專利名稱：流體的可程控微量控制用裝置和方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于化學(xué)、生物和 化處理或反應(yīng)的微流控回路領(lǐng)域。更具體地，本發(fā)明公開了用于以可程控的方式在微結(jié)構(gòu)中控制流體流動(dòng)的裝置和方法。
背景技術(shù)：
近年來，醫(yī)藥、生物工藝、化學(xué)和相關(guān)工業(yè)已越來越多地采用了用于進(jìn)行各種反應(yīng)和分析的微小腔室和通道結(jié)構(gòu)。這些結(jié)構(gòu)的優(yōu)點(diǎn)包括小型化、空間上和試劑成本的節(jié)省，以及確保人們并行或串聯(lián)地(即一個(gè)接一個(gè))進(jìn)行大量反應(yīng)而沒有人為干擾。
到目前為止，微流控裝置是用以實(shí)現(xiàn)micro-TAB(微總分析系統(tǒng))的最有前途的候選物。通常，在此方向上的所有嘗試的特征表現(xiàn)在兩個(gè)方面依賴對流體輸送起作用的力和依賴用于引導(dǎo)流體流動(dòng)的機(jī)構(gòu)。前者是指動(dòng)力。后者是指閥，并構(gòu)成了對許多基本操作必不可少的邏輯或模擬調(diào)節(jié)器，所述基本操作例如流體的體積定量測量、流體的混合、連接一套流體輸入裝置和一套流體輸出裝置、以足夠緊的方式密封容器(根據(jù)應(yīng)用連接氣體或流體通道)以便儲(chǔ)存流體、控制流體的流動(dòng)速度。
作為動(dòng)力，現(xiàn)有技術(shù)公開了多種解決方案，包括動(dòng)電的和電滲輸送、機(jī)械微泵、外部壓力、聲能及向心力。本發(fā)明主要涉及、但不排它地，為向心裝置。因此，涉及利用向心力裝置的部分現(xiàn)有技術(shù)的概述包括Yamaji等人(EP00392475 A2)和Takase等人(EP00417305 A1)公開了一種基于旋轉(zhuǎn)盤的流體樣品分析儀；Kellogg等人(US6063589/WO0187485 A2)和Mian等人(US6319469，US21055812 A1)公開的用于在微流控系統(tǒng)中采用向心加速度以驅(qū)動(dòng)流體移動(dòng)的裝置和方法；Kopf-Sill等人(US5160702)教導(dǎo)了一種具有改進(jìn)的轉(zhuǎn)子結(jié)構(gòu)的分析儀；和Gordon(US5892577，US6256088，US6339473)教導(dǎo)了一種用于進(jìn)行樣品分析的裝置和方法。
通過閥的使用而具有控制流體流動(dòng)能力的裝置在本領(lǐng)域中是公知的，同時(shí)與其提供流體流動(dòng)的實(shí)時(shí)控制和模擬調(diào)節(jié)的能力不同。作為一個(gè)實(shí)例，一些閥具有以模擬方式控制流體流動(dòng)的能力、與熱水龍頭相似，一些閥的開關(guān)在開-閉狀態(tài)之間切換而且反之亦然、這與灌溉調(diào)節(jié)器相似，一些閥具有單一的開-閉轉(zhuǎn)換、如同電子安全開關(guān)一樣，或者關(guān)-開轉(zhuǎn)換，這與高壓回路中的安全閥相似。
現(xiàn)有技術(shù)的微流控閥裝置存在著每一個(gè)閥的高成本、以及能夠?qū)崿F(xiàn)的集成尺度和復(fù)雜性的缺陷。不幸的是，在中級尺度范圍內(nèi)大多數(shù)現(xiàn)有技術(shù)裝置的可靠性是令人懷疑的。此外，由閥的部件件和閥的功能導(dǎo)致的樣品材料的變化，已加劇了其不可靠的性質(zhì)，而且不能制造出具有可重復(fù)結(jié)果的微分析裝置?，F(xiàn)有技術(shù)的閥裝置的設(shè)計(jì)使得它們的制造成本和復(fù)雜性，不適用于在“用后廢棄型”和可大量制造的微分析裝置范圍內(nèi)成本有效地使用。
一些現(xiàn)有技術(shù)閥裝置的概況如下所述Unger等人的美國專利US6408878(Unger)教導(dǎo)了彈性閥和泵系統(tǒng)，其中將第二彈性層粘接到第一彈性層的頂面上，從而在第一和第二彈性層間的第二凹陷中形成一個(gè)控制通道，同時(shí)將第一彈性層置于平面基底的上面，從而在第一彈性層和平面基底間的第一凹陷中形成一個(gè)流動(dòng)通道。不幸的是，Unger受制于設(shè)計(jì)的復(fù)雜性和制造的成本。除了閥的復(fù)雜性以外，基于氣壓傳動(dòng)裝置的控制系統(tǒng)不得不利用許多獨(dú)立管線而被連接到各種閥上，而且其多路技術(shù)(為了比裝置上實(shí)際的閥具有更少的控制管線，這是必需的)對回路的設(shè)計(jì)產(chǎn)生了影響并且需要精確的壓力控制。
Kellogg等人的專利申請US6302134教導(dǎo)了一種在微流控陣列中的熱啟動(dòng)蠟閥(wax valve)。這種在微系統(tǒng)平臺中的熱啟動(dòng)蠟閥需要許多微流控部件，例如耐熱元件、溫度傳感元件、混合結(jié)構(gòu)，以便形成這些熱啟動(dòng)的犧牲性蠟閥。除了在微流控回路上明顯地占據(jù)表面以外，Kellogg的閥進(jìn)一步地需要電子的紡錘形設(shè)計(jì)的轉(zhuǎn)子，能夠?qū)㈦娦盘栞斔椭廖⑾到y(tǒng)平臺和從微系統(tǒng)平臺輸出電信號。Kellogg的閥的要求及復(fù)雜性使得其不能實(shí)際地應(yīng)用于微分析系統(tǒng)中。此外，由閥致動(dòng)產(chǎn)生的廢棄物能夠污染相關(guān)的樣品。另外，通過熱傳導(dǎo)最初傳遞給蠟的熱量阻礙了毛細(xì)管。在此情況下，通過傳導(dǎo)和對流也不可避免地將熱量傳遞給芯片和流體。這在大多數(shù)生物應(yīng)用中是不期望的，其中樣品可能明顯地被熱量降解。
另一種現(xiàn)有技術(shù)的閥系統(tǒng)可在Kellogg等人的美國專利US6134248(Kellogg‘248)中找到。Kellogg‘248教導(dǎo)了一種需要向心加速度以驅(qū)動(dòng)微流控系統(tǒng)中流體的毛細(xì)管微閥。Kellogg‘248的閥裝置僅能夠用于具有向心加速度的裝置中，而且也受制于其制造的難度。
另一種現(xiàn)有技術(shù)的裝置為Kellogg等人的US2002/0097632 A1(Kellogg申請的)，其公開了一種雙向流動(dòng)的離心微流控裝置。Kellogg申請中的閥特別地提供了微系統(tǒng)平臺，所述微系統(tǒng)平臺用于當(dāng)流體流動(dòng)是由旋轉(zhuǎn)產(chǎn)生的離心力而激發(fā)時(shí)，在平臺的表面上實(shí)現(xiàn)一種或多種流體的有效混合。此種雙向流動(dòng)系統(tǒng)的使用僅限于離心驅(qū)動(dòng)的微分析系統(tǒng)內(nèi)的混合系統(tǒng)。
許多其他現(xiàn)有技術(shù)的裝置已試圖改進(jìn)用于微分析平臺的閥裝置，例如Onishi等人(US5547472)教導(dǎo)了一種具有藥物注射孔的導(dǎo)管；Derand等人(WO00102737 A1)(Derand)教導(dǎo)了聚合物閥。在Derand的閥中使用的聚合物的一個(gè)重要特征是，閥是以可逆的方式從膨脹狀態(tài)到收縮狀態(tài)而開閉或反之亦然，從而使聚合物的選擇(及其生物相容性)局限于特定類型的材料中。此外，可以預(yù)見在毛細(xì)管中有管塞，使得裝置的制造更加昂貴而且不適于大量生產(chǎn)，因?yàn)椴坏貌灰圃烀恳粋€(gè)閥并將其置于回路中。
Larsson等人(WO99/58245)公開了一種微流控裝置，其中通過具有不同表面特征的裝置不同表面控制流體的流動(dòng)；McNeely等人(US2002/0033193)公開了用于微流控流動(dòng)控制的遙控閥，Williams(US2001/0054702 A1)教導(dǎo)了用于微流控結(jié)構(gòu)中的閥，Parce等人(US 6,379,974)教導(dǎo)了微流控裝置和系統(tǒng)，其使用電動(dòng)材料輸送系統(tǒng)以便選擇性地控制和引導(dǎo)材料的輸送。不幸的是，所有這些裝置遭遇到其控制系統(tǒng)的復(fù)雜性、設(shè)計(jì)、可靠性、高制造成本以及限定于給定類型流體的應(yīng)用。
現(xiàn)有技術(shù)裝置中的另一種解決方法在Limon等人的美國專利號US5869002(Limon)中示出，其中的分析卡片包含由易碎的隔板分隔的相互分開的兩個(gè)腔室，該隔板排列在分析卡片內(nèi)并由吸收劑、優(yōu)選塑料制成，用于吸收具有至少預(yù)定波長的光能并將其轉(zhuǎn)化為熱能，而能夠去除易碎的隔板由此使得流體在兩個(gè)腔室間連通。不幸的是，Limon也具有一些缺陷。Limon的閥被限定于某些構(gòu)型內(nèi)而不適用于眾多的微分析平臺。更重要的是，在Limon中需要的光能是如此的強(qiáng)烈而持久，以致于使得鄰接的腔室內(nèi)相關(guān)的流體或樣品產(chǎn)生了變化。為了克服這種變化，Limon等人教導(dǎo)了在易碎的隔板周圍使用凹腔，以保護(hù)分析卡片中的液體循環(huán)避免過早或過度加熱。Limon的閥裝置也遭遇了其構(gòu)型的固定性以及對各種微分析平臺、例如旋轉(zhuǎn)盤或中等尺度裝置缺少適應(yīng)性。不幸的是，Limon所要求的構(gòu)型并不適合經(jīng)濟(jì)的制造方法。
現(xiàn)有技術(shù)的微流控回路的另一個(gè)缺點(diǎn)是難以協(xié)調(diào)完全可程控和可成構(gòu)型的裝置形式的靈活性與制造和操作形式的簡單性。為了通過微流控回路控制流體的流動(dòng)而提供了閥。現(xiàn)有技術(shù)的方法依賴于主動(dòng)部件或者不能獨(dú)立致動(dòng)的被動(dòng)部件，另外可依賴于相關(guān)流體或樣品的性質(zhì)，出于成本和容易制造的原因，該主動(dòng)部件僅能配備有限的數(shù)量?，F(xiàn)有技術(shù)中許多主動(dòng)閥系統(tǒng)其特征也在于必須物理連接至裝置上的控制系統(tǒng)，通常該控制系統(tǒng)不能小型化(與Fluidigm，San Francisco，CA的Topaz Crystallizer的壓力控制組件相似)，并由此明顯增加了裝置的復(fù)雜性、系統(tǒng)的集成度和輕便性。
現(xiàn)有技術(shù)的微流控回路的一個(gè)明顯缺陷是在處理生物樣品中的困難?，F(xiàn)有技術(shù)的裝置受制于可污染相關(guān)樣品、改變或破壞這些樣品的閥裝置。
一些現(xiàn)有技術(shù)的集成于微流控回路中的微閥占據(jù)了芯片的很大表面。這是在損害了裝置的其它功能部件的情況下，使得回路的集成(每單位表面的部件數(shù))更小并由此使得芯片更昂貴。占據(jù)很大表面積的裝置需求損害了其在微流控回路中的使用。
現(xiàn)有技術(shù)的微流控回路的另一個(gè)缺點(diǎn)是閥部件的可靠性?，F(xiàn)有技術(shù)的裝置常遭遇偶然性故障且最重要的是缺乏識別這些故障的反饋控制。盡管在具有中等數(shù)量的閥的芯片(例如復(fù)雜性小的芯片)中可忽略這一方面時(shí)，但對高集成的微流控裝置的需求需要比現(xiàn)有技術(shù)所提供的可靠性更高的基本功能部件，特別是閥裝置。
現(xiàn)有技術(shù)的微流控閥的另一個(gè)缺點(diǎn)在于在幾何學(xué)上窄的制造公差、表面性能、材料的選擇和制造方法的復(fù)雜性。對于一種復(fù)雜或具有緊密公差或二者兼有的制造方法而言，增加集成級別(裝置中的閥數(shù)量)，可導(dǎo)致高的制造失誤率，進(jìn)一步提高了制造成本。
微流控的另一個(gè)特殊方面在于閥和整個(gè)回路所需的可隨意處理性。在本領(lǐng)域中公知的是，伴隨著容量的降低，表面積與體積的比率增加。由于一大部分樣品與芯片和閥表面接觸，這也意味著流體污染問題要比在中等尺度的情況中更大。為了避免樣品的污染，優(yōu)選一個(gè)閥應(yīng)當(dāng)針對單一類型的樣品而使用，并且可只使用一次以避免樣品濃度的改變。依賴于可重復(fù)使用閥的閥調(diào)節(jié)方法在大多數(shù)微流控應(yīng)用中缺乏吸引力。
本發(fā)明滿足了對于可變形、可靠且簡單裝置的需求，用以控制流體的流動(dòng)，以及各種其它的需求。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及微流控回路，其中通過使最初分離的兩個(gè)微流控部件流體連通從而控制流體流動(dòng)。兩個(gè)部件連通的時(shí)間和流體連通的位置都是任意的，且均可從外部確定。因此，本發(fā)明描述了無限數(shù)量的優(yōu)選不可逆的閥，所有的閥最初為關(guān)閉狀態(tài)，但可在任何時(shí)間及以任何方式將其打開。
當(dāng)一個(gè)閥關(guān)閉時(shí)，流體容納于第一微流控部件中。閥一打開，就能夠確保流體與至少一個(gè)或多個(gè)另外的微流控部件連通。流體會(huì)否流入另外的部件，流至多大程度及以多大速度流動(dòng)，都依賴于作用于流體的力和對通過閥部件對流體流動(dòng)的阻礙。
在微流控回路中，通過機(jī)械微泵、電場、聲能的應(yīng)用、外部壓力或者向心力的使用可以實(shí)現(xiàn)流體的輸送。本發(fā)明的閥獨(dú)立于用于流體輸送的結(jié)構(gòu)之外，并由此與用于流體輸送的任何上述方法相一致，但并不限于上述方法。通常，本發(fā)明的閥可以是打開的，但優(yōu)選是不關(guān)閉的。對于其中力的方向是不可逆的微流控回路而言、例如使用向心力的裝置情況，這一特點(diǎn)相對并不重要，而且通過適當(dāng)設(shè)計(jì)回路及其基本部件，能夠在大多數(shù)其它情況下將其克服。
在本發(fā)明的范圍內(nèi)考慮到，為了“關(guān)閉”本發(fā)明的閥，可以將雙組分的“膠”分布在打開的閥相對的側(cè)面上。對該膠的選擇應(yīng)在于無需將兩種組分混合的那些膠，同時(shí)該膠應(yīng)具有合理的快速固化時(shí)間以便密封閥的開口。該膠可以是Permabond制造的商品名V5004的市售丙烯酸膠，其具有良好流動(dòng)特性并且沒有粘連絲。在本發(fā)明的范圍內(nèi)可進(jìn)一步地考慮到，具有生物相容性優(yōu)點(diǎn)的另一種“膠”、例如纖維蛋白膠等可用于封閉打開的閥。在本發(fā)明范圍內(nèi)可以考慮諸如tissuecol的纖維蛋白膠。纖維蛋白膠包含兩種組分，即包括在一側(cè)上的纖維蛋白和另一側(cè)上的凝血酶。它們的接觸產(chǎn)生了凝血?jiǎng)┓磻?yīng)而封閉閥。
在本發(fā)明的范圍內(nèi)也可以考慮，通過打開閥使得流體進(jìn)入Tesla閥的一個(gè)分支而阻擋流體通道。Tesla閥是一種流體二極管或有閥門的管道，其允許在一個(gè)方向上容易流動(dòng)但在另一個(gè)方向上流動(dòng)被延滯而形成穩(wěn)妥地停止流動(dòng)的旋渦或逆流，就好象機(jī)械閥被移動(dòng)至關(guān)閉位置一樣。打開具有這種構(gòu)型的本發(fā)明的閥使得流體進(jìn)入分支之一，并由此停止流體的流動(dòng)，這與通過關(guān)閉閥的動(dòng)作而實(shí)現(xiàn)的功能相同。
作為另一個(gè)實(shí)施例，本發(fā)明的閥可用于分配明顯地改變了通道的表面性能(例如使其具有更多或更少的疏水性)的流體。作為一種凈效應(yīng)，這可產(chǎn)生另一種流體(例如水)不再進(jìn)入輸出通道的結(jié)果，而且對于所關(guān)注的水的通道而言，輸出通道可被認(rèn)為是“關(guān)閉的”。
因此，在本發(fā)明的一個(gè)方面中，用于處理生物或化學(xué)流體的裝置包括第一基底和第二基底，第一基底包含許多第一中等尺度的流控部件，第二基底包括與第一中等尺度的流體元部件相對應(yīng)的第二中等尺度的流控部件。在本發(fā)明的范圍內(nèi)可以考慮，本發(fā)明的裝置可進(jìn)一步包含其它的基底層。根據(jù)本發(fā)明，這些其它的基底層可包含許多流體通道、腔室和控制部件，例如透鏡和濾波器。
在每一個(gè)基底層之間，材料層或穿孔層將許多第一中等尺度的流控部件與許多第二中等尺度的流控部件、或者其它的納米尺度或中等尺度部件分開。材料層的結(jié)構(gòu)可以是同質(zhì)或異質(zhì)的，例如包括多層和涂層。根據(jù)本發(fā)明，材料層或穿孔層可由例如聚甲基丙烯酸甲酯、下文中被稱為PMMA的聚合化合物構(gòu)成。在本發(fā)明的范圍內(nèi)可以考慮使用其他材料，例如低密度聚乙烯(LDPE)、線性低密度聚乙烯(LLDPE)、高密度聚乙烯(HDPE)、聚對苯二甲酸乙二醇酯(PET)、聚乙烯(PE)、聚碳酸酯(PC)、二醇改性的聚對苯二甲酸乙二醇酯(PETG)、聚苯乙烯(PS)、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物(EVA)、聚萘二甲酸乙二醇酯(PEN)等。這些聚合物可以單獨(dú)使用或相互組合使用。優(yōu)選使用聚合物，因?yàn)槠湟子谑褂煤椭圃?。可以清楚地是可采用其他選擇，例如進(jìn)行或未進(jìn)行另外表面處理的金屬箔片，此選擇與在應(yīng)用中所使用的電磁輻射產(chǎn)生裝置的類型相聯(lián)系。
材料層可進(jìn)一步包含光學(xué)染料或其它類似材料或?qū)?，其具有對預(yù)先選擇的電磁輻射的吸收性能?？赏ㄟ^公知改變而出現(xiàn)吸收，如吸收光濾波器中所使用的那樣，例如加入金屬箔或改變表面的光學(xué)特性(n折射率和k消光系數(shù))或利用其它表面特性、如粗糙度，從而使足夠量的預(yù)選定的電磁能量被吸收，其導(dǎo)致的結(jié)果即是穿孔。其它的技術(shù)可使用光吸收小球，例如炭黑粒子、染料乳液、納米晶體。此外，可使用反射層、偏光改變層、波長位移層以增加電磁能量的有效吸收。
本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)點(diǎn)在于微流控回路中閥的極度緊密，從而使得用于流體儲(chǔ)存、培育和反應(yīng)發(fā)生的表面積最大。通過調(diào)節(jié)光學(xué)系統(tǒng)的位置、電磁輻射產(chǎn)生裝置的能量和脈沖持續(xù)時(shí)間，也可使閥的尺寸在廣泛尺寸范圍內(nèi)適應(yīng)于電路，降低至衍射極限或以下。當(dāng)期望在微流控回路中獲得層流時(shí)，閥的截面應(yīng)當(dāng)大致與相互連通的毛細(xì)管的截面相匹配。當(dāng)期望混合時(shí)，優(yōu)選閥具有與回路的流體截面明顯不同的截面，從而使湍流能夠擔(dān)當(dāng)主動(dòng)混合介質(zhì)的作用。
本發(fā)明的閥本質(zhì)上為低成本；特別是其具有零邊際成本，因?yàn)檠b置的成本不依賴于在回路本身上提供了多少閥。
本發(fā)明的閥具有一個(gè)死區(qū)容積(dead volume)，該死區(qū)容積在微流控應(yīng)用中可忽略不計(jì)，而且比本領(lǐng)域中的大多數(shù)其它的閥設(shè)計(jì)要小。典型地，本發(fā)明的閥在實(shí)驗(yàn)室裝置和工業(yè)制造的產(chǎn)品中都容易地打開用以操作及搭建。
通過選擇具有低滲透率的材料層，可使本發(fā)明的閥具有極端的流體密封性。這樣可使用本發(fā)明的閥用于化學(xué)試劑儲(chǔ)存的密封件。許多閥系統(tǒng)不能對蒸汽和流體提供足夠的密封以使儲(chǔ)存成為可能，例如基于疏水破裂的閥系統(tǒng)、或基于流體上的校正毛細(xì)管張力的閥系統(tǒng)、或基于聚合物形狀的壓力致動(dòng)改變的閥系統(tǒng)。本發(fā)明的閥也可用于凍干的分子、例如蛋白質(zhì)的儲(chǔ)存。實(shí)際上，當(dāng)將盤于真空中加熱時(shí)，可利用材料層對水蒸汽的部分滲透性，用以通過凍結(jié)的化合物的升華來控制水蒸氣的損失。這就使得能對諸如藥物化合物的分子以極小體積和備用方式進(jìn)行長期儲(chǔ)存。分子可通過如下方式進(jìn)行收集通過材料層中開啟的閥，以溶劑溶解分子，然后利用該層上的第二個(gè)閥使其離開儲(chǔ)存腔。
根據(jù)本發(fā)明，提供了一種用于產(chǎn)生電磁輻射的電磁產(chǎn)生裝置，該輻射用于在與材料層的一部分相對應(yīng)的位置上引導(dǎo)至材料層或穿孔層上，所述材料層的部分位于來自許多對于中等尺度的流控部件和許多第二中等尺度的流控部件的至少一對相應(yīng)的中等尺度的流控部件之間。電磁產(chǎn)生裝置使得該對中等尺度的流控部件之間的位置處產(chǎn)生能進(jìn)行流體連通的穿孔。材料層的穿孔以限定性方式出現(xiàn)，所述方式依賴于輻射的波長和強(qiáng)度，該輻射在一定的空間和時(shí)間內(nèi)施加到裝置上，由此避免了相關(guān)流體或樣品任何實(shí)質(zhì)的變化。
在本發(fā)明的另一個(gè)方面中，一種用于多路傳輸生物或化學(xué)流體的裝置包括，包含一組輸入毛細(xì)管的第一基底，包含與一組輸入毛細(xì)管相對應(yīng)的一組輸出毛細(xì)管的第二基底，位于第一基底和第二基底間的材料層，所述材料層形成了每一輸入毛細(xì)管和與之對應(yīng)的每一輸出毛細(xì)管之間的界面，和用于產(chǎn)生電磁輻射的電磁輻射產(chǎn)生裝置，該輻射被引導(dǎo)至許多輸入毛細(xì)管中的第一輸入毛細(xì)管和許多輸出毛細(xì)管中的第一輸出毛細(xì)管之間的界面處的材料層上。電磁產(chǎn)生裝置使得界面處的材料層上產(chǎn)生穿孔，該穿孔使得第一輸入毛細(xì)管和第一輸出毛細(xì)管形成流體連通而不破壞或基本上不改變微流控網(wǎng)絡(luò)內(nèi)的生物樣品或流體。
多路傳輸能力滿足了靈活、可程控的流體處理的需要。例如，可在擬訂的執(zhí)行過程中對反應(yīng)中所涉及的流體作出實(shí)時(shí)選擇。
在本發(fā)明的另一個(gè)方面中，一種用于在向心裝置中液體的體積定量測量的裝置包括，包含用于定量測量液體的第一中等尺度的流控部件，第二中等尺度的流控部件和用于在第一位置將第一和第二流控部件進(jìn)行流體連通的流體連通裝置。利用施加于液體上的向心力或其它力，通過第一位置的選擇，測定在第一流控部件中剩余的第一液體量或傳輸至第二流控部件中第二液體量。
在本發(fā)明的另一個(gè)方面中，一種用于在向心力裝置中液體的體積定量測量的方法包括，將液體加載于第一中等尺度的流控部件中，使第一流控部件和第二流控部件之間的第一位置處實(shí)現(xiàn)流體連通，旋轉(zhuǎn)向心力裝置以使一部分液體從第一流控部件傳輸至第二流控部件中，測定在第一流控部件中剩余的第一液體量或傳輸至第二流控部件中第二液體量。
此方法具有可測量任意體積的優(yōu)點(diǎn)，而不被限定于定量體積中的不連續(xù)步驟。
在本發(fā)明的另一個(gè)方面中，一種用于將流體分成小部分的方法利用旋轉(zhuǎn)過程中出現(xiàn)的離心，通過確定穿孔位置的選擇，從而將介質(zhì)分離成其構(gòu)成的各小部分。
在本發(fā)明的另一個(gè)方面中，一種將向心裝置中的液體樣品從外部徑向位置移動(dòng)到內(nèi)部徑向位置上的方法，包括將緩沖流體加載于第一中等尺度流控部件中，將液體樣品加載于第二中等尺度流控部件中，穿過流控回路而形成在第一中等尺度流控部件和第二中等尺度流控部件之間氣密的流體連通，該流控回路在其一端由緩沖劑液體密封而另一端由液體樣品密封，使緩沖流體離開第一流控部件的同時(shí)旋轉(zhuǎn)向心裝置以使緩沖流體離開第一流控部件。離開第一流控部件的緩沖劑的移動(dòng)迫使液體樣品從外部徑向位置移動(dòng)至內(nèi)部徑向位置。
在本發(fā)明進(jìn)一步的方面中，一種通過使液體樣品從外部徑向位置移動(dòng)到內(nèi)部徑向位置而在向心裝置中進(jìn)行洗滌步驟的方法，包括將緩沖流體加載入第一中等尺度流控部件中，將液體樣品加載入第二中等尺度流控部件中，穿過流控回路而形成在第一中等尺度流控部件和第二中等尺度流控部件之間氣密的流體連通，該流控回路在其一端由緩沖流體密封而另一端由液體樣品密封，使緩沖流體離開第一流控部件同時(shí)旋轉(zhuǎn)向心裝置，以使緩沖流體離開第一流控部件。離開第一流控部件的緩沖劑的移動(dòng)迫使液體樣品從外部徑向位置移動(dòng)至內(nèi)部徑向位置。
在本發(fā)明的另一個(gè)方面中，一種用于確定旋轉(zhuǎn)裝置的坐標(biāo)系統(tǒng)中拾取器的極線位置和徑向位置的方法，包括利用拾取器在裝置上檢測第一標(biāo)記，利用拾取器在裝置上檢測第二標(biāo)記，其中從第一標(biāo)記到第二標(biāo)記的角距離為連續(xù)的或不連續(xù)的、可推導(dǎo)出的或不可推導(dǎo)出的、拾取器的徑向位置的非常量函數(shù)，記錄第一標(biāo)記和第二標(biāo)記的檢測之間所經(jīng)歷的時(shí)間，由所經(jīng)歷的時(shí)間和旋轉(zhuǎn)裝置的旋轉(zhuǎn)周期確定拾取器的徑向位置，使用與標(biāo)記的檢測和旋轉(zhuǎn)裝置的旋轉(zhuǎn)周期對應(yīng)的第一時(shí)間和第二時(shí)間之間的差異，在第一時(shí)間確定拾取器的極線位置。
在本發(fā)明的另一個(gè)方面中，一種用于確定旋轉(zhuǎn)裝置的坐標(biāo)系統(tǒng)中拾取器的極線位置和徑向位置的方法，包括記錄拾取器在旋轉(zhuǎn)裝置上檢測到第一標(biāo)記的第一時(shí)間，記錄拾取器在旋轉(zhuǎn)裝置上檢測到第二標(biāo)記的第二時(shí)間，其中從第一標(biāo)記到第二標(biāo)記的角距離為連續(xù)的或不連續(xù)的、可推導(dǎo)出的或不可推導(dǎo)出的、拾取器的徑向位置的非常量函數(shù)，由第二時(shí)間和第一時(shí)間在時(shí)間的差異確定徑向位置，同時(shí)確定旋轉(zhuǎn)裝置的旋轉(zhuǎn)周期，并且利用與標(biāo)記的檢測和旋轉(zhuǎn)周期相對應(yīng)的第三時(shí)間和第四時(shí)間之間的差異而在第三時(shí)間確定拾取器的極線位置。
在本發(fā)明的另一個(gè)方面，一種處理生物和化學(xué)流體的方法，包括提供包含許多第一中等尺度的流控部件的第一基底，提供包含許多與第一中等尺度的流控部件對應(yīng)的第二中等尺度的流控部件的第二基底，提供將許多第一中等尺度的流控部件與許多第二中等尺度的流控部件分離的材料層，在對應(yīng)于材料層的一個(gè)部分的位置上將電磁輻射引導(dǎo)至材料層上，該材料層的部分位于來自許多第一中等尺度的流控部件和許多第二中等尺度的流控部件的至少一對相對應(yīng)的中等尺度的流控部件之間，在此位置上將材料層穿孔，其中材料層的穿孔形成了在該對中等尺度流控部件之間的流體連通，而不破壞或基本上不改變微流控網(wǎng)絡(luò)中所相關(guān)的任何流體或樣品。
在本發(fā)明的另一個(gè)方面中，一種處理生物或化學(xué)流體的處理盤包括，包含許多第一中等尺度流控部件的第一基底，包含許多與第一中等尺度流控部件相對應(yīng)的第二中等尺度流控部件的第二基底，和將許多第一中等尺度的流控部件與許多第二中等尺度的流控部件分離的材料層。
由實(shí)施方案的詳細(xì)描述及所附的附圖，本發(fā)明的這些和其它的優(yōu)點(diǎn)、目的和特征將更加清晰。也可以理解的是，前面的一般描述和下面的詳細(xì)描述為示例性的且不會(huì)限定本發(fā)明的范圍。
附圖簡述由下面解釋性實(shí)施方案的詳細(xì)描述并結(jié)合所附的附圖，將可更全面地理解本發(fā)明的前述和其它特征和優(yōu)點(diǎn)，在附圖中

圖1A圖解說明包含本發(fā)明盤的部件；圖1B圖解說明包含本發(fā)明盤的部件，以可能構(gòu)型示出了材料層兩面上的微流控部件；圖2A圖解說明本發(fā)明盤的一部分，其中通過材料層在每一個(gè)頂部和底部將微流控部件分離；圖2B圖解說明本發(fā)明盤的一部分，其中通過材料層在每一個(gè)頂部和底部將微流控部件分離，且微流控部件的底部包含流體或樣品；圖2C圖解說明本發(fā)明盤的一部分，其中通過材料層在每一個(gè)頂部和底部將微流控部件分離，同時(shí)底部的微流控部件包含流體或樣品，并且材料層被電磁輻射而穿孔；圖2D圖解說明本發(fā)明盤的一部分，其中通過材料層在每一個(gè)頂部和底部將微流控部件分離，底部的微流控部件包含流體或樣品，并且材料層被電磁輻射而穿孔，同時(shí)樣品利用向心力從底部微流控腔室移動(dòng)至頂部的微流控腔室；圖2E圖解說明本發(fā)明盤的一部分，其中通過材料層在每一個(gè)頂部和底部將微流控部件分離，底部的微流控元件包含流體或樣品，并且材料層被電磁輻射而穿孔，同時(shí)樣品利用向心力從底部微流控腔室移動(dòng)至頂部的微流控腔室；圖3A圖解說明本發(fā)明閥的多路傳輸特性的幾何形狀設(shè)計(jì)；圖3B圖解說明在一個(gè)實(shí)施方案中的多路傳輸單元和放射量測定器的組合應(yīng)用，其中將三種不同的流體測定劑量給料并收集到不同的反應(yīng)器中。此說明性的實(shí)施方案用圖表示了酶的實(shí)驗(yàn)的過程控制，其中以相同的方式測試特定底物上藥物化合物對酶活性的抑制作用；圖4圖解說明包含本發(fā)明的自測量實(shí)施方案的本發(fā)明盤的一半；
圖5A圖解說明本發(fā)明的自測量實(shí)施方案，其中要測量的盤位于盤測量腔中；圖5B圖解說明本發(fā)明的自測量實(shí)施方案，其中以允許流體排出的方式用閥調(diào)節(jié)樣品測量腔內(nèi)的待測樣品；圖5C、5D、5E、5F和5G圖解說明本發(fā)明的自測量實(shí)施方案，其中待測樣品與含有彎液面的樣品測量腔在一塊，從而能實(shí)現(xiàn)隨后樣品腔內(nèi)已知量的測量；圖6是本發(fā)明回流技術(shù)方案的示意性的描述；圖7是圖解說明本發(fā)明的光反饋的示意圖；圖8是在材料層穿孔后穿過孔的能量的透過率的圖表說明；圖9描述了樣品目標(biāo)上激光二極管的納米堆積結(jié)構(gòu)；圖10描述了發(fā)射到樣品目標(biāo)上的激光束的穿孔進(jìn)入孔；圖11描述了發(fā)射到樣品目標(biāo)上的激光束的穿孔排出孔；圖12是加載到穿孔層中的紅外染料的波長吸收光譜的圖表描述；圖13描述了材料層內(nèi)紅外染料的分布；圖14描述了生物實(shí)驗(yàn)中使用的微流控芯片；圖15圖示了生物實(shí)驗(yàn)中沖洗數(shù)據(jù)的芯片；圖16圖示了未曝光的滴流和曝光的滴流間的比例；和圖17圖示了滴流實(shí)驗(yàn)的結(jié)果。
本發(fā)明詳細(xì)描述本發(fā)明提供了離心轉(zhuǎn)子和微系統(tǒng)，特別是納米尺度或中等尺度的微流控閥技術(shù)平臺以及其在提供向心力驅(qū)動(dòng)的流體顯微操作技術(shù)的許多應(yīng)用。出于說明的目的，附圖以及描述中一般是指向心力系統(tǒng)。但是，在本發(fā)明中公開的裝置可等同地應(yīng)用于依賴其他力而使流體傳輸?shù)奈⒘骺夭考小?br> 處于本說明書的目的，術(shù)語“樣品”將可理解為包含任意的液體、溶液或混合物，其或者單獨(dú)或者檢測作為更復(fù)雜混合物的成分，或者由前體物質(zhì)合成而得。樣品可進(jìn)一步由包含珠子、納米粒子、小球、細(xì)胞等的懸浮液或乳液構(gòu)成。
出于本說明書的目的，術(shù)語“流體連通”或“流體連接”用于定義可通過操作相互連接的部件，以使部件間實(shí)現(xiàn)流體流動(dòng)。在示例性的實(shí)施方案中，微分析平臺包含可旋轉(zhuǎn)的平臺，例如盤或?qū)嶒?yàn)的微流控芯片，借助該平臺通過盤轉(zhuǎn)動(dòng)而利用向心力啟動(dòng)盤上流體的流動(dòng)，同時(shí)利用泵啟動(dòng)實(shí)驗(yàn)芯片上的流體移動(dòng)，并且利用材料層的穿孔實(shí)現(xiàn)流體連通。
出于本說明書的目的，術(shù)語“材料層”或“穿孔層”用于定義部件，該部件將各種微流控部件，例如腔室、通道和其它微流控元件隔開，并通過電磁輻射的穿孔而使得這些微流控部件相互間處于流體流通。
出于本說明書的目的，術(shù)語“生物樣品”或“相關(guān)樣品”或“生物流體樣品”可理解為是指任何生物衍生或合成的分析樣品，包括但不限于血液、血漿、血清、淋巴、唾液、眼淚、腦脊髓液、尿、汗液、植物提取物、精液或任何此類樣品的細(xì)胞或細(xì)胞組分。
出于本說明書的目的，術(shù)語“穿孔”用于定義這種穿孔層或材料層的任何一部分的溶解，其是通過形成此類穿孔或材料層的任何此類材料的降解或相變(轉(zhuǎn)化為不同的固體聚集、液體、氣體或等離子體狀態(tài))或者化學(xué)解偶聯(lián)而實(shí)現(xiàn)的。利用具有一定能量和波長的電磁輻射而實(shí)現(xiàn)了穿孔，該輻射能夠被此材料層或在其中所含或靠近該材料層的添加劑吸收，從而在該層中產(chǎn)生通孔。
出于本說明書的目的，術(shù)語“燒蝕”是指熱波噴射出已蒸發(fā)為等離子的材料的快速過程。
出于本說明書的目的，術(shù)語“中等尺度”或“納米級尺度”可理解為是指能夠包含流體、具有優(yōu)選在次微米級至毫米級范圍內(nèi)的尺寸的任何體積。
向心系統(tǒng)(例如離心機(jī))的代表性應(yīng)用采用了在其中心處具有旋轉(zhuǎn)軸的環(huán)形裝置。出于解釋的目的，附圖及其描述通常是指此類裝置。其它的形狀、包括橢圓形和矩形裝置、不規(guī)則的表面和體積、以及旋轉(zhuǎn)軸線不經(jīng)過中心的裝置對于特定的應(yīng)用而言也是有益的。
在本發(fā)明中用于解釋目的的微流控裝置是指一個(gè)盤，在一些實(shí)施方案中它是圍繞著給定的軸線旋轉(zhuǎn)的。可進(jìn)行的操作依賴于形狀、材料的組成和盤的復(fù)雜性。除了盤以外，微流控系統(tǒng)可包括一個(gè)或大于一個(gè)設(shè)計(jì)成在盤上進(jìn)行操作的外接部分，所述操作包括但不限于化學(xué)、生物或生化流體的載入、信號的光學(xué)讀取、放射性的測定、化驗(yàn)的分析、相關(guān)化合物的測定、從盤將樣品注入色譜儀或質(zhì)譜儀中、將盤曝光于X射線或γ或中子束中、將流體輸送至盤或從盤中輸出、從一個(gè)盤將流體輸送至另一個(gè)盤中。
在本發(fā)明的一個(gè)示例性實(shí)施方案中，外接部分包括拾取器，能夠?qū)⒋罅侩姶泡椛渚劢沟奖P一個(gè)點(diǎn)上的裝置，和旋轉(zhuǎn)裝置。將盤和拾取器設(shè)計(jì)成主要利用在預(yù)定的優(yōu)選波長或波譜處的電磁輻射而相互作用。下文中，該波長或波譜是指“讀取波長”或“預(yù)定波長”。
在本發(fā)明的一個(gè)方面，提出了一種用于在微流控回路中實(shí)施用閥調(diào)節(jié)的新型系統(tǒng)。其代表了一種完全可程控的(主動(dòng)的)解決方法，其中利用分布的閥系統(tǒng)控制流體流動(dòng)，分布的閥系統(tǒng)是指給定閥的位置是任意的而且閥本身延伸至全部微流控回路中。所述的閥通常限于開-閉轉(zhuǎn)換，即使可有將閥狀態(tài)從開-閉恢復(fù)過來的方案且此處作為備注。該系統(tǒng)的另一顯著優(yōu)點(diǎn)是可將大量的閥集成于回路中。
盤優(yōu)選的實(shí)施方案包括一個(gè)環(huán)形微流控裝置。圍繞優(yōu)選不與盤體積相交的軸線旋轉(zhuǎn)的矩形盤提供了特別的優(yōu)點(diǎn)。為了實(shí)現(xiàn)與光盤技術(shù)相關(guān)的市售產(chǎn)品的兼容性，盤可具有與市售產(chǎn)品相似或相同的尺寸。同樣地，具有與微孔板(well plates)或信用卡相同印跡的矩形盤特別適用于自動(dòng)處理和化合物的儲(chǔ)存，包括盤間的流體傳遞，和從盤到在化學(xué)和生化工業(yè)中使用的標(biāo)準(zhǔn)孔板的流體傳遞，以及從標(biāo)準(zhǔn)孔板到盤的傳遞。
如圖1A所示，在一個(gè)示例性的實(shí)施方案中盤100的內(nèi)部結(jié)構(gòu)包括至少三層的疊層結(jié)構(gòu)頂面101、底面103和分離兩個(gè)面101和103的材料層105。為了實(shí)現(xiàn)在單一盤中的更高密度，可復(fù)制該疊層結(jié)構(gòu)以產(chǎn)生多基體(multi-base)的疊層結(jié)構(gòu)。在這種構(gòu)型中，面101、103容納于至少兩個(gè)材料層105之間，同時(shí)其在兩個(gè)表面上都具有微流控部件，并且在其各自表面上可包含將各部件的流體連通的其他微流控元件。
轉(zhuǎn)到圖1B，其示出了本發(fā)明的盤，其中頂面101包含微流控結(jié)構(gòu)110(其是將在下面描述的放射量測定器儲(chǔ)存器)，而底面103包含相應(yīng)的微流控結(jié)構(gòu)111(其是放射量測定器的毛細(xì)管出口)。可將許多微流控結(jié)構(gòu)引入到頂面101和底面103中。這些微流控結(jié)構(gòu)通過材料層105而隔離，并可通過材料層105的穿孔而使其相互實(shí)現(xiàn)流體連通。頂面和底面101和103各自內(nèi)所含的微流控結(jié)構(gòu)110、111可互為鏡像，或者它們可以是由材料層105隔開的、依靠材料層105的穿孔而彼此具有集成功能的不同結(jié)構(gòu)。
A.材料層多種材料適用于材料層105或穿孔層，包括但不限于薄聚合物箔或金屬箔。根據(jù)材料的性能和拾取器的特性，在微流控應(yīng)用中的厚度在約0.5至約100微米間變化。
在第一示例性實(shí)施方案中使用紅外吸收聚合物箔，因?yàn)樗鼈兛梢院唵魏徒?jīng)濟(jì)的手段而容易地穿孔。這些聚合物箔是由聚合的化合物構(gòu)成，例如可使用聚甲基丙烯酸甲酯、低密度聚乙烯(LDPE)、線性低密度聚乙烯(LLDPE)、高密度聚乙烯(HDPE)、聚對苯二甲酸乙二醇酯(PET)、聚乙烯(PE)、聚碳酸酯(PC)、二醇改性的聚對苯二甲酸乙二醇酯(PETG)、聚苯乙烯(PS)、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物(EVA)、聚萘二甲酸乙二醇酯(PEN)等。
在本發(fā)明的范圍內(nèi)可以考慮單獨(dú)或相互組合使用這些聚合的化合物。在進(jìn)一步的示例性實(shí)施方案中，可使用具有約2微米厚度的銅箔。常規(guī)地制造出的銅箔用于電子工業(yè)中，特別是用于印刷線路板。薄的金屬箔、例如銅，在紫外光波長區(qū)域內(nèi)表現(xiàn)出自然的吸收性，這在一些示例性的實(shí)施方案中是有益的。
在本發(fā)明的范圍內(nèi)可進(jìn)一步考慮將其它的材料用于材料層105，例如因其熔點(diǎn)較低而考慮采用的蠟，及諸如纖維素的多糖等。在本發(fā)明的范圍內(nèi)也可預(yù)料到，能夠使用液晶聚合物作為材料層。
材料層105的選擇由在拾取器波長處對大量光的吸收的需求所決定。除了材料的選擇以外，通過使用染料、涂層、表面處理而改變?nèi)我獯祟惒牧系墓鈱W(xué)性能、或者利用適當(dāng)?shù)亩鄬咏Y(jié)構(gòu)以實(shí)施光的干擾過程，可實(shí)現(xiàn)大量的吸收。在本發(fā)明的范圍內(nèi)可以考慮在材料層中加入具有所需光學(xué)性能的染料，例如由American Dye Source Inc.，USA制造的紅外染料ADS905AM，其化學(xué)式為C62H96N6SbF6，或者由EpolinInc.，USA制造的紅外染料Epolight 2057，其吸收光譜適于近紅外源。可進(jìn)一步考慮以均勻分散或不均勻懸浮方式或乳液方式使用諸如Epolight 2180、Epolight 2189的紅外吸收溶液及碳黑填充劑(小球或顆粒)。在本發(fā)明的范圍內(nèi)還可以考慮使用低于或高于紅外的吸收光譜，以與具有任意電磁輻射形式的材料層15相匹配。
在一個(gè)示例性的實(shí)施方案中，材料層105由PMMA所形成并加入有約0.5重量％的紅外染料ADS905AM。染料以不均勻小球的形式懸浮在PMMA膜內(nèi)。盡管該染料的懸浮體不能均勻地分散于整個(gè)材料層，但其能充分地分散以產(chǎn)生預(yù)定波長的所需吸收。
在本發(fā)明的范圍內(nèi)可進(jìn)一步考慮使用例如Epolight 2057、Epolight2180、Epolight 2189等的其它染料以實(shí)現(xiàn)所需的光譜吸收。在本發(fā)明的范圍內(nèi)也可以考慮使用除染料以外的其它具有光吸收性能的化合物、例如炭黑，以實(shí)現(xiàn)所需的光譜吸收。
對材料層105其它的需求依賴于應(yīng)用，并特別地涉及流體與相鄰材料的相互作用。其它需求的實(shí)例為耐腐蝕性、防止流體污染、缺少或存在催化反應(yīng)、電荷的積聚和/或電流的存在、生物相容性。
實(shí)現(xiàn)材料層105和兩個(gè)面101、103的永久連接的方法包括在本領(lǐng)域中公知的粘結(jié)或粘合(層壓、熱粘結(jié)、UV粘結(jié)、表面的等離子處理、溶劑粘結(jié)、壓力粘合劑、熱粘合劑)。粘結(jié)的過程可以使用在其兩個(gè)面上用熱固性膜處理的聚合物箔。這種箔是可從市場上購得的并且近來制造該箔用于印刷線路板。此外，適宜作為基底的各種材料是可現(xiàn)成得到的，包括加入了炭黑的聚酯和黑邁拉(black Mylar)。在第一示例性實(shí)施方案中，材料層105顯示無內(nèi)部結(jié)構(gòu)，消除了相對于面101、103的材料層105的任何排列需要。
B.面繼續(xù)參照圖1，面101、103包括含有流體的盤的微流控部件。形成面101、103的基底的一個(gè)表面內(nèi)的凹陷形成了微流控部件。中等尺度的部件和通道、也稱為毛細(xì)管或中等尺度的毛細(xì)管，可利用本領(lǐng)域中公知的多種技術(shù)來提供，包括雕刻、氫氟酸濕蝕刻、浮雕、熱浮雕、機(jī)器微加工、激光燒蝕、機(jī)械加工或聚合物模塑。
在本發(fā)明的范圍內(nèi)可以考慮，通過在基底上印制此部件可形成例如腔室和通道的微流控部件，其中這種印制的部件和基底形成了本發(fā)明盤的面101、103。微流控結(jié)構(gòu)的印制可通過絲網(wǎng)印制法或本領(lǐng)域內(nèi)公知的其他印制法來實(shí)現(xiàn)。
每一個(gè)中等尺度的部件包括能夠包含流體的體積，其具有優(yōu)選在次微米至毫米的范圍內(nèi)的尺寸。在一個(gè)示例性的實(shí)施方案中，中等尺度的部件可理解為微雕刻或印制在面101、103表面上并面對材料層105的開式部件。面101、103可進(jìn)一步包括其它的流體連接和部件，包括專門的輸入和輸出端口以使流體到達(dá)中等尺度的網(wǎng)絡(luò)、儀器、電池、電連接和其它儀器。用于面101、103的適宜的材料包括玻璃、石英、單基物、硅、聚合物、丙烯酸塑料和聚碳酸酯、環(huán)烯烴共聚物(COC)。在本發(fā)明的范圍內(nèi)可以考慮，面101、103可集成光學(xué)部件和電學(xué)部件，包括電機(jī)、導(dǎo)體、芯片、透鏡和棱鏡?？紤]到拾取器聚焦到材料層105上，在本發(fā)明的范圍內(nèi)也可以預(yù)料改變與材料層105接觸的表面，以使其特別地具有不同的光學(xué)性能。
在本發(fā)明的范圍內(nèi)可以預(yù)料使盤具有完全密封的面，其中與流體接觸的氣體不能從該裝置中離開?？墒褂眠@一特性處理高毒性化學(xué)物和輻射性流體，并在真空中或者通常當(dāng)外部的壓力與內(nèi)部壓力不同(加壓反應(yīng))時(shí)，允許對盤進(jìn)行操作。
出于本發(fā)明的目的，對于與拾取器波長相對應(yīng)波長的光而言，形成盤的面101、103基本上為透明的或者其選定的部分是透明的。根據(jù)本發(fā)明，可將光學(xué)透鏡和光學(xué)部件嵌入到面101、103中以便將光波長引導(dǎo)至微流控網(wǎng)絡(luò)內(nèi)所期望的閥區(qū)域中。在本發(fā)明的范圍內(nèi)可以預(yù)料到，為了通過拾取器發(fā)射的光的反射面而進(jìn)行界面表面的光學(xué)測量，或者用于具有與微流控元件中的流體更好的兼容性，面可具有與材料層105不同的折射率。
面101、103其它的需求依賴于其應(yīng)用，包括裝置中流體的相互作用或污染和對裝置內(nèi)流體的研究及其反應(yīng)產(chǎn)生影響的光學(xué)性能。此外，也要考慮大量制造的成本和容易性。
拾取器拾取器包括一個(gè)光學(xué)裝置以在拾取器波長處照射盤的材料層或多個(gè)材料層。在一個(gè)示例性的實(shí)施方案中，可考慮使用這樣的激光源，通過光學(xué)元件(例如)并通過盤的一面，該激光源的光發(fā)射被聚焦在位于材料層內(nèi)部或在靠近光學(xué)元件的材料層上的焦點(diǎn)上。根據(jù)本發(fā)明，對拾取器的一個(gè)要求是能夠?qū)⒆銐蛄康碾姶拍芰考谢蚓劢乖诨鬃銐蛐〉谋砻鎱^(qū)域上。因此，本發(fā)明的一個(gè)基本操作是在特定時(shí)間和位置上材料層的穿孔，它是由拾取器提供的照射而產(chǎn)生的。用于發(fā)射的優(yōu)選波長是在光譜的紅外、可見和紫外線部分中。在紅外區(qū)域內(nèi)的波長是理想的，因?yàn)樵谏飸?yīng)用中所使用的大多數(shù)生物樣品-包括細(xì)胞和流體不吸收近紅外輻射，并因此基本上不會(huì)受到紅外輻射的影響。
使用市場上可購得的從375nm以上開始、跨越大范圍頻率的二極管，利用致密的和低成本的激光二極管，可以實(shí)現(xiàn)激光發(fā)射。在用于商業(yè)化的致密光盤讀取器的通用的激光二極管中的最大功率為約200mW。由此技術(shù)實(shí)現(xiàn)的最高強(qiáng)度是在近紅外區(qū)域。在一個(gè)示例性的實(shí)施方案中，所使用的激光二極管為由JDS制造的OSRAM PL90_3。在另一個(gè)示例性的實(shí)施方案中，所使用的激光二極管為由JDS Uniphase制造的JDS SDL_6380A。雖然JDS二極管具有比OSRAM二極管低的峰值功率，但其更好的熱消散、更小的狹縫尺寸、更窄的遠(yuǎn)場發(fā)射和更大的最大脈沖寬度提供了更佳的性能。在本發(fā)明的范圍內(nèi)可以考慮使用其它激光源，例如q-開關(guān)的激光、脈沖二極管的固態(tài)激光(DPSS)、二氧化碳激光、鈦藍(lán)寶石激光纖維激光、受激準(zhǔn)分子激光器、閃光燈等。
根據(jù)本發(fā)明，激光二極管主要以脈沖方式工作。假設(shè)操作的占空因數(shù)足夠短以使激光結(jié)合點(diǎn)適當(dāng)?shù)乩鋮s，脈沖幾何形狀是可選擇的以將所需能量傳遞到預(yù)期目標(biāo)上，同時(shí)使瞬間能量明顯地變大?？墒褂镁哂蟹逯倒β瘦敵鲎罡哌_(dá)到約70W的市售激光二極管，甚至可使用具有更昂貴解決方法的更高峰值率的激光二極管。
使用極短脈沖的一個(gè)特征是，沉積在基底中小的能量幾乎不被傳遞到樣品和周圍區(qū)域中。熱波以有限的速度從穿孔部位傳播出來。在具有高強(qiáng)度的短脈沖過程中，輸出的能量流比輸入的能量流小，因此剩余的能量聚集在限定的部位中，在局部溫度內(nèi)通過急劇升溫而利用效能快速地制造出穿孔。
典型地，利用由少量光學(xué)元件構(gòu)成的單一光學(xué)系統(tǒng)實(shí)現(xiàn)光學(xué)聚焦。為了實(shí)現(xiàn)照射到基底上的光束最佳的準(zhǔn)直和定位，可以在不同方向上移動(dòng)一個(gè)元件，例如可利用在磁場內(nèi)的線圈。通過考慮盤曝光的需要，對光徑作了優(yōu)化。面的厚度可傳入明顯的彗形象差和象散，當(dāng)觀察小的部位時(shí)，所述的彗形象差和象散有時(shí)難以校正。
在一個(gè)示例性實(shí)施方案中，光學(xué)系統(tǒng)由一個(gè)f＝6mm的MGGLC001聚光透鏡、一個(gè)由LiteOn制造的LiteOn CD拾取器構(gòu)成，該拾取器具有在從CD透鏡前面25mm處的兩個(gè)系統(tǒng)間的實(shí)焦點(diǎn)。這種特定構(gòu)型在10μs的曝光中在基底上聚集了約16μJ的光強(qiáng)度。此結(jié)構(gòu)的有效能量密度已證實(shí)對各種材料層的穿孔是完全足夠的。利用一個(gè)針孔和由Lasertechnik Berlin German制造的PEM 100高溫計(jì)，能夠測定并優(yōu)化有效準(zhǔn)直至基底上的焦點(diǎn)的光能值。
上述構(gòu)型提供了可用于本發(fā)明的拾取器結(jié)構(gòu)，該拾取器可在市售的CD裝置中工作，具有在音頻、視頻和計(jì)算機(jī)數(shù)據(jù)儲(chǔ)存中的應(yīng)用，同時(shí)通過利用適宜的光學(xué)系統(tǒng)處理在基底表面上反射光的部分，能夠在基底上聚焦激光。
在另一個(gè)示例性的實(shí)施方案中，拾取器可包含兩個(gè)或多個(gè)光源，僅其中的一個(gè)用于穿孔基底。利用可以是低能量、連續(xù)或半連續(xù)波(QCW)發(fā)射的一個(gè)不同的光源，獲得透鏡的聚焦和拾取器位置的確定。多個(gè)光源的使用使得可通過相同的光學(xué)系統(tǒng)對吸收并反射輻射的基底進(jìn)行選擇，輻射的吸收用于基底的穿孔，輻射的反射用于確定基底位置。
拾取器裝置可進(jìn)一步包括一個(gè)用于確定是否實(shí)現(xiàn)了在基底上電磁輻射聚焦的光學(xué)系統(tǒng)。例如，如果利用傅科勒特(象散的)光學(xué)系統(tǒng)進(jìn)行分析，則基底的部分反射可用作的光學(xué)反饋機(jī)制。這種系統(tǒng)已在用于CD和DVD介質(zhì)的商業(yè)化的光學(xué)讀出器中使用。
本發(fā)明中的拾取器與利用聚焦光束而操作顯微鏡物鏡的裝置相似。這一操作，也公知地為用鑷子攝取(tweezing)，能使操作者利用由光波前面產(chǎn)生的電磁力夾持并移動(dòng)單一物體，該光波基本上為會(huì)聚的或發(fā)散的。
在本發(fā)明的范圍內(nèi)可以考慮，本發(fā)明的拾取器可以是適于一個(gè)或多個(gè)不同目的的裝置，所述目的例如包括利用材料層的穿孔的流體處理的控制，粒子的用鑷子攝取和在流體元件中所含樣品的光學(xué)分析。也應(yīng)當(dāng)注意到，拾取器不與微流控裝置接觸。這種潛力能夠用于其中必須要完全避免污染的那些應(yīng)用中，例如所討論的樣品分析(從外到內(nèi)的污染)或處理有毒或放射性流體(從內(nèi)到外的污染)。
材料層穿孔以打開閥利用微流控網(wǎng)絡(luò)的動(dòng)態(tài)、實(shí)時(shí)結(jié)構(gòu)控制和進(jìn)行本發(fā)明的微流控處理。通過使材料層的相對面上盤的面內(nèi)微流控部件流體連通而實(shí)現(xiàn)這一結(jié)構(gòu)。通過流體從一個(gè)微流控部件移動(dòng)到第二個(gè)微流控部件中、或者通過在特定位置兩種流體的接觸，可使用此連接。前者是指流量開關(guān)，第二個(gè)是指建立接觸。
轉(zhuǎn)到圖2A-2E，圖中示出了兩個(gè)或多個(gè)微流控元件的連接。為了實(shí)現(xiàn)流體連通，進(jìn)行下述的操作確定拾取器(未示出)或盤200的位置，以便將電磁輻射的發(fā)射引導(dǎo)至發(fā)生穿孔的材料層205的位置上。通過移動(dòng)盤200或拾取器或者同時(shí)移動(dòng)二者可以實(shí)現(xiàn)這種操作；將聚焦系統(tǒng)(若存在的話)調(diào)節(jié)至使光點(diǎn)直徑最小，而且將能量聚焦于材料層205要穿孔的位置上；利用拾取器產(chǎn)生足夠強(qiáng)度的電磁輻射，并將其引導(dǎo)至材料層205上，該材料層位于盤200的頂面201和底面203之內(nèi)的微流控部件之間。這種輻射的強(qiáng)度，其有限的持續(xù)時(shí)間和其有限的空間應(yīng)用防止了或基本上避免了微流控網(wǎng)絡(luò)內(nèi)流體207(或樣品)的變化。能量沉積、特別是指材料層205吸收的部分能量，引起了材料層205的穿孔(也稱為鉆孔)。
對流體207起作用的力，在優(yōu)選實(shí)施方案中是向心力，其使得流體207通過穿孔208的點(diǎn)，從一側(cè)的微流控部件流向另一側(cè)的微流控部件中。穿孔208的點(diǎn)和產(chǎn)生的開口稱為虛擬激光閥(VLV)。典型地，這通?？墒沽黧w207進(jìn)入下一個(gè)步驟中或并入微流控網(wǎng)絡(luò)中鄰近的流體腔或通道。
通過不同的物理現(xiàn)象、例如燒蝕和融化、或者通過分子鍵的斷裂或松弛，產(chǎn)生基底或穿孔的鉆孔。它們相對的重要性依賴于能量密度、拾取器波長、脈沖的持續(xù)時(shí)間、材料層的組成、電磁輻射的極性、被照射物體中熱消散的現(xiàn)象、等離子波的發(fā)展以及鄰近穿孔區(qū)域材料的存在。燒蝕特別地是指熱波噴射出被蒸發(fā)成等離子體的材料的快速過程。熔化是通過液相的中間狀態(tài)而產(chǎn)生，不可避免地會(huì)導(dǎo)致從被照亮區(qū)域到面的部分熱傳遞。
當(dāng)使用另外的小固體沉積物撞擊聚合物時(shí)，燒蝕和融化都可產(chǎn)生氣體、如CO2。這兩種方法工業(yè)上均用于許多商業(yè)應(yīng)用中，包括微機(jī)械裝置(MEMS)、聚合物激光鉆孔和切割、金屬鉆孔和切割、和利用燒蝕的表面處理。使用例如由Lambda-Physik制造的受激準(zhǔn)分子激光器的實(shí)際的和增長的經(jīng)驗(yàn)表明，通過分子鍵的直接破壞，紫外激光射擊的勢能可產(chǎn)生高質(zhì)量的穿孔。這種類型的鉆孔實(shí)現(xiàn)了高分辨率和高質(zhì)量的鉆孔，其對本發(fā)明產(chǎn)生實(shí)際的益處以實(shí)現(xiàn)在盤上微流控部件的大集成規(guī)模。
因?yàn)榕c面中微流控部件的尺寸相比穿孔的體積較小，通過打開閥而被散射的全部材料的量是可以忽略的，基本不會(huì)影響或改變微流控部件中的流體。由材料的爆破(blast)保護(hù)了拾取器，因?yàn)樵摫瞥霈F(xiàn)在面內(nèi)。正如在此所述，穿孔處理一般是不可逆的穿孔時(shí)當(dāng)打開閥時(shí)將材料層205除去。根據(jù)本發(fā)明，通常不能使材料層205恢復(fù)以便使得閥恢復(fù)到其關(guān)閉狀態(tài)。盡管如此，本發(fā)明也可應(yīng)用于其中將閥關(guān)閉的構(gòu)型中。一種如此的構(gòu)型包括這樣一種情況，其中可使氣體流過的液相聚合物在穿孔的位置或在另一個(gè)位置上進(jìn)行聚合，所述另一位置與處于氣密性方式而阻止氣流或流體移動(dòng)的循環(huán)連接。利用熱固性材料和纖維蛋白膠或其它兩組分密封試劑，能夠?qū)崿F(xiàn)相同的結(jié)果。一種開關(guān)轉(zhuǎn)換的不同設(shè)備使用了Tesla閥，該閥利用打開一個(gè)閥而被打開。Tesla閥增加了對流體流動(dòng)的阻抗，有效地實(shí)現(xiàn)了在給定方向上阻止流體流動(dòng)的結(jié)果。
材料層205和面101、103的光學(xué)特性決定了能量沉積的形態(tài)和由拾取器提供的電磁輻射的需要。由聚合物形成的材料層205由于其低熱焓因而較有利用于將聚合物從固體轉(zhuǎn)變成流體所需的能量通常比在金屬的情況下所需的要小。結(jié)果，較小的能量密度即足以用作穿孔。相反地，面201、203應(yīng)當(dāng)在拾取器波長處盡可能地透明，其光學(xué)性能應(yīng)能使聚焦的拾取器輻射既不會(huì)在到達(dá)基底表面前損失也不會(huì)被吸收，從而使面材料或相鄰的流體得以加熱。可考慮的效果包括雙折射、表面的光學(xué)質(zhì)量、光學(xué)厚度的均勻性。各種聚合物、包括在光盤中使用的聚碳酸酯，在整個(gè)可見光譜內(nèi)以及近紅外范圍內(nèi)基本上都是透明的，此外還表現(xiàn)出良好的表面光學(xué)質(zhì)量。
本發(fā)明有利地提供了例如盤、腔室、通道、過濾器的部件及其光學(xué)特性，它們具有許多種組成和表面涂層而適用于特殊的應(yīng)用。部件的組成可以是結(jié)構(gòu)需求、制造方法和包括生物兼容性的試劑兼容性/耐化學(xué)性能的函數(shù)。
特別地，所提供的本發(fā)明的部件例如面是由無機(jī)晶體或非晶體材料、例如硅、二氧化硅、石英制成，或者由有機(jī)材料例如塑料、如聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)、乙腈-丁二烯-苯乙烯共聚物(ABS)、聚碳酸酯、聚乙烯、聚苯乙烯、聚烯烴、聚丙烯、含氟聚合物和茂金屬制成。熱固性材料、如SU8和PDMS是一種可行的解決手段。對特殊應(yīng)用而言，對這些材料可進(jìn)行表面改性。利用本領(lǐng)域中公知的方法可實(shí)現(xiàn)表面改性，包括但不限于，硅烷化、離子注入和用惰性氣體等離子體(也就是能使穿行的電流產(chǎn)生離子化的氣體)的化學(xué)處理?？蓪⑾嗤姆椒ㄊ┘佑诓牧蠈由希糜谂c流體接觸的表面的完全處理。
在本發(fā)明的范圍內(nèi)可考慮由復(fù)合物、共聚物及這些材料的組合制得盤部件，例如由具有嵌入到其中的光學(xué)透明玻璃表面的塑性材料制成的部件，該光學(xué)透明玻璃表面包括例如盤的測量腔或透鏡和鏡面用于將電磁輻射引導(dǎo)至材料層內(nèi)的閥區(qū)域中以便對該層進(jìn)行穿孔。
處理其它材料以外，優(yōu)選本發(fā)明的盤及其不同的元件由熱塑性塑料制成，例如聚四氟乙烯、聚乙烯、聚丙烯、甲基丙烯酸甲酯和聚碳酸酯，是由于其易于模塑、沖壓和研磨?；蛘?，此類部件可由二氧化硅、玻璃、石英或熱固性材料制成。
本發(fā)明的微分析流體處理系統(tǒng)是由設(shè)置在熱塑性塑料基底上的一種或多種這些材料的連續(xù)應(yīng)用制作而成的。可以常規(guī)光盤(CD)方式，以具有光學(xué)凹點(diǎn)的注塑、光學(xué)清晰的基極層或面制作本發(fā)明的盤。在本發(fā)明的范圍內(nèi)可考慮使用在本領(lǐng)域中公知的其它制作或制造方法?？蛇M(jìn)一步地考慮利用材料的這種相同連續(xù)應(yīng)用制造采用本發(fā)明閥的微流控芯片。
在材料層穿孔的同時(shí)，流體可接近材料層的上面、下面或者此兩個(gè)面或與其接觸。在此情況下，在穿孔過程中沉積或產(chǎn)生的能量可被傳遞給流體。除了極少數(shù)構(gòu)型以外，與流體的熱容量相比，傳遞的能量是可以忽略的。在本發(fā)明的范圍內(nèi)可以考慮使用小于16μJ的光能打開閥。如果進(jìn)入基底燒蝕中的所有能量被一微升的水吸收，其溫度將僅升高約0.002攝氏度。
根據(jù)本發(fā)明，通過改變脈沖的持續(xù)時(shí)間或拾取器的聚焦性能，能夠改變閥的直徑，同時(shí)這一特征能夠有效地應(yīng)用于有必要進(jìn)行流體流動(dòng)調(diào)節(jié)的應(yīng)用中，例如用于混合控制中，或者由不同尺寸的閥而對流體流動(dòng)阻力(包括其混合)具有不同影響的應(yīng)用中。
在本發(fā)明的范圍內(nèi)可以考慮，對于熱改變對樣品或流體產(chǎn)生不利影響的微流控結(jié)構(gòu)和應(yīng)用而言，可將熱沉或加熱泵的冷卻表面結(jié)合到微流控網(wǎng)絡(luò)中以補(bǔ)償任何的這種熱改變。
多路輸送操作在本發(fā)明的一個(gè)方面中，利用閥的任意位置而執(zhí)行應(yīng)用流體流動(dòng)的邏輯推理。這能夠在微流控裝置中所進(jìn)行的處理過程中的任一時(shí)刻進(jìn)行，一此即稱為實(shí)時(shí)能力的特征。依賴于前述操作的結(jié)果的邏輯方案是特別重要的。能夠以最普通的方式進(jìn)行這一操作的微流控部件在下文中被稱為多路器，與具有相同功能的數(shù)字電子工業(yè)中的部件相似。
圖3圖解說明了多路器的一個(gè)實(shí)施方案，其包括一個(gè)在盤一個(gè)側(cè)面上的N輸入毛細(xì)管303的矩陣，它與在盤另一個(gè)側(cè)面上的M輸出毛細(xì)管305相對。在下文中，當(dāng)它們在至少一個(gè)位置上僅被基底隔開時(shí)，可以認(rèn)為兩個(gè)流控部件相互面對。因此，多路器使得一組或多組輸入與一組或多組輸出實(shí)現(xiàn)液體相通。一組毛細(xì)管理解為是兩個(gè)或多個(gè)毛細(xì)管。
在圖3A中示出了最簡單的情況，其中在第一位置301處閥的開啟使得第一輸入毛細(xì)管306和第一輸出毛細(xì)管308連接。在已實(shí)現(xiàn)了流體連通后，通過對流體施加一個(gè)力，可實(shí)現(xiàn)從輸入毛細(xì)管306到輸出毛細(xì)管308實(shí)際的流體流通。這種力的實(shí)例包括旋轉(zhuǎn)向心裝置、對輸入毛細(xì)管306施加過壓、或者對輸出毛細(xì)管線308施加負(fù)壓。適當(dāng)?shù)耐L(fēng)設(shè)計(jì)(圖中未示出)確保了在移動(dòng)流體下游的流控部件中所含空氣的充分排出。
在面對毛細(xì)管的基質(zhì)中的交叉點(diǎn)處使用多個(gè)閥，可以使多路傳輸擴(kuò)展到復(fù)雜性更高的級別中。閥確保了所期望的輸入和輸出毛細(xì)管間的流體連通。
除了提供許多輸入和輸出間的連接以外，多路器也可同樣較好地應(yīng)用于連接許多輸入與單一的輸出、或單一的輸入與許多輸出。由于并非由其自身來保證在第一種情況下的均勻混合或在第二種情況下的均勻分布，通過調(diào)節(jié)涉及不同閥操作的時(shí)間、通過合適的體積定量使多路傳輸?shù)碾A段提前、或者通過引入中間多路輸出網(wǎng)絡(luò)，可稍微減少可能的限制。
多路器主要是用于可程控的裝置(例如本發(fā)明中所述的一種)中，并且作為不同微流控部件間互相連接的網(wǎng)絡(luò)。如果要將大量的輸入通道與大量的輸出通道連接，盡管不是在所有可能的組合中，通過使其分解成具有相對較低集成的不同階段，可減少多路傳輸網(wǎng)絡(luò)的實(shí)際尺寸。
在一個(gè)示例性的實(shí)施方案中，參考圖3B，其中示出了放射量測定器和多路器的組合功能。在此實(shí)施方案中，本發(fā)明的盤安裝有輸入孔312、313、314。利用多路傳輸基質(zhì)層316使輸入孔312、313、314流體連通。多路傳輸?shù)幕|(zhì)層316是由與放射量測定器單元317(在此示意性地表示為所有的具有相同尺寸)流體連接的流體通道網(wǎng)構(gòu)成。放射量測定器單元317與分隔的(分離的)多路傳輸單元318流體連通，該多路傳輸單元與反應(yīng)腔310、311流體連通。
在此方案中，為了清楚地解釋，未示出通風(fēng)管線，盡管實(shí)質(zhì)上它們是必需的以便使流體移動(dòng)至充滿氣體(在制造時(shí)密封在裝置中的空氣或任何其它的惰性氣體)的部件中。
此示例性的實(shí)施方案代表了普通的微流控設(shè)計(jì)以進(jìn)行均一的化驗(yàn)。這種化驗(yàn)可用于測量酶反應(yīng)中化合物對底物的抑制，其中通過測定適宜染料的熒光發(fā)射極性，實(shí)時(shí)地測量反應(yīng)的動(dòng)力學(xué)。在本發(fā)明的范圍內(nèi)可考慮采用本領(lǐng)域內(nèi)已知的許多其他化驗(yàn)，而對裝置構(gòu)型基本無需作改變。
繼續(xù)參照圖3B，將酶用吸管移動(dòng)到輸入孔314中，將培養(yǎng)基用吸管移動(dòng)到輸入孔313中，同時(shí)將所關(guān)注的化合物加入到輸入孔312中。無需知道吸管的移取量，而且輸入孔的選擇全部都是隨意的。根據(jù)本發(fā)明，閥320和閥321的打開使得相關(guān)化合物分布到任意選擇的一個(gè)放射量測定器中。此時(shí)，可使用更多的放射量測定器以便進(jìn)行平行操作，例如通過閥322的打開也可將化合物轉(zhuǎn)移至與層317中不同的多路傳輸部分相連的另一個(gè)放射量測定器中。利用相似的操作，通過閥323和324的打開，將輸入孔313中所含適宜的培養(yǎng)基轉(zhuǎn)移至另一個(gè)放射量測定器中，同時(shí)利用閥325和326的打開，將來自輸入孔314的酶帶入放射量測定器層中。
輸入孔和放射量測定器間的對應(yīng)性由使用者實(shí)時(shí)地確定，同時(shí)允許以最佳方式使得放射量測定器與根據(jù)除了被定量的和放射量測定器體積之外的流體量的試劑相匹配。
通過打開放射量測定器層上的閥322、330、331，分隔的多路傳輸層上的閥341、346、349以及確定反應(yīng)腔311為廢物反應(yīng)腔的閥347，其中隨后在該廢物反應(yīng)腔中收集流體，從而將被充滿的放射量測定器引導(dǎo)至廢物貯存槽，用以進(jìn)行放射量測定器的漂洗。在本發(fā)明的范圍內(nèi)可考慮將本發(fā)明的微流控盤配置成使得沒有流體從微流控結(jié)構(gòu)中排出。
通過將所需量的培養(yǎng)基分發(fā)至反應(yīng)腔310中而進(jìn)行實(shí)際的化驗(yàn)，該量是通過閥340位置的選擇而確定的，同時(shí)反應(yīng)腔的選擇是通過打開閥342和343而確定的。在由使用者確定的任意時(shí)刻，通過以相同的邏輯打開閥348、344和345，可將化合物和酶加入到相同的反應(yīng)腔中。
很顯然，通過打開其它的閥，在反應(yīng)腔層中的另一個(gè)反應(yīng)腔可充滿不同量的相同試劑，或者試劑(例如化合物或培養(yǎng)基)可由儲(chǔ)存在輸入孔中的其它試劑代替以獲得要測試和測量的不同反應(yīng)。即使對于不同的反應(yīng)而言反應(yīng)規(guī)程(例如分布的順序)可以是不同的。
盡管具有明顯的復(fù)雜性，但所有的操作已被減少成單一的過程，該過程是在所需的位置處材料層上的一個(gè)閥的打開。
此過程不依賴于所含流體的類型，同時(shí)在處理過程中的任何時(shí)刻均處于使用者的持續(xù)控制中。例如，在已開始進(jìn)行反應(yīng)后，可根據(jù)來自熒光讀出器的數(shù)據(jù)決定阻化劑的加入。
體積定量測量在本發(fā)明的另一個(gè)方面中，使用任意位置的閥進(jìn)行向心微流控部件中流體的體積定量測量。相應(yīng)的流控部件在下文中稱為放射量測定器400。
圖4描述了用于放射量測定器400的示例性實(shí)施方案。它包括一個(gè)細(xì)長的貯存槽401，該貯存槽具有基本上位于向心力裝置的徑向上的最長軸。沿著此軸，接近旋轉(zhuǎn)軸的裝置的部分被稱為上部，遠(yuǎn)離旋轉(zhuǎn)中心的部分被稱為下部。根據(jù)要被定量測流體量的量以及在定量測量方法中所預(yù)期的分辨率，設(shè)計(jì)放射量測定器的形狀和體積。根據(jù)本發(fā)明，通過在上部的一個(gè)入口(未示出)使流體充滿貯存槽401中，同時(shí)存在通風(fēng)管線402以使流體進(jìn)入。
轉(zhuǎn)到圖5A至5G，當(dāng)旋轉(zhuǎn)裝置時(shí)，向心力使得流體移動(dòng)進(jìn)入貯存槽501中的較低部分，如圖5A所示。由503和504表示的毛細(xì)管構(gòu)成了放射量測定器500的兩個(gè)不同的輸出。其中的一個(gè)毛細(xì)管輸出，在特定情況下為503，用作漂洗管線。輸出管線位于與包含放射量測定器的面相對的面中，僅由材料層將其隔開。輸出管線的總數(shù)依賴于特定的應(yīng)用或?qū)嵤?br> 定量測量過程的第一操作在于排出流體505的一部分以定量地供給漂洗管線503。通過在第一位置510使材料層穿孔而打開閥501從而實(shí)現(xiàn)此排出，同時(shí)旋轉(zhuǎn)向心裝置來實(shí)現(xiàn)此結(jié)果。作為施加向心力的結(jié)果，在由閥510限定的水平之上的任何流體505流入漂洗管線503中并最終進(jìn)入第一漂洗腔512。停留在貯存槽501中的流體505形成了一個(gè)彎液面，如圖5C所示。
通過生成與第二毛細(xì)管504管線相對應(yīng)的第二閥515，可進(jìn)行從貯存槽501中抽取限定體積的流體505，該閥使得貯存槽501與第二毛細(xì)管線504流體連通。通過旋轉(zhuǎn)向心裝置并施加向心力，在第二毛細(xì)管線504中將在第一閥510和第二閥515間的放射量測定器中所含的流體取出。貯存槽501中閥相對于彎液面514的位置，以及對貯存槽501的幾何形狀的了解，使得能夠測定被抽入到第二毛細(xì)管504中的流體的體積，該流體流入第二定量供給腔516。
如附圖中位置514所突出的那樣，在中等尺度的流控部件中的流體通常表現(xiàn)出一個(gè)明顯的彎液面514，也就是流體的上液面通常不是平的。這一特點(diǎn)隨流體而變化并依賴于材料的表面張力、親水性和疏水性，由此使得彎液面的形狀不可預(yù)知。本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)點(diǎn)是，體積定量測量基本上不依賴于對彎液面形狀的認(rèn)知。在相同幾何條件中并與相同材料接觸的相同流體，顯示出相同的彎液面形狀，使得定量測量過程無需依賴于彎液面的形狀。
單一的放射量測定器可用于在相同輸出管線上各種流體的抽取。圖5F示出了在第三位置520上如何打開另外的一個(gè)閥，從而能夠抽取第二體積的流體而進(jìn)入到微流控網(wǎng)絡(luò)的下一個(gè)步驟中。將第二定量測量的量輸送到定量測量腔516中，如圖5G所示。這被稱為放射量測定器的多溢出容量。
本發(fā)明的另一個(gè)方面是單一放射量測定器的多輸出容量。相同的放射量測定器可供應(yīng)各種輸出管線，以便通過在連接放射量測定器與上述輸出管線的適當(dāng)位置處打開一個(gè)閥，可將相同的流體輸送到輸出管線中。
定量測量可實(shí)時(shí)地發(fā)生于與流體處理相同的時(shí)間內(nèi)。例如，在反應(yīng)出現(xiàn)的同時(shí)，根據(jù)由反應(yīng)本身提供的反饋，通過隨后的酸或堿的抽取，放射量測定器的多輸出容量可用于保持連續(xù)反應(yīng)的pH值。
放射量測定器的另一個(gè)應(yīng)用是利用離心進(jìn)行的流體相分離。例如，利用離心法和將可能的試劑(例如蔗糖或由Amersham制造的Ficoll)加入到放射量測定器內(nèi)，可將血液分離成其組成部分(血漿、淋巴細(xì)胞和紅血球)。開啟位于分離界面附近或分離界面處的閥，可以適應(yīng)性方式將各種組分的放射量測定器分離成不同輸出。可對包含細(xì)胞或溶菌物的流體、乳液或粒子的懸浮液進(jìn)行類似的分離。
當(dāng)使用者需要時(shí)，流體的分配容量在混合中也具有積極作用。例如，固相的化學(xué)個(gè)體在溶劑中的溶解依賴于其在液相中的濃度?？蓪⒁欢黧w量分送到“虹吸管”形狀的毛細(xì)管中，其中過流體量從位于內(nèi)徑上的一個(gè)位置排出。可使該量的液體與固態(tài)的溶質(zhì)接觸足夠長的時(shí)間以出現(xiàn)擴(kuò)散。隨后，可通過閥將其他流體量取代先前的溶劑，保持在適當(dāng)?shù)奈恢蒙?，用于固相的另外溶解，但初始溶質(zhì)濃度減少。這一操作可被重復(fù)多次用于固相化學(xué)個(gè)體的反復(fù)稀釋。
在向心裝置中重定向在向心裝置中一個(gè)常規(guī)問題、特別是如果進(jìn)行復(fù)雜的處理時(shí)，是涉及向心力的單一方向性。給定固定的旋轉(zhuǎn)軸，流體僅從內(nèi)部移動(dòng)到外部的位置上，當(dāng)流體的位置到達(dá)向心裝置外部邊緣時(shí)處理即被終止。當(dāng)待完成的過程包含大量步驟時(shí)，這一特征使得向心裝置難以被使用。這里，如下所述，“大量流體的徑向位置”表示流體質(zhì)心的徑向位置。
在本發(fā)明的一個(gè)方面，利用微流控回路中本發(fā)明閥的適當(dāng)排列，可克服上述限制。利用其自身的向心力使樣品流體從外部移動(dòng)至內(nèi)部的徑向位置的過程稱為回流。在使用另外的大量流體、在下文中稱為緩沖流體的勢能而獲得了所需的能量，該緩沖流體的唯一目的是提供用于回流處理的能量。大量的緩沖流體可置于盤上任何徑向處，而且緩沖流體可具有任何的密度。全部能量的守恒迫使緩沖流體和樣品流體的特性、特別是緩沖流體和樣品流體的不同的體積、密度、初始徑向位置和最終徑向位置連接在一起。對于回流而言另一種可能性在于使用其它的能量源、例如氣壓差或化學(xué)能。以與在下一個(gè)部分“由閥激活的流體輸送”所述的類似方式，可驅(qū)動(dòng)一個(gè)瓶子以便向盤的內(nèi)部推動(dòng)或拉動(dòng)流體。例如，通過使大量流體壓縮氣體體積或使其減壓，利用由此所得的向心力本身可產(chǎn)生氣體的過壓或低壓。在此情況下，當(dāng)向心力減弱時(shí)通過使流體避免向回移動(dòng)，例如利用在流體的路徑上具有一個(gè)Tesla閥或相同功能的裝置，就能夠儲(chǔ)存能量。當(dāng)向心加速度已降低并用于樣品流體時(shí)，儲(chǔ)存的能量隨后可在稍后的時(shí)刻再收集。
一個(gè)示例性的回流方法的實(shí)施方案由下述步驟構(gòu)成，如圖6所示將緩沖流體601加載于貯存槽602中。在緩沖流體601不參與任何反應(yīng)或處理的程度上，所使用的流體與盤的使用無關(guān)。因此，可在盤制造階段進(jìn)行緩沖流體的加載。對于貯存槽602而言，一個(gè)重要的要求是使其不透氣，也就是使其密封以防止空氣或氣體自由地進(jìn)入或排出。樣品液體610通過位置613流入樣品貯存槽612中。對于此操作而言，樣品貯存槽612需要一個(gè)通風(fēng)管線614。在這些情況下，樣品液體610通常不能流過毛細(xì)管615，因?yàn)榧词勾蜷_閥616，收集在流體物質(zhì)下面的空氣的存在，仍阻止了流體流入到其中。
如果已將閥617和618打開，則沿著流體連通回路打開第一閥603可實(shí)現(xiàn)貯存槽602和612間的流體連通。，在合適情況下，可將稱為收集器的另外的貯存槽622用于收集樣品液體610。當(dāng)流體實(shí)現(xiàn)連通時(shí)，其自身不會(huì)導(dǎo)致流體的移動(dòng)，因?yàn)閯菽芴幱诰植孔钚〉?，而防止緩沖流體601流入第二毛細(xì)管604中。緩沖流體601和樣品液體610是完整單元從而確保了流體連通回路的氣密性，同時(shí)將貯存槽602、612設(shè)計(jì)成保持此氣密性直到處理的結(jié)束。在位置605處第二閥的打開可實(shí)現(xiàn)回流操作。通過旋轉(zhuǎn)向心裝置，啟動(dòng)了回流操作，從而對緩沖流體601和樣品液體610施加了與其質(zhì)量和加速度a＝ω2*r成比例的力，其中ω是裝置的角速度而r是忽略了科里奧利力的流體的徑向位置。
緩沖流體進(jìn)入毛細(xì)管604的移動(dòng)導(dǎo)致了流體連通回路中氣體壓力的降低。對于適當(dāng)?shù)倪\(yùn)動(dòng)條件而言，這產(chǎn)生了吸取力，推動(dòng)樣品液體610從位置615進(jìn)入收集毛細(xì)管623中，同時(shí)使在收集器622中所含氣體通過貯存槽毛細(xì)管624進(jìn)入貯存槽602中。吸取是由于在一部分液體表面上氣壓的降低而對液體施加了一個(gè)力的過程。
當(dāng)樣品液體610到達(dá)收集器622時(shí)，向心力使其朝收集器622的底部移動(dòng)。貯存槽毛細(xì)管624的吸取不會(huì)施加于樣品液體610上，但會(huì)施加于流體質(zhì)量上面的氣體，從而在收集器622中所含樣品液體610不會(huì)進(jìn)入貯存槽毛細(xì)管624中。
當(dāng)全部的樣品流體已被吸入到收集器622中時(shí)，流體連通回路就不再是氣密性的，同時(shí)通過通風(fēng)管線614或通過入口管線613，大氣壓力就會(huì)進(jìn)入到貯存槽612、收集器毛細(xì)管623、收集器622、貯存槽毛細(xì)管624和貯存槽602中。此時(shí)，隨著向心裝置依然旋轉(zhuǎn)，緩沖流體完全地移動(dòng)到排出毛細(xì)管604中，回流操作的最終狀態(tài)為樣品流體已從貯存槽602移動(dòng)到收集器貯存槽622中。
回流操作允許在給定的向心裝置中進(jìn)行更長的處理。利用處于比樣品貯存槽612更小的徑向位置的收集器貯存槽622，可將長的處理分解為通過將流體從內(nèi)部移動(dòng)至外部徑向位置可徑向第一系列的步驟，可與樣品貯存槽612相比，隨后進(jìn)行回流以將流體帶入收集器貯存槽622，在該點(diǎn)處可進(jìn)行處理的剩余步驟，再次從內(nèi)部移動(dòng)至外部徑向位置?；亓鞑僮鞯臄?shù)量通常僅由設(shè)置在盤上的緩沖流體的量及其徑向位置所限定。
樣品貯存槽612、緩沖流體貯存槽602和收集器貯存槽622的相對徑向位置是任意的。但是，給定了一套相對徑向位置將決定用于給定質(zhì)量樣品流體的最小質(zhì)量的緩沖流體。利用所需輸入和輸出端口的形狀可推動(dòng)徑向位置的選擇。例如，可將輸入端口分布成覆蓋盤頂面的矩形的矩陣，同時(shí)緩沖流體貯存槽可用于使輸入的流體回流進(jìn)入盤上可實(shí)現(xiàn)的最小徑向位置處的收集器中。通常可實(shí)現(xiàn)的最小直徑與圍繞紡錘形支撐體的圓周一致。處理的輸出通常是在最大徑向位置實(shí)現(xiàn)的，可使用相同的回流過程將處理的輸出輸送至均勻分布在裝置頂面上的矩陣中，包括在輸入中使用的相同矩陣。
與回流相似的一個(gè)功能，其可以視同于回流，在于在生物和化學(xué)試驗(yàn)過程中的漂洗步驟。通過在朝向盤內(nèi)部的適當(dāng)形狀的貯存槽中所含流體的吸出而進(jìn)行漂洗過程，以便在漂洗后貯存槽能夠仍然充滿著不會(huì)流出的液體。這一過程對于非均勻化驗(yàn)而言是特別恰當(dāng)?shù)模夷軌蚶靡咽龅母鞣N回流方法進(jìn)行。在本發(fā)明的范圍內(nèi)可以考慮，緩沖流體601可以是流體或氣體。
拾取器的定位系統(tǒng)本發(fā)明的一個(gè)方面涉及在給定位置上、相對于盤坐標(biāo)系統(tǒng)的拾取位置的設(shè)定和知識。此位置可被分解為聚焦位置、極線位置和徑向位置。這些方向是在具有與圓柱體軸線相對應(yīng)的旋轉(zhuǎn)軸線的旋轉(zhuǎn)盤坐標(biāo)系統(tǒng)中拾取頭的圓柱形坐標(biāo)。
已描述了拾取頭相對于底面的聚焦移動(dòng)，同時(shí)利用聚焦光學(xué)元件或光源之一或任何氣體光學(xué)元件的“音圈”移動(dòng)，可實(shí)現(xiàn)拾取頭的聚集動(dòng)作。實(shí)際上，在標(biāo)準(zhǔn)的光盤驅(qū)動(dòng)器中使用的聚焦機(jī)構(gòu)與在徑向中透鏡的微調(diào)動(dòng)作一起來進(jìn)行此操作。
利用前述的音圈與拾取器部件的粗位移，可以實(shí)現(xiàn)拾取器的徑向定位。不同類型的電機(jī)、包括線性電機(jī)、DC電機(jī)、伺服電動(dòng)機(jī)和步進(jìn)電機(jī)可以實(shí)現(xiàn)此位移。圍繞其軸線旋轉(zhuǎn)盤而在拾取的給定時(shí)刻進(jìn)行極線定位。
一種傳統(tǒng)的解決方法包括使用高分辨率的光學(xué)編碼器旋轉(zhuǎn)編碼器用于極線定位而線性編碼器用于徑向定位。此外，儲(chǔ)存在盤上的徑向和極線中的數(shù)字編碼的信息可用于確定由下述現(xiàn)有技術(shù)所指示的光點(diǎn)，每一個(gè)現(xiàn)有技術(shù)在此引入作為參考。Gordon(US6327031，US22085202 A1)教導(dǎo)了用于徑向樣品分析的裝置和方法；Virtanen(US6030581)教導(dǎo)了在盤中的實(shí)驗(yàn)室；和Mian等人(US2001/0055812 A1)教導(dǎo)了采用向心加速度驅(qū)動(dòng)在具有板內(nèi)(on-board)信息的微流控系統(tǒng)中的流體移動(dòng)的裝置和方法。
在本發(fā)明的一個(gè)示例性實(shí)施方案中，提供了一種確定拾取頭徑向和極線位置的方法，特別地，在盤的坐標(biāo)系統(tǒng)中，使用時(shí)序信息來確定徑向和極線位置，該時(shí)序信息是根據(jù)來自旋轉(zhuǎn)裝置的標(biāo)記所產(chǎn)生的拾取而出現(xiàn)的信號測得的。拾取器測量(與在市售的CD驅(qū)動(dòng)器拾取器相同)從掃描的表面反射的光。
標(biāo)記通常是基底上的一條線，該基底具有特定光學(xué)性能并具有作為直徑的函數(shù)而變化的極線位置。特定光學(xué)性能的實(shí)例為與圍繞標(biāo)記的區(qū)域相比更高或更低的反射率。標(biāo)記也可位于側(cè)邊上，而且可包括充滿了具有特殊光學(xué)性能的流體的毛細(xì)管，該特殊光學(xué)性能定義為包括反射率、吸收率或熒光發(fā)射。反射率的變化可以被測定并且提供了可記錄時(shí)間的信號。這在本發(fā)明中被稱為標(biāo)記信號的時(shí)間。
如果在至少一個(gè)旋轉(zhuǎn)周期中裝置的旋轉(zhuǎn)速度是常數(shù)，那么標(biāo)記信號提供了盤旋轉(zhuǎn)周期的精確測量，并由此提供了其瞬時(shí)旋轉(zhuǎn)速度的精確測量。由旋轉(zhuǎn)速度劃分從標(biāo)記信號出現(xiàn)所經(jīng)過的時(shí)間，實(shí)質(zhì)上是盤相對于拾取器極線位置的測量。根據(jù)本發(fā)明，一種更簡單的轉(zhuǎn)換成極坐標(biāo)的解決方案因此為直線性標(biāo)記，其中所有的點(diǎn)具有固定的極坐標(biāo)(極角度等于0)，前述比例乘以2π表示在給定時(shí)刻的極角度位置。
第二標(biāo)記的加入可實(shí)現(xiàn)徑向位置的測量，前提是二者間的極角度差為徑向位置的非常數(shù)函數(shù)。一個(gè)非常數(shù)函數(shù)的實(shí)例如下所述極坐標(biāo)＝徑向坐標(biāo)*常數(shù)1+常數(shù)2典型地，能夠想象其它特定形狀，也是非推導(dǎo)出的和不連續(xù)的或具有鋸齒形狀，以便占據(jù)盤限定角度的區(qū)域，同時(shí)保持必須的瞬時(shí)的拾取位置上的極線和徑向坐標(biāo)的判定。利用兩個(gè)標(biāo)記間的旋轉(zhuǎn)周期和時(shí)間差的知識，可以確定相對于第一標(biāo)記的第二標(biāo)記的極線位置。隨后，給定兩個(gè)標(biāo)記的形狀，使用極線位置中的差異確定盤坐標(biāo)系統(tǒng)中拾取器的徑向位置。
根據(jù)本發(fā)明，第二標(biāo)記的性質(zhì)與第一標(biāo)記不同，從而在由拾取器產(chǎn)生的信號的基礎(chǔ)上可以區(qū)分兩個(gè)標(biāo)記。合適的性質(zhì)包括反射、寬度、結(jié)構(gòu)、線的復(fù)制等。
此方法假設(shè)盤圍繞一個(gè)固定和已知的軸旋轉(zhuǎn)，限定了用于徑向和極線坐標(biāo)的起點(diǎn)。在實(shí)際情況下，當(dāng)將可移動(dòng)盤安裝在紡錘形支撐體上，可移動(dòng)盤易出現(xiàn)安裝誤差，而且實(shí)際的旋轉(zhuǎn)軸不需要與所期望的旋轉(zhuǎn)軸相一致。可提供另外的標(biāo)記以確定盤實(shí)際的旋轉(zhuǎn)軸來解決這一問題。更具體地，標(biāo)記間時(shí)間差的測量可用于校驗(yàn)假設(shè)的軸位置。利用多于兩個(gè)已知形狀的標(biāo)記，標(biāo)記之間的時(shí)間差包含了關(guān)于軸位置的信息。通過使測得的時(shí)間差與在給定軸位置的基礎(chǔ)上所期望時(shí)間差之間的差異最小化，可以推斷出軸的位置。
此方法也可用于圍繞著位于裝置圓周外的軸旋轉(zhuǎn)的裝置中。在矩形盤的情況下，在盤上足量的標(biāo)記基礎(chǔ)上，不僅可確定拾取頭相對于盤的相對位置，而且可確定相對于旋轉(zhuǎn)軸(包括旋轉(zhuǎn))的盤位置。所需的標(biāo)記數(shù)量依賴于所需的精確度。
溫度的監(jiān)測和控制由于盤的結(jié)構(gòu)，利用外部的加熱或冷卻源可控制其溫度。其側(cè)面相對于輻射熱、特別是在紅外或微波光譜中的電磁輻射可具有透明或吸收性能。已經(jīng)認(rèn)識到可使用除輻射以外的其它熱交換機(jī)制，包括對流的流體流動(dòng)、耐熱和傳導(dǎo)。對于集成的微流控裝置而言，以某一手段來確定局部溫度通常是較有用的。特別地，確定局部溫度適用于快速改變熱循環(huán)，例如用于聚合酶鏈反應(yīng)(PCR)所需要的熱循環(huán)。
盤的兩層結(jié)構(gòu)也可提供兩個(gè)相對的貯存槽一個(gè)用于需要監(jiān)測溫度的樣品流體，第二個(gè)包含測溫液體。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，測溫液體基于水或醇類。由于材料層的厚度，一般在兩種液體物質(zhì)間有較大的導(dǎo)熱性，因此測溫液體的溫度可大約等于樣品液體的溫度。通過測量相對于參照溫度下所具有體積的液體(相對)膨脹系數(shù)，可以經(jīng)典溫度計(jì)的方式測量測溫液體的溫度。因此，毛細(xì)管內(nèi)所含液體根據(jù)貯存槽內(nèi)液體的體積膨脹而移動(dòng)，同時(shí)其位置的確定提供了溫度的監(jiān)測。
作為選擇，拾取器的光照本身可用作流體的局部加熱。通過將未聚焦(off-focusing)的拾取器光線照射在大面積的材料層上，因此材料層的吸收、或者如果選擇流體則為溫度計(jì)流體的吸收將能量以熱形式分散于樣品流體中，產(chǎn)生了其溫度的升高。
此外，通過評估毛細(xì)管中氣-液界面反射率的變化，拾取器本身也可用于監(jiān)測毛細(xì)管中溫度計(jì)流體彎液面的位置。利用上述聚焦反饋機(jī)制可進(jìn)行這種評估。
電連接根據(jù)本發(fā)明，基底用于將電連接分布到微流控回路的不同部分和位置上。假設(shè)基底為一個(gè)絕緣體，則可采用各種技術(shù)沉積導(dǎo)電材料的薄層，包括金屬、導(dǎo)電聚合物、導(dǎo)電墨水或石墨。利用照相平版印刷技術(shù)，一些技術(shù)(例如金屬的無電化學(xué)沉積)也可沉積特定形狀和圖案的導(dǎo)體，產(chǎn)生電分布線。這些電線可用于產(chǎn)生電場，例如用于電泳，或者用于為盤上的部件提供電能。盤自身上面可為電連接提供電能(微電池)，或者可利用存在的磁場，由于盤的旋轉(zhuǎn)，該磁場在導(dǎo)體上產(chǎn)生一個(gè)電場，從而產(chǎn)生了電位差。特別地，磁場可用于在旋轉(zhuǎn)的盤上產(chǎn)生一個(gè)明顯的電場，磁場用作或用于電流的產(chǎn)生或者用于產(chǎn)生一個(gè)明顯的電場，例如在諸如膜片鉗技術(shù)、電壓敏感的探針染料和電泳的規(guī)程中所需要的那樣。
作為選擇，典型地在紡錘形支撐體上利用機(jī)械接觸可使導(dǎo)體具有電連接，隨后通過與旋轉(zhuǎn)軸同軸的導(dǎo)體或利用導(dǎo)電性液體連接，將該機(jī)械接觸利用電刷接觸與裝置的固定部分連接。
檢測裝置本發(fā)明的一個(gè)目的是進(jìn)行可程控的、靈活的和自動(dòng)的流體處理。在大多數(shù)應(yīng)用中，反應(yīng)產(chǎn)物的檢測是指(一般地)對一個(gè)處理的可觀察到的數(shù)量結(jié)果的任何檢測，這對裝置的實(shí)際使用而言是重要的。
在本發(fā)明的裝置中，通過利用裝置中的讀取器進(jìn)行基底上的聚焦，可將拾取器本身用于各種操作中。在拾取器的焦點(diǎn)上出現(xiàn)的材料反射率信息不僅可用于閥和盤操作的范圍內(nèi)，而且可用于產(chǎn)生有關(guān)流體處理的數(shù)據(jù)。
在本發(fā)明的另一個(gè)示例性實(shí)施方案中，可將反射的光線與拾取器的位置(在空間上)結(jié)合，通過使用拾取器作為共焦點(diǎn)的顯微鏡以產(chǎn)生圖像。在旋轉(zhuǎn)過程中通過改變拾取器的徑向位置，并采集來自拾取器的數(shù)據(jù)、例如通過數(shù)字化，可容易地構(gòu)造二維圖像。利用拾取器的聚焦移動(dòng)，同時(shí)改變拾取器與基底的距離，可構(gòu)造三維圖像(利用光學(xué)元件的共焦點(diǎn)性能)。由于共聚焦光學(xué)系統(tǒng)可實(shí)現(xiàn)的低深度焦點(diǎn)，可采集并儲(chǔ)存流體(和流體中所含物體，該物體具有可檢測的尺寸和光學(xué)性能)的三維圖像用于分析目的。例如用于流體中細(xì)胞的計(jì)算方法是可實(shí)現(xiàn)的，而且該方法可明顯地從體積掃描中獲得益處以提高小體積樣品中所存在數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，盤基本上是一個(gè)平面，典型地為透明的、包含流體的薄基底，該基底可包括另外裝置。這些另外的裝置可用于收集盤中所含流體的信息。這些裝置可以是生物傳感器、傳感器或組織、細(xì)胞和分子的陣列。例如標(biāo)準(zhǔn)孔板讀數(shù)掃描儀可在大范圍電磁光譜內(nèi)收集盤中所含流體光學(xué)性能的信息，其目的在于進(jìn)行比色分析、熒光檢測和放射性照射的測量。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，盤可用作光學(xué)介質(zhì)，其中可采用集成在表面上的棱鏡、透鏡或其它微光學(xué)部件，通過內(nèi)部的反射收集并傳遞光線。
另一種可能的讀出技術(shù)依賴于在制造過程中帶有發(fā)光染料的側(cè)面或基底材料的加載。將與試驗(yàn)相關(guān)聯(lián)的放射活性轉(zhuǎn)化成發(fā)光材料內(nèi)的光信號，光強(qiáng)度用作樣品放射性的測量。通過將流體閃爍體加載到于面對樣品的微流控部件中可獲得相同的結(jié)果，而且僅由基底將其區(qū)分開。
在本發(fā)明的范圍內(nèi)可以考慮使用板外(off-board)的檢測。實(shí)例包括質(zhì)譜、用伽馬射線、X-射線或中子束的照射和色譜法?？蓪⑽⒘骺鼐W(wǎng)絡(luò)內(nèi)的可移除部件、例如剝離MALDI靶箔等結(jié)合入本發(fā)明盤的側(cè)面內(nèi)。可對這些剝離目標(biāo)表面進(jìn)行定位，從而使它們形成用于收集相關(guān)的一種或多種樣品的腔室的側(cè)面。
混合在微流控裝置中，流體動(dòng)力學(xué)典型地是由層流控制的。在此意義上，混合-在宏觀世界中由于不同的現(xiàn)象例如對流或渦旋運(yùn)動(dòng)因而較自然-成為一個(gè)關(guān)鍵的問題。根據(jù)本發(fā)明，可以使用各種混合方法。通過毛細(xì)管可將磁性珠子輸送到流體中，并且當(dāng)盤旋轉(zhuǎn)時(shí)(或者利用一個(gè)可變的磁場)利用靜態(tài)磁場的存在從外部對其進(jìn)行攪拌。另一種方法利用材料層的彈性；使得材料層面對振動(dòng)的貯存槽?？梢圆煌姆绞綄?shí)現(xiàn)振動(dòng)機(jī)械地或由外部的電場或磁場產(chǎn)生。
本發(fā)明的另一種方法利用旋轉(zhuǎn)盤的角速度和方向，包括在共振的旋轉(zhuǎn)頻率處產(chǎn)生振動(dòng)和扭轉(zhuǎn)的方式。
進(jìn)一步的方法在于使用科里奧利(Coriolis)力以在盤的通道內(nèi)產(chǎn)生湍流。
作為選擇，通過在沿著毛細(xì)管交替的方向上改變盤的旋轉(zhuǎn)速度，可以使流體循環(huán)。利用由壓縮在貯存槽內(nèi)的空氣(或氣體)產(chǎn)生的氣流的力，可以容易地獲得相反的方向，而當(dāng)盤的旋轉(zhuǎn)速度降低時(shí)，所述空氣將儲(chǔ)存的能量返回給流體。
作為選擇，對于合適幾何形狀的微流控部件(例如，在毛細(xì)管中)而言，單一的擴(kuò)散是非常有效的。
閥也可在混合中具有積極作用。交替地將要混合的小量的兩種流體帶入相同的貯存槽或毛細(xì)管中，增加了截面的表面積，并因此利用擴(kuò)散混合。通過使用放射量測量器的輸出，可在毛細(xì)管內(nèi)更換多種流體的短插塞用于改進(jìn)混合效果。
由閥激發(fā)的流體輸送本發(fā)明的閥具有可抵抗較大壓差且具有氣密性的顯著特點(diǎn)。因此，可以想象在一個(gè)面上具有氣流的過壓或低壓，當(dāng)閥被打開時(shí)，接著會(huì)出現(xiàn)突然的氣流。
利用一個(gè)包含揮發(fā)性流體的關(guān)閉的貯存槽，或者可選擇地利用在一種或多種組分間的反應(yīng)而釋放出氣體、例如二氧化碳，能夠容易地形成氣流的過壓。在另一個(gè)實(shí)施方案中，利用向心力可產(chǎn)生壓力，而在限定的氣體體積上壓縮流體物質(zhì)。在后一種情況下，當(dāng)釋放向心力時(shí)，通過使流體進(jìn)入限制流體向回移動(dòng)的Tesla閥中，可使能量的儲(chǔ)存時(shí)間比向心力的持續(xù)時(shí)間更長。這種系統(tǒng)在下文中稱為瓶。利用激光可加熱揮發(fā)的流體、例如水，以便利用輻射能量的傳遞產(chǎn)生給定量的蒸汽。通過打開閥，瓶與其它回路的連接將在第二個(gè)回路中產(chǎn)生瞬時(shí)的壓力。利用多路連接，可使瓶與許多回路中的一個(gè)實(shí)現(xiàn)氣動(dòng)連接。一旦將閥打開，瓶將被排氣。
在第二回路中的流體可被連接到一個(gè)校準(zhǔn)的毛細(xì)管中，其被稱為輸出噴嘴，流體從芯片的表面排出。通過打開閥，迫使流體流過噴嘴，并校正所產(chǎn)生的蒸汽量，這樣能夠避免化學(xué)制品的“噴出”。其結(jié)果使從芯片表面排出定向的流體噴射。
可將樣品盤疊置在另一個(gè)稱作受體盤上，該受體盤具有一個(gè)與樣品盤的輸出噴嘴相對應(yīng)的輸入噴嘴。輸入噴嘴是與毛細(xì)管連接的孔并能夠收集流體。作為一種選擇，在受體盤上的另一個(gè)瓶可用于利用文丘里效應(yīng)(Venturi effect)將流體吸入到毛細(xì)管中，或者通過具有低壓的真空瓶而將流體吸入到裝置中?？刹捎孟嗤姆椒ㄒ员銓⒘黧w傳遞至具有不同形狀和目的的裝置、例如微滴定板、具有不同功能的微流控裝置、分析儀器或用于改變流體性能(例如流體溫度)的任何裝置中，以及從該裝置中輸出流體。應(yīng)當(dāng)注意到，利用閥儲(chǔ)存能量的技術(shù)，可采用能以可控和所期望方式釋放的能量，用以產(chǎn)生具有混合結(jié)果的瞬時(shí)流體流動(dòng)。
實(shí)施例提供下述實(shí)施例以利用具有若干部件的特定選擇和用于上述若干變量的特定值，來說明本發(fā)明的方法和產(chǎn)品。如上所述，這些特定實(shí)施例的許多變化是可能的。這些實(shí)施例僅為示例性的同時(shí)不是要限定本發(fā)明。
實(shí)施例1如圖7所示，根據(jù)本發(fā)明進(jìn)行了聚焦的光學(xué)反饋來評估在材料層701上正確的定位。轉(zhuǎn)到圖7，光學(xué)反饋使用簡易玻璃702(約0.199mm厚)，該玻璃中途截取了少量百分比的從材料層701反射的光(通過用于入射至基底上的光的相同光學(xué)系統(tǒng))。通過一個(gè)48mm焦距的物鏡將來自材料層701的光成像在CCD706上。CCD706將激光點(diǎn)的實(shí)際形狀記錄在材料層701上，并且甚至能夠?qū)Σ牧蠈拥谋砻婧屠缭诓牧蠈痈浇牧黧w中漂浮的珠子進(jìn)行成像。
在本發(fā)明的范圍內(nèi)可以考慮利用象散聚焦實(shí)現(xiàn)光學(xué)反饋。在本發(fā)明的范圍內(nèi)可進(jìn)一步地考慮根據(jù)裝置(當(dāng)前3.1mm)和CCD物鏡(48mm)中聚光器的焦距比例放大或縮小激光結(jié)點(diǎn)圖像。CCD706也記錄了具有約20倍放大、具有0.3μm像素分辨率的約200×150微米區(qū)域的來自材料層701的圖像。在本發(fā)明的范圍內(nèi)可以考慮采用二極管(可能的2×2矩陣的二極管以便也使用相同系統(tǒng)進(jìn)行象散聚焦)來代替CCD706，這基本上是因?yàn)榕c聚焦反饋相關(guān)聯(lián)的速度問題(焦點(diǎn)的鎖定和跟蹤)。
當(dāng)使用例如盤或芯片的微流控平臺工作時(shí)，很顯然可通過這種反饋方法粘附測定三個(gè)表面平臺與大氣接觸的面的外表面、面708的內(nèi)表面、在該面中平臺與含于毛細(xì)管(或貯存槽)中的流體(流體或氣體)接觸，和流體或材料層701間的界面。應(yīng)當(dāng)注意到，由于在激光波長處材料層非常有限的透明度(對于10微米厚和在PMMA中Epolight2057染料的濃度為1重量％的材料層而言，測得的透射為0.02％)，不論在材料層701后的任何物質(zhì)都不能影響激光的反射，但僅在透射模式上是可測定的。
在低流量下工作，可證實(shí)通過相同的系統(tǒng)對基底的逐漸熔化和材料層701的變化進(jìn)行成像，從而經(jīng)驗(yàn)性地評估光密度和橢圓形光點(diǎn)各部分的溫度。
延續(xù)此概念，可證實(shí)能夠并且容易地測定本發(fā)明的閥是否被打開。當(dāng)對激光點(diǎn)進(jìn)行準(zhǔn)確聚焦時(shí)，暴露在激光輻射中的全部區(qū)域即被燒蝕，而且在焦點(diǎn)處沒有材料剩余，來通過反饋光學(xué)系統(tǒng)反射光。如果材料未完全燒蝕，則殘留在光學(xué)通道中形成材料層701的聚合物產(chǎn)生可容易測量的反射。
可實(shí)時(shí)地確定本發(fā)明的閥是被正確地打開或其仍未被打開，并且如果必要的話可重復(fù)打開步驟(例如在盤的下一個(gè)輪次中)。發(fā)現(xiàn)閥的再現(xiàn)性好于1/1000，意指在流體通道中一千個(gè)閥中小于一個(gè)的閥可能有問題(由光學(xué)檢測證實(shí)的)。光學(xué)反饋考慮到了本發(fā)明閥的操作的質(zhì)量保證。
發(fā)現(xiàn)可根據(jù)反饋調(diào)節(jié)激光的發(fā)射，而非固定照射的能量，并以給定功率進(jìn)行對應(yīng)的固定時(shí)間的穿孔。保持激光直到由材料層反射的光消失，隨后切斷激光。光學(xué)反饋可有利地使激光輻射減少到最低，因此降低了進(jìn)入系統(tǒng)中的能量，使得樣品的破壞或改變最小化。由于涉及到激光結(jié)點(diǎn)的溫度，該溫度隨著曝光時(shí)間而明顯地升高，因此使用光學(xué)反饋明顯地改進(jìn)了激光MTTF。使用光學(xué)反饋，能夠增加激光的峰值功率，降低平均照射脈沖寬度。這樣甚至能進(jìn)一步降低熱傳輸區(qū)域的尺寸(其直徑于脈沖時(shí)間長度的平方根相一致)；這也可保證已正確地打開了一個(gè)閥。
實(shí)施例2本發(fā)明光學(xué)裝置的性能可由下述實(shí)施例表現(xiàn)出其特征。光學(xué)配置為在CD透鏡和其全部出射孔的量合計(jì)為對應(yīng)于1.6W的光學(xué)能量、在10μs內(nèi)釋放的16μJ后光束的能量。正如所期望的那樣，由于在光學(xué)裝置中的校準(zhǔn)、匹配和反射，可降低最初6.2W的激光二極管的能量。
當(dāng)將8μm、加載有Epolight 2057、由Microchem制造的PMMA材料層置于CD透鏡的焦點(diǎn)上并形成第一次照射時(shí)，僅約6.7μJ從基底射出而照射在位于材料層后的溫度計(jì)上。忽略反射，預(yù)計(jì)該反射為約4％，因此剩余的8.4微焦耳沉積于樣品中。作為參考，如果能量均勻地沉積在1微升水的樣品中，其溫度僅升高約0.0018℃。但是，該能量足以使與閥區(qū)域(3pL)相對應(yīng)的聚合物體積融化，計(jì)算后其為7.5μJ。
在相同位置上的第二照射表示在材料層后面的溫度計(jì)上所測得的所有射束能量。此測量表明所有的光聚集在閥表面上，而且增加照射的持續(xù)時(shí)間不能將能量釋放于樣品中，因?yàn)橛捎诠獯┻^基底的閥，材料層不再吸收光。
如圖8所示，將上述這些結(jié)果與對應(yīng)于DVD配置的數(shù)據(jù)相比較，所述DVD裝置使用了DVD光學(xué)拾取器。在此情況下，并未使光學(xué)配置最佳化，而且由于未對準(zhǔn)、誤差和慧形象差，部分的激光能量未以一個(gè)聚焦的點(diǎn)瞄準(zhǔn)在材料層上。在此情況下，由于射束能量仍然撞擊未在低能量密度下蒸發(fā)的材料層，因而射束能量并未被全部儲(chǔ)存。
實(shí)施例3參考下述實(shí)施例可進(jìn)一步理解本發(fā)明激光的性能。所使用的激光射擊源為OSRAM SPL PL_3二極管，其具有納米堆積(nanostack)技術(shù)。納米堆積技術(shù)在于半導(dǎo)體芯片上許多離散的發(fā)射體的“垂直”或外延的集成，這產(chǎn)生了二至三倍的最大功率。特定的二極管表現(xiàn)出距離三個(gè)疊置的發(fā)射體200×10微米的縫隙，當(dāng)將其限定在100ns的脈沖寬度時(shí)，該發(fā)射體達(dá)到了約75W的光學(xué)輸出。利用由Directed EnergyInc.制造的DEI PCX 7410二極管激光驅(qū)動(dòng)器，使二極管產(chǎn)生脈沖，該二極管激光驅(qū)動(dòng)器能夠在10A和5A下以CW方式覆蓋20ns至1μs的范圍。為了達(dá)到超過10A的范圍，使用DEI PCO 7120混合的OEM驅(qū)動(dòng)器。利用Tektroix TDS2014監(jiān)控脈沖電壓和電流以在二極管上重建電源，并在二極管規(guī)格的基礎(chǔ)上推斷其光學(xué)輸出。
聚光器和物鏡可在非球面攝頭(與在光盤系統(tǒng)中所使用的那些相同)和優(yōu)化成在近紅外區(qū)域(700-1100nm)中操作的glass multiplets中選取。利用由激光二極管驅(qū)動(dòng)器觸發(fā)的Melles Griot(MG)wincamD CCD監(jiān)測入射波束，該裝置利用半反射的窗口中途截取光束。將光束對準(zhǔn)射入物鏡中并由各種Logitech QC 4000Pro CCDs調(diào)節(jié)，所述裝置監(jiān)測在物鏡上射束點(diǎn)的尺寸、樣品上的沖擊點(diǎn)和從樣品向后反射的光。
在優(yōu)選的配置中，物鏡是具有音圈致動(dòng)器的CD透鏡，其可通過電流控制沿兩個(gè)軸移動(dòng)該音圈致動(dòng)器。這種配置使得光學(xué)條件最佳化并允許一次照射接一次照射地校驗(yàn)激光束是在光學(xué)裝置中，而且也允許激光二極管發(fā)射體的打印，其表示了如圖9所示的樣品上的納米堆積的結(jié)構(gòu)。該納米堆置的結(jié)構(gòu)是可視的三種重疊的窄縫隙901、902和903，它們對應(yīng)于在試驗(yàn)中所使用的PL90-3激光二極管的三個(gè)發(fā)射點(diǎn)。進(jìn)行測試的樣品為具有約20μm厚度的市售一次性袋的聚乙烯(PE)薄膜。該薄膜特征在于炭黑的高加載。使用6.5mm物鏡(NA＝0.615)MG06GLC001和25.6mm聚光器(NA＝0.156)MG 06GLC004對樣品進(jìn)行曝光，表現(xiàn)出基底穿孔的證據(jù)。二極管激光的參數(shù)為I＝10A，具有100微秒的脈沖寬度，通過在前進(jìn)方向中觀察衍射環(huán)而不直接觀察基底上的激光點(diǎn)來進(jìn)行聚焦。估計(jì)的脈沖的光學(xué)能量為低于3μJ，其是根據(jù)二極管溫度的上限和預(yù)期該二極管在特定的脈沖寬度范圍內(nèi)所出現(xiàn)的能量降低。發(fā)現(xiàn)大多數(shù)的光是在基底后面測定并且未被樣品材料吸收。
穿孔的進(jìn)入孔1001如圖10所示。穿孔的出孔1101在圖11中示出?？紤]到平均相對于短軸約52微米和相對于長軸約57微米的估算，進(jìn)入孔和出孔間的距離為約174微米。
實(shí)施例4將由Microchem制造的、具有約950,000道爾頓分子量的PMMA溶液溶解于11％的苯甲醚中，并旋轉(zhuǎn)涂覆在硅基底上，對該基底進(jìn)行處理以分離所生成的膜。在約20℃下烘干薄膜大約24小時(shí)。旋轉(zhuǎn)涂覆技術(shù)產(chǎn)生了具有在4英寸晶片上約1微米均勻厚度的薄膜。由阿爾法步驟(alphastep)測量的表面粗糙度為約39.6nm的平均粗糙度值和約53.8nm的均方根粗糙度。PMMA膜的這些機(jī)械性由其相對于紅外光的總透明度而相匹配，從而使其對于激光輻射的曝光不會(huì)產(chǎn)生任何可見效果。
利用加載約0.5重量％的ADS905AM制造另一種PMMA薄膜，該材料是American Dye Source Inc.制造的一種紅外染料，其吸收光譜在圖12中示出。該薄膜對視覺檢測來說是光學(xué)完美的，但顯微鏡分析揭示了染料未均勻溶解在PMMA中。根據(jù)顯微鏡分析發(fā)現(xiàn)，染料是一種“乳液”形式或以不均勻的小球1301形式而分散的，如圖13所示。盡管該染料缺乏均勻性，但并沒有觀察到激光從加載有該染料的薄膜中透射。
在40A下曝光于100ns的單一激光點(diǎn)時(shí)，加載染料的薄膜產(chǎn)生了進(jìn)入到染料小球中的能量損失。盡管表面上的不均勻的小球1301經(jīng)常發(fā)生爆炸，但在此曝光下并沒有產(chǎn)生穿透。
若具有實(shí)施例3中所述結(jié)構(gòu)，則在1KHz頻率下曝光于多激光點(diǎn)照射時(shí)，可觀察到穿透。此穿透未達(dá)到20微米的樣品深度；但激光已開始穿過聚合物箔而透射。這種透射可能表示在照射區(qū)域中染料吸收的下降。不受任何特定理論的限制，這種效果可以認(rèn)為是由于熱的產(chǎn)生并隨后的染料分子(C62H96N6SbF6)的熱降解。
發(fā)現(xiàn)10μs持續(xù)時(shí)間和10A電流的單一激光射擊產(chǎn)生了開口，僅當(dāng)精確聚焦時(shí)激光才經(jīng)過該開口。用于產(chǎn)生與本實(shí)施例中相同的激光射擊的激光裝置使用了市售的CD拾取器物鏡，該物鏡在小的能量下需要手動(dòng)聚焦而且使用了與在激光裝置中相同的實(shí)驗(yàn)室級的25.6mm的聚光器?？讖綖榧s20-25微米(短軸)乘約30微米(長軸)。孔的形狀表現(xiàn)出在進(jìn)入面上激光孔徑形狀的記憶。發(fā)現(xiàn)當(dāng)激光聚焦不理想的時(shí)候，孔通常不是通孔。還發(fā)現(xiàn)通過將激光射擊射擊增加到20微秒，將可實(shí)現(xiàn)通孔?？梢酝茢?，假設(shè)激光是正確地聚焦，光學(xué)染料為均勻地分散而且材料層為約8微米，在10A下10μs的激光射擊足夠用于在這些條件下穿孔，實(shí)施例5設(shè)計(jì)下面的試驗(yàn)以使由VLV(有效激光閥)打開導(dǎo)致的不同生物樣品的破壞最大。利用下述方案實(shí)現(xiàn)這種操作在給定體積的流體中使閥的數(shù)量最大；使激光射擊的能量提高至一個(gè)值，該值明顯地高于除原型/產(chǎn)品以外的值；使試驗(yàn)中所使用的生物樣品的量最小，該樣品未遭受或受到VLV損害；和利用不同方式(冗余、校準(zhǔn)試樣和統(tǒng)計(jì)測試)來評估假設(shè)的正確性和驗(yàn)證試驗(yàn)的連貫性。
第一物鏡意味著大的VLV密度，和在短的時(shí)間內(nèi)(小于30分鐘)打開大量VLV的能力。產(chǎn)生了100VLV/mm2至600VLV/mm2的矩陣，后一數(shù)值對應(yīng)于在公知參數(shù)內(nèi)被激光破壞(切割)的基底的條件。
在所有的試驗(yàn)過程中，將激光的參數(shù)保持在等于100μs射擊，產(chǎn)生了160μJ的光學(xué)能量，基本上足夠用于具有良好邊緣的穿孔。
以公知濃度在樣品中混合的熒光珠子，在大多數(shù)實(shí)驗(yàn)中用于稀釋的定量檢查和樣品恢復(fù)的效率。
在兩個(gè)主要的結(jié)構(gòu)中曝光樣品實(shí)驗(yàn)芯片內(nèi)和所謂的“液滴”構(gòu)型內(nèi)。所有情況下，材料層的厚度和染料加載量均相同。
以獨(dú)特方式提呈數(shù)據(jù)使校準(zhǔn)試樣平均并重正為1(100％)，獨(dú)立地用于校準(zhǔn)樣品上的珠子和生物的測量。每一個(gè)結(jié)果表示為當(dāng)樣品曝光于閥時(shí)所收集的材料除以對應(yīng)參照的未曝光樣品的相對量。術(shù)語“損失”與相對差別(REFVLV/REF)相對應(yīng)，其在生物損失或損壞的情況下為正數(shù)，而在曝光的樣品具有比參考樣品更多材料的情況下為負(fù)數(shù)。
芯片試驗(yàn)的描述除胰島素原曝光以外，將1微米直徑的YC羧酸化的熒光珠子(由Polysciences，Warrington，PA，USA制造的Polybeads)加入到樣品中，從而在最終稀釋后實(shí)現(xiàn)50珠/μL的濃度。珠子也用于定性地檢驗(yàn)芯片內(nèi)的樣品，同時(shí)利用熒光顯微鏡監(jiān)測芯片漂洗。利用標(biāo)準(zhǔn)稀釋技術(shù)制造校準(zhǔn)試樣以及反面試樣。
根據(jù)本實(shí)施例使用的試驗(yàn)芯片1400在圖14中示出。其兩個(gè)面的不對準(zhǔn)以及其中一個(gè)面充滿了熒光珠子的實(shí)際情況，有助于在深度上清理結(jié)構(gòu)。如圖14所示，利用一個(gè)在約5μL/min下工作的蠕動(dòng)泵(未示出，由Ismatec制造)，通過一個(gè)0.19或0.25mm內(nèi)徑的Tygon管道系統(tǒng)將樣品注入入口1401中。前面的試驗(yàn)已表明管道并不產(chǎn)生對樣品的損害。在每一個(gè)試驗(yàn)中使用新的管道以避免交叉污染。在大多數(shù)情況下，芯片1400充滿了沒有氣泡的流體；在存在氣泡的極少情況下，利用安裝在顯微鏡上的照相機(jī)獲得相片而進(jìn)行的測量，來校正實(shí)際的流體體積。芯片1400中的僅一個(gè)面、在此情況下第一面1402充滿了流體。
充液過程中一個(gè)重要的要求在于確定所有的流體均(樣品)從芯片1400的入口1401和出口1404中被去除。通過用滴管吸取并隨后使用顯微鏡檢查在連接貯存槽中不存在珠子從而實(shí)現(xiàn)這一步驟。如果檢測出流體，用滴管將其從貯存槽中吸取出來直到?jīng)]有珠子存在。通過其自身來確定芯片1400的公稱容積是非常困難的。由于芯片1400的設(shè)計(jì)，充滿了流體的貯存槽具有約3000×1400×50μm的公稱容積。
作為芯片1400設(shè)計(jì)的結(jié)果，出現(xiàn)了兩個(gè)不期望的現(xiàn)象在一個(gè)面上，由泵產(chǎn)生的對流體的壓力可能非常大(反應(yīng)腔截面和輸入毛細(xì)管截面間的比例為約80倍，意味著施加在反應(yīng)腔中的基片上的力為施加在毛細(xì)管基底上的80倍)。此外，材料層在深度上移動(dòng)10μm，決定了貯存槽的公稱容積產(chǎn)生20％的變化。可以確定，當(dāng)施加入口壓力時(shí)在填充過程中基片會(huì)移動(dòng)。由于基片的移動(dòng)，很大的壓力施加在材料層上，從而使其與相對的側(cè)表面接觸并確定了約兩倍于公稱容積的絕對貯存槽容積。注意要在兩個(gè)填充操作中等同地處理樣品。
當(dāng)芯片1400未曝光于有效激光閥(VLV)中時(shí)，漂洗過程包括通過將50至400μL的緩沖流體輸送到芯片1400中而去除樣品。通過施加正壓而使緩沖流體進(jìn)入入口1402中并從出口1404收集流體。當(dāng)芯片完全不含流體時(shí)，該漂洗過程典型地由一系列由數(shù)分鐘隔開的此類操作而完成。因?yàn)槊?xì)管的截面，將漂洗速度限定在約50微升每分鐘。在毛細(xì)管中，此流量對應(yīng)0.3m/s(1km/h)的流體速度。在芯片2200內(nèi)的流體速度幾乎不能達(dá)到0.4cm/s，這解釋了需要長漂洗過程(30分鐘至1小時(shí))，以便順序觀測流體的珠子含量中大量的滴流-以及同樣地觀測生物樣品的濃度。
要保持用于曝光的芯片填充盡可能地與校準(zhǔn)填充相同，并在珠子含量分析中使用相同的標(biāo)準(zhǔn)。
在一些情況下在激光方向的“下游”進(jìn)行VLV曝光。而在一些情況下在“上游”進(jìn)行。
曝光于VLV中的芯片1400的漂洗與前面解釋的那個(gè)不同，因?yàn)樗械乃膫€(gè)入口均為流體連通。出口1404的接口與蠕動(dòng)泵(獨(dú)立通道)連接并用緩沖流體供給。將流體速度保持在10μL每分鐘至約40μL每分鐘。
在存在有珠子的實(shí)施例中，從每一個(gè)最終的eppendorf管中取出的1μL的2個(gè)液滴并將其沉積在貼有標(biāo)簽的顯微鏡載物片上。使液滴逐漸地蒸發(fā)，其結(jié)果包含于液滴內(nèi)的所有珠子均被收集于較小周長內(nèi)的玻璃平面上。取得珠子的圖像，并利用Scion軟件包對珠子進(jìn)行盲算。在分析中系統(tǒng)地使用兩個(gè)液滴以檢查在處理中可能的錯(cuò)誤。
液滴試驗(yàn)描述前面試驗(yàn)過程的分析已表明通過簡化實(shí)驗(yàn)消除系統(tǒng)誤差的能力，該簡化的試驗(yàn)由樣品制備、處理雙液滴的流體的制備、單液滴閥的曝光、雙液滴的收集、珠子測量和生物處理組成。
液滴的曝光通常與芯片試驗(yàn)一起進(jìn)行，以便利用一致性分析驗(yàn)證結(jié)果。出于此原因，采用預(yù)防措施“均衡”所期望的結(jié)果(類似的最終濃度)，樣品的制備是相同的。
雙液滴制備包括將1μL液滴置于一片約4×4mm2的材料層上，該材料層利用其邊角懸掛在玻璃支架上。利用一小滴水使邊角附著在玻璃上，該水滴在兩個(gè)表面間產(chǎn)生引力。樣品液滴具有圓形的形狀并以尖頭使其沉積。使用此方法，液滴決不會(huì)到達(dá)材料層的邊緣，也不會(huì)到達(dá)任何其它材料的邊緣。注意到，使用相同的緩沖流體/樣品制造的液滴是類似的并以確定其形狀的一致的接觸角而附著在材料層上。但是，發(fā)現(xiàn)生物樣品、其濃度和緩沖流體對液滴的形狀產(chǎn)生了較大的改變。在胰島素原以7μg/μL處于水性緩沖流體中的情況下，液滴具有約2mm2的接觸面積，而對于具有約1E-6E.coli每μL的E-coli培養(yǎng)基而言，液滴具有約1mm2的接觸面積。
單液滴曝光包括任意地選擇兩個(gè)液滴中的一個(gè)并使其曝光于激光輻射。由于液滴表面基本上與液滴體積成比例(利用1-2-3μL的液滴及其攝像機(jī)圖像進(jìn)行測試)，對能夠被打開的閥最大數(shù)量存在著整體的約束，其數(shù)量由適宜的區(qū)域給出。
雙液滴的收集包括去除帶有來源于玻璃支架的液滴的材料層樣品，并將每一個(gè)樣品置入eppendorf管中。利用inox clamp在管內(nèi)漂洗材料層并在每一次避免交叉污染的曝光前準(zhǔn)確地清洗。最終eppendorf管包含50至400μL的緩沖流體體積，將基片浸漬于其中。
利用珠子測試試驗(yàn)的過程，并且注意到，在VLV打開后，流體進(jìn)入小孔中并充滿VLV體積。表面張力避免了使流體濕潤與液滴相對的表面。
采用上述操作，目的是測試耐氨比西林的大腸桿菌(E.Coli)的活力的試驗(yàn)，揭示了虛擬激光閥的效果。在溶液中提供細(xì)菌用于測試目的，并還是在溶液中返回用于評估。在不同的稀釋度下，針對每一種返回的樣品進(jìn)行三倍的平板接種，將最初的細(xì)菌濃度保持在培養(yǎng)緩沖流體中約5E5 E-Coli/μL，同時(shí)將樣品與處于相同緩沖流體中濃度為50珠每μL的珠子混合。
試驗(yàn)芯片與在圖14中所示的芯片1400類似，具有2000×2000μm公稱容積的反應(yīng)腔。對芯片1400充液，沖液中無阻塞跡象并且在任何相關(guān)的步驟中基本上沒有明顯的氣泡。漂洗的方案由每一次100μL的4個(gè)漂洗步驟組成，以便觀察和測量樣品中的珠子/E-Coli含量。
液滴試驗(yàn)進(jìn)行四次，同時(shí)在將eppendorf管用于分析前，先從eppendorf管中去除材料層。在數(shù)據(jù)組中存在兩個(gè)反面樣品以及兩個(gè)校驗(yàn)樣品。假設(shè)在310nL體積(公稱體積)并進(jìn)行完善的漂洗，則對校驗(yàn)樣品進(jìn)行稀釋以產(chǎn)生芯片實(shí)驗(yàn)的相同菌群計(jì)數(shù)。
如下面的表1所示，使在兩欄中的數(shù)據(jù)重新歸一化至校驗(yàn)和校驗(yàn)II的平均值。相應(yīng)的數(shù)據(jù)分別為181.5菌群和43.3珠子，與預(yù)期值相符合。
表1

在不同濃度下對菌群平板接種成兩份，而且兩個(gè)平板接種是相同的。對于珠子使用相同的參數(shù)。
對珠子和菌群計(jì)數(shù)的校驗(yàn)和反面樣品都是一致的。由于珠子計(jì)數(shù)由包含約50個(gè)珠子的兩個(gè)液滴的平均值產(chǎn)生，因此預(yù)期有10％的統(tǒng)計(jì)誤差。
NOVLV液滴可被認(rèn)為是另一校驗(yàn)樣品。在菌群方面其平均值為89％，而在珠子方面其平均值為101％。
芯片漂洗數(shù)據(jù)在圖15中示出。樣品指的是100μL的數(shù)據(jù)點(diǎn)，該數(shù)據(jù)點(diǎn)已轉(zhuǎn)化為157μL的漂洗衰變常數(shù)。在珠子與菌群間沒有顯著的差異，暗示漂洗基本上不依賴于要漂洗的顆粒的類型。預(yù)計(jì)有小于7％的樣品保留在芯片中，由于這個(gè)值小于試驗(yàn)誤差，因此結(jié)果不需要修正。
通過使芯片成像來估測實(shí)際的芯片體積，并發(fā)現(xiàn)約為520nL。該值包括毛細(xì)管和彎曲至面上的基片。該體積對應(yīng)于167％。來自芯片的整體計(jì)數(shù)為下述值整體參考數(shù)據(jù)185.67％整體參考珠子173.41％整體VLV數(shù)據(jù) 145.45％整體VLV珠子 124.86％NOVLV數(shù)據(jù)很好地與預(yù)期值相匹配。損失的測量來自于VLV/NOVLV的比例，對于珠子而言損失為28％而對于細(xì)菌而言為22％。珠子和細(xì)菌活力的降低表明E-Coli被VLV破壞，同樣地也破壞了珠子。利用液滴試驗(yàn)獨(dú)立地證明了此結(jié)果。對于E-Coli和珠子而言，未曝光的液滴和曝光的液滴的比例在圖16中用圖表示出。
當(dāng)對液滴進(jìn)行曝光時(shí)，數(shù)據(jù)表明珠子有10％的一致性損失(consistent loss)。在這種意義上，E-Coli的損失相當(dāng)于相對于未曝光的液滴而言，平均有少于15％的E-Coli存在于曝光的液滴中?？梢詳喽ǎ恳粋€(gè)10倍的閥似乎在芯片內(nèi)減少了小于0.7nL的樣品而在液滴試驗(yàn)中減少了小于0.9nL的樣品。因此對于E.Coli而言每閥有0.83nL的損失而對于珠子而言每閥有0.79nL的損失。
實(shí)施例5研究了虛擬激光閥對DNA質(zhì)粒編碼抗氨芐西林的破壞作用。通過利用相同材料使細(xì)胞轉(zhuǎn)染后測量細(xì)胞對氨比西林的抵抗力來確定此抵抗力。提供TE緩沖流體中的高濃度樣品DNA，并將樣品與50珠每微升濃度的珠子混合。在本實(shí)施例中使用的芯片為2000×2000μM公稱容積的反應(yīng)腔，漂洗方案包括每一個(gè)為400μL的兩個(gè)漂洗步驟。液滴試驗(yàn)進(jìn)行三次，在將Eppendorf管用于分析前，先從Eppendorf去除基片。所使用的所有樣品均稀釋成400μL。
數(shù)據(jù)組中包括反面樣品以及校驗(yàn)樣品。稀釋校驗(yàn)樣品以產(chǎn)生芯片試驗(yàn)相同的菌群計(jì)數(shù)，假定為310nL的體積(公稱)并正確地漂洗。
根據(jù)在上述實(shí)施例中所述的一般過程，使在下面表2中示出的數(shù)據(jù)重新歸一化為校驗(yàn)樣品。校驗(yàn)樣品的對應(yīng)計(jì)數(shù)為轉(zhuǎn)染細(xì)胞的336菌群。轉(zhuǎn)染進(jìn)行一式兩份，并在“校驗(yàn)”、“NOVLV芯片1”、“VLV液滴1”和“NOVLV液滴2”的情況下進(jìn)行，一式兩份的轉(zhuǎn)染重復(fù)兩次。
表2

反面樣品與預(yù)期值相符合。此外，用400μL的體積代替100μL的體積而進(jìn)行芯片的漂洗，同時(shí)第二次漂洗步驟的數(shù)據(jù)與來自前述數(shù)據(jù)的預(yù)期值相符合。
通過使芯片成像而估測物理芯片的體積，在由表2所述的尺度中為165％，且芯片的整體計(jì)數(shù)如下所述
整體參考數(shù)據(jù) 312.20％整體VLV數(shù)據(jù) 200.89％特別地，從未曝光的芯片中提取的DNA的量為所預(yù)期的約兩倍大的因數(shù)。重復(fù)轉(zhuǎn)染步驟消除了對轉(zhuǎn)染效率變化的假設(shè)，同時(shí)對于校驗(yàn)樣品和顯性點(diǎn)(dominant point)也同樣進(jìn)行重復(fù)步驟。
在曝光的和未曝光的芯片間的面值定量(face value ration)指向了35％的DNA損失，但是，曝光的樣品具有與來自芯片幾何體積的預(yù)期值相一致的菌群計(jì)數(shù)率。
液滴試驗(yàn)的結(jié)果在圖17中示出。其平均結(jié)果表明有3％的損失。
實(shí)施例6本試驗(yàn)的組成為制造一個(gè)VLV液滴、一個(gè)NOVLV液滴和7毫克每微升的人體胰島素原的1微升校驗(yàn)樣品。將基片上的液滴浸漬在50μL的緩沖流體中。由于流體與尖頭材料間的親和性明顯高于預(yù)期，出現(xiàn)了蛋白質(zhì)與所用尖頭的行為的一些問題。改變液滴的曝光以避免液滴的背面與對位薄膜(parafilm)的可能接觸。最終的eppendorf管用于分析，其中仍含有曝光的基片樣品。在該過程中未使用珠子。
使用約1.3μL的樣品溶液用于HPLC注入，對于每一個(gè)eppendorf而言HPLC重復(fù)進(jìn)行三次。分析峰形，沒有發(fā)現(xiàn)三個(gè)樣品間存在差異的證據(jù)。似乎沒有出現(xiàn)樣品蛋白質(zhì)的變化或改變。使用四極的MS進(jìn)行進(jìn)一步的分析并證實(shí)了HPLC的結(jié)論。
實(shí)施例7通過利用不同激光射擊脈沖寬度而改變照射能量，從而對基片填料的最優(yōu)化進(jìn)行了研究，其目的是發(fā)現(xiàn)對于不同材料、厚度和吸收性能的基片的穿孔限制。在有效的光采集和聚焦精度(由從基片向外反射的光的分析的焦點(diǎn)的CCD成像)方面裝置基本上得到最優(yōu)化。一旦發(fā)現(xiàn)這些限制條件，即使用相同的激光源但在較低強(qiáng)度下測量各種樣品的光吸收，并利用由Lasertechnik Berlin，Germany制造的PEM 100高溫計(jì)測量透過的能量。其數(shù)據(jù)在下面的表中給出，包括觀察膜穿孔所必需的最小激光持續(xù)時(shí)間(在相同條件下)?？梢钥吹剑钚〖す獯┛讞l件與基于基片吸收率和激光能量的預(yù)期是一致的，在所有試驗(yàn)中激光點(diǎn)尺寸是相同的。
下面的表說明了在吸收性能和穿孔條件間的相互關(guān)系。通過在相同條件下降低激光輻射的脈沖持續(xù)時(shí)間，已使在類型和濃度方面的不同材料和不同染料降低輻射強(qiáng)度。一旦發(fā)現(xiàn)了穿孔的最小脈沖時(shí)間，即通過將激光強(qiáng)度(精確地降低以避免層的穿孔或染料的損壞)與曾經(jīng)填充染料和未填充染料的理想材料比較，從而進(jìn)行透射測量。從下面的表中很顯然材料和染料的加載對理想輻射條件下的穿孔限制產(chǎn)生了影響。
表3

盡管用依靠向心力的旋轉(zhuǎn)平臺描述了本發(fā)明的閥裝置，但本領(lǐng)域技術(shù)人員將可理解，這種閥可用于理想地需采用閥部件的任何微流控裝置上。同樣地，可進(jìn)一步理解到本發(fā)明的閥裝置能適用于較大尺度的分析裝置，該裝置對于較大閥而言具有增加的全部激光強(qiáng)度，例如利用激光二極管棒。同樣地，本領(lǐng)域技術(shù)人員將可理解，這種閥技術(shù)甚至能夠用于納米技術(shù)范圍內(nèi)的較小尺度的裝置中。實(shí)際上，很明顯可將電磁輻射降低至衍射極限點(diǎn)，同時(shí)閥可以使受照點(diǎn)的一部分。納米范圍的閥可與所含材料層的分子結(jié)構(gòu)相容。
盡管本發(fā)明裝置內(nèi)的材料層使用了具有特定光譜質(zhì)量的染料，但本領(lǐng)域技術(shù)人員可以理解的是，具有所需吸收性能的其它化合物或顆?？捎糜诓东@電磁輻射，以便使材料層穿孔。同樣地，可進(jìn)一步理解的是，具有所需吸收性能的膜或?qū)右部捎糜诓东@電磁輻射。
盡管在本發(fā)明裝置中使用電磁輻射以使材料層穿孔，但本領(lǐng)域技術(shù)人員可以理解的是，這種電磁輻射可用于閥調(diào)節(jié)目的的晶體結(jié)構(gòu)升華或熔化。
盡管在說明書和實(shí)施例中使用的本發(fā)明的閥涉及流體的閥調(diào)節(jié)，但本領(lǐng)域技術(shù)人員可以理解的是，本發(fā)明的閥也可以用于氣體或氣態(tài)流體的閥調(diào)節(jié)。同樣地，可進(jìn)一步理解的是，許多應(yīng)用、例如燃料電池、航天應(yīng)用中的推力控制、用于燃燒等的混合控制，均可使用本發(fā)明的用閥調(diào)節(jié)流體流量的技術(shù)。
盡管已描述了本發(fā)明的一些實(shí)施方案，但本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解的是，前面僅利用實(shí)施例表示的內(nèi)容僅是示例性的和非限制性的。許多的變化和其他實(shí)施方案均處于本領(lǐng)域的普通技術(shù)范圍內(nèi)，并且可以預(yù)料到它們是在由所附的權(quán)利要求及其等同物所限定的本發(fā)明的范圍內(nèi)。在本申請中所引用的任何參考文獻(xiàn)的內(nèi)容在此引入作為參考?？梢赃x擇那些文獻(xiàn)中適宜的部件、過程及方法用于本發(fā)明及其實(shí)施方案中。
權(quán)利要求
1.用于處理流體的裝置，包含包含許多第一流控部件的第一基底；包含許多與第一流控部件相對應(yīng)的第二流控部件的基底；將許多第一流控部件和許多第二流控部件分隔的材料層；和用于產(chǎn)生選擇的電磁輻射的電磁產(chǎn)生裝置，電磁輻射用于引導(dǎo)至材料層上的某個(gè)位置，該位置對應(yīng)于源自許多第一流控部件和許多第二流控部件的至少一對相應(yīng)的流控部件之間的材料層的一部分，所述選擇的電磁輻射在使至少一對流控部件之間形成流體連通的位置上對材料層進(jìn)行穿孔。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的裝置，進(jìn)一步包含反饋產(chǎn)生裝置，用于對所述電磁產(chǎn)生裝置產(chǎn)生光學(xué)反饋，由此確認(rèn)所述材料層的穿孔。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的裝置，其中所述位置是任意和限定的。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的裝置，其中所述選擇的電磁輻射選自紅外線、可見光和紫外線光譜。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的裝置，其中所述電磁輻射產(chǎn)生裝置選自激光、光盤驅(qū)動(dòng)拾取器和數(shù)字通用磁盤驅(qū)動(dòng)拾取器。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的裝置，其中所述材料層包括約0.5μM至約100μM的厚度。
7.根據(jù)權(quán)利要求1的裝置，其中所述材料層選自聚合物箔和金屬箔。
8.根據(jù)權(quán)利要求1的裝置，其中所述材料層是由選自如下的材料形成的箔聚合物、共聚物、單體、金屬、蠟、多糖和液晶聚合物。
9.根據(jù)權(quán)利要求1的裝置，其中所述材料層由加載有染料的聚合材料形成。
10.根據(jù)權(quán)利要求9的裝置，其中所述染料具有與所述選擇的電磁輻射基本匹配的光學(xué)性能。
11.根據(jù)權(quán)利要求1的裝置，其中對所述材料層進(jìn)行處理以充分吸收所述選擇的電磁輻射，所述處理選自染料加載、化學(xué)表面處理、化學(xué)物加載、光干涉和光偏振。
12.根據(jù)權(quán)利要求1的裝置，其中所述材料層由具有選定的吸收性能的多層制成，其中所述吸收性能對所述選定的輻射具有應(yīng)答。
13.根據(jù)權(quán)利要求1的裝置，其中所述材料層是由聚合材料制成，該聚合材料選自聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)、低密度聚乙烯(LDPE)、線性低密度聚乙烯(LLDPE)、高密度聚乙烯(HDPE)、聚對苯二甲酸乙二醇酯(PET)、聚乙烯(PE)、聚碳酸酯(PC)、二醇改性的聚對苯二甲酸乙二醇酯(PETG)、聚苯乙烯(PS)、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物(EVA)、聚萘二甲酸乙二醇酯(PEN)。
14.根據(jù)權(quán)利要求1的裝置，其中所述的第一和第二基底為盤狀，其中所述基底的旋轉(zhuǎn)在一個(gè)或多個(gè)所述第一和第二流控部件中所含的流體上產(chǎn)生向心力，所述向心力使得流體移動(dòng)至外部徑向位置。
15.根據(jù)權(quán)利要求1的裝置，其中基底材料選自聚合物、單體、共聚物、樹脂、陶瓷、玻璃、石英和硅。
16.根據(jù)權(quán)利要求1的裝置，其中所述的第一和第二基底進(jìn)一步包含選自透鏡、反射鏡和棱鏡的光學(xué)部件。
17.根據(jù)權(quán)利要求1的裝置，進(jìn)一步包含至少再一個(gè)另外的基底和至少再一個(gè)材料層。
18.根據(jù)權(quán)利要求1的裝置，其中所述選擇的輻射具有從約1μJ至100μJ的強(qiáng)度和從約1微秒至100μM的曝光時(shí)間。
19.根據(jù)權(quán)利要求18的裝置，其中所述所需強(qiáng)度和曝光時(shí)間分別為約10μJ和約10μs。
20.根據(jù)權(quán)利要求18的裝置，其中所述選擇的輻射具有脈沖幾何形狀。
21.根據(jù)權(quán)利要求20的裝置，其中所述脈沖幾何形狀和所述所需曝光時(shí)間基本上不改變所關(guān)注的樣品。
22.根據(jù)權(quán)利要求1的裝置，其中至少一個(gè)基底帶有可進(jìn)行板內(nèi)樣品檢測的光學(xué)窗。
23.根據(jù)權(quán)利要求1的裝置，其中至少一個(gè)基底帶有可進(jìn)行板外樣品檢測的可拆除部分。
24.根據(jù)權(quán)利要求23的裝置，其中所述可拆除部分為MALDI箔。
25.根據(jù)權(quán)利要求1的裝置，其中引導(dǎo)至所述材料層上的一部分所述選擇的電磁輻射被反射或透射入用于確認(rèn)穿孔的裝置中。
26.用于多路輸送流體的裝置，包含包含一套輸入毛細(xì)管的第一基底；包含一套與所述一套輸入毛細(xì)管相對應(yīng)的輸出毛細(xì)管的第二基底；位于所述第一基底和所述第二基底間的材料層，所述材料層在每一個(gè)所述輸入毛細(xì)管和其相對應(yīng)的輸出毛細(xì)管間形成閥界面；和用于產(chǎn)生電磁輻射的裝置，所述產(chǎn)生電磁輻射的裝置產(chǎn)生選擇的輻射，用于引導(dǎo)至所述材料層上，所述選擇的輻射在所述閥界面處引起穿孔，從而在所述輸入毛細(xì)管和所述輸出毛細(xì)管間形成流體連通。
27.根據(jù)權(quán)利要求26的裝置，進(jìn)一步包含用于光學(xué)反饋的裝置，其中所述產(chǎn)生裝置產(chǎn)生用于引導(dǎo)至所述材料層上的選擇的輻射，當(dāng)所述穿孔出現(xiàn)時(shí)，所述光學(xué)反饋裝置向所述產(chǎn)生裝置發(fā)出信號。
28.用于流體的體積定量或分離的裝置，包含第一流控部件和第二流控部件，至少所述的流控部件含有流體；和用于在至少一個(gè)選定的位置使第一和第二流控部件處于流體連通的流體連通手段，其中當(dāng)力施加在所述流體上時(shí)，通過所述選定位置的選擇，確定殘留于所述第一或第二流控部件中的第一流體量或傳遞至所述第一或第二流控部件的第二流體量。
29.根據(jù)權(quán)利要求28的裝置，其中所述選定的位置包含任意的和限定的位置。
30.根據(jù)權(quán)利要求28的裝置，其中所述流體連通手段應(yīng)用于一個(gè)以上位置。
31.根據(jù)權(quán)利要求28的裝置，其中利用在所述旋轉(zhuǎn)過程中出現(xiàn)的向心力將所述液體分離成多個(gè)部分，由此利用至少一個(gè)選定的位置將所述液體分離成其多個(gè)組成部分。
32.根據(jù)權(quán)利要求28的裝置，其中所述用于流體連通的手段為通過電磁輻射在材料層內(nèi)的至少一個(gè)選定位置處的穿孔。
33.將向心裝置中的流體從外部徑向位置移動(dòng)到內(nèi)部徑向位置的方法，包括在第一流控部件中加入緩沖流體；在第二流控部件中加入液體；在流控回路之上的第一流控部件和第二流控部件間實(shí)現(xiàn)氣密的流體連通，該流控回路在其一端由所述緩沖流體密封而在另一端由所述液體密封；和旋轉(zhuǎn)所述向心裝置使得所述緩沖流體從所述第一流控部件中排出，其中所述緩沖流體從所述第一流控部件中排出的移動(dòng)迫使所述液體從外部徑向位置移動(dòng)到內(nèi)部徑向位置。
34.根據(jù)權(quán)利要求33的方法，其中所述流控回路包含阱。
35.根據(jù)權(quán)利要求33的方法，其中所述緩沖流體具有大于所述液體的密度。
36.確定旋轉(zhuǎn)裝置的參考坐標(biāo)系中拾取器的極線位置和徑向位置的方法，包含用于檢測裝置上的第一標(biāo)記的裝置；用于檢測裝置上的第二標(biāo)記的裝置，其中從所述第一標(biāo)記到所述第二標(biāo)記的角距離為拾取器徑向位置的非常量函數(shù)；用于確定第一標(biāo)記和第二標(biāo)記間的檢測所耗費(fèi)時(shí)間的裝置；由所述耗費(fèi)的時(shí)間和所述旋轉(zhuǎn)裝置的旋轉(zhuǎn)周期確定所述拾取器的徑向位置；和采用對應(yīng)于標(biāo)記檢測的第一時(shí)間和第二時(shí)間的差異以及旋轉(zhuǎn)裝置的旋轉(zhuǎn)周期，在第一時(shí)間確定拾取器的極線位置。
37.確定旋轉(zhuǎn)裝置的參考坐標(biāo)系中拾取器的極線位置和徑向位置的方法，包含記錄第一時(shí)間，在該時(shí)間拾取器檢測到旋轉(zhuǎn)裝置上的第一標(biāo)記；記錄第二時(shí)間，在該時(shí)間拾取器檢測到旋轉(zhuǎn)裝置上的第二標(biāo)記，其中從第一標(biāo)記到第二標(biāo)記的角距離為拾取器的徑向位置的非常量函數(shù)；和由第二時(shí)間和第一時(shí)間之間的差異以及旋轉(zhuǎn)裝置的旋轉(zhuǎn)周期，確定拾取器的徑向位置；和采用對應(yīng)于標(biāo)記檢測的第三時(shí)間和第四時(shí)間之間的差異以及旋轉(zhuǎn)周期，在第三時(shí)間確定拾取器的極線位置。
38.根據(jù)權(quán)利要求37的方法，其中通過重復(fù)記錄拾取器檢測第一或第二標(biāo)記的時(shí)間，確定旋轉(zhuǎn)周期。
39.根據(jù)權(quán)利要求37的方法，其中旋轉(zhuǎn)裝置為盤狀物。
40.流體處理方法，包含提供包含許多第一流控部件的第一基底；提供包含許多與第一流控部件相對應(yīng)的第二流控部件的第二基底；提供將所述許多第一流控部件與許多第二流控部件隔開的材料層；和在與源自許多第一流控部件和第二流控部件的至少一對相對應(yīng)的流控部件間的至少一個(gè)選定的位置相對應(yīng)的至少一個(gè)位置處，將電磁輻射引導(dǎo)至所述材料層上，所述電磁輻射在至少一個(gè)選定的位置處引起穿孔，由此在至少一對流控部件間允許流體連通。
41.根據(jù)權(quán)利要求40的流體處理方法，其中所述材料層包含具有吸收性能的化合物，該化合物吸收所述電磁輻射以產(chǎn)生穿孔。
42.根據(jù)權(quán)利要求41的流體處理方法，其中所述化合物為光學(xué)染料。
43.根據(jù)權(quán)利要求40的方法，其中所述電磁輻射選自紅外線、可見光和紫外線光譜。
44.根據(jù)權(quán)利要求40的方法，其中所述材料層包括約0.5μM至約100μM的厚度。
45.根據(jù)權(quán)利要求40的方法，其中所述材料層選自聚合物箔和金屬箔。
46.根據(jù)權(quán)利要求40的方法，其中所述材料層由選自如下的材料形成聚合物、共聚物、單體、金屬、蠟、多糖和液晶聚合物。
47.根據(jù)權(quán)利要求40的方法，其中所述材料層由加載有染料的聚合物材料形成。
48.根據(jù)權(quán)利要求47的方法，其中所述染料具有光學(xué)性能并且所述光學(xué)性能與所述選定的輻射基本相匹配。
49.根據(jù)權(quán)利要求40的方法，其中對所述材料層進(jìn)行處理，以充分吸收所述選定的輻射，所述處理選自染料加載、化學(xué)表面處理、化學(xué)物加載、光干涉和光偏振。
50.根據(jù)權(quán)利要求40的方法，其中所述材料層是由具有選定吸收性能的多層制成，其中所述吸收性能對所述選定的輻射具有應(yīng)答。
51.根據(jù)權(quán)利要求40的方法，其中所述材料層是由選自聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)、低密度聚乙烯(LDPE)、線性低密度聚乙烯(LLDPE)、高密度聚乙烯(HDPE)、聚對苯二甲酸乙二醇酯(PET)、聚乙烯(PE)、聚碳酸酯(PC)、二醇改性的聚對苯二甲酸乙二醇酯(PETG)、聚苯乙烯(PS)、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物(EVA)、聚萘二甲酸乙二醇酯(PEN)的材料制成的。
52.根據(jù)權(quán)利要求40的方法，進(jìn)一步包含的步驟為在光學(xué)反饋系統(tǒng)中檢測所述電磁輻射，其中將所述材料層的所述穿孔發(fā)信號給所述光學(xué)反饋系統(tǒng)，由此控制所述電磁輻射裝置使其基本上停止。
53.用于處理流體的盤，包含包括許多第一流控部件的第一基底；包括許多與第一流控部件相對應(yīng)的許多第二流控部件的第二基底；和將所述許多第一流控部件與許多第二流控部件隔開的材料層，所述材料層帶有用于在選定位置處吸收輻射的裝置，其中所述吸收使所述材料層在所述選定位置發(fā)生穿孔，使得所述第一流控部件和所述第二流控部件間實(shí)現(xiàn)流體連通。
全文摘要
本發(fā)明通常涉及以可程控方式控制中等尺度的微流控部件中流體流動(dòng)的裝置和方法。具體地，本發(fā)明涉及在任意的位置和時(shí)間使兩個(gè)微流控部件實(shí)現(xiàn)流體連通的裝置和方法，所述兩個(gè)微流控裝置均受外部限定。本發(fā)明的裝置使用電磁輻射以使具有選定吸收性能的材料層穿孔。材料層的穿孔使得微流控部件間實(shí)現(xiàn)流體連通。本發(fā)明的其它方面包括進(jìn)行流體的體積定量的裝置和方法、在一套輸入毛細(xì)管和一套輸出毛細(xì)管間可程控地任意連接的裝置、和將在向心裝置中的流體從較大半徑處輸送至較小半徑處的方法。此外，本發(fā)明還涉及確定旋轉(zhuǎn)裝置的參考坐標(biāo)系中的拾取器的徑向和極線位置的方法。
文檔編號G01N35/00GK1745264SQ200380109520
公開日2006年3月8日 申請日期2003年12月4日 優(yōu)先權(quán)日2002年12月4日
發(fā)明者皮耶羅·祖凱利, 巴爾特·范德維維爾 申請人:斯賓克斯公司