專利名稱：眼分析物傳感器的制作方法
包括一個(gè)接收體半的眼透鏡能用來(lái)確定在可接近光的眼液中的分析物的量。接收體半能鍵合特定分析物或可探測(cè)標(biāo)簽競(jìng)爭(zhēng)物半。從接收體半由分析物替換的可探測(cè)競(jìng)爭(zhēng)物半的量被測(cè)量，并且提供一種確定在眼液，如眼淚、水狀體液、或間隙液，中的分析物濃度的方法。在眼液中的分析物濃度又指示在液體中分析物的濃度或不可接近的身體的組織樣本，如血液或細(xì)胞內(nèi)液。
已經(jīng)描述了測(cè)量分析物，特別是葡萄糖，的各種無(wú)損或最小損害的方法。例如，March的美國(guó)專利3,958,560和4,014,321公開(kāi)了一種葡萄糖傳感器，其中在角膜的一側(cè)使用一個(gè)光源自動(dòng)掃描病人的眼睛。位于角膜另一側(cè)處的傳感器探測(cè)通過(guò)角膜的光。在病人的水狀體液中轉(zhuǎn)動(dòng)偏振光平面的葡萄糖水平是探測(cè)的輻射量的函數(shù)。然而，這種傳感器系統(tǒng)不必是專用的或廣泛地適用于除葡萄糖之外的分析物的探測(cè)，因?yàn)樗鼪](méi)有利用能探測(cè)在身體組織或液體樣本中的葡萄糖或其它分析物的生物分子的應(yīng)用。生物分子，如熟知的那樣，能為具體分析物提供非常特別和敏感的探測(cè)試劑。
Schultz的美國(guó)專利4,344,438公開(kāi)了一種通過(guò)光學(xué)方法來(lái)監(jiān)視在血漿中的低分子重量化合物的系統(tǒng)，這涉及一個(gè)包含用于要分析的血漿成分的特定接收體點(diǎn)的腔室。然而，這種系統(tǒng)是非常有損害的，因?yàn)樗仨毷褂闷は伦⑸溽槻迦胙鲀?nèi)。該系統(tǒng)也固有地包含在設(shè)備周圍凝結(jié)、妨礙、及其它不利的反作用的危險(xiǎn)，包括免疫反作用、一般刺激、及異物反作用。
本發(fā)明的實(shí)施例通過(guò)采用包括一個(gè)接收體半的眼透鏡克服在先有技術(shù)中的這些缺點(diǎn)，該接收體半包括一個(gè)探測(cè)在眼液中的分析物的分析物/競(jìng)爭(zhēng)物半鍵合點(diǎn)。根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例使用眼透鏡能測(cè)量各種各樣分析物的濃度。這樣的分析物包括但不限于電解質(zhì)和小分子(例如，鈉、鉀、氯化物、苯基丙氨酸、尿酸、半乳糖、葡萄糖、半胱氨酸、高半胱氨酸、鈣、乙醇、乙酰膽堿和乙酰膽堿類似物、鳥(niǎo)氨酸、血脲氮、肌酸酐)、金屬元素(例如，鐵、銅、鎂)、多肽激素(例如，甲狀腺刺激激素、生長(zhǎng)激素、胰島素、黃體化激素、chorionogonadotrophic激素)、慢性用藥藥物(例如，苯妥英、苯巴比妥、普萘洛爾)、急性用藥藥物(例如，可卡因、海洛因、鹽酸氯胺酮)、小分子激素(例如，甲狀腺激素、ACTH(促腎上腺皮質(zhì)激素)、雌激素、可的索、雌激素、及其它代謝類固醇)、炎癥和/或變應(yīng)性的標(biāo)志(例如，組胺、IgE、細(xì)胞素)、脂類(例如，膽固醇)、血漿蛋白質(zhì)和酶(例如，補(bǔ)體、凝血因子、肝功酶、心損酶(heart damageenzymes)、鐵蛋白)、感染標(biāo)記(例如，病毒成分、諸如IgM、IgG等之類的免疫球蛋白、蛋白酶、蛋白酶抑制劑)、及/或代謝產(chǎn)物(例如，乳酸、酮體)。
根據(jù)本發(fā)明實(shí)施例的眼透鏡能用來(lái)監(jiān)視在哺乳動(dòng)物，包括靈長(zhǎng)類及特別是人，的藥物過(guò)程或疾病水平。另外，因?yàn)楦鶕?jù)本發(fā)明實(shí)施例的眼透鏡提供一種無(wú)損探測(cè)分析物的方法，它們提供優(yōu)于監(jiān)視這種水平的較多傳統(tǒng)形式的顯著優(yōu)點(diǎn)。根據(jù)本發(fā)明實(shí)施例的眼透鏡對(duì)于診斷目的也是有用的，例如測(cè)試懷孕(探測(cè)β-HCG)、估計(jì)血化學(xué)(電解質(zhì)、Ca2PO4、鎂、膽紅素、堿性磷酸酶、乳酸脫氫酶、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶等)、及探測(cè)感染(例如，通過(guò)探測(cè)病毒，如CMV、EBV、肝炎、及HIV；或細(xì)菌，如葡萄球菌屬、鏈球菌屬等，的成分)。它們?cè)诠烙?jì)用作潛在藥物的化合物的過(guò)程期間來(lái)監(jiān)視試驗(yàn)化合物的血水平也是有用的。
根據(jù)本發(fā)明實(shí)施例的眼透鏡能慢性穿戴以提供重復(fù)的分析物測(cè)量，或者能穿戴用于單次分析物測(cè)量。都能進(jìn)行質(zhì)和量的測(cè)量。眼透鏡根據(jù)本發(fā)明實(shí)施例的眼透鏡能是可除去透鏡，如接觸透鏡、或永久植入透鏡、如人工晶狀體、結(jié)膜下透鏡、或角膜內(nèi)透鏡。見(jiàn)美國(guó)序列No.60/150,792和60/185,980，對(duì)于本發(fā)明要求其優(yōu)先權(quán)的專利申請(qǐng)。永久植入透鏡特別好地適于用于具有妥協(xié)眼功能(例如，白內(nèi)障)并且也具有需要分析物測(cè)量的慢性狀態(tài)的個(gè)人，如糖尿病患者。
眼透鏡可能是校正透鏡，或者能這樣建造，從而它們不影響視敏度。接觸透鏡能可選擇地包括色澤，并且最好是可處理的，這對(duì)用戶減小感染的危險(xiǎn)。如這里使用的那樣，術(shù)語(yǔ)“眼透鏡”也可以指可能安置在眼睛盲管中的支路或植入。接收體半眼透鏡包括一個(gè)接收體半。接收體半包括一個(gè)用于要探測(cè)的分析物的鍵合點(diǎn)。鍵合點(diǎn)也鍵合一個(gè)用于鍵合與分析物競(jìng)爭(zhēng)的半，并因此在這里稱作“分析物/競(jìng)爭(zhēng)物半鍵合點(diǎn)”。把競(jìng)爭(zhēng)物半和分析物鍵合到分析物/競(jìng)爭(zhēng)物半鍵合點(diǎn)的鍵合是可逆的。用作接收體半的分子本性取決于要探測(cè)的特別分析物，但最少包括足以包含分析物/競(jìng)爭(zhēng)物半鍵合點(diǎn)的分子的該部分。
例如，如果葡萄糖是要探測(cè)的分析物，則接收體半最好是伴刀豆球蛋白A(Mansouri & Schultz，Bio/Tech 2,385，1984)，盡管也能使用其它半，如抗體、硼酸、遺傳工程細(xì)菌氟蛋白、或葡萄糖氧化酶。如果苯丙氨酸是要探測(cè)的分析物，則接收體半最好包括苯丙氨酸羥化酶的活性點(diǎn)。在熟悉本專業(yè)的技術(shù)人員的技術(shù)范圍內(nèi)的是，確定其它分析物-接收體半鍵合對(duì)，如尿酸-尿酸酶、乙醇-乙醇脫氫酶、銅-血漿銅藍(lán)蛋白、半乳糖-半乳糖激酶、半胱氨酸-和/或高半胱氨酸-胱硫醚合成酶、乙酰膽堿-乙酰膽堿脂酶、鳥(niǎo)氨酸-二胺氧化酶等。競(jìng)爭(zhēng)物半對(duì)于探測(cè)分析物的用途，根據(jù)本發(fā)明實(shí)施例的眼透鏡最好包括一個(gè)帶有可探測(cè)標(biāo)簽的競(jìng)爭(zhēng)物半。競(jìng)爭(zhēng)物半與用來(lái)鍵合到分析物/競(jìng)爭(zhēng)物半鍵合點(diǎn)的分析物競(jìng)爭(zhēng)?？商綔y(cè)標(biāo)簽?zāi)芄逃械厥歉?jìng)爭(zhēng)物半的部分。要不然，可探測(cè)標(biāo)簽?zāi)苁遣蛔匀坏嘏c競(jìng)爭(zhēng)物半有關(guān)而是借助于化學(xué)鏈接，如共價(jià)鍵，附著的標(biāo)簽。在最佳實(shí)施例中，競(jìng)爭(zhēng)物半包括一個(gè)熒光標(biāo)簽。也能使用其它的可探測(cè)標(biāo)簽，如發(fā)光標(biāo)簽或比色標(biāo)簽。
同樣，在熟悉本專業(yè)的技術(shù)人員的技術(shù)范圍內(nèi)，良好地選擇與用來(lái)鍵合到具體分析物/競(jìng)爭(zhēng)物半鍵合點(diǎn)上的分析物相競(jìng)爭(zhēng)的競(jìng)爭(zhēng)物半。例如，能與以上公開(kāi)的分析物-接收物半鍵合對(duì)一起使用的競(jìng)爭(zhēng)物半，包括熒光素葡聚糖(與用來(lái)鍵合到伴刀豆球蛋白A上的葡萄糖相競(jìng)爭(zhēng))、熒光素polyglutamylurate(與用來(lái)鍵合到尿酸酶上的尿酸相競(jìng)爭(zhēng))、熒光素nanolol(與用來(lái)鍵合到乙醇脫氫酶上的乙醇相競(jìng)爭(zhēng))、熒光素谷氨酰胺醋酸苯酯(與用來(lái)鍵合到苯基丙氨酸羥化酶上的苯基丙氨酸相競(jìng)爭(zhēng))、熒光素-血球銅蛋白(與用來(lái)鍵合到血漿銅藍(lán)蛋白上的銅相競(jìng)爭(zhēng))、熒光素-2,3,6-三O甲基半乳糖(與用來(lái)鍵合到半乳糖激酶上的半乳糖相競(jìng)爭(zhēng))、熒光素-S-腺苷聚高半胱氨酸(與用來(lái)鍵合到胱硫醚合成酶上的高半胱氨酸相競(jìng)爭(zhēng))、氟聚谷氨酰基新斯的明(與用來(lái)鍵合到乙酰膽堿脂酶上的乙酰膽堿相競(jìng)爭(zhēng))、及氟精液素(與用來(lái)鍵合到二胺氧化酶上的鳥(niǎo)氨酸相競(jìng)爭(zhēng))最好，當(dāng)競(jìng)爭(zhēng)物半不鍵合到分析物/競(jìng)爭(zhēng)物半鍵合點(diǎn)上時(shí)，可探測(cè)標(biāo)簽更容易探測(cè)。因而，當(dāng)鍵合競(jìng)爭(zhēng)物半時(shí)抑制而當(dāng)不鍵合競(jìng)爭(zhēng)物半時(shí)不抑制的熒光標(biāo)簽，如熒光素、靛藍(lán)花青綠、孔雀石綠、及堿性蕊香紅，希望用在根據(jù)本發(fā)明實(shí)施例的眼透鏡中。在眼透鏡中提供接收體和競(jìng)爭(zhēng)物半各種選擇適用于在在眼透鏡中提供接收體和競(jìng)爭(zhēng)物半。各種類型的眼透鏡的構(gòu)造在先有技術(shù)中是熟知的。例如在美國(guó)專利5,965,631、5,894,002、5,849,811、5,807,944、5,776,381、5,426,158、4,099,859、4,229,273、4,168,112、4,217,038、4,409,258、4,388,164、4,332,922、4,143,949、4,311,573、4,589,964、及3,925,178中講授了接觸透鏡的構(gòu)造。
尤其在美國(guó)專利6,051,025、5,868,697、5,762,836、5,609,640、5,071,432、5,041,133、及5,007,928中講授了人工晶狀體植入的構(gòu)造。例如在美國(guó)專利5,476,511、5,400,114、及5,127,901中講授了結(jié)膜下透鏡。尤其在美國(guó)專利6,090,141、5,984,961、5,123,921、及4,799,931中講授了人工晶狀體。
在一個(gè)實(shí)施例中，接收體半共價(jià)地鍵合到眼透鏡材料上。在另一個(gè)實(shí)施例中，眼透鏡包括一個(gè)包含多孔的聚合物網(wǎng)?？拙哂性试S競(jìng)爭(zhēng)物半可逆地鍵合到分析物/競(jìng)爭(zhēng)物半鍵合點(diǎn)上、但防止接收體半和競(jìng)爭(zhēng)物半從眼透鏡擴(kuò)散出的尺寸。用于該目的的適當(dāng)聚合物在先有技術(shù)中是熟知的，并且包括水凝膠，如聚乙二醇水凝膠(PEGH)(March等，2000)的穩(wěn)定聚合物；和改性聚乙烯醇，如nelfilcon A。
在另一個(gè)實(shí)施例中，眼透鏡包括一個(gè)接收體半層、一個(gè)聚電解質(zhì)層、及一個(gè)競(jìng)爭(zhēng)物半層。聚電解質(zhì)層包括一種或多種聚電解質(zhì)，它們一般是帶有多次電離或可電離官能團(tuán)的高分子重量聚合物。在聚電解質(zhì)層中的至少一種電解質(zhì)具有與接收體半和競(jìng)爭(zhēng)物半層的整體電荷相反的電荷。適當(dāng)?shù)木垭娊赓|(zhì)包括正充電PDDA(聚二烯丙基二甲基氯化銨)和負(fù)充電PAA(聚丙烯酸)。層的組合基于相反充電聚離子的連續(xù)吸收。傳感器和間隔聚電解質(zhì)作為10-15沉積循環(huán)中的均勻薄膜(1-10nm)沉積到多孔聚乙烯醇或氫基體上，僅導(dǎo)致用于是高度生物相容的檢測(cè)膜的100-500nm厚涂層。用于適于葡萄糖探測(cè)的眼透鏡構(gòu)造的典型序列涉及PDDA、PAA、PDDA、伴刀豆球蛋白A、PDDA、PAA、PDDA、熒光素葡聚糖、PDDA、PAA、PDDA、PAA、伴刀豆球蛋白A、PAA、熒光素葡聚糖、PAA等的超薄(1-10nm)膜的沉積循環(huán)。例如在WO 99/35520中講授了用來(lái)構(gòu)造包括這樣的層的眼透鏡的技術(shù)。
根據(jù)本發(fā)明實(shí)施例的眼透鏡與用來(lái)測(cè)量下面描述的分析物濃度的指令一起能提供在一個(gè)儀器中。本發(fā)明提供打算用于各個(gè)病人用途、其中眼透鏡典型地是接觸透鏡的儀器，以及能包括眼透鏡或這里描述的其等效物的任一種、用于開(kāi)業(yè)醫(yī)生的儀器。
分析物傳感器系統(tǒng)根據(jù)本發(fā)明實(shí)施例的眼透鏡能用在分析物傳感器系統(tǒng)中。分析物傳感器系統(tǒng)包括一個(gè)眼透鏡和一個(gè)配置成探測(cè)可探測(cè)標(biāo)簽的探測(cè)器。例如，如果標(biāo)簽是發(fā)光標(biāo)簽，則探測(cè)器可以包括一個(gè)發(fā)光計(jì)；如果標(biāo)簽是比色標(biāo)簽，則探測(cè)器可以包括一個(gè)比色計(jì)；如果標(biāo)簽是熒光標(biāo)簽，則探測(cè)器可以包括一個(gè)熒光光度計(jì)。這樣的設(shè)備的構(gòu)造在先有技術(shù)中是熟知的。具有激勵(lì)熒光標(biāo)簽波長(zhǎng)的光能例如由激光或光源，如一個(gè)發(fā)光二極管，提供。適用于本發(fā)明實(shí)施例的熒光光度計(jì)使用來(lái)自Power Technology，Inc.(Little Rock，AR)的發(fā)光二極管建造(見(jiàn)March等的Diabetes Technol.& Ther.2,27-30,2000)。
探測(cè)器能是一個(gè)獨(dú)立式設(shè)備、一個(gè)臺(tái)式設(shè)備、或一個(gè)手持式設(shè)備。為了方便起見(jiàn)，探測(cè)器能是小型化設(shè)備，并且可以作為一個(gè)個(gè)人附件戴上或攜帶，例如安裝在一付眼鏡的支架上，夾到布制品上，如襯衫或運(yùn)動(dòng)襯上，繞頸部懸掛，繞腰部戴上、或卡到皮帶或鑰匙環(huán)上。
使用在分析物傳感器系統(tǒng)中的眼透鏡，如以上描述的那樣，本發(fā)明的實(shí)施例提供測(cè)量在眼液中分析物濃度的方法。這種測(cè)量又能被操縱，以提供在身體組織或液體，如血液或細(xì)胞內(nèi)液體，中的分析物濃度的測(cè)量。在水狀激素和血液中的葡萄糖濃度之間的關(guān)系例如是熟知的。見(jiàn)Süllmann，在HANDBUCH DER PHYSIOLOGISCHEN CHEMIE，Vol.II/a，p.867 ff，Springer，Berlin，1956中；Graymore，在THE EYE，Vol.I，p.348，Davson，ed.，Academic Press，NY，1962中；De Berardinis等，Exp.Eye Res.4，179，1965；Pohjola，Acta Ophthalmologica Suppl.88，1966；Reim等，Ophthalmologica 154，39-50，1967；Kinsey & Reddy，在Prince，ed.，THE RABBIT AND EYE RESEARCH，C.C.Thomas，Springfield，IL，1964，p.218中。在身體組織或液體中的另一種分析物的濃度與在眼液中分析物的濃度之間的關(guān)系能由在先有技術(shù)中熟知的方法確定。見(jiàn)，例如March等的Diabetes Care(糖尿病護(hù)理)，259-65，1982。探測(cè)器能配置成把分析物濃度的測(cè)量轉(zhuǎn)換成一個(gè)反映分析物在相關(guān)身體組織或液體，例如血液，中的濃度的值。
如果希望，分析物傳感器系統(tǒng)也能包括一個(gè)配置成傳輸代表是否探測(cè)到可探測(cè)標(biāo)簽和/或探測(cè)的可探測(cè)標(biāo)簽的量的信號(hào)的發(fā)射機(jī)。一個(gè)配置成改變身體液或組織中的分析物的濃度的設(shè)備，如注入泵或其它泵，可以接收信號(hào)，并且響應(yīng)該信號(hào)可以改變濃度。來(lái)自分析物傳感器系統(tǒng)的信號(hào)可以包括由探測(cè)器產(chǎn)生的連續(xù)或不連續(xù)遙測(cè)信號(hào)。泵可以響應(yīng)該信號(hào)，通過(guò)向用戶提供一種調(diào)節(jié)半，如胰島素，的適當(dāng)?shù)牧空{(diào)節(jié)在身體中分析物的水平。注入泵在先有技術(shù)中是熟知的，用來(lái)按照能預(yù)選擇的、或者在某些情況下能編程的管理計(jì)劃把選擇藥物提供給包括人和其它動(dòng)物的患者。在本發(fā)明中使用的泵能外部攜帶，或者能直接植入包括人的哺乳動(dòng)物的體內(nèi)，以便把諸如胰島素之類的特定醫(yī)藥以在延長(zhǎng)時(shí)間段上的受控制劑量輸送給哺乳動(dòng)物。這樣的泵是熟知的，并且例如在美國(guó)專利5,957,890、4,923,375、4,573,994、及3,731,681中描述。應(yīng)該選擇性地保持在恒定水平下的藥物，如苯巴比妥、巴氯芬、茶堿、及心臟和血壓藥物，也能借助于注入泵提供。
說(shuō)明性實(shí)施例根據(jù)本發(fā)明實(shí)施例的分析物傳感器系統(tǒng)的說(shuō)明性實(shí)施例表示在

圖1和2中。圖1是一種分析物傳感器系統(tǒng)的示意圖，該系統(tǒng)采用一個(gè)接觸透鏡1；一個(gè)輻射探測(cè)器5，如一個(gè)熒光光度計(jì)；及一個(gè)輻射源2，如一個(gè)激光器(最好具有低功率)或發(fā)光二極管，發(fā)射具有將激勵(lì)包含在接觸透鏡1內(nèi)的競(jìng)爭(zhēng)物半中的熒光標(biāo)簽的第一波長(zhǎng)的光3。響應(yīng)光3，沒(méi)有鍵合到接收體半上的競(jìng)爭(zhēng)物半由此發(fā)射第二不同波長(zhǎng)的光4(例如，通過(guò)熒光)，這能由一個(gè)輻射探測(cè)器5探測(cè)和測(cè)量。輻射探測(cè)器5和輻射源2可以一起實(shí)施為一個(gè)手持單元，如圖1中所示。
便利的是，輻射源2和輻射探測(cè)器5的一種小型化樣式能配置成建立成一付眼鏡。這種的一個(gè)示范實(shí)施例表示在圖2A和2B中。表示在圖2A和2B中的分析物傳感器系統(tǒng)采用一個(gè)人工晶狀體8，人工晶狀體8包括一個(gè)包含接收體半和熒光標(biāo)簽競(jìng)爭(zhēng)物半的聚合物9。一個(gè)發(fā)光二極管6安裝在一付眼鏡7的支架中。發(fā)光二極管6發(fā)射具有激勵(lì)在競(jìng)爭(zhēng)物半中的熒光標(biāo)簽的第一波長(zhǎng)的光3。沒(méi)有鍵合到接收體半上的競(jìng)爭(zhēng)物半由此發(fā)射第二不同波長(zhǎng)的光4，這能由一個(gè)與發(fā)光二極管6一起安裝在眼鏡架7中的熒光光度計(jì)5探測(cè)和測(cè)量。一個(gè)遙測(cè)信號(hào)10傳輸?shù)揭粋€(gè)注入泵11，注入泵11能提供一個(gè)調(diào)節(jié)半，如胰島素，以保持體內(nèi)分析物的適當(dāng)水平。遙測(cè)信號(hào)10可以是模擬或數(shù)字的，并且可以經(jīng)導(dǎo)線或電纜，如導(dǎo)線60，或無(wú)線地，如經(jīng)射頻或紅外發(fā)射，傳輸。在無(wú)線傳輸遙測(cè)信號(hào)10的場(chǎng)合，分析物傳感器系統(tǒng)可以包括用于這種無(wú)線傳輸?shù)奶炀€50、51。天線50如果希望則可以嵌在眼鏡架7中。如圖2C中所示，天線50、51可以與一個(gè)相應(yīng)無(wú)線發(fā)射機(jī)52和無(wú)線接收機(jī)53耦合。
遙測(cè)信號(hào)10可以包括關(guān)于由輻射探測(cè)器5是否探測(cè)到分析物的量化信息。例如，在探測(cè)光4處于或超過(guò)一個(gè)預(yù)定閾值的場(chǎng)合，遙測(cè)信號(hào)10可以代表一種“探測(cè)到”狀態(tài)(如遙測(cè)信號(hào)10的存在)。在探測(cè)光4在閾值下的場(chǎng)合，遙測(cè)信號(hào)10可以代表一種“未探測(cè)到”狀態(tài)(如遙測(cè)信號(hào)10的不存在)。要不然，遙測(cè)信號(hào)10可以指示分析物濃度的變化。如果分析物濃度高于或低于一個(gè)預(yù)置范圍，則遙測(cè)信號(hào)10也可以提供一個(gè)警報(bào)信號(hào)。
可選擇的是，遙測(cè)信號(hào)10可以包括關(guān)于由輻射探測(cè)器5探測(cè)到多少光的量化信息。例如，遙測(cè)信號(hào)10可以響應(yīng)探測(cè)到的光4的量在振幅和/或頻率方面變化，其中振幅和/或頻率代表光4的量。作為另一個(gè)例子，遙測(cè)信號(hào)10可以包括代表探測(cè)光4的量的數(shù)字?jǐn)?shù)據(jù)。
如果遙測(cè)信號(hào)10是模擬量，則遙測(cè)信號(hào)10可以由探測(cè)器5產(chǎn)生，探測(cè)器5可以包括一個(gè)用于遙測(cè)信號(hào)10的產(chǎn)生的調(diào)制器。如果遙測(cè)信號(hào)10是數(shù)字量，則遙測(cè)信號(hào)10可以由一個(gè)模數(shù)(“A/D”)轉(zhuǎn)換器70產(chǎn)生。而且，由輻射探測(cè)器5探測(cè)的光4的量可以表示在一個(gè)顯示器71上(它可以包括在一個(gè)顯示驅(qū)動(dòng)器中)，如CRT屏幕或液晶顯示器(“LCD”)。
在本公開(kāi)中引用的所有專利和專利申請(qǐng)都通過(guò)參考特意包括在這里。以上公開(kāi)一般描述本發(fā)明。通過(guò)參考如下特定例子能得到更完整的理解，這些例子僅為說(shuō)明的目的而提供，并且不打算限制本發(fā)明的范圍。例1眼內(nèi)葡萄糖傳感器的建造聚乙二醇水凝膠(PEGH，Shearwater Polymers，Inc.)的結(jié)構(gòu)穩(wěn)定聚合物用來(lái)建造一種眼內(nèi)葡萄糖傳感器。PEGH在人工晶狀體中被固定(AlconLaboratories，6mm周長(zhǎng)，1mm厚)?；瘜W(xué)固定的懸掛四甲基堿性蕊香紅異硫氰酸鹽伴刀豆球蛋白A(TRITC-ConA，Sigma)包括在PEGH中作為接收體半，并且熒光素異硫氰酸鹽葡聚糖(FITC-葡聚糖，Sigma)通過(guò)在UV光下的聚合包括作為競(jìng)爭(zhēng)物半，如由Ballerstadt & Schultz，Anal.Chim.Acta 345，203-12，1997、和Russell & Pishko Anal.Chem.71，3126-32，1999描述的那樣。盡管FITC-葡聚糖鍵合到TRITC-ConA上，但FITC熒光經(jīng)熒光諧振能量傳遞抑制。增大葡萄糖濃度釋放FITC-葡聚糖，并且導(dǎo)致與葡萄糖濃度成比例的熒光。
圖4表示在試管內(nèi)在三種葡萄糖濃度下在我們的熒光人工晶狀體的熒光強(qiáng)度之間的關(guān)系。一種線性比例關(guān)系出現(xiàn)在是熒光素?zé)晒獠ǚ宓?18nm下的0與500mg％之間。在575nm下的波峰歸因于在TRITC-ConA中的堿性蕊香紅。例2在生活中眼內(nèi)葡萄糖傳感器的植入把例1中描述的人工晶狀體葡萄糖傳感器植入到具有112mg％血糖濃度的活新西蘭兔的眼睛的內(nèi)部腔室中。植入作為在眼睛內(nèi)的綠熒光(518nm)的亮點(diǎn)是可見(jiàn)的。借助于活組織顯微鏡縫燈的認(rèn)真觀察表示在植入6個(gè)月后沒(méi)有毒性、排異、或任何反應(yīng)。
權(quán)利要求
1.一種用來(lái)探測(cè)在眼液中的分析物的眼透鏡，包括一個(gè)接收體半，包括一個(gè)分析物/競(jìng)爭(zhēng)物半鍵合點(diǎn)。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的眼透鏡，進(jìn)一步包括一個(gè)包括一個(gè)可探測(cè)標(biāo)簽的競(jìng)爭(zhēng)物半。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的眼透鏡，從由接觸透鏡、人工晶狀體、結(jié)膜下透鏡、及角膜內(nèi)透鏡組成的組選擇。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的眼透鏡，其中從由電解質(zhì)、金屬元素、多肽激素、慢性用藥藥物、急性用藥藥物、小分子激素、炎癥標(biāo)志、變應(yīng)性標(biāo)志、脂類、蛋白質(zhì)、感染標(biāo)記、及代謝產(chǎn)物組成的組中選擇分析物。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的眼透鏡，其中從由眼淚、水狀體液、或間隙液組成的組選擇眼液。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的眼透鏡，其中接收體半共價(jià)地健合到眼透鏡上。
7.根據(jù)權(quán)利要求2所述的眼透鏡，包括一個(gè)聚合物網(wǎng)，其中聚合物網(wǎng)的多孔(a)允許競(jìng)爭(zhēng)物半可逆地鍵合到分析物/競(jìng)爭(zhēng)物半鍵合點(diǎn)上；和(b)防止接收體半和競(jìng)爭(zhēng)物半擴(kuò)散出眼透鏡。
8.根據(jù)權(quán)利要求2所述的眼透鏡，包括一個(gè)接收體半層；一個(gè)聚電解質(zhì)層；及一個(gè)競(jìng)爭(zhēng)物半層。
9.根據(jù)權(quán)利要求2所述的眼透鏡，其中可探測(cè)標(biāo)簽是一個(gè)熒光標(biāo)簽。
10.一種用來(lái)探測(cè)在眼液中的葡萄糖的眼透鏡，包括一個(gè)接收體半，其中在接收體半層中的接收體半包括一個(gè)葡萄糖/競(jìng)爭(zhēng)物半鍵合點(diǎn)；一個(gè)第一和一個(gè)第二聚電解質(zhì)層；及一個(gè)競(jìng)爭(zhēng)物半層，其中在競(jìng)爭(zhēng)物半層中的競(jìng)爭(zhēng)物半包括可探測(cè)標(biāo)簽。
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的眼透鏡，其中接收體半層包括伴刀豆球蛋白A分子。
12.根據(jù)權(quán)利要求10所述的眼透鏡，其中競(jìng)爭(zhēng)物半層包括熒光素葡聚糖分子。
13.一種分析物傳感器系統(tǒng)，包括(a)一個(gè)眼透鏡，用來(lái)探測(cè)在眼液中的分析物，包括(i)一個(gè)接收體半，包括一個(gè)分析物/競(jìng)爭(zhēng)物半鍵合點(diǎn)；和(ii)一個(gè)競(jìng)爭(zhēng)物半，包括一個(gè)可探測(cè)標(biāo)簽；和(b)一個(gè)探測(cè)器，配置成探測(cè)可探測(cè)標(biāo)簽。
14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的分析物傳感器系統(tǒng)，其中探測(cè)器包括一個(gè)熒光光度計(jì)。
15.根據(jù)權(quán)利要求13所述的分析物傳感器系統(tǒng)，進(jìn)一步包括一個(gè)發(fā)射機(jī)，耦合到探測(cè)器上，并且配置成把一個(gè)指示可探測(cè)標(biāo)簽是否由探測(cè)器探測(cè)的信號(hào)傳輸?shù)揭粋€(gè)泵，其中把泵配置成改變?cè)隗w液或組織中的分析物的濃度。
16.根據(jù)權(quán)利要求15所述的分析物傳感器系統(tǒng)，其中發(fā)射機(jī)包含在一個(gè)個(gè)人附件中。
17.根據(jù)權(quán)利要求15所述的分析物傳感器系統(tǒng)，進(jìn)一步包括泵。
18.根據(jù)權(quán)利要求15所述的分析物傳感器系統(tǒng)，其中發(fā)射機(jī)進(jìn)一步配置成無(wú)線地把信號(hào)傳輸?shù)奖谩?br> 19.根據(jù)權(quán)利要求15所述的分析物傳感器系統(tǒng)，其中分析物是葡萄糖，而體液是血。
20.根據(jù)權(quán)利要求19所述的分析物傳感器系統(tǒng)，其中接收體半是伴刀豆球蛋白A。
21.根據(jù)權(quán)利要求19所述的分析物傳感器系統(tǒng)，其中競(jìng)爭(zhēng)物半是熒光素葡聚糖。
22.根據(jù)權(quán)利要求19所述的分析物傳感器系統(tǒng)，其中泵是胰島素泵。
23.根據(jù)權(quán)利要求13所述的分析物傳感器系統(tǒng)，其中從由接觸透鏡、人工晶狀體、結(jié)膜下透鏡、及角膜內(nèi)透鏡組成的組中選擇。
24.根據(jù)權(quán)利要求13所述的分析物傳感器系統(tǒng)，其中眼透鏡包括一個(gè)聚合物網(wǎng)，其中聚合物網(wǎng)的孔(a)允許競(jìng)爭(zhēng)物半可逆地鍵合到分析物/競(jìng)爭(zhēng)物半鍵合點(diǎn)上；和(b)防止接收體半和競(jìng)爭(zhēng)物半擴(kuò)散出眼透鏡。
25.根據(jù)權(quán)利要求13所述的分析物傳感器系統(tǒng)，其中眼透鏡包括一個(gè)接收體半層；一個(gè)聚電解質(zhì)層；及一個(gè)競(jìng)爭(zhēng)物半層。
26.根據(jù)權(quán)利要求13所述的眼透鏡，其中從由眼淚、水狀體液、或間隙液組成的組選擇眼液。
27.一種用來(lái)測(cè)量在眼液中的分析物的濃度的方法，包括步驟(a)用眼透鏡接觸眼液，其中眼透鏡包括(i)一個(gè)接收體半，包括一個(gè)分析物/競(jìng)爭(zhēng)物半鍵合點(diǎn)；和(ii)一個(gè)競(jìng)爭(zhēng)物半，包括一個(gè)可探測(cè)標(biāo)簽；和(b)探測(cè)可探測(cè)標(biāo)簽，其中探測(cè)的可探測(cè)標(biāo)簽的量指示分析物在眼液中的濃度。
28.根據(jù)權(quán)利要求27所述的方法，其中從由接觸透鏡、人工晶狀體、結(jié)膜下透鏡、及角膜內(nèi)透鏡組成的組選擇眼透鏡。
29.根據(jù)權(quán)利要求27所述的方法，其中從由電解質(zhì)和小分子、金屬元素、多肽激素、慢性用藥藥物、急性用藥藥物、小分子激素、炎癥標(biāo)志、變應(yīng)性標(biāo)志、脂類、蛋白質(zhì)、感染標(biāo)記、及代謝產(chǎn)物組成的組中選擇分析物。
30.根據(jù)權(quán)利要求27所述的方法，其中從由眼淚、水狀體液、或間隙液組成的組選擇眼液。
31.根據(jù)權(quán)利要求27所述的方法，其中接收體半共價(jià)地健合到眼透鏡上。
32.根據(jù)權(quán)利要求27所述的方法，其中眼透鏡包括一個(gè)聚合物網(wǎng)，其中在聚合物網(wǎng)中的孔(a)允許競(jìng)爭(zhēng)物半可逆地鍵合到分析物/競(jìng)爭(zhēng)物半鍵合點(diǎn)上；和(b)防止接收體半和競(jìng)爭(zhēng)物半擴(kuò)散出眼透鏡。
33.根據(jù)權(quán)利要求27所述的方法，眼透鏡包括一個(gè)接收體半層；一個(gè)聚電解質(zhì)層；及一個(gè)競(jìng)爭(zhēng)物半層。
34.根據(jù)權(quán)利要求27所述的方法，其中可探測(cè)標(biāo)簽是一個(gè)熒光標(biāo)簽。
35.根據(jù)權(quán)利要求27所述的方法，其中從由眼淚、水狀體液、或間隙液組成的組中選擇眼液。
36.一種用來(lái)改變?cè)谘垡褐械姆治鑫锏臐舛鹊姆椒?，包括步驟(a)用眼透鏡接觸眼液，其中眼透鏡包括(i)一個(gè)競(jìng)爭(zhēng)物半，包括一個(gè)可探測(cè)標(biāo)簽；和(ii)一個(gè)接收體半，包括一個(gè)分析物/競(jìng)爭(zhēng)物半鍵合點(diǎn)；(b)探測(cè)可探測(cè)標(biāo)簽，其中探測(cè)的可探測(cè)標(biāo)簽的量指示分析物在身體組織或液體中的濃度；(c)把一個(gè)指示分析物在眼液中的濃度的信號(hào)傳輸?shù)揭粋€(gè)配置成改變?cè)谏眢w組織或液體中的分析物濃度的泵；及(d)把一個(gè)調(diào)節(jié)半經(jīng)泵提供到身體組織或液體，由此改變?cè)谏眢w組織或液體中分析物的濃度。
37.根據(jù)權(quán)利要求36所述的方法，其中可探測(cè)標(biāo)簽是一個(gè)熒光標(biāo)簽。
38.根據(jù)權(quán)利要求37所述的方法，其中可探測(cè)標(biāo)簽由一個(gè)熒光光度計(jì)探測(cè)。
39.根據(jù)權(quán)利要求38所述的方法，其中熒光光度計(jì)包含在一個(gè)個(gè)人附件中。
40.根據(jù)權(quán)利要求36所述的方法，其中其中從由眼淚、水狀體液、或間隙液組成的組中選擇眼液。
41.根據(jù)權(quán)利要求36所述的方法，其中分析物葡萄糖。
42.根據(jù)權(quán)利要求41所述的方法，其中接收體半是伴刀豆球蛋白A。
43.根據(jù)權(quán)利要求41所述的方法，其中競(jìng)爭(zhēng)物半是熒光素葡聚糖。
44.根據(jù)權(quán)利要求41所述的方法，其中調(diào)節(jié)半是胰島素。
45.根據(jù)權(quán)利要求36所述的方法，其中從由接觸透鏡、人工晶狀體、結(jié)膜下透鏡、及角膜內(nèi)透鏡組成的組中選擇眼透鏡。
46.根據(jù)權(quán)利要求36所述的方法，其中接收體半共價(jià)地健合到眼透鏡上。
47.根據(jù)權(quán)利要求36所述的方法，其中眼透鏡包括一個(gè)聚合物網(wǎng)，其中聚合物網(wǎng)的孔(a)允許競(jìng)爭(zhēng)物半可逆地鍵合到分析物/競(jìng)爭(zhēng)物半鍵合點(diǎn)上；和(b)防止接收體半和競(jìng)爭(zhēng)物半擴(kuò)散出眼透鏡。
48.根據(jù)權(quán)利要求36所述的方法，眼透鏡包括一個(gè)接收體半層；一個(gè)聚電解質(zhì)層；及一個(gè)競(jìng)爭(zhēng)物半層。
49.一種用來(lái)探測(cè)在眼液中的分析物的儀器，包括一個(gè)眼透鏡，包括一個(gè)包括一個(gè)分析物/競(jìng)爭(zhēng)物半鍵合點(diǎn)的接收體半；和用來(lái)使用眼透鏡探測(cè)分析物的指令。
50.根據(jù)權(quán)利要求49所述的儀器，進(jìn)一步包括一個(gè)競(jìng)爭(zhēng)物半，該競(jìng)爭(zhēng)物半包括一個(gè)可探測(cè)標(biāo)簽。
51.根據(jù)權(quán)利要求49所述的儀器，進(jìn)一步包括一個(gè)配置成探測(cè)可探測(cè)標(biāo)簽的探測(cè)器。
52.一種用來(lái)探測(cè)在眼液中的葡萄糖的儀器，包括一個(gè)接觸透鏡，包括伴刀豆球蛋白A和熒光素葡聚糖；和用來(lái)使用接觸透鏡探測(cè)在眼液中的葡萄糖的指令。
53.根據(jù)權(quán)利要求52所述的儀器，進(jìn)一步包括一個(gè)用來(lái)探測(cè)不鍵合到伴刀豆球蛋白A上的熒光素葡聚糖的熒光的探測(cè)器。
全文摘要
一種包括一個(gè)接收體半的眼透鏡,能用來(lái)確定分析物在眼液中的量。接收體半能鍵合一種特定分析物或一種可探測(cè)標(biāo)簽競(jìng)爭(zhēng)物半。從接收體半由分析物替換的可探測(cè)標(biāo)簽競(jìng)爭(zhēng)物半的量被測(cè)量,并且提供一種確定在眼液,如眼淚、水狀體液、或間隙液,中的分析物濃度的裝置。在眼液中的分析物濃度又指示在身體的液體或組織樣本,如血液或細(xì)胞內(nèi)液,中的分析物濃度。
文檔編號(hào)G01N33/543GK1371256SQ00812072
公開(kāi)日2002年9月25日 申請(qǐng)日期2000年8月24日 優(yōu)先權(quán)日1999年8月26日
發(fā)明者韋恩·F·馬克 申請(qǐng)人:諾瓦提斯公司