可是肽或非肽。合適的接頭是本領(lǐng)域公知的，可包括例如，包括合成聚合物或天然聚合物的聚合物。在一些實(shí)施方案中，將IFBM作為包含原始鑒定為單個(gè)結(jié)合單元的序列的單一連續(xù)肽合成；在這些實(shí)施方案中，接頭僅是肽中的一個(gè)鍵。代表性的合成聚合物包括但不限于聚醚(例如聚(乙烯乙二醇)(“PEG”))、聚酯(例如聚乳酸(PLA)和聚羥基乙酸(PGA))、聚氨、聚酰氨、(例如尼龍)、聚甲基丙烯酸酯(聚甲基丙烯酸甲酯；PMMA)、聚丙烯酸、聚氨酯、聚苯乙烯、靈活的螯合劑，例如EDTA、EGTA以及其它的分子量為大約200道爾頓至大約1000千道爾頓的合成聚合物。代表性的天然聚合物包括但不限于透明質(zhì)酸、藻酸鹽、硫酸軟骨素、纖維蛋白原、粘連蛋白、白蛋白、膠原、鈣調(diào)蛋白EF-手區(qū)域以及其它的分子量為大約200道爾頓至大約20,000千道爾頓的天然聚合物。聚合的接頭可以包括二嵌段聚合物、多嵌段共聚物、梳形聚合物、星形聚合物、枝狀聚合物、雜化的線形-枝狀聚合物，或無(wú)規(guī)共聚物。接頭還可包括巰基(氨基)羧酸、丙烯酰胺羧酸、丙烯酰胺-胺基三乙撐羥基乙酸及其衍生物。例如，參見(jiàn)美國(guó)專(zhuān)利號(hào)6,280,760。接頭是本領(lǐng)域公知的，包括可裂解的接頭和用于交聯(lián)目的可與其它分子部分或自身發(fā)生反應(yīng)的接頭。熒光的接頭也是本領(lǐng)域公知的。
將接頭分子與配體、結(jié)合單元或非結(jié)合區(qū)域連接的方法會(huì)根據(jù)每個(gè)分子上存在的活性基團(tuán)而變化。活性基團(tuán)和分子連接使用的方案是本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的。例如，參見(jiàn)Goldman等，(1997)Cancer Res.571447-1451；Cheng(1996)Hum.Gene Therapy 7275-282；Neri等，(1997)Nat.Biotechnol.19958-961；Nabel(1997)Current Protocols in Human Genetics，它記錄在CD-ROM上(John Wiley和Sons，紐約)；Park等(1997)Adv.Pharmacol.40399-435；Pasqualini等，(1997)Nat.Biotechnol.15542-546；Bauminger和Wilchek(1980)Meth.Enzymol.70151-159；美國(guó)專(zhuān)利號(hào)6,280,760和6,071,890；以及歐洲專(zhuān)利號(hào)0 439 095和0 712 621。
本發(fā)明的組合物和方法發(fā)現(xiàn)了在涂布任何可植入或可插入，其表面上或周?chē)子谖⑸锷L(zhǎng)的醫(yī)療器械中的特殊用途。能用本發(fā)明的組合物和方法改良的可植入醫(yī)療器械包括那些適合保持植入相對(duì)長(zhǎng)的時(shí)間，即大約30天至約12個(gè)月或更長(zhǎng)的時(shí)期的器械，例如象矯形外科植入物。然而，旨在保持植入約30天或更少的器械，比如象某些導(dǎo)管也包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。本文所用的“醫(yī)療器械”涉及病人使用的器械以及非人動(dòng)物使用的器械。
由聚合物制成的管道和容器的醫(yī)療器械或具有聚合物表面的醫(yī)療器械的例子包括但不限于插入人或動(dòng)物體內(nèi)的醫(yī)療導(dǎo)管，例如導(dǎo)尿管和氣管內(nèi)插管；容器，例如血液收集管、樣本容器和存儲(chǔ)瓶；生物醫(yī)學(xué)研究或生產(chǎn)中用于存儲(chǔ)和運(yùn)輸生化試劑的容器和導(dǎo)管；以及用于廢物、水及其組合的管道系統(tǒng)和容器。聚合物可是任何合適的種類(lèi)，包括例如比如象塑料、橡膠、硅樹(shù)脂材料及其組合的合成聚合物。合適的材料是本領(lǐng)域公知的，包括聚氨酯、聚乙烯、聚氯乙烯、丙烯酸和乳膠?？芍踩脶t(yī)療器械的例子包括但不限于假關(guān)節(jié)、假牙托、螺絲釘、大頭針、鉚釘、骨固定植入物和人工韌帶和腱。醫(yī)療器械可由任何合適的材料制成，包括例如合成聚合物、塑料、金屬(如鈦、不銹鋼或鈷-鉻合金)、金屬氧化物、非金屬氧化物、硅樹(shù)脂、陶瓷材料及其組合。合適的材料是本領(lǐng)域公知的，包括聚氨酯、聚乙烯和硅樹(shù)脂。
與合適的對(duì)照，如沒(méi)有用至少一種IFBM涂布的類(lèi)似的醫(yī)療器械相比，用本發(fā)明的IFBM涂布的醫(yī)療器械表現(xiàn)出至少一種優(yōu)越的性質(zhì)；例如用本發(fā)明的IFBM涂布的醫(yī)療器械表現(xiàn)出細(xì)菌生物膜的形成減少或者對(duì)蛋白質(zhì)或細(xì)胞的粘附表現(xiàn)出抗性。因而，如果與合適的對(duì)照相比，用IFBM涂布的表面表現(xiàn)出可探測(cè)的表面上生物膜形成有減少的趨勢(shì)，或者如果與合適的對(duì)照相比，用IFBM涂布的表面表現(xiàn)出可探測(cè)的對(duì)蛋白質(zhì)和細(xì)胞粘附的抗性有增加的趨勢(shì)，則認(rèn)為IFBM發(fā)揮了抑制生物膜形成的作用。如果用IFBM涂布的表面變成被表現(xiàn)出可探測(cè)的任何生物膜特征有減少趨勢(shì)的生物膜包裹，則IFBM也發(fā)揮了抑制生物膜形成的作用。就是說(shuō)，如果有IFBM涂層的表面與沒(méi)有IFBM涂層的或沒(méi)用IFBM涂布的表面相比，降低了生物膜形成的趨勢(shì)或減少了生物膜的特征或抗蛋白質(zhì)或細(xì)胞粘附達(dá)至少5％、10％、15％、20％、30％、40％、50％、100％，則IFBM發(fā)揮了抑制生物膜形成的作用。在這種方式中，至少用一種IFBM涂布的醫(yī)療器械具有較高的性質(zhì)，醫(yī)療器械具有一可測(cè)量的特性，該特性在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義上的方式不同于合適的對(duì)照醫(yī)療器械的相同特性(例如，沒(méi)有用至少一種IFBM涂布的醫(yī)療器械)。因此，至少用一種IFBM涂布的醫(yī)療器械具有一種性質(zhì)，該性質(zhì)至少5％、10％、15％、20％、30％、40％、50％、100％或更高地優(yōu)于合適的對(duì)照醫(yī)療器械的性質(zhì)。這種性質(zhì)可由IFBM或其成分單元的性能產(chǎn)生。本領(lǐng)域技術(shù)人員熟悉用于比較有涂層和無(wú)涂層的醫(yī)療器械或材料的性能的技術(shù)手段。例如，這些手段在美國(guó)材料與試驗(yàn)協(xié)會(huì)(ASTM)標(biāo)準(zhǔn)方法E-2196-02，題名為“使用旋轉(zhuǎn)盤(pán)反應(yīng)器，用剪切和持續(xù)的流動(dòng)，將假單胞菌aeruginosa生物膜生長(zhǎng)量化的標(biāo)準(zhǔn)試驗(yàn)方法(Standard Test Method for the Quantification ofPseudomonas aeruginosa Biofilm Grown with Shear and Continuous Flow using aRotating Disk reactor)”和E1427-00e1，題名為“選擇試驗(yàn)方法的標(biāo)準(zhǔn)指南，以測(cè)定抗菌劑和其它用于預(yù)防、滅活和去除生物膜的化學(xué)制品的效力(StandardGuide for Selecting Test Methods to Determine the Effectiveness of AntimicrobialAgents and Other Chemicals for the Prevention，Inactivation and Removal ofBiofilm)”中有記載。因而，例如，有至少一種IFBM涂層的醫(yī)療器械與可比的無(wú)涂層的醫(yī)療器械相比，至少5％的抑制生物膜形成。
有至少一種IFBM涂層的醫(yī)療器械可采用任何適當(dāng)?shù)姆椒ㄟM(jìn)行涂布，例如通過(guò)將IFBM浸漬或噴霧到器械上。涂層可經(jīng)穩(wěn)定處理，例如，通過(guò)空氣干燥或通過(guò)冷凍干燥。然而，這些處理方法不是排它的，也可應(yīng)用其它的涂布和穩(wěn)定方法；本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠選擇適用于特殊器械和目的需要的組合物和方法。
本說(shuō)明書(shū)中提到的所有出版物和專(zhuān)利申請(qǐng)是本發(fā)明所屬技術(shù)領(lǐng)域的技術(shù)人員的水平的代表。引用的所有出版物和專(zhuān)利申請(qǐng)都在本文中引用作為參考，就如同每一單個(gè)出版物或?qū)＠暾?qǐng)被明確和單獨(dú)地說(shuō)明被引用作為參考一樣。
盡管為了理解的清楚，用例證和實(shí)施例詳細(xì)地說(shuō)明了前面的發(fā)明，但是顯而易見(jiàn)的是，可以在后面的權(quán)利要求的范圍內(nèi)進(jìn)行某些改變和修改。
序列表<110>阿費(fèi)內(nèi)基有限公司保羅·T·漢密爾頓馬克·W·格林斯塔夫丹尼爾·J·凱南戴爾·J·克里斯滕森韋恩·Fl·Jr·拜耶羅賓·海德·德魯勒雷·愛(ài)德華·本森<120>生物功能性涂層<130>47904/293513<150>60/580,019<151>2004-06-16<150>60/651,338<151>2005-02-09<150>60/651,747<151>2005-02-10<160>558<170>FastSEQ for Windows譯文4.0<210>1<211>17<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>單元多肽<400>1Ser Ser His Lys His Pro Val Thr Pro Arg Phe Phe Val Val Glu Ser1 5 10 15Arg<210>2<211>22<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>單元多肽<400>2Ser Ser Cys Asn Cys Tyr Val Thr Pro Asn Leu Leu Lys His Lys Cys1 5 10 15
Tyr Lys Ile Cys Ser Arg20<210>3<211>22<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>單元多肽<400>3Ser Ser Cys Ser His Asn His His Lys Leu Thr Ala Lys His Gln Val1 5 10 15Ala His Lys Cys Ser Arg20<210>4<211>22<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>單元多肽<400>4Ser Ser Cys Asp Gln Asn Asp Ile Phe Tyr Thr Ser Lys Lys Ser His1 5 10 15Lys Ser His Cys Ser Arg20<210>5<211>22<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>單元多肽<400>5Ser Ser Ser Ser Asp Val Tyr Leu Val Ser His Lys His His Leu Thr1 5 10 15Arg His Asn Ser Ser Arg20<210>6<211>22<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>單元多肽<400>6
Ser Ser Ser Asp Lys Cys His Lys His Trp Tyr Cys Tyr Glu Ser Lys1 5 10 15Tyr Gly Gly Ser Ser Arg20<210>7<211>14<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>單元多肽<400>7His His Lys Leu Lys His Gln Met Leu His Leu Asn Gly Gly1 5 10<210>8<211>14<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>單元多肽<400>8Gly His His His Lys Lys Asp Gln Leu Pro Gln Leu Gly Gly1 5 10<210>9<211>25<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>單元多肽<400>9Ser Ser Ser Asp Lys Ser His Lys His Trp Tyr Ser Tyr Glu Ser Lys1 5 10 15Tyr Gly Gly Ser Gly Ser Ser Gly Lys20 25<210>10<211>25<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>單元多肽<400>10Ser Ser Ser Asp Lys Cys His Lys His Trp Tyr Cys Tyr Glu Ser Lys1 5 10 15
Tyr Gly Gly Ser Gly Ser Ser Gly Lys20 25<210>11<211>21<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>單元多肽<400>11Ser Ser Asp Trp Gly Val Val Ala Ser Ala Trp Asp Ala Phe Glu Ala1 5 10 15Leu Asp Ala Ser Arg20<210>12<211>21<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>單元多肽<400>12Ser Ser Gly Ala Asp Phe Gly Tyr Gly Ser Trp Val Ser Phe Ser Ala1 5 10 15Leu Ser Ala Ser Arg20<210>13<211>21<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>單元多肽<400>13Ser Arg Gly Glu Ala Ser Gly Trp Glu Ala Phe Ser Ala Leu Glu Ala1 5 10 15Ala Val Val Ser Arg20<210>14<211>21<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>單元多肽
<400>14Ser Arg Ser Ser Asp Ser Ala Phe Ser Ser Phe Ser Ala Leu Glu Gly1 5 10 15Ser Val Val Ser Arg20<210>15<211>21<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>單元多肽<400>15Ser Arg Asp Gly Ala Gly Ala Ala Ala Trp Gly Ala Phe Ser Ala Leu1 5 10 15Ala Ser Glu Ser Arg20<210>16<211>21<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>單元多肽<400>16Ser Arg Gly Gly Glu Ala Ala Ala Gly Ala Trp Val Ser Phe Ser Ala1 5 10 15Leu Glu Ser Ser Arg20<210>17<211>21<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>單元多肽<400>17Ser Arg Val Ser Gly Val Ala Ala Trp Glu Ala Phe Ala Gly Leu Ser1 5 10 15Val Ser Ser Ser Arg20<210>18<211>21<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>單元多肽<400>18Ser Arg Asp Gly Gly Ser Phe Ser Ala Phe Ser Ser Leu Val Trp Ala1 5 10 15Ala Asp Ser Ser Arg20<210>19<211>21<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>單元多肽<400>19Ser Ser Val Ala Gly Asp Val Gly Ser Ser Trp Ala Ala Phe Ala Ser1 5 10 15Leu Ala Ala Ser Arg20<210>20<211>21<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>單元多肽<400>20Ser Ser Trp Glu Val Phe Ser Ser Leu Glu Ser Gly Ser Val Gly Ala1 5 10 15Gly Ala Gly Ser Arg20<210>21<211>21<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>單元多肽<400>21Ser Ser Ser Ser Gly Ala Val Ser Ser Phe Glu Ser Leu Ser Gly Ser1 5 10 15Val Val Ser Ser Arg20<210>22<211>21<212>PRT<213>人工序列
<220>
<223>單元多肽<400>22Ser Arg Glu Gly Val Ala Trp Glu Ala Phe Gly Ala Leu Ser Ser Phe1 5 10 15Ala Ala Asp Ser Arg20<210>23<211>21<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>單元多肽<400>23Ser Ser Trp Gly Leu Ala Ser Glu Ala Ser Phe Phe Ser Phe Ser Ala1 5 10 15Leu Ser Ser Ser Arg20<210>24<211>21<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>單元多肽<400>24Ser Arg Glu Gly Ala Ala Trp Asp Ser Phe Phe Ala Leu Ser Gly Gly1 5 10 15Ser Ala Ala Ser Arg20<210>25<211>17<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>單元多肽<400>25Ser Ser Ser Val Asp Leu Tyr Phe Pro Leu Lys Gly Asp Val Val Ser1 5 10 15Arg<210>26<211>17
<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>單元多肽<400>26Ser Ser Phe Glu Pro Leu Arg Phe Pro Leu Lys Gly Val Pro Val Ser1 5 10 15Arg<210>27<211>7<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>共有序列<221>變體<222>(1)...(1)<223>在這個(gè)位置的Xaa可被Trp，Phe，或Tyr<221>變體<222>(2)...(3)<223>Xaa可被任何氨基酸<221>變體<222>(5)...(5)<223>Xaa可被任何氨基酸<221>變體<222>(6)...(6)<223>在這個(gè)位置的Xaa可被Ser，Thr，Ala，或Gly<400>27Xaa Xaa Xaa Phe Xaa Xaa Leu1 5<210>28<211>7<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>共有序列<221>變體<222>(1)...(1)<223>在這個(gè)位置的Xaa可被Leu或Val<221>變體<222>(2)...(2)<223>Xaa可被任何氨基酸
<221>變體<222>(6)...(6)<223>在這個(gè)位置的Xaa可被Lys或Arg<400>28Xaa Xaa Phe Pro Leu Xaa Gly1 5<210>29<211>39<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>IFBM<400>29Ser Ser Phe Glu Pro Leu Arg Phe Pro Leu Lys Gly Val Pro Val Ser1 5 10 15Arg Gly Ser Ser Gly Lys Asp Val Asn Ser Ile Trp Met Ser Arg Val20 25 30Ile Glu Trp Thr Tyr Asp Ser35<210>30<211>39<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>IFBM<400>30Asp Val Asn Ser Ile Trp Met Ser Arg Val Ile Glu Trp Thr Tyr Asp1 5 10 15Ser Gly Ser Ser Gly Lys Ser Ser Phe Glu Pro Leu Arg Phe Pro Leu20 25 30Lys Gly Val Pro Val Ser Arg35<210>31<211>43<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>IFBM<400>31Ser Arg Ser Ser Asp Ser Ala Phe Ser Ser Phe Ser Ala Leu Glu Gly1 5 10 15Ser Val Val Ser Arg Gly Ser Ser Gly Lys Asp Val Asn Ser Ile Trp20 25 30Met Ser Arg Val Ile Glu Trp Thr Tyr Asp Ser35 40
<210>32<211>43<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>IFBM<400>32Asp Val Asn Ser Ile Trp Met Ser Arg Val Ile Glu Trp Thr Tyr Asp1 5 10 15Ser Gly Ser Ser Gly Lys Ser Arg Ser Ser Asp Ser Ala Phe Ser Ser20 25 30Phe Ser Ala Leu Glu Gly Ser Val Val Ser Arg35 40<210>33<211>39<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>IFBM<400>33Ser Ser Ser Val Asp Leu Tyr Phe Pro Leu Lys Gly Asp Val Val Ser1 5 10 15Arg Gly Ser Ser Gly Lys Asp Val Asn Ser Ile Trp Met Ser Arg Val20 25 30Ile Glu Trp Thr Tyr Asp Ser35<210>34<211>39<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>IFBM<400>34Asp Val Asn Ser Ile Trp Met Ser Arg Val Ile Glu Trp Thr Tyr Asp1 5 10 15Ser Gly Ser Ser Gly Lys Ser Ser Ser Val Asp Leu Tyr Phe Pro Leu20 25 30Lys Gly Asp Val Val Ser Arg35<210>35<211>43<212>PRT<213>人工序列
<220>
<223>IFBM<400>35Ser Arg Gly Gly Glu Ala Ala Ala Gly Ala Trp Val Ser Phe Ser Ala1 5 10 15Leu Glu Ser Ser Arg Gly Ser Ser Gly Lys Asp Val Asn Ser Ile Trp20 25 30Met Ser Arg Val Ile Glu Trp Thr Tyr Asp Ser35 40<210>36<211>43<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>IFBM<400>36Asp Val Asn Ser Ile Trp Met Ser Arg Val Ile Glu Trp Thr Tyr Asp1 5 10 15Ser Gly Ser Ser Gly Lys Ser Arg Gly Gly Glu Ala Ala Ala Gly Ala20 25 30Trp Val Ser Phe Ser Ala Leu Glu Ser Ser Arg35 40<210>37<211>43<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>IFBM<400>37Ser Ser Asp Trp Gly Val Val Ala Ser Ala Trp Asp Ala Phe Glu Ala1 5 10 15Leu Asp Ala Ser Arg Gly Ser Ser Gly Lys Asp Val Asn Ser Ile Trp20 25 30Met Ser Arg Val Ile Glu Trp Thr Tyr Asp Ser35 40<210>38<211>43<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>IFBM<400>38Asp Val Asn Ser Ile Trp Met Ser Arg Val Ile Glu Trp Thr Tyr Asp1 5 10 15Ser Gly Ser Ser Gly Lys Ser Ser Asp Trp Gly Val Val Ala Ser Ala
20 25 30Trp Asp Ala Phe Glu Ala Leu Asp Ala Ser Arg35 40<210>39<211>23<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>單元多肽<400>39Ser Ser Ser Ser Tyr Phe Asn Leu Gly Leu Val Lys His Asn His Val1 5 10 15Arg His His Asp Ser Ser Arg20<210>40<211>22<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>單元多肽<400>40Ser Ser Cys His Asp His Ser Asn Lys Tyr Leu Lys Ser Trp Lys His1 5 10 15Gln Gln Asn Cys Ser Arg20<210>41<211>23<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>單元多肽<400>41Ser Ser Ser Cys Lys His Asp Ser Glu Phe Ile Lys Lys His Val His1 5 10 15Ala Val Lys Lys Cys Ser Arg20<210>42<211>23<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>單元多肽<400>42Ser Ser Ser Cys His His Leu Lys His Asn Thr His Lys Glu Ser Lys1 5 10 15Met His His Glu Cys Ser Arg20<210>43<211>15<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>單元多肽<400>43Ser Ser Val Asn Lys Met Asn Arg Leu Trp Glu Pro Leu Ser Arg1 5 10 15<210>44<211>21<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結(jié)合單元<400>44Ser Ser Ala Pro Leu Thr Glu Ser Glu Ala Trp Arg Gly Phe Ser Lys1 5 10 15Leu Glu Val Ser Arg20<210>45<211>21<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結(jié)合單元<400>45Ser Ser Ser Met Pro Val Gly Trp Asp Ser Trp Arg Gly Leu Glu Trp1 5 10 15Ser Asp Arg Ser Arg20<210>46<211>21<212>PRT<213>人工序列<400>46
Ser Ser Glu Gly Arg Gly Gly Trp Asn Ser Trp Glu Ala Phe Arg Glu1 5 10 15Leu Val Val Ser Arg20<210>47<211>21<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結(jié)合單元<400>47Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ala Trp Glu Ser Trp Arg Gly Leu Ser Gly1 5 10 15Val Glu Leu Ser Arg20<210>48<211>21<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結(jié)合單元<400>48Ser Arg Asn Val Glu Gly Ser Trp Glu Ser Phe Ala Gly Leu Ser His1 5 10 15Val Arg Glu Ser Arg20<210>49<211>21<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結(jié)合單元<400>49Ser Arg Glu Asp Gly Gly Arg Trp Glu Ser Phe Leu Gly Leu Ser Ala1 5 10 15Val Glu Val Ser Arg20<210>50<211>21<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結(jié)合單元
<400>50Ser Ser Val Glu Gly Ser Ala Trp Ser Ala Phe Lys Ser Leu Ser Ser1 5 10 15Glu Gly Val Ser Arg20<210>51<211>21<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結(jié)合單元<400>51Ser Arg Val Glu Gly Gly Ala Trp Gln Ala Leu Ala Gly Leu Thr Val1 5 10 15Glu Arg Val Ser Arg20<210>52<211>21<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結(jié)合單元<400>52Ser Ser Pro Pro Lys His Ala Trp Gly Ser Phe Asp Ala Leu Gly Gly1 5 10 15Gln Val Val Ser Arg20<210>53<211>21<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結(jié)合單元<400>53Ser Ser Glu Arg Gly Val Gly Trp Glu Val Phe Leu Ala Met Glu Gly1 5 10 15Ala Arg Met Ser Arg20<210>54<211>21<212>PRT<213>人工序列
<220>
<223>結(jié)合單元<400>54Ser Ser Ser Ser Ser Gly Thr Trp Gln Ala Phe Thr Gly Leu Ser Gly1 5 10 15Glu Arg Val Ser Arg20<210>55<211>21<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結(jié)合單元<400>55Ser Ser Ser Pro Gly Gly Gly Ser Gly Gly Trp Asp Ala Phe Tyr Ser1 5 10 15Leu Val Gly Ser Arg20<210>56<211>21<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結(jié)合單元<400>56Ser Ser Gly Gly Gly Gly Gly Gly Glu Gly Phe Ser Ser Leu Ser Gly1 5 10 15Asn Gly Arg Ser Arg20<210>57<211>21<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結(jié)合單元<400>57Ser Ser Thr Gly Gly Gly Ser Trp Glu Glu Phe Lys Ala Met Thr Pro1 5 10 15Ser Trp Thr Ser Arg20<210>58
<211>21<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結(jié)合單元<400>58Ser Ser Glu Gly Ser Gly Leu Trp Asp Ser Phe Ser Ser Leu Ser Val1 5 10 15His Glu Val Ser Arg20<210>59<211>21<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結(jié)合單元<400>59Ser Ser Gly Val Thr Gln Glu Ser Ala Ser Trp Ser Ser Phe Arg Thr1 5 10 15Leu Ala Val Ser Arg20<210>60<211>21<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結(jié)合單元<400>60Ser Ser Ser Lys Val Ala Pro Ser Gly Glu Trp Arg Ser Phe Ala Thr1 5 10 15Leu Glu Val Ser Arg20<210>61<211>21<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結(jié)合單元<400>61Ser Ser Glu Ala Gly Arg Gly Trp Glu Gly Phe Lys Ala Leu Glu Gly1 5 10 15Tyr Gln Val Ser Arg20
<210>62<211>21<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結(jié)合單元<400>62Ser Ser Leu Gly Gln Thr Gly Trp Glu Ala Phe Glu Ser Leu Ser Gly1 5 10 15Thr Arg Gly Ser Arg20<210>63<211>21<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結(jié)合單元<400>63Ser Ser Val Ala Trp Asp Ala Phe Thr Val Phe Glu Ser Leu Glu Gly1 5 10 15Val Ala Thr Ser Arg20<210>64<211>21<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結(jié)合單元<400>64Ser Ser Glu Val Val Glu Pro Trp Glu Trp Trp Val Ala Leu Glu Arg1 5 10 15Ala Gly Gly Ser Arg20<210>65<211>21<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結(jié)合單元<400>65Ser Arg Val Ala Ala Val Ser Trp Glu Phe Phe Gly Ser Leu Ser Ser1 5 10 15
Ala Gly Val Ser Arg20<210>66<211>21<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結(jié)合單元<400>66Ser Ser Ala Asp Leu Gly Val Ser Gly Ser Trp Glu Gly Phe Ala Leu1 5 10 15Met Arg Gly Ser Arg20<210>67<211>21<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結(jié)合單元<400>67Ser Ser Val Gly Gln Met Gly Trp Glu Ala Phe Glu Ser Leu Ser Gly1 5 10 15Thr Gly Gly Ser Arg20<210>68<211>21<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結(jié)合單元<400>68Ser Ser Gly Gln Gly Glu Thr Trp Glu Trp Phe Ala Gly Met Arg Gly1 5 10 15Ser Val Ala Ser Arg20<210>69<211>21<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結(jié)合單元<400>69
Ser Ser Tyr Phe Asp Val Phe Ser Ser Met Thr Gly Thr Arg Ala Ala1 5 10 15Gly Ser Trp Ser Arg20<210>70<211>21<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結(jié)合單元<400>70Ser Ser Ala Tyr Ser Val Phe Ser Ser Leu Arg Ala Asp Asn Ser Gly1 5 10 15Gly Ala Val Ser Arg20<210>71<211>19<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結(jié)合單元<400>71Ser Ser Gly Gly Ile Ala Ser Leu Lys Tyr Asp Val Val Lys Thr Trp1 5 10 15Glu Ser Arg<210>72<211>16<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>共有序列<400>72Gly Gly Gly Ala Trp Glu Ala Phe Ser Ser Leu Ser Gly Ser Arg Val1 5 10 15<210>73<211>7<212>PRT<213>人工序列
<220>
<223>基元1a<221>變體<222>(0)...(0)<223>Xaa可被任何氨基酸<400>73Trp Xaa Xaa Phe Xaa Xaa Leu1 5<210>74<211>15<212>PRT<213>人工序列<220>
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<223>編碼共有序列<400>75tcgagtggtg cttgggagtc tttttcgtca ctgagtggat 40<210>76<211>40<212>DNA<213>人工序列<220>
<223>SEQ ID NO75的部分補(bǔ)充<400>76caccacgaac cctcagaaaa agcagtgact cacctagatc 40<210>77<211>21<212>PRT<213>人工序列
<220>
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<223>結(jié)合單元<221>變體<222>(18)...(0)<223>Xaa可被任何氨基酸<400>78Ser Ser Pro Ser Gly Val Val Phe Pro Leu Arg Gly Glu Leu Leu Gly1 5 10 15Val Xaa Lys Ser Arg20<210>79<211>21<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結(jié)合單元<400>79Ser Ser Gly Gly Phe Val Pro Phe Pro Leu Arg Gly Glu Val Trp Asp1 5 10 15Gly Val His Ser Arg20<210>80<211>21<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結(jié)合單元<400>80Ser Ser Glu Gly Ser Leu Ser Phe Pro Leu Lys Gly Gln Val Tyr Ser1 5 10 15Gly Trp Gly Ser Arg20
<210>81<211>21<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結(jié)合單元<400>81Ser Ser Gly Lys Pro Leu Glu Phe Pro Leu Arg Gly Thr Leu Ala Glu1 5 10 15Trp Pro Val Ser Arg20<210>82<211>21<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結(jié)合單元<400>82Ser Arg Gly Glu Ala Leu Gly Phe Pro Leu Thr Gly Gln Leu Met Glu1 5 10 15Ala Ala Glu Ser Arg20<210>83<211>21<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結(jié)合單元<400>83Ser Ser Met Trp Asp Val Gly Phe Pro Leu Lys Gly Arg Trp Ile Asp1 5 10 15Gly Ala Asp Ser Arg20<210>84<211>21<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結(jié)合單元<400>84Ser Ser Ser Asn Ser Leu Trp Phe Pro Leu Arg Gly Ser Thr Val Glu
1 5 10 15Val Gly Ala Ser Arg20<210>85<211>21<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結(jié)合單元<400>85Ser Ser Gly Pro Ala Leu Arg Leu Pro Leu Arg Gly Thr Val Val Ser1 5 10 15Asp Val Pro Ser Arg20<210>86<211>21<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結(jié)合單元<400>86Ser Ser Ala Asp Arg Val Ala Trp Pro Leu Lys Gly Ala Pro Val Trp1 5 10 15Val Lys Glu Ser Arg20<210>87<211>21<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結(jié)合單元<400>87Ser Ser Gly Leu Ala Leu Gly Leu Pro Ile Lys Gly Trp Thr Val Ser1 5 10 15Gly Lys Asp Ser Arg20<210>88<211>21<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結(jié)合單元
<400>88Ser Ser Gly Tyr Thr Leu Gly Phe Pro Leu Ser Gly Gln Thr Ile Lys1 5 10 15Asp Trp Pro Ser Arg20<210>89<211>21<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結(jié)合單元<400>89Ser Ser Glu Gly Trp Val His Phe Pro Leu Lys Gly Asp Val Met Gly1 5 10 15Gly Pro Phe Ser Arg20<210>90<211>21<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結(jié)合單元<400>90Ser Ser Gly Arg Tyr Val Ser Leu Pro Leu Lys Gly Glu Val Val Pro1 5 10 15Gln Thr Ala Ser Arg20<210>91<211>21<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結(jié)合單元<400>91Ser Ser Glu Gly Gly Val Gly Phe Pro Leu Lys Gly Ile Pro Gln Glu1 5 10 15Ala Trp Ala Ser Arg20<210>92<211>21<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結(jié)合單元<400>92Ser Arg Val Asp Ser Val Asn Phe Pro Leu Arg Gly Glu Thr Val Thr1 5 10 15Ser Met Val Ser Arg20<210>93<211>17<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>共有序列<400>93Gly Gly Ala Leu Gly Phe Pro Leu Lys Gly Glu Val Val Glu Gly Trp1 5 10 15Ala<210>94<211>7<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>基元2a<221>變體<222>(2)...(0)<223>Xaa可被任何氨基酸<400>94Leu Xaa Phe Pro Leu Lys Gly1 5<210>95<211>22<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結(jié)合單元<400>95Ser Ser Cys Trp Ser Arg Phe Arg Leu Phe Met Leu Phe Cys Met Phe1 5 10 15Tyr Leu Val Ser Ser Arg20<210>96
<211>22<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結(jié)合單元<400>96Ser Arg Cys Ile Lys Tyr Pro Phe Leu Tyr Cys Cys Leu Leu Ser Leu1 5 10 15Phe Leu Phe Ser Ser Arg20<210>97<211>18<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結(jié)合單元<400>97Cys Ala Glu Lys Trp Trp Trp Trp Ile Gln Tyr Ala Trp Gly Gly Val1 5 10 15Leu Cys<210>98<211>18<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結(jié)合單元<400>98Cys Asp Asp Ile Asp Tyr Ile Lys Glu Ala Pro Ile Asp Ala Met Met1 5 10 15Cys Cys<210>99<211>18<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結(jié)合單元<400>99Cys Asp Phe Phe Asn Arg His Gly Tyr Asn Ser Gly Cys Glu His Ser1 5 10 15Val Cys
<210>100<211>18<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結(jié)合單元<400>100Cys Asp Phe His Ser Asn Lys Tyr Tyr Ile Asn Gln Ile Ala Gly Ser1 5 10 15Asp Cys<210>101<211>18<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結(jié)合單元<400>101Cys Asp Asn Gly Leu Asp Asp Cys Phe Glu Pro Cys Tyr Trp Ile Gln1 5 10 15Leu Cys<210>102<211>18<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結(jié)合單元<400>102Cys Phe Glu Ile Ser Ser Ser Ser Thr Pro Ile Glu Leu Trp Glu Ser1 5 10 15Val Cys<210>103<211>18<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結(jié)合單元<400>103Cys Phe Glu Ser Asp Phe Pro Asn Val Arg His His Val Leu Lys Gln1 5 10 15Ser Cys
<210>104<211>18<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結(jié)合單元<400>104Cys Phe Phe Phe Arg Arg Gln Ile Glu Ile Tyr Tyr Ala Arg Phe Gly1 5 10 15Phe Cys<210>105<211>18<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結(jié)合單元<400>105Cys Phe Leu Phe Phe Ser Met Cys Asn Met Ala Cys Thr Lys Ala Lys1 5 10 15Glu Cys<210>106<211>18<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結(jié)合單元<400>106Cys Phe Tyr Gln Asn Val Ile Ser Ser Ser Phe Ala Gly Asn Pro Trp1 5 10 15Glu Cys<210>107<211>18<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結(jié)合單元<400>107Cys Gly Asp His Met Thr Asp Lys Asn Met Pro Asn Ser Gly Ile Ser
1 5 10 15Gly Cys<210>108<211>18<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結(jié)合單元<400>108Cys His Arg Tyr Asp Arg Arg Trp Thr Met Tyr Thr Arg Ala Arg Leu1 5 10 15Arg Cys<210>109<211>18<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結(jié)合單元<400>109Cys Ile Met Thr Ser Asp Met Val Asn Ala Ala Ile Trp Asn Glu Val1 5 10 15Gln Cys<210>110<211>18<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結(jié)合單元<400>110Cys Leu Phe Phe Phe Ser Met Ile Met Asn Phe Asp Phe Pro Asn Phe1 5 10 15Glu Cys<210>111<211>18<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結(jié)合單元
<400>111Cys Leu Pro Pro Pro Tyr Glu Pro Lys Gln Leu Ala Glu Pro Cys Asp1 5 10 15Gly Cys<210>112<211>18<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結(jié)合單元<400>112Cys Leu Pro Trp Tyr Tyr Tyr Tyr Lys Ala Gln Gln Leu Tyr Asp His1 5 10 15Tyr Cys<210>113<211>18<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結(jié)合單元<400>113Cys Met Arg Arg Trp Asp Arg Trp Val Arg Trp Ala Trp Ser Arg Gln1 5 10 15Lys Cys<210>114<211>18<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結(jié)合單元<400>114Cys Met Trp Trp Trp Gln Trp Gly Ser Tyr Ile Tyr Gly Glu Leu Trp1 5 10 15Ile Cys<210>115<211>18<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結(jié)合單元<400>115Cys Asn Glu Asp Val Asn Asn Phe Pro Pro Arg Met Asn Thr Glu Leu1 5 10 15Gly Cys<210>116<211>18<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結(jié)合單元<400>116Cys Asn Met Leu Leu Asn Ser Leu Pro Leu Pro Ser Glu Asp Trp Ser1 5 10 15Ala Cys<210>117<211>18<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結(jié)合單元<400>117Cys Asn Asn Asn His Arg Asp Val Asn Trp Asn Leu Arg Asp Asn Thr1 5 10 15Ala Cys<210>118<211>18<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結(jié)合單元<400>118Cys Asn Asn Asn Val Asn Trp Tyr His Tyr Met Phe Ile Pro Trp Ala1 5 10 15Lys Cys<210>119<211>18<212>PRT<213>人工序列
<220>
<223>結(jié)合單元<400>119Cys Asn Asn Val Asn Ala Cys Gln Asn His Glu Asn Asn Met His Asn1 5 10 15Asp Cys<210>120<211>18<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結(jié)合單元<400>120Cys Asn Pro Gly Tyr Asn Asn Met Met Asn Asp Ser Met Val Met Trp1 5 10 15Arg Cys<210>121<211>18<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結(jié)合單元<400>121Cys Pro Phe Thr His Ser Leu Ala Leu Asn Thr Asp Arg Ala Ser Pro1 5 10 15Gly Cys<210>122<211>18<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結(jié)合單元<400>122Cys Pro His Trp Pro Pro Pro Trp Cys Glu Trp Tyr Pro Glu Asn Trp1 5 10 15Cys Cys<210>123<211>18
<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結(jié)合單元<400>123Cys Pro Asn Pro Phe Pro Glu Pro Leu Asn His Asp Ala Ile Asp Trp1 5 10 15Cys Cys<210>124<211>18<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結(jié)合單元<400>124Cys Pro Asn Val Pro Arg Pro Ala Gln Leu Ser Ile Cys Gly Asn Leu1 5 10 15Pro Cys<210>125<211>18<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結(jié)合單元<400>125Cys Pro Pro Met Tyr Pro Gln Trp Glu Gly Asp Pro Asn Gln Arg Tyr1 5 10 15Asp Cys<210>126<211>18<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結(jié)合單元<400>126Cys Pro Pro Pro Gly Gln Val Pro Pro Trp Pro Pro Ser Pro Pro Pro1 5 10 15Pro Cys
<210>127<211>18<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結(jié)合單元<400>127Cys Pro Arg Arg His Lys Arg Tyr Asn Trp Phe Ala His Asn Ala Arg1 5 10 15Met Cys<210>128<211>18<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結(jié)合單元<400>128Cys Arg Gln Tyr Arg Phe Arg Pro Ile Val Arg Ala Arg Arg Leu Asn1 5 10 15Lys Cys<210>129<211>18<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結(jié)合單元<400>129Cys Arg Arg Phe Arg Ser Arg Cys Pro Gly Glu Trp Arg Ser Trp Thr1 5 10 15Thr Cys<210>130<211>18<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結(jié)合單元<400>130Cys Arg Val Gly Val Arg Arg Lys Glu Gly Gly Phe Arg Pro Trp Tyr1 5 10 15Lys Cys
<210>131<211>18<212>PRT<213>人工序列<220>
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1 5 10 15Asn<210>185<211>17<212>PRT<213>人工序列<220>
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<211>16<212>PRT<213>人工序列<220>
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1 5 10<210>288<211>13<212>PRT<213>人工序列<220>
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<212>PRT<213>人工序列<220>
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<213>人工序列<220>
<223>結(jié)合單元<400>545Val Ser Cys Ser Ser Arg His Tyr Ser Ile Ser Trp Ser1 5 10<210>546<211>13<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結(jié)合單元<400>546Trp Thr Trp Lys Arg Gln His His Arg Ser Ser Leu Tyr1 5 10<210>547<211>13<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結(jié)合單元<400>547Tyr Ile Ser Phe Phe Glu His Gly Gln Ile Val Asp Ser1 5 10<210>548<211>19<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結(jié)合單元<400>548Ser Cys Leu Val Phe Met Arg Pro Tyr Phe Leu Leu Val Phe Leu Met1 5 10 15Cys Trp Ser<210>549<211>19<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結(jié)合單元
<400>549Ser Cys Thr Phe Gly Phe Pro Cys Val Met Ser Leu Val Asn His Val1 5 10 15Pro Ser Ser<210>550<211>19<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結(jié)合單元<400>550Ser Cys Leu Tyr Cys Leu Asn Tyr Ala Asn Phe Ser Asp Pro Met Thr1 5 10 15Met Phe Ser<210>551<211>13<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結(jié)合單元<400>551Gly Phe Ala Trp Ser Ser Tyr Leu Gly Thr Thr Val His1 5 10<210>552<211>13<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結(jié)合單元<400>552Leu Phe Gly Pro Ile Glu Tyr Thr Gln Phe Leu Ala Asn1 5 10<210>553<211>13<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結(jié)合單元<400>553
Phe Phe Ser Phe Phe Phe Pro Ala Ser Ala Trp Gly Ser1 5 10<210>554<211>20<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結(jié)合單元<400>554Phe Phe Ser Phe Phe Phe Pro Ala Ser Ala Trp Gly Ser Ser Gly Ser1 5 10 15Ser Arg Gly Asp20<210>555<211>12<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結(jié)合單元<400>555Leu Leu Ser Leu Leu Leu Pro Gly Ser Ser Gly Lys1 5 10<210>556<211>12<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結(jié)合單元<400>556Ile Ile Ser Ile Ile Ile Pro Gly Ser Ser Gly Lys1 5 10<210>557<211>12<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結(jié)合單元<400>557Phe Trp Ser Phe Trp Phe Pro Gly Ser Ser Gly Lys1 5 10
<210>558<211>32<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>結(jié)合單元<400>558Ser Cys Ser Asp Cys Leu Lys Ser Val Asp Phe Ile Pro Ser Ser Leu1 5 10 15Ala Ser Ser Ser Ser Gly Arg Gly Asp Ser Pro Gly Arg Gly Asp Ser20 25 301181RTA01/2183269v1RTA01/2183269v權(quán)利要求
1.包括至少一種表面結(jié)合單元和至少一種抑制生物膜形成的效應(yīng)器單元的IFBM，其中所述的表面結(jié)合單元包括具有SEQ ID Nos1-8、39-43、95-96或97-558任一所示氨基酸序列的肽。
2.如權(quán)利要求1所述的IFBM，其中所述的效應(yīng)器單元結(jié)合人血清白蛋白。
3.如權(quán)利要求1所述的IFBM，其中所述的表面結(jié)合單元和所述的效應(yīng)器單元通過(guò)包含聚(乙烯乙二醇)的接頭連接。
4.如權(quán)利要求1所述的IFBM，其中所述的效應(yīng)器單元是通過(guò)破壞細(xì)胞而抑制生物膜形成的生物膜抑制劑。
5.如權(quán)利要求4所述的IFBM，其中所述的生物膜抑制劑單元是抗菌肽。
6.如權(quán)利要求5所述的IFBM，其中所述的效應(yīng)器單元是爪蟾抗菌肽。
7.如權(quán)利要求1所述的IFBM，其中所述的效應(yīng)器單元是生物膜抑制劑，其影響涉及生物膜形成或者參與生物膜的細(xì)胞的調(diào)控機(jī)制。
8.如權(quán)利要求7所述的IFBM，其中所述的效應(yīng)器單元是屬于群體感應(yīng)抑制劑的生物膜抑制劑。
9.如權(quán)利要求8所述的IFBM，其中所述的效應(yīng)器單元是RIP。
全文摘要
本發(fā)明提供了用于醫(yī)療器械的改良涂層的組合物和方法。該涂層是一種界面生物材料(“IFBM”)，其包括至少一種結(jié)合器械表面的結(jié)合單元(“表面結(jié)合單元”)和至少一種執(zhí)行其它功能的結(jié)合單元(“效應(yīng)器單元”)，其作用是抑制生物膜的形成。
文檔編號(hào)G01N33/543GK1968719SQ200580019641
公開(kāi)日2007年5月23日 申請(qǐng)日期2005年6月15日 優(yōu)先權(quán)日2004年6月16日
發(fā)明者保羅·T·漢密爾頓, 馬克·W·格林斯塔夫, 丹尼爾·J·凱南, 戴爾·J·克里斯滕森, 小韋恩·F·拜耶, 羅賓·海德·德魯勒, 雷·愛(ài)德華·本森 申請(qǐng)人:阿費(fèi)內(nèi)基有限公司